JPH0343251B2 - - Google Patents
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- JPH0343251B2 JPH0343251B2 JP63134549A JP13454988A JPH0343251B2 JP H0343251 B2 JPH0343251 B2 JP H0343251B2 JP 63134549 A JP63134549 A JP 63134549A JP 13454988 A JP13454988 A JP 13454988A JP H0343251 B2 JPH0343251 B2 JP H0343251B2
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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Description
【発明の詳細な説明】
（産業上の利用分野）
本発明は対応する公知の遊離塩基化合物に劣ら
ぬ優れた抗腫瘍特性を持つと共に予期せざるほど
高い水溶性を持ち静脈内投与用に水又は水性ビヒ
クルで再構成するための安定な固体状水溶性抗腫
瘍剤とその製法に関する。
ぬ優れた抗腫瘍特性を持つと共に予期せざるほど
高い水溶性を持ち静脈内投与用に水又は水性ビヒ
クルで再構成するための安定な固体状水溶性抗腫
瘍剤とその製法に関する。
（従来の技術）
ケインらのEurop.J.Cancer 10：539−549
（1974）にアクリジン誘導体ｍ−AMSA［4′−（９
−アクリジニルアミノ）−メタンスルホン−ｍ−
アニシタイド］が動物癌症に著しい制癌性をもつ
と報告された。それ以来、この化合物は非常に有
望な初期効果をもつと臨床評価されている。
（1974）にアクリジン誘導体ｍ−AMSA［4′−（９
−アクリジニルアミノ）−メタンスルホン−ｍ−
アニシタイド］が動物癌症に著しい制癌性をもつ
と報告された。それ以来、この化合物は非常に有
望な初期効果をもつと臨床評価されている。
ｍ−AMSAの様な抗腫瘍剤を人の臨床用途に
使用した場合、薬剤の溶解度が投与方式および投
薬形態を決定する要素となることが認められてい
る。例えば水溶性物質は一般に静脈内投与できる
が、水に不溶性物質は筋肉内および皮下注射の様
な非経口投与以外の方法に限定される。水溶性治
療剤はまた人に投与する場合経口および非経口形
態に製造できる。故に治療剤が水溶性であるなら
ば、特に薬剤の人体内の治療血液濃度をうるため
の直接方式が静脈内投与であると考えられる場合
には水溶性であることが決定的に有利である。
使用した場合、薬剤の溶解度が投与方式および投
薬形態を決定する要素となることが認められてい
る。例えば水溶性物質は一般に静脈内投与できる
が、水に不溶性物質は筋肉内および皮下注射の様
な非経口投与以外の方法に限定される。水溶性治
療剤はまた人に投与する場合経口および非経口形
態に製造できる。故に治療剤が水溶性であるなら
ば、特に薬剤の人体内の治療血液濃度をうるため
の直接方式が静脈内投与であると考えられる場合
には水溶性であることが決定的に有利である。
ｍ−AMSAの遊離塩基形は水への溶解度が非
常に限定されているので静脈内投与用投薬形には
使用できない。この溶解度問題解決のため酸付加
塩製造の努力がなされたが、報告されたモノ塩酸
塩およびモノメタンスルホネイト塩のいずれも臨
床用には不十分な水溶性とわかつた。現在臨床用
の調剤は使用直前に２つの無菌液を混合すること
から成る。無水Ｎ，Ｎ−ジメルアセトアミド中の
ｍ−AMSAの溶液をアンプルに入れる。別のび
んは希釈剤として使うＬ（＋）−乳酸水水溶液を入
れる。混合してえたｍ−AMSA溶液は静脈内注
射で投与される。
常に限定されているので静脈内投与用投薬形には
使用できない。この溶解度問題解決のため酸付加
塩製造の努力がなされたが、報告されたモノ塩酸
塩およびモノメタンスルホネイト塩のいずれも臨
床用には不十分な水溶性とわかつた。現在臨床用
の調剤は使用直前に２つの無菌液を混合すること
から成る。無水Ｎ，Ｎ−ジメルアセトアミド中の
ｍ−AMSAの溶液をアンプルに入れる。別のび
んは希釈剤として使うＬ（＋）−乳酸水水溶液を入
れる。混合してえたｍ−AMSA溶液は静脈内注
射で投与される。
現在の臨床調合は静脈内投与用形であるがこれ
は種々の欠点をもつ。投薬形の製造と投与に明ら
かな問題のある他に、それはビヒクル（賦形剤）
としてジメチルアセトアミドを含む。ジメチルア
セトアミドは動物に毒性症状を表わすと報告され
ているので、製薬賦形剤として使用できない又は
望ましくないとされている。
は種々の欠点をもつ。投薬形の製造と投与に明ら
かな問題のある他に、それはビヒクル（賦形剤）
としてジメチルアセトアミドを含む。ジメチルア
セトアミドは動物に毒性症状を表わすと報告され
ているので、製薬賦形剤として使用できない又は
望ましくないとされている。
したがつて本発明の目的は静脈内（並びに他の
方式にも）投与できまた製薬ビヒクルとしてジメ
チルアセトアミドを含まぬ又は必要としないｍ−
AMSAの製薬上許容される水溶性安定形を提供
することにある。本発明の目的並びに特徴と利点
は下に記述する明細書から当業者には容易に明ら
かとなるであろう。
方式にも）投与できまた製薬ビヒクルとしてジメ
チルアセトアミドを含まぬ又は必要としないｍ−
AMSAの製薬上許容される水溶性安定形を提供
することにある。本発明の目的並びに特徴と利点
は下に記述する明細書から当業者には容易に明ら
かとなるであろう。
本発明はｍ−AMSAとｍ−AMSA1モル当た
り１〜２モルのピログルタミン酸とからなる水又
は水性ビヒクルによる再構成用の安定な固体状水
溶性抗腫瘍剤とその製法である。
り１〜２モルのピログルタミン酸とからなる水又
は水性ビヒクルによる再構成用の安定な固体状水
溶性抗腫瘍剤とその製法である。
ｍ−AMSAの製薬上使用できる多くの普通の
酸付加塩は水に僅かに溶解する程度で静脈内水溶
液製造には適しない。これは塩酸塩およびメタン
−スルフオネイト塩に関する文献並びに本発明人
らが多数の普通の有機酸付加塩について行つた溶
解度試験から明らかである。
酸付加塩は水に僅かに溶解する程度で静脈内水溶
液製造には適しない。これは塩酸塩およびメタン
−スルフオネイト塩に関する文献並びに本発明人
らが多数の普通の有機酸付加塩について行つた溶
解度試験から明らかである。
ｍ−AMSA有機酸付加塩類の溶解度特性を探
求するうち出願人らは意外にもピログルタミン酸
が顕著な効果をもつていること、またそれをニコ
チンアミドと組合せることによつてその水溶性が
著しく増加することを発見したのである。
求するうち出願人らは意外にもピログルタミン酸
が顕著な効果をもつていること、またそれをニコ
チンアミドと組合せることによつてその水溶性が
著しく増加することを発見したのである。
ｍ−AMSAとピログルタミン酸は前者１モル
に対し後者約１〜２モルが混合され、乾燥フイル
（fill）（乾燥成分混合物）又は真空凍結乾燥生成
物のいずれかの形で使用できる。この両型の固体
投薬形態は水又は無菌水水性ビヒクルと便利にま
た迅速に再構成できて優秀な安定性をもつｍ−
AMSAの真溶液ができる。再構成時にはニコチ
ンアミドの併用が効果を示すが再構成時水溶液ミ
リリツトル当たりニコチンアミド濃度約100乃至
400mg、好ましくは300乃至400mgとなる様十分な
ニコチンアミドを使用することが好ましい。ニコ
チンアミドは当初から共存させてもよく再構成時
に添加してもよい。
に対し後者約１〜２モルが混合され、乾燥フイル
（fill）（乾燥成分混合物）又は真空凍結乾燥生成
物のいずれかの形で使用できる。この両型の固体
投薬形態は水又は無菌水水性ビヒクルと便利にま
た迅速に再構成できて優秀な安定性をもつｍ−
AMSAの真溶液ができる。再構成時にはニコチ
ンアミドの併用が効果を示すが再構成時水溶液ミ
リリツトル当たりニコチンアミド濃度約100乃至
400mg、好ましくは300乃至400mgとなる様十分な
ニコチンアミドを使用することが好ましい。ニコ
チンアミドは当初から共存させてもよく再構成時
に添加してもよい。
ｍ−AMSAとピログルタミン酸は適宜の不活
性有機溶媒に溶解させて晶出又は非溶媒で沈澱さ
せて目的物とすることができる。好ましい溶媒は
極性アルコール類およびケトン類で、例えばメタ
ノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプ
ロパノーール、アセトン、ｎ−ブタノール、２−
ブタノール、ｎ−ペンタノール、ｎ−ヘクサノー
ル、ジエチレングリコール、メチルエチルケト
ン、３−ペンタノン等がある。溶液をつくる際の
温度は重要ではなく、溶媒系の凝固点以上沸点の
すぐ下までの温度でよい。室温又はそれ以上の温
度が最も便利に使われる。ｍ−AMSA溶液生成
後濾過をしたのちピログルタミン酸を添加によつ
て生成された固体塩を回収するとよい。
性有機溶媒に溶解させて晶出又は非溶媒で沈澱さ
せて目的物とすることができる。好ましい溶媒は
極性アルコール類およびケトン類で、例えばメタ
ノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプ
ロパノーール、アセトン、ｎ−ブタノール、２−
ブタノール、ｎ−ペンタノール、ｎ−ヘクサノー
ル、ジエチレングリコール、メチルエチルケト
ン、３−ペンタノン等がある。溶液をつくる際の
温度は重要ではなく、溶媒系の凝固点以上沸点の
すぐ下までの温度でよい。室温又はそれ以上の温
度が最も便利に使われる。ｍ−AMSA溶液生成
後濾過をしたのちピログルタミン酸を添加によつ
て生成された固体塩を回収するとよい。
次いで晶出の様な標準塩回収法を使用してｍ−
AMSAのピログルタミン酸塩をえる。晶出をお
こさせおよび（又は）促進するため反応混合物に
望む塩の種結晶を加えるとよい。回収後塩が実質
的に不溶性な不活性有機溶媒で塩を洗い普通の方
法で乾燥する。必要ならば塩を適当な不活性有機
溶媒から晶出させて高純度生成物をえることがで
きる。
AMSAのピログルタミン酸塩をえる。晶出をお
こさせおよび（又は）促進するため反応混合物に
望む塩の種結晶を加えるとよい。回収後塩が実質
的に不溶性な不活性有機溶媒で塩を洗い普通の方
法で乾燥する。必要ならば塩を適当な不活性有機
溶媒から晶出させて高純度生成物をえることがで
きる。
本発明による乾燥フイルおよび凍結真空乾燥固
体は現に臨床的に使われている従来のｍ−
AMSA形と同じ制癌性を示す。しかしその高水
溶性のため本固体はジメチルアセトアミドの様な
望ましくない非水性ビヒクルを含まぬ静脈内投与
用単一びんの臨床投薬形製造に使用できる。更に
本投薬形は従来不可能であつたボーラス静脈内注
射による投与ができる。
体は現に臨床的に使われている従来のｍ−
AMSA形と同じ制癌性を示す。しかしその高水
溶性のため本固体はジメチルアセトアミドの様な
望ましくない非水性ビヒクルを含まぬ静脈内投与
用単一びんの臨床投薬形製造に使用できる。更に
本投薬形は従来不可能であつたボーラス静脈内注
射による投与ができる。
本発明の固体組成物は経口又は非−静脈内非経
口投薬形製品並びに静脈注射用製品に製造でき
る。本固体組成物とそれを再構成した水溶性両方
共安定性が優秀である。
口投薬形製品並びに静脈注射用製品に製造でき
る。本固体組成物とそれを再構成した水溶性両方
共安定性が優秀である。
哺乳動物の癌治療において本組成物は投薬量
（ｍ−AMSA活性の量について調整された）でま
た本献に従来発表された使用法により経口又は非
経口投与、好ましくは非経口投与できる。
（ｍ−AMSA活性の量について調整された）でま
た本献に従来発表された使用法により経口又は非
経口投与、好ましくは非経口投与できる。
次の実施例は本発明を例証するためのもので、
本発明を限定するものではない。
本発明を限定するものではない。
実施例
ｍ−AMSA50mg（１ビン当たりのｍ−AMSA
活性）とＬ−ピログルタミン酸17〜35mgとニコチ
ンアミド350mgを常法に従つて有機溶媒中で混合
し凍結真空乾燥混合粉末を得た。このものは極め
て安定でありまた水で再構成してｍ−AMSAに
劣らない抗腫瘍活性をもつ静脈注射用溶液が得ら
れた。
活性）とＬ−ピログルタミン酸17〜35mgとニコチ
ンアミド350mgを常法に従つて有機溶媒中で混合
し凍結真空乾燥混合粉末を得た。このものは極め
て安定でありまた水で再構成してｍ−AMSAに
劣らない抗腫瘍活性をもつ静脈注射用溶液が得ら
れた。
実施例１で得られた凍結乾燥物に無菌水を加え
て１mlの水溶液を作成した。溶液は１ml当たり50
mgのｍ−AMSAを含有するが少なくとも15−20
℃で24時間は澄んだままであつた。これに対しｍ
−AMSAのモノ塩酸塩及びモノメタンスルホネ
イト塩は殆ど水に溶解しなかつた。
て１mlの水溶液を作成した。溶液は１ml当たり50
mgのｍ−AMSAを含有するが少なくとも15−20
℃で24時間は澄んだままであつた。これに対しｍ
−AMSAのモノ塩酸塩及びモノメタンスルホネ
イト塩は殆ど水に溶解しなかつた。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ ｍ−AMSAとｍ−AMSA1モル当たり１〜
２モルのピログルタミン酸とからなる水又は水性
ビヒクルによる再構成用の安定な固体状水溶性抗
腫瘍剤。 ２ ｍ−AMSAとｍ−AMSA1モル当たり１〜
２モルのピログルタミン酸とを混合することを特
徴とする水又は水性ビヒクルによる再構成用の安
定な固体状水溶性抗腫瘍剤の製法。
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US15678880A | 1980-06-12 | 1980-06-12 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6413025A JPS6413025A (en) | 1989-01-17 |
| JPH0343251B2 true JPH0343251B2 (ja) | 1991-07-01 |
Family
ID=22561097
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP8702381A Granted JPS5728006A (en) | 1980-06-12 | 1981-06-08 | Antitumoral composition |
| JP63134549A Granted JPS6413025A (en) | 1980-06-12 | 1988-06-02 | Antitumoral and manufacture |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP8702381A Granted JPS5728006A (en) | 1980-06-12 | 1981-06-08 | Antitumoral composition |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0042553B1 (ja) |
| JP (2) | JPS5728006A (ja) |
| AT (1) | ATE15602T1 (ja) |
| AU (1) | AU542346B2 (ja) |
| CA (1) | CA1188223A (ja) |
| DE (1) | DE3172317D1 (ja) |
| NZ (1) | NZ197116A (ja) |
| ZA (1) | ZA813866B (ja) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0120907A1 (en) * | 1982-10-13 | 1984-10-10 | Aston Molecules Limited | Pharmaceutical preparations for use in antitumour therapy |
| US4575509A (en) * | 1983-01-31 | 1986-03-11 | Bristol-Myers Company | Water-soluble formulations of m-AMSA with pyroglutamic acid |
| US4626541A (en) * | 1985-09-12 | 1986-12-02 | Bristol-Myers Company | Water soluble salt composition of m-AMSA |
| KR20210092204A (ko) * | 2018-10-04 | 2021-07-23 | 레이스 온콜로지 리미티드 | 비산트렌 제형의 제조 및 전달을 위한 방법 |
| WO2023091724A1 (en) * | 2021-11-18 | 2023-05-25 | Onconova Therapeutics, Inc. | Methods and compositions for treating cancer |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2010007871A (ja) * | 2008-06-24 | 2010-01-14 | Daikin Ind Ltd | 換気装置 |
-
1981
- 1981-05-15 NZ NZ197116A patent/NZ197116A/en unknown
- 1981-05-19 AU AU70837/81A patent/AU542346B2/en not_active Ceased
- 1981-05-22 CA CA000378081A patent/CA1188223A/en not_active Expired
- 1981-06-08 JP JP8702381A patent/JPS5728006A/ja active Granted
- 1981-06-09 ZA ZA00813866A patent/ZA813866B/xx unknown
- 1981-06-11 EP EP81104513A patent/EP0042553B1/en not_active Expired
- 1981-06-11 DE DE8181104513T patent/DE3172317D1/de not_active Expired
- 1981-06-11 AT AT81104513T patent/ATE15602T1/de not_active IP Right Cessation
-
1988
- 1988-06-02 JP JP63134549A patent/JPS6413025A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS6413025A (en) | 1989-01-17 |
| AU7083781A (en) | 1981-12-17 |
| EP0042553B1 (en) | 1985-09-18 |
| ZA813866B (en) | 1982-06-30 |
| DE3172317D1 (en) | 1985-10-24 |
| CA1188223A (en) | 1985-06-04 |
| AU542346B2 (en) | 1985-02-21 |
| ATE15602T1 (de) | 1985-10-15 |
| JPS5728006A (en) | 1982-02-15 |
| JPH0149693B2 (ja) | 1989-10-25 |
| NZ197116A (en) | 1984-03-16 |
| EP0042553A1 (en) | 1981-12-30 |
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