KR20210092204A - 비산트렌 제형의 제조 및 전달을 위한 방법 - Google Patents

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KR20210092204A
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KR
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rapamycin
methyl
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additional therapeutic
ethyl
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KR1020217013312A
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다니엘 이. 레비
존 로트만
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레이스 온콜로지 리미티드
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Abstract

본 발명은 정맥내 투여를 위한 비산트렌, 특히, 비산트렌 디하이드로클로라이드를 제조하는 개선된 방법 뿐만 아니라, 정맥내 투여를 위한 비산트렌 디하이드로클로라이드의 제제에 관한 것이다. 본 발명은 또한 비산트렌의 투여에 의해 치료 가능한 악성 종양의 치료 방법에 관한 것으로, 추가의 항신생물제의 투여를 포함할 수 있으며, 여기서, 상기 비산트렌은 본 발명에 따른 방법에 의해 제조된다.

Description

비산트렌 제형의 제조 및 전달을 위한 방법
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 "비산트렌 제형의 제조 및 전달을 위한 방법"이라는 명칭으로 레비 다니엘 이.에 의해 2018년 10월 4일자로 출원된 미국 가특허 출원 US 67/741,347에 대한 이익을 주장하며, 이의 전문은 본 출원에 참조로 포함된다.
기술분야
본 발명은 정맥내 투여를 위한 비산트렌을 제조하는 개선된 방법 및 정맥내 투여를 위한 비산트렌의 제제 뿐만 아니라, 추가의 항신생물제의 투여를 포함할 수 있는, 비산트렌의 투여에 의해 치료 가능한 악성 종양의 치료 방법에 관한 것이다.
사람을 괴롭히는 다수의 생명 위협성 질병에 대한 치료법의 탐색 및 확인은 여전히 경험적이고 때로는 우연히 발견하는 과정으로 남아 있다. 기초 과학 연구에서부터 실제 환자 관리의 개선에 이르기까지 많은 발전이 이루어졌지만, 특히, 암, 염증성 병태, 감염 및 기타 병태와 같은 생명 위협성 질병에 대해 유용한 요법의 합리적이고 성공적인 발견에 있어서 여전히 엄청난 좌절감이 남아 있다.
미국 국립 보건원 (National Institutes of Health: NIH)의 미국 국립 암 연구소 (United States National Cancer Institute: NCI)가 1970년대 초에 "암과의 전쟁"을 시작한 이래로, 암을 예방, 진단, 치료 및 치유하기 위한 매우 다양한 전략 및 프로그램이 만들어지고 실시되었다. 가장 오래되고 거의 틀림없이 가장 성공적인 프로그램 중 하나는 암에 대한 생물학적 활성을 위한 소형 화학적 엔터티 (entity) (<1500 MW)의 합성 및 스크리닝이었다. 이러한 프로그램은 여러 유형의 생명 위협성 악성 종양에 대한 치료법을 찾으려는 희망으로 화학적 합성 및 생물학적 스크리닝에서부터 사람 임상 시험으로의 논리적 진행을 위한 전임상 연구에까지 이르는 사례의 진행을 개선하고 간소화하기 위해 구성되었다. 전세계의 원핵 생물, 무척추 동물, 식물 채집물 및 기타 공급원 유래의 천연물 및 추출물의 스크리닝에 추가하여, 학술 및 산업 공급원으로부터의 수십만개의 화학 화합물의 합성 및 스크리닝은 계속 신규한 리드 구조를 잠재적인 새롭고 유용한 약으로서 확인하기 위한 주요 접근법이다. 이것은 백신, 치료학적 항체, 사이토카인, 림포카인, 종양 혈관 발달 (혈관 형성)의 억제제, 또는 암 세포의 유전적 구성을 변경하기 위한 유전자 및 안티센스 요법, 및 다른 생물학적 반응 조절제로 사람 면역 체계를 자극하도록 설계된 생물제제를 포함하는 다른 프로그램에 추가된다.
NCI, 및 학술 또는 산업 연구 및 개발 실험실에서 국내 및 해외의 다른 정부 기관에 의해 지원되는 작업은 탁월한 생물학적, 화학적 및 임상 정보를 제공하였다. 또한, 성공적으로 사용된 고도로 특성화된 시험관내 및 생체내 생물학적 스크리닝 시스템 뿐만 아니라 대형 화학적 라이브러리도 생성되었다. 그러나, 지난 30년에 걸쳐 이러한 프로그램을 전임상 및 임상적으로 지원하는데 사용된 수백억 달러로부터, 유용한 치료 제품의 성공적인 개발을 제공한 소수의 화합물만이 확인되거나 발견되었다. 그럼에도 불구하고, 시험관내 및 생체내 생물학적 시스템 및 임상 연구로 이어지는 추가의 동물 연구를 보증하는데 사용된 "의사 결정 분지도 (decision trees)"는 검증되었다. 이러한 작업에 의해 개발된 이러한 프로그램, 생물학적 모델, 임상 시험 프로토콜 및 기타 정보는 임의의 새로운 치료제의 발견 및 개발에 여전히 중요하다.
불행히도, 임상 평가를 위한 전임상 테스트 및 연방 규제 요건을 성공적으로 충족한 다수의 화합물은 사람 임상 실험에서 실패하거나 실망스러웠다. 다수의 화합물은 최대 내약 용량 (maximum tolerated dose: MTD) 및 부작용 프로파일을 결정하는데 사용된 사람 임상 I 상 용량 증량 연구 동안 발견된 예기치 않거나 특이한 부작용을 갖는 것으로 밝혀졌다. 일부 경우에서, 이러한 독성 또는 이의 독성 정도는 전임상 독성 연구에서 확인되거나 예측되지 않았다. 다른 경우에서, 시험관내 및 생체내 연구가 특정 종양 유형, 분자 표적 또는 생물학적 경로에 대해 잠재적으로 특유의 활성을 제안한 화학 물질은, 특정 암 징후/유형의 구체적인 검사가 정부 승인 (예를 들어, 미국 FDA), IRB 승인 임상 시험에서 평가된 사람 II 상 임상 시험에서, 성공하지 못하였다. 또한, 유의한 임상 이점을 입증할 수 없는 무작위 III 상 임상 시험에서 잠재적인 새로운 제제를 평가한 경우가 존재하며; 이러한 경우는 또한 큰 좌절과 실망의 원인이었다. 마지막으로, 다수의 화합물은 상업화에 이르렀지만, 이의 궁극적인 임상적 유용성은 단일 요법으로서의 불충분한 효능 (<25% 반응률) 및 예기치 않은 용량 제한 부작용 (등급 III 및 IV) (예를 들어, 골수 억제, 신경 독성, 심장 독성, 위장 독성 또는 기타 중요한 부작용)으로 인해 제한되었다.
다수의 경우에서, 연구용 화합물을 개발하고 사람 임상 시험으로 옮기는데 많은 시간과 비용이 들어간 후, 임상 실패가 발생한 경우, 실험실로 돌아가 보다 좋은 유사체를 만들거나, 상이한 구조를 갖지만 잠재적으로 관련된 작용 기전을 갖는 약제를 찾거나, 약물의 다른 변형을 시도하는 경향이 있다. 일부 경우에서, 선택된 환자 또는 암 징후에서 부작용 프로파일 또는 치료학적 효과를 일부 개선하려는 시도로 추가적인 I 상 또는 II 상 임상 시험을 시도하는 노력이 있었다. 다수의 이러한 경우에서, 상기 결과들은 제품 등록을 위한 추가의 임상 개발을 보장하기에 충분한 유의한 개선을 실현하지 못하였다. 심지어 시판품에도, 이의 궁극적인 사용은 여전히 차선의 성능으로 인해 제한된다.
암 환자를 위해 승인된 너무 적은 치료제, 및 암이 다수의 병인을 갖는 질병의 집합이며 치료학적 개입에 대한 환자의 반응과 생존이 질병 징후, 침습 및 전이성 확산의 단계, 환자 성별, 연령, 건강 상태, 이전 요법 또는 기타 질병을 비롯하여 치료의 성공 또는 실패에 역할을 하는 다수의 요인으로 복잡하다는 인식, 치료학적 효능을 촉진하거나 지연시킬 수 있는 유전적 마커, 및 기타 요인으로 인해, 단기적인 치유 기회는 여전히 달성하기 어렵다. 더욱이, 암의 발병률은 흡연 및 식단을 포함하지만 이들에 한정되지 않는 다수의 위험 요인으로 인해 계속 증가하고 있다. 또한, 유방암을 위한 유방 촬영술, 전립선암을 위한 PSA 테스트와 같은 진단의 발달로 인해, 보다 많은 환자들이 어린 나이에 진단을 받고 있다. 암을 치료하기 어려운 경우, 환자의 치료 옵션은 종종 급속하게 소진되어 추가의 치료 요법을 절실히 필요로 한다. 심지어 가장 제한된 환자 집단의 경우에도, 임의의 추가적인 치료 기회는 상당한 가치가 있다. 본 발명은, 특히 안정성 및 생체 이용률을 개선하기 위해 비산트렌의 개선된 제제를 사용함으로써, 비산트렌 및 이의 유도체 및 유사체를 포함하는 차선적으로 투여된 화학 화합물의 치료학적 이점을 개선하기 위한 본 발명의 조성물 및 방법에 초점을 맞춘다.
관련 문헌으로는 문헌 [Foye, W.O., "Cancer Chemotherapeutic Agents," American Chemical Society,1995] 및 [Dorr, R.T., and Von Hoff, D.D., "Cancer Chemotherapy Handbook," Appleton and Lange, 1994]이 포함된다.
일반적으로 디하이드로클로라이드로서 사용되는 비산트렌은 직접적인 세포독성 작용 뿐만 아니라 게놈학적 및 면역학적 작용 방법을 갖는 특이한 제제이다. 비산트렌 디하이드로클로라이드의 화학명은 9,10-안트라센디카복스알데하이드-비스[(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)하이드라진]디하이드로클로라이드이다. 이것은 구조적으로는 안트라센이지만, 이의 작용 기전 및 치료학적 활성으로 인해 안트라사이클린 화학 요법제로서 분류된다. 이들은 DNA의 나선 내에 삽입되고 아마도 토포아이소머라아제 II 효소에 대한 강력한 억제 효과로 인해 복제를 비롯한 다양한 기능을 방해하는 공명 방향족 환 구조를 기반으로 하는 평면 구조를 갖는 약물이다. 다른 안트라사이클린과 마찬가지로 클론원성 검정에서 종양 세포를 사멸하고 DNA와 삽입될 수 있어서 DNA 및 RNA 합성 모두를 억제하는 것으로 밝혀졌다. 비산트렌의 일차 화학 요법 메커니즘은 A-T 풍부 영역에 대한 이의 우선적인 결합이며, 이것은 초나선 꼬임에 영향을 미치고 DNA 관련 단백질과 관련하여 가닥 파손을 개시한다. 이는 복제 동안 DNA 나선 꼬임을 완화시키는 토포아이소머라아제 II 효소의 억제로 인한 것이다. 이것은 경구로는 불활성이지만, 결장 26, 루이스 폐, 리지웨이 골육종, B16, 리버만 형질 세포, P388 또는 L1210 암 세포를 사용하는 암 모델에서 정맥내 (i.v.), 복강내 (i.p.) 또는 피하 (s.c.)로는 효과적인 것으로 밝혀졌다. 684명의 환자의 클론원성 검정에서의 활성이 유방, 소세포 폐, 대세포 폐, 편평 세포 폐, 난소, 췌장, 신장, 부신, 두경부, 육종, 위, 림프종 및 흑색종 종양 세포에서는 관찰되었지만, 대장암에서는 관찰되지 않았다. 중요하게도, 아드리아마이신 및 미톡산트론과의 교차 내성이 부족한 것으로 밝혀졌다.
그러나, 비산트렌 디하이드로클로라이드는 다수의 독성을 갖는다. 개와 원숭이의 독성 연구에 따르면, 고용량 백혈구 감소증, 식욕 부진, 설사, 주사 부위 괴사, 소장대장염, 근육 퇴행 및 폐부종이 관찰되었다. 안트라사이클린은 심장 독성을 유발하는 경향으로 인해 제한된 치료학적 유용성을 갖지만, 안트라사이클린 클래스 약물의 이러한 일차 용량 제한 독성 특성은 안트라사이클린 클래스 중 임의의 다른 제제의 것보다 비산트렌에 대해 보다 적은 것으로 관찰되었다.
생리학적 pH에서 수용성의 부족 때문에, 체내 비산트렌 침전물이 래빗과 송아지 연구에서 관찰되었다. 약물의 조직으로의 침착은 정맥염과 관련되었다. 수용성의 부족은 생체 이용률을 제한하였다.
비산트렌은 일반적으로 정맥내로 투여된다. 그러나, 비산트렌의 정맥내 투여는 심각한 국부 정맥 독성과 관련되었다. 이러한 독성을 최소화하려는 다양한 대안이 시도되었다. 하나의 대안으로, 비산트렌 용량은 1 시간에 걸쳐 중심 정맥 접근 장치를 통해 주입되었다. 또 다른 대안으로, 비산트렌은 2 시간에 걸쳐 말초 정맥을 통해 주입되었으며, 주입에 사용된 팔의 지연된 부종을 완화하려는 시도로 실행중인 덱스트로오스 주입에 "피기백 (piggyback)"되었다. 더 또 다른 대안으로, 정맥 자극, 과다 색소 침착, 약물 혈관외 유출 및 유사 아나필락시스 반응을 감소시키기 위해, 환자는 비산트렌 직전에 하이드로코르티손 (50 mg i.v.) 및 항히스타민 디펜히드라민 (50 mg i.m.)을 투여받았다. 발생하는 메스꺼움은 구토 방지제로 자주 조절된다.
그러나, 독성을 감소시키고 생체 이용률을 개선하고 정맥 손상, 약물의 혈관외 유출 및 정맥염을 예방하는 비산트렌의 개선된 제형이 필요하다. 또한, 이러한 제형의 개선된 제조 방법에 대한 필요성 뿐만 아니라 이러한 제형의 개선된 투여 방법에 대한 필요성도 또한 존재한다.
발명의 개요
본 발명은, 제형으로부터 미립자 오염물을 제거함으로써 독성을 감소시키고 생체 이용률을 개선하고 정맥 손상, 약물의 혈관외 유출, 정맥염 및 기타 중요한 부작용을 예방하는 비산트렌, 특히, 비산트렌 디하이드로클로라이드의 개선된 제형 뿐만 아니라, 당해 제형의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 비산트렌의 투여에 의해 치료 가능한 질환 및 병태, 특히, 악성 종양을 치료하기 위한 개선된 제형의 투여 방법에 관한 것이다.
본 발명의 하나의 양태는 하기 단계들을 포함하는, 비산트렌 디하이드로클로라이드에 의한 치료를 필요로 하는 환자에게 전달하기 위한 비산트렌 디하이드로클로라이드 단위를 제조하는 방법이다:
(1) 비산트렌 디하이드로클로라이드의 초기 저장 용액을 제조하는 단계;
(2) 상기 비산트렌 디하이드로클로라이드의 초기 저장 용액을 여과하는 단계;
(3) 상기 비산트렌 디하이드로클로라이드의 초기 저장 용액을 바이알에 분취하는 단계; 및
(4) 상기 바이알 중의 상기 분취된 저장 용액을 감압 동결 건조시키는 (lyophilizing) 단계.
전형적으로, 상기 비산트렌 디하이드로클로라이드의 초기 저장 용액은 멸균 주사용수로 제조된다. 전형적으로, 상기 초기 저장 용액은 약 20℃ 내지 약 25℃의 온도에서 제조된다. 대안으로, 상기 초기 저장 용액은 약 4℃의 온도에서 제조된다. 비산트렌 디하이드로클로라이드의 초기 혼합물은 약 40 mg/mL, 약 25 mg/mL의 농도, 또는 약 25 mg/mL 내지 약 40 mg/mL 사이의 임의의 값의 중간 농도로 존재할 수 있다.
전형적으로, 상기 초기 저장 용액은 1 내지 3개의 필터를 통해 여과된다.
상기 초기 저장 용액이 1개의 필터를 통해 여과될 때, 전형적으로, 당해 필터는 약 0.2 μm의 여과 컷오프를 갖는다. 상기 초기 저장 용액이 2개의 필터를 통해 여과될 때, 전형적으로, 제1 필터는 약 1~2 μm의 여과 컷오프를 가지며, 제2 필터는 약 0.2 μm의 여과 컷오프를 갖는다. 상기 초기 저장 용액이 3개의 필터를 통해 여과될 때, 전형적으로, 제1 필터는 약 4~6 μm의 여과 컷오프를 가지며, 제2 필터는 약 1~2 μm의 여과 컷오프를 가지며, 제3 필터는 약 0.2 μm의 여과 컷오프를 갖는다.
상기 바이알은 플라스틱 바이알 또는 유리 바이알일 수 있다. 유리 바이알이 사용될 때, 이들은 전형적으로 실란화될 수 있으며; 당해 실란화는 (3-아미노프로필)-트리에톡시실란, (3-아미노프로필)-디에톡시메틸실란, (3-아미노프로필)-디메틸-에톡시실란, (3-아미노프로필)-트리메톡시실란, (3-글리시독시프로필)-디메틸-에톡시실란, (3-머캅토프로필)-트리메톡시실란, (3-머캅토프로필)-메틸 디메톡시실란 및 이들의 유도체로 이루어진 그룹으로부터 선택된 유기 작용성 알콕시실란으로 상기 바이알의 내부를 코팅함으로써 수행된다. 플라스틱 바이알이 사용될 때, 당해 플라스틱은 사이클릭 올레핀 중합체 (cyclic olefin polymer: COP) 플라스틱, 사이클릭 올레핀 공중합체 (cyclic olefin copolymer: COC) 플라스틱, 고밀도 폴리에틸렌 플라스틱 및 고밀도 비핵 폴리프로필렌 플라스틱으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
전형적으로, 각각의 바이알에 분취된 저장 용액의 부피는 약 295 mg의 비산트렌 디하이드로클로라이드를 각각의 바이알로 전달하는 것과 일치한다. 전형적으로, 각각의 바이알에 분취된 저장 용액의 부피는 상기 초기 저장 용액의 농도를 기준으로 약 5.0 mL 내지 약 7.5 mL이다. 바람직하게는, 각각의 바이알에 분취된 저장 용액의 부피는 상기 초기 저장 용액의 농도를 기준으로 약 5.625 mL 내지 약 6.875 mL이다. 전형적으로, 상기 바이알은 약 8 mL 내지 약 12 mL의 부피를 갖는다. 바람직하게는, 상기 바이알은 약 9 mL 내지 약 11 mL의 부피를 갖는다. 보다 바람직하게는, 상기 바이알은 약 10 mL의 부피를 갖는다.
본 발명의 또 다른 양태는 하기 단계들을 포함하는, 비산트렌 디하이드로클로라이드에 의한 치료를 필요로 하는 환자에게 비산트렌 디하이드로클로라이드 단위를 전달하는 방법이다:
(1) 비산트렌 디하이드로클로라이드 단위 바이알의 내용물을 멸균수로 재구성하는 단계;
(2) 상기 재구성된 비산트렌 디하이드로클로라이드를 적합한 i.v. 주입 비히클로 여과하는 단계; 및
(3) 치료학적 부피의 비산트렌 디하이드로클로라이드 주입 비히클 제형을 환자에게 주입하는 단계.
전형적으로, 상기 비산트렌 디하이드로클로라이드 단위는 약 295 mg의 감압 동결 건조된 비산트렌 디하이드로클로라이드를 포함한다. 전형적으로, 상기 비산트렌 디하이드로클로라이드 단위 바이알의 내용물은 약 8 mL 내지 11 mL의 멸균수로 재구성되며; 바람직하게는, 상기 비산트렌 디하이드로클로라이드 단위 바이알의 내용물은 약 10 mL의 멸균수로 재구성된다.
하나의 대안으로, 상기 필터는 멸균 주사기 필터이다. 전형적으로, 상기 멸균 주사기 필터는 약 0.15 μm 내지 약 0.25 μm 범위의 여과 컷오프를 갖는다. 바람직하게는, 상기 멸균 주사기 필터는 약 0.175 μm 내지 약 0.225 μm 범위의 여과 컷오프를 갖는다. 보다 바람직하게는, 상기 멸균 주사기 필터는 약 0.2 μm의 여과 컷오프를 갖는다.
전형적으로, 상기 적합한 i.v. 주입 비히클은 물 중의 5% 덱스트로오스이다.
전형적으로, 재구성된 비산트렌 디하이드로 클로라이드의 부피 및 임의의 필터 세척 부피와 동등한 상기 i.v. 주입 비히클의 부피는 상기 재구성된 비산트렌 디하이드로 클로라이드를 상기 i.v. 주입 비히클로 여과하기 전에 제거된다.
전형적으로, 상기 i.v. 주입 비히클의 부피는 500 mL 및 1 L로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 상기 i.v. 주입 비히클의 부피가 500 mL일 때, 감압 동결 건조된 비산트렌 디하이드로클로라이드의 단일 바이알이 재구성되고, 상기 i.v. 주입 비히클로 여과된다. 상기 i.v. 주입 비히클의 부피가 1 L일 때, 전형적으로, 감압 동결 건조된 비산트렌 디하이드로클로라이드의 2개의 바이알이 재구성되고, 상기 i.v. 주입 비히클로 여과된다.
또 다른 대안으로, 상기 비산트렌 디하이드로클로라이드 주입 비히클 제형은 인라인 (in-line) 필터를 함유하는 i.v. 주입 세트를 통해 환자에게 주입된다. 전형적으로, 상기 인라인 필터는 약 0.15 μm 내지 약 0.25 μm 범위의 여과 컷오프를 갖는다. 바람직하게는, 상기 인라인 필터는 약 0.175 μm 내지 약 0.225 μm 범위의 여과 컷오프를 갖는다. 보다 바람직하게는, 상기 인라인 필터는 약 0.2 μm의 여과 컷오프를 갖는다.
전형적으로, 상기 주입의 지속 기간은 약 1.5 시간 내지 약 2.5 시간이다. 바람직하게는, 상기 주입의 지속 기간은 약 1.75 시간 내지 약 2.25 시간이다. 보다 바람직하게는, 상기 주입의 지속 기간은 약 2.0 시간이다.
전형적으로, 상기 환자에 의해 수용되는 투약량은 약 200 mg/m2 내지 약 300 mg/m2 체표면적이다. 바람직하게는, 상기 환자에 의해 수용되는 투약량은 약 225 mg/m2 내지 약 275 mg/m2 체표면적이다. 보다 바람직하게는, 상기 환자에 의해 수용되는 투약량은 약 250 mg/m2 체표면적이다.
하나의 대안으로, 상기 방법은 치료학적 유효량의 추가의 치료제를 상기 환자에게 투여하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
하나의 대안으로, 상기 비산트렌 디하이드로클로라이드는 유방암, 급성 골수세포성 백혈병, 소아 급성 림프구성 백혈병, 골수 이형성 증후군, 만성 골수세포성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 호지킨 림프종, 비호지킨 림프종, 균상 식육종, 전립선암, 폐 소세포 암종, 폐 비소세포 암종, 교모세포종, 과발현된 토포아이소머라아제 II를 특징으로 하는 악성 종양, 과발현 및/또는 돌연변이된 EGFR을 특징으로 하는 악성 종양, 난소암, 신장암, 흑색종, 위암, 부신장암, 두경부암, 간 세포암, 부신종, 방광암, 골수종 및 국부 폴립 단계 결장암으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 악성 종양을 치료하기 위해 상기 환자에게 투여된다. 상기 방법이 추가의 치료제를 상기 환자에게 투여하는 단계를 추가로 포함할 때, 이러한 악성 종양의 치료를 위한 적합한 추가의 치료제가 기재되어 있다. 다른 추가 치료제가 사용될 수 있다. 그러나, 일반적으로, 상용성 연구의 부재하에, 비산트렌 디하이드로클로라이드의 투여는 단일 약물로서 권장되며, 추가의 치료제를 비롯한 다른 생성물과 혼합되어서는 안된다. 따라서, 하나 이상의 추가의 치료제가 투여될 때, 당해 하나 이상의 추가의 치료제는 하나 이상의 약제학적 조성물에서와 같이 비산트렌 디하이드로클로라이드와 별도로 투여된다.
더 또 다른 대안으로, 상기 비산트렌 디하이드로클로라이드는 면역 활성 유도제; 대식 세포 활성화 유도제; 사이토카인; 텔로머라아제 억제제; 서바이빈 억제제; 메틸화 억제제 또는 탈메틸화 조절제; 아쥬반트; 항체; 선천성 또는 적응성 면역 자극제; 체크포인트 억제제; mTOR 길항제; Akt 억제제; 노치 (Notch) 억제제; Hsp90 억제제; 포스파티딜이노시타이드 3-키나아제 억제제; 키나아제 억제제; 탁산; 및 탁솔로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치료학적 유효량의 추가의 치료제와 함께 투여된다.
더 또 다른 대안으로, 상기 비산트렌 디하이드로클로라이드는 치료학적 유효량의 추가의 치료제와 함께 투여되며, 여기서, 상기 추가의 치료제는 피리미딘 유사체 항대사 물질이다.
비산트렌은 수년 동안 공지되어 있으며, 미국에서 종양학을 위해 충분히 개발된 적이 없다. 정맥염은 i.v. 투여 동안 관찰되었으며, 정맥염의 발생은 중심 정맥관을 통해 비산트렌 디하이드로클로라이드를 전달해야 하는 필요성을 초래하였다.
비산트렌 디하이드로클로라이드의 구조는 하기 화학식 I에 나타나 있다.
[화학식 I]
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비산트렌, 보다 구체적으로는 비산트렌 디하이드로클로라이드는 9,10-안트라센디카복스알데하이드 비스[(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)하이드라진] 디하이드로클로라이드의 화학명을 갖는 트리사이클릭 방향족 화합물이다. 분자식은 C22H22N8ㆍ2HCl이며, 분자량은 471.4이다. 알킬이미다졸 측쇄는 매우 염기성이며, 생리학적 pH에서 양으로 하전된다. 이것은 DNA에서 음으로 하전된 리보오스 포스페이트 기에 대한 정전기적 인력을 용이하게 하는 것으로 믿어진다.
비산트렌은 P-388 백혈병 및 B-16 흑색종을 비롯한 쥐과 동물 종양 모델에서 항종양 활성을 나타냈다 (문헌 [R.V. Citarella et al., "Anti-Tumor Activity of 9,10-Anthracenedicarboxaldehyde bis[(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)hydrazine]dihydrochloride (Abstract #23) in Abstracts of the 20 th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy (Bethesda, Md., American Society for Microbiology 1980)]). 시험관내 콜로니 형성 검정에 의해 평가될 때 비산트렌에 민감한 사람 종양 세포로는 유방암, 난소암, 신장암, 소세포 및 비소세포 폐암, 림프종, 급성 골수성 백혈병, 흑색종, 위암, 부신장암 및 두경부암이 포함된다 (문헌 [D.D. Von Hoff et al, "Activity of 9,10-Anthracenedicarboxaldehyde bis[(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)hydrazine]dihydrochloride (CL216,942) in a Human Tumor Cloning System," Cancer Chemother. Pharmacol. 6: 141-144 (1981) ("Von Hoff et al. (1981a)"]). I 상 임상 시험에서, 비산트렌은 간 세포암 및 부신종 (각 환자 1명)에서 (문헌 [D.D. Von Hoff et al., "Phase I Clinical Investigation of 9,10-Anthracenedicarboxaldehyde bis[(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)hydrazine]dihydrochloride (CL216,942)," Cancer Res. 3118-3121 (1981) ("Von Hoff et al. (1981b)")])와 림프종, 골수종, 흑색종, 신장암, 및 방광 및 폐 종양에서 (문헌 [D.S. Alberts et al., "Phase I Clinical Investigation of 9,10-Anthracenedicarboxaldehyde bis[(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)hydrazine] Dihydrochloride with Correlative in Vitro Human Tumor Clonogenic Assay," Cancer Res. 42: 1170-1175 (1982)]) 활성을 나타냈다. I 상 활성은 또한 2명의 다른 부신종 환자에서 관찰되었다 (문헌 [R.J. Spiegel et al., "Phase I Clinical Trial of 9,10-Anthracene Dicarboxaldehyde (Bisantrene) Administered in a Five-Day Schedule," "Cancer Res. 42: 354-358 (1982)]). 비산트렌은 시험관내 또는 생체내 테스트된 사람 결장암에서 불활성이었다 (문헌 [M.C. Perry et al. "Phase II Trial of Bisantrene in Advanced Colorectal Cancer: A Cancer and Leukemia Group B Study," Cancer Treat. Rep. 66: 1997-1998 (1982)]; [Von Hoff et aI. (1981a)]; [Von Hoff et al. (1981b)]). 이것은 또한 난치성 악성 흑색종에서 불활성이었다 (문헌 [D.S. Alberts et al., "Phase II Evaluation of Bisantrene Hydrochloride in Refractory Malignant Melanoma," Invest. New Drugs 5: 289-292 (1987)]).
II 상 임상 시험에서, 비산트렌은 전이성 유방암 환자에서 활성이었다 (문헌 [H.-Y. Yap et al., "Bisantrene, an Active New Drug in the Treatment of Metastatic Breast Cancer," Cancer Res. 43: 1402-1404 (1983)]). 부분 반응률이 전이성 유방암을 앓고 있는 심하게 예비 치료된 환자에서 관찰되었다. 그러나, 연구는 상당한 국부 독성이 관찰되었기 때문에 종료되었다.
비산트렌에 대한 작용 메커니즘이 연구되었다. 비산트렌은 DNA 삽입을 나타내는 변경된 DNA 초나선 꼬임을 유도하는 것으로 나타났다 (문헌 [G.T. Bowden et al., "Comparative Molecular Pharmacology in Leukemic Ll210 cells of the 안트라센 Anticancer Drugs Mitoxantrone and Bisantrene, Cancer Res. 45: 4915-4920 (1985)]). L-1210 백혈병 세포에서, 비산트렌은 또한 DNA 토포아이소머라아제 II 효소의 약물 유발 억제를 대표하는 단백질 관련 DNA 가닥 파손을 유도하는 것으로 나타났다 (문헌 [Bowden et al., 1985]). 세포독성과 DNA 가닥 파손 둘 다는 저산소 조건하에 감소하는 것으로 보인다 (문헌 [C.U. Ludwig et al., "Reduced Bisantrene-Induced Cytotoxicity and Protein-Associated DNA Strand Breaks Under Hypoxic Condition," Cancer Treat. Rep. 68: 367-372 (1984)]). DNA에 대한 비산트렌의 비공유 결합은 다음 2가지 유형의 상호 작용을 포함하는 것으로 보인다: (1) DNA 염기쌍 사이의 평면 안트라센 모이어티 (moiety)의 삽입, (2) DNA의 음으로 하전된 리보오스 포스페이트와 약물의 알킬 측쇄 상의 양으로 하전된 염기성 질소 사이의 정전기적 결합. 이것은 시험관내 송아지 흉선 DNA에서 비산트렌에 대한 2상 DNA 해리 곡선에 반영된다 (문헌 [W.O. Foye et al., "DNA-Binding Abilities of Bisguanylhydrazones of Anthracene-9,10-dicarboxaldehyde," Anti-Cancer Drug Design 1: 65-71 (1986)]).
하나의 대안으로, 비산트렌 바이알을 2 내지 5 mL의 멸균 주사용수, USP로 재구성한 다음, D5W에서 약 0.1 내지 0.5 mg/mL (물 중의 5% 덱스트로오스)로 희석하였다. 비산트렌은 염수와 비상용성이며, 광에 불안정하다 (문헌 [G. Powis et al., "Pharmacokinetic Study of ADAH in Humans and Sensitivity of ADAH to Light" (Abstract #C-74)," ASCO Proc. 1: 19 (1982)]).
수개의 비산트렌 I 상 일정에서 최대 허용 용량은 다음과 같다: (1) 200 mg/m2 매주 × 3 (불량한 골수 비축 환자 (예를 들어, 방사선 요법 또는 광범위한 화학 요법 계획을 받은 환자)에 대해 50 mg/mg2 (문헌 [Alberts et al. (1982), 상기와 동일]); (2) 150 mg/m2 매주 × 3 (4~5주 마다 반복 (문헌 [B.-S. Yap et al., "Phase I Clinical Evaluation of 9,10-Anthracenedicarboxaldehyde[bis(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)hydrazone]dihydrochloride (Bisantrene)," Cancer Treat. Rep. 66: 1517-1520 (1982)]) (3) 260 mg/m2 매월 (3~4주 마다) (불량한 골수 비축 환자 (예를 들어, 방사선 요법 또는 광범위한 화학 요법 계획을 받은 환자)에 대해 240 mg/mg2 (문험 [Von Hoff et al., 1981b]); 및(4) 80 mg/m2 매일 × 5 (4주 마다 반복) (문헌 [R.J. Spiegel et al. (1982), 상기와 동일]).
95% 초과의 비산트렌은 혈장 단백질에 결합되어 있으며, 약물은 긴 최종 혈장 반감기를 가지고 있다. 다음 3 단계의 제거가 있는 것으로 보인다: 6분의 초기 분배 단계, 대략 1.5 시간의 베타 단계 및 23 내지 54 시간의 최종 감마 제거 단계 (문헌 [Alberts et al. (1983), 상기와 동일]) 혈장 농도 × 시간 곡선 아래의 전형적인 면적은 각각 260 내지 340 mg/m2의 정맥 투여 후 4.4 내지 5.7 mg·h/mL이다 (문헌 [Alberts et al. 1983, 상기와 동일]). 비산트렌 용량 중 7% 미만은 소변으로 배출되며, 대부분의 약물은 간담도 경로에 의해 제거된다. 약물은 생체내에서 어느 정도 대사될 수 있다. 시험관내 비산트렌은 간 마이크로솜 효소에 대한 기질이지만, 특정 대사 물질은 확인되지 않았다. 전임상 약물 분포 연구에 따르면, 최고 농도 (내림차순)를 갖는 조직은 신장, 간, 담낭, 비장, 폐 및 심장으로 나타났다. 뇌 수치는 매우 낮았다. 약물은 림프절과 골수에 분포하였다 (문헌 [W.H. Wu & G. Nicolau, "Disposition and Metabolic Profile of a New Antitumor Agent, CL 216,942 (Bisantrene) in Laboratory Animals," Cancer Treat Rep. 66: 1173-1185 (1982)]).
비산트렌의 주요 용량 제한 독성 효과는 백혈구 감소증이다 (문헌 [Von Hoff et al. 1981b]; [Alberts et al. 1982, 상기와 동일]; [Spiegel et al. 1982, 상기와 동일]; [Yap et al 1982, 상기와 동일]). 3 내지 4주 마다의 일정으로, 골수 억제에 대한 최하점은 9일이었으며, 회복은 19일이었다 (문헌 [Von Hoff et al. 1981b]). 비산트렌은 또한 혈소판 응집을 억제할 수 있지만, 혈소판 감소증은 경미하였다 (문헌 [M.E. Rybak et al., "The Effects of Bisantrene on Human Platelets," Invest. New Drugs 4: 119-125 (1986)]). 빈혈 및 누적 골수 억제 독성 효과는 이러한 약물에 직면하지 않았다.
골수 억제에 추가하여, 비산트렌은 약물 주입에 사용되는 말초 정맥을 따라 중증 정맥염을 일으켰다 (문헌 [Von Hoff et al. 1981b]; [Alberts et al. 1982]). 이것은 실험 모델에서 문서화된 정맥에서 약물 침전으로 인한 것이다 (문헌 [G. Powis & J.S. Kovach 1983]). 약물은 강력한 수포제이며, 우발적으로 혈관외 유출되면 심각한 국부 조직 괴사를 일으킨다 (문헌 [Von Hoff et al 1981b]). 중증 팔 부종, 과다 색소 침착된 정맥 및 천자액 (punctate) 주위 주황색 변색이 말초 정맥을 통한 비산트렌 투입 후 간헐적으로 관찰되었다. 팔 부종은 주입에 사용된 팔의 국부 모세 혈관 누출 증후군의 결과인 것으로 보인다. 실험 마우스 피부 모델에서, 혈관외 유출 괴사는 비산트렌을 물리적으로 분해하는 나트륨 바이카보네이트의 국부 주입으로 차단되었다 (문헌 [R.T. Dorr et al., "Bisantrene Solubility and Skin Toxicity Studies: Effect of Sodium Bicarbonate as a Local Ulceration Antidote," Invest. New Drugs 2: 351-357 (1984)]).
10% 이하의 환자는 비산트렌 주입 후 유사 아나필락시스 반응을 경험하였다 (문헌 [J.W. Myers et al., "Anaphylactoid Reactions Associated with Bisantrene Infusions," Invest. New Drugs 1: 85-88 (1983)]). 증상은 오한, 흉통, 숨이참, 홍조, 소양증을 포함하였다. 이러한 영향은 약물 유발 히스타민 방출에 기인할 수 있다. 저혈압도 또한 비산트렌에서 보고되었으며, 주입 연장이 이러한 합병증을 감소시키기 위해 권장되었다 (문헌 [Von Hoff et al., 1981b]). 또한, 소수의 환자는 일반적으로 비산트렌 주입의 종료 무렵에 발한과 심계항진을 경험하였다 (문헌 [Von Hoff et al., 1981b]). 상기 약물은 동물에서 심장 독성이 없었으며, 병원내 사용은 동급의 다른 제제보다 적은 심장 독성을 확인하였다. 약물을 투여 받으면서 심전도 변화를 경험한 환자는 없었으며, 방사선 심혈관 조영술 모니터링은 박출률의 감소 또는 심장 기능의 임의의 다른 유의한 변화를 나타내지 않았다 (문헌 [J.W. Myers et al., "Radioangiocardiographic Monitoring in Patients Receiving Bisantrene," Am. J. Clin. Oncol. 7: 129-130 (1984)]).
비산트렌은 메스꺼움 또는 구토를 거의 일으키지 않는 것으로 보고되었다. 탈모증 (탈모)은 또한 독소루비신과 비교하여 비산트렌에 덜 강하다 (문헌 [J.D. Cowan et al., "Randomized Trial of Doxorubicin, Bisantrene, and Mitoxantrone in Advanced Breast Cancer: A Southwest Oncology Group Study," J. Nat'l Cancer Inst. 83: 1077-1084 (1991)]). 그러나, 비산트렌은 일부 환자에서 경미한 열을 유발할 수 있으며, 불쾌감이 특히 흔할 수 있다. 이것은 연구 환자 중 최대 절반에 의해 보고되었다 (문헌 [Yap et al. (1982), 상기와 동일]).
비산트렌 또는 이의 유도체 또는 유사체의 투여에 사용하기에 적합한 다양한 제형은 당해 분야에 공지되어 있다. 미국 특허 US 4,784,845 (Desai 등)는 (i) 소수성 약물; (ii) 부틸화 하이드록시아니솔 (BHA) 또는 부틸화 하이드록시톨루엔 (BHT)을 실질적으로 함유하지 않는 유성 비히클 또는 유상; (iii) 공 계면 활성제 또는 유화제; (iv) 공 계면 활성제 또는 보조 유화제; 및 (v) 공용매로서의 벤질 알코올을 포함하는, 소수성 약물 (즉, 비산트렌 또는 이의 유도체 또는 유사체)의 전달을 위한 물질의 조성물을 개시하고 있다. 미국 특허 US 4,816,247 (Desai 등)은 (i) 소수성 약물; (ii) (a) 자연 발생 식물성 오일 및 (b) 반합성 모노글리세라이드, 디글리세라이드 및 트리글리세라이드로 이루어진 그룹으로부터 선택된 약제학적으로 허용되는 유성 비히클 또는 오일 (여기서, 상기 유성 비히클 또는 오일은 BHT 또는 BHA를 함유하지 않음); (iii) 계면 활성제 또는 유화제; (iv) 공 계면 활성제 또는 유화제; (v) 상기 소수성 약물이 염기성일 때에 C6-C20 포화 또는 불포화 지방족 산으로부터 선택된 이온 쌍 형성제 및 상기 소수성 약물이 산성일 때에 약제학적으로 허용되는 방향족 아민; 및 (vi) 물을 포함하는 소수성 약물 (예를 들어, 비산트렌 또는 이의 유도체 또는 유사체)의 정맥내, 근육내 또는 관절내 경로에 의한 전달을 위한 물질의 조성물을 개시하고 있다. 미국 특허 US 5,000,886 (Lawter 등) 및 미국 특허 US 5,143,661 (Lawter 등)은 마이크로 캡슐 (여기서, 상기 마이크로 캡슐은 휘발성 실리콘 유체인 경화제를 포함함)을 포함하는 비산트렌 또는 이의 유도체 또는 유사체와 같은 약제학적 제제를 전달하기 위한 조성물을 개시하고 있다. 미국 특허 US 5,070,082 (Murdock 등), 미국 특허 US 5,077,282 (Murdock 등) 및 미국 특허 US 5,077,283 (Murdock 등)은 포스포르아미드산의 염인, 비산트렌 및 유도체 및 유사체를 포함하는, 난용성 소수성 약물의 프로드럭 형태를 개시하고 있다. 미국 특허 US 5,116,827 (Murdock 등) 및 미국 특허 US 5,212,291 (Murdock 등)은 퀴놀린카복실산 유도체인, 비산트렌 및 유도체 및 유사체를 포함하는, 난용성 소수성 약물의 프로드럭 형태를 개시하고 있다. 미국 특허 US 5,378,456 (Tsou)은 비산트렌 또는 이의 유도체 또는 유사체 (여기서, 상기 비산트렌 또는 이의 유도체 또는 유사체는 디비닐 에테르-말레산 (MVE) 공중합체에 컨쥬게이트되거나 혼합되어 있음)와 같은 안트라센 항종양제를 함유하는 조성물을 개시하고 있다. 미국 특허 US 5,609,867 (Tsou)은 비산트렌의 중합체성 1,4-비스 유도체, 및 비산트렌과 2무수물과 같은 또 다른 단량체의 공중합체를 개시하고 있다.
일반적으로, 비산트렌은 주사용수 이외의 다른 링거액 또는 비경구용 기타 용액 중에 재구성되어서는 안된다. 주입의 경우, 5% 덱스트로오스 용액만이 사용되어야 한다. 상용성 연구의 부재하에, 비산트렌의 투여는 단일 약물로서 권장되며, 비산트렌은 다른 생성물과 혼합되어서는 안된다. 따라서, 하기에서 상세히 설명되는 바와 같이, 비산트렌 디하이드로클로라이드 이외의 다른 하나 이상의 추가의 치료제가 투여될 때, 당해 하나 이상의 추가의 치료제는 하나 이상의 약제학적 조성물에서와 같이 비산트렌 디하이드로클로라이드와 별도로 투여된다.
따라서, 본 출원은 하기에서 기재되는 바와 같은 악성 종양 및 기타 병태를 치료하기 위한 미립자 무함유 비산트렌 디하이드로클로라이드의 제조 및 투여, 특히, 정맥내 투여를 위한 개선된 방법을 제공한다. 하기에서 추가로 상세히 설명되는 바와 같이, 본 발명에 따른 방법은 또한 비산트렌의 유도체, 유사체 및 프로드럭에 적용될 수 있다.
비산트렌 디하이드로클로라이드 분말은 고형 비산트렌 디하이드로클로라이드를 멸균 주사용수와 40 mg/mL의 농도로 배합함으로써 제조된다. 생성된 불균일 혼합물을 먼저 5 μm 1차 필터를 통해, 이어서 1.2 μm 2차 필터를 통해, 마지막으로 0.2 μm 3차 필터를 통해 여과하여 40 mg/mL 비산트렌 용액을 생성한다. 본 단계에서의 미립자 제거는 용액 중의 비산트렌 디하이드로클로라이드 함량을 감소시키지 않는데, 이는 아마도 불용성 물질이 비산트렌 함량을 HPLC에 의해 분석할 때 HPLC 예비 필터에서 제거되어 여과 전후에 검정되지 않는 난용성 형태의 비산트렌 또는 비산트렌 디하이드로클로라이드이기 때문이다. 생성된 입자 무함유 비산트렌 디하이드로클로라이드 용액 (6.25 mL)을 10 mL 바이알에 충전하고 감압 동결 건조시킨다. 마무리된 바이알은 보관을 위해 질소 및 부분 진공하에 밀봉된다. 바이알의 보관은 전형적으로는 18℃ 내지 25℃이다.
비산트렌 디하이드로클로라이드 감압 동결 건조 분말은 재구성될 때 미립자를 함유한다. 출원인이 이러한 가설에 얽매이고자 하는 것은 아니지만, 미립자는 제한된 용해 속도를 갖는 미세 결정질 형태일 가능성이 높다. 이러한 입자의 공급원은 감압 동결 건조 공정의 동결 단계일 수 있다. 동결 단계 동안, 저온 유도 결정화가 발생할 수 있으며 제조 장비 및/또는 바이알의 표면상에서 핵 생성 부위와 협력할 수 있다.
비산트렌 디하이드로클로라이드가 재구성되어 i.v. 백 (bag) 내에 주입될 때, 분석 결과는 다음을 나타낸다. (1) i.v. 백 중에 완전히 희석된 비산트렌 디하이드로클로라이드의 검정은 샘플이 유리 바이알에 수집되었을 때 마무리된 바이알에서 재구성된 비산트렌 디하이드로클로라이드의 검정보다 약 5% 낮았지만; 샘플이 플라스틱 바이알에 수집되었을 때, 비산트렌 디하이드로클로라이드 농도의 감소는 없었다. (2) 0.2 μm 필터를 통과할 때 i.v. 백에 완전히 희석된 비산트렌 디하이드로클로라이드의 검정은 샘플이 분석을 위해 유리 바이알에 수집되었을 때 i.v. 백 검정보다 약 5% 더 낮았다. (3) 0.2 μm 필터를 통과할 때 i.v. 백에 완전히 희석된 비산트렌 디하이드로클로라이드의 검정은 샘플이 (유리 바이알 보다는 오히려) 플라스틱 바이알에 수집되었을 때 i.v. 백 검정과 거의 일치하였다. (4) 이러한 결과는 비산트렌 또는 비산트렌 디하이드로클로라이드가 유리에 부착된다는 것을 시사한다.
재구성된 비산트렌 디하이드로클로라이드 제형은 당해 제형을 환자에게 투여하기 위한 i.v. 주입 비히클에 주입하면서 0.2 μm 주사기 필터를 통해 재구성된 비산트렌 디하이드로클로라이드의 초기 여과에 의해 미립자가 제거될 수 있다. 미립자에 대한 추가의 안전은 인라인 0.2 μm 필터가 장착된 i.v. 주입 세트를 사용하여 달성된다. 예비 여과가 없는 경우, 재구성 및 희석된 비산트렌 디하이드로클로라이드 제형은 0.2 μm i.v. 주입 필터를 막는 경향이 있을 것이다.
하나의 대안으로, 여과 공정이 완제 의약품을 제조하기 위해 사용된다. 감압 동결 건조 비산트렌 디하이드로클로라이드의 재구성된 바이알의 내용물을 퍼내어 i.v. 백에 주입한다. 그 다음, 인라인 필터를 주입 라인에 배치한다. 전형적으로, 주입 라인에 배치된 필터는 0.2 μm 필터이지만, 하기에서 기재되는 바와 같이, 상이한 여과 컷오프를 갖는 필터가 사용될 수 있다. 또 다른 대안으로, 주사기 필터를 또한 사용하여 재구성된 비산트렌 디하이드로클로라이드의 초기 여과를 수행하는 동안 제형을 i.v. 백에 주입할 수 있으며; 사용될 때, 상기 주사기 필터는 또한 전형적으로 0.2 μm 필터이지만, 상이한 여과 컷오프를 갖는 주사기 필터가 또한 사용될 수 있다. 사용될 때, 주사기 필터를 인라인 필터보다 먼저 사용한다.
비산트렌 디하이드로클로라이드 저장 용액의 예비 여과는 감압 동결 건조 공정 전에 미립자를 제거한다. 실온에서 비산트렌 디하이드로클로라이드 저장 용액을 제조하면, 비산트렌 디하이드로클로라이드 (원료 의약품 (active pharmaceutical ingredient: API))의 온도 유발 분해가 제거된다. 비산트렌 디하이드로클로라이드 동결 건조 분말의 제조를 위한 대안은 다음을 포함한다: (i) 플라스틱 바이알 중의 제조; (ii) 유리 바이알 중의 제조; (iii) 약 25 mg/mL에서의 제조; 또는 (iv) 약 40 mg/mL에서의 제조. 대안으로, 하기에서 기재되는 바와 같이, 제조는 25 mg/mL, 26 mg/mL, 27 mg/mL, 28 mg/mL, 29 mg/mL, 30 mg/mL, 31 mg/mL, 32 mg/mL, 33 mg/mL, 34 mg/mL, 35 mg/mL, 36 mg/mL, 37 mg/mL, 38 mg/mL, 39 mg/mL, 40 mg/mL 또는 이들 값 사이의 임의의 값을 포함하지만 이들에 한정되지 않는 약 25 mg/mL 내지 약 40 mg/mL의 임의의 농도로 수행된다. 제조는 플라스틱 바이알 또는 유리 바이알에서 수행될 수 있으며; 대부분의 경우, 플라스틱 바이알에서의 제조가 특정 준비 단계에서 유리 바이알에 발생할 수 있는 핵 생성을 방지하기 위해 바람직하다. 제조가 플라스틱 바이알에서 수행될 때, 당해 플라스틱은 사이클릭 올레핀 중합체 (COP) 플라스틱, 사이클릭 올레핀 공중합체 (COC) 플라스틱, 고밀도 폴리에틸렌 플라스틱 및 고밀도 비핵 폴리프로필렌 플라스틱으로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있다. 제조가 유리 바이알에서 수행될 때, 당해 유리 바이알은 실리콘 코팅제, 예를 들어, (3-아미노프로필)-트리에톡시실란, (3-아미노프로필)-디에톡시메틸실란, (3-아미노프로필)-디메틸-에톡시실란, (3-아미노프로필)-트리메톡시실란, (3-글리시독시프로필)-디메틸-에톡시실란, (3-머캅토프로필)-트리메톡시실란, (3-머캅토프로필)-메틸 디메톡시실란 및 이들의 유도체로 이루어진 그룹으로부터 선택된 유기 작용성 알콕시실란으로 코팅될 수 있다. 일반적으로, 플라스틱 바이알에서의 제조가 유리 바이알 표면 상에서 발생 가능한 핵 생성을 방지하기 위해 바람직하다.
비산트렌 디하이드로클로라이드의 수액을 투여 받는 환자의 미립자에 대한 노출을 제거하면, 주사 부위에서의 정맥염이 감소 또는 제거되며, 정맥 자극, 과다 색소 침착, 혈관외 유출 또는 유사 아나필락시스 반응과 같은 다른 부작용의 위험이 또한 감소한다. 비산트렌 디하이드로클로라이드의 수액을 투여 받는 환자의 미립자에 대한 노출이 제거되면, 표준 i.v. 주입의 사용이 가능하게 되며, 중심 정맥관 주입에 대한 필요성이 제거된다. 또한, 비산트렌 디하이드로클로라이드의 수액을 투여 받는 환자의 미립자에 노출이 제거되면, 화학 요법제로서 비산트렌 디하이드로클로라이드의 투여 안전성이 증가하면서, 이의 효과는 감소하지 않는다. i.v. 주입 부위에서의 정맥염이 최소화되거나 제거되면, 비산트렌이 환자에게 보다 안전하고 보다 수용 가능하게 되며, 치료 비용이 감소한다. 마찬가지로, 중심 정맥관 주입에 대한 필요성이 제거되면, 비산트렌이 환자에게 보다 안전하고 보다 수용 가능하게 되며, 치료 비용이 감소한다.
비산트렌 디하이드로클로라이드의 제조 및 투여를 위한 하나의 대안은 다음과 같다. 비산트렌 디하이드로클로라이드는 10 mL 바이알 중의 250 mg의 비산트렌 염기 (295 mg의 비산트렌 디하이드로클로라이드에 상당) 단위의 감압 동결 건조된 분말로서 제조되고, 질소 및 부분 진공하에 밀봉된다. 호박색 바이알과 같은 광 보호성 바이알이 사용될 수 있지만, 이의 사용이 반드시 필수적이지는 않는데, 이는 감압 동결 건조기가 광으로부터 차단되고 마무리된 바이알이 광 보호성 판지 상자 또는 기타 광 보호성 패키징에 포장될 수 있기 때문이다. 투여 단위의 제조 방법은 다음 단계를 포함한다. 멸균 주사용수 중 비산트렌 디하이드로클로라이드의 40 mg/mL 초기 혼합물을 실온에서 제조한다. 상기 초기 혼합물을 5 μm 필터를 통해 여과한 다음, 1.2 μm 필터를 통해 다시 여과한다. 그 다음, 여과물을 다시 0.2 μm 필터를 통해 여과하여 저장 용액을 생성한다. 그 다음, 저장 용액을, 예를 들어, HPLC로 검정하며; HPLC에 대한 일반적인 기술은 문헌 [L.R. Snyder et al., "Introduction to Modern Liquid Chromatography" (3rd ed., John Wiley & Sons, New York, 2009)]에 기재되어 있다. 비산트렌 디하이드로클로라이드의 40 mg/mL 저장 용액 6.25 mL의 분취량을 10 mL 바이알에 충전한다. 10 mL 바이알의 비산트렌 디하이드로클로라이드를 건조 케이크로 감압 동결 건조시킨다. 그 다음, 상기 바이알을 질소 및 부분 진공하에 밀봉한다.
이어서, 비산트렌 디하이드로클로라이드의 투여를 위해, 10 mL의 멸균 주사용수를 사용하여 바이알 내용물을 재구성한다. 재구성된 용액을 주사기에 주입하며; 하나의 대안으로, 당해 주사기에 0.2 μm 주사기 필터를 장착할 수 있지만, 당해 주사기 필터는 사용할 필요가 없으며 옵션일 수 있다. 주사기 필터를 사용할 때, 재구성된 용액을 주사기에 주입한 후 주사기에 주사기 필터만 장착한다. 그 다음, 1 단위의 비산트렌 디하이드로클로라이드를 500 mL i.v. 주입 백 (500 mL 초기 부피에서 12 mL가 제거됨)에 직접 여과하고, 2 mL의 멸균 주사용수를 사용하여 주사기 필터를 주입 백에 세척한다. 대안으로, 2 단위의 비산트렌 디하이드로클로라이드를 1 L 주입 백 (1 L 초기 부피에서 24 mL가 제거됨)에 여과한다. 그 다음, 0.2 μm 인라인 필터를 함유하는 i.v. 주입 세트를 통해 비산트렌을 필요하는 환자에게 주입 백의 내용물을 투여한다. 성인 환자가 250 mg/m2 체표면적의 총 투약량을 투여 받는 속도로 2 시간 동안 주입을 계속한다.
따라서, 본 발명의 하나의 양태는 하기 단계들을 포함하는, 비산트렌 디하이드로클로라이드에 의한 치료를 필요로 하는 환자에게 전달하기 위한 비산트렌 디하이드로클로라이드 단위를 제조하는 방법이다:
(1) 비산트렌 디하이드로클로라이드의 초기 저장 용액을 제조하는 단계;
(2) 상기 비산트렌 디하이드로클로라이드의 초기 저장 용액을 여과하는 단계;
(3) 상기 비산트렌 디하이드로클로라이드의 초기 저장 용액을 바이알에 분취하는 단계; 및
(4) 상기 바이알 중의 상기 분취된 저장 용액을 동결 건조시키는 단계.
전형적으로, 상기 비산트렌 디하이드로클로라이드의 초기 저장 용액은 멸균 주사용수로 제조된다.
전형적으로, 상기 초기 저장 용액은 약 20℃ 내지 약 25℃의 온도에서 제조된다. 대안으로, 상기 초기 저장 용액은 약 4℃의 온도에서 제조될 수 있다.
전형적으로, 초기 저장 용액 약 25 mg/mL 내지 약 40 mg/mL의 농도로, 예를 들어, 25 mg/mL, 26 mg/mL, 27 mg/mL, 28 mg/mL, 29 mg/mL, 30 mg/mL, 31 mg/mL, 32 mg/mL, 33 mg/mL, 34 mg/mL, 35 mg/mL, 36 mg/mL, 37 mg/mL, 38 mg/mL, 39 mg/mL, 40 mg/mL 또는 이들 값 사이의 임의의 값을 포함하지만 이들에 한정되지 않는 약 25 mg/mL 내지 약 40 mg/mL의 임의의 농도로 제조된다. 바람직하게는, 상기 초기 저장 용액은 약 40 mg/mL의 농도로 제조된다.
상기 초기 저장 용액은 1 내지 3개의 필터를 통해 여과된다. 상기 초기 저장 용액이 1개의 필터를 통해 여과될 때, 당해 필터는 약 0.2 μm의 여과 컷오프를 갖는다. 상기 초기 저장 용액이 2개의 필터를 통해 여과될 때, 제1 필터는 약 1 내지 2 μm의 여과 컷오프를 가지며, 제2 필터는 약 0.2 μm의 여과 컷오프를 갖는다. 상기 초기 저장 용액이 3개의 필터를 통해 여과될 때, 제1 필터는 약 4 내지 6 μm의 여과 컷오프를 가지며, 제2 필터는 약 1 내지 2 μm의 여과 컷오프를 가지며, 제3 필터는 약 0.2 μm의 여과 컷오프를 갖는다.
상기에서 기재된 바와 같이, 상기 바이알은 플라스틱 바이알 또는 유리 바이알일 수 있다. 전형적으로, 유리 바이알이 사용될 때, 이것은 실란화된다. 전형적으로, 상기 실란화는 (3-아미노프로필)-트리에톡시실란, (3-아미노프로필)-디에톡시메틸실란, (3-아미노프로필)-디메틸-에톡시실란, (3-아미노프로필)-트리메톡시실란, (3-글리시독시프로필)-디메틸-에톡시실란, (3-머캅토프로필)-트리메톡시실란, (3-머캅토프로필)-메틸 디메톡시실란 및 이들의 유도체로 이루어진 그룹으로부터 선택된 유기 작용성 알콕시실란으로 상기 바이알의 내부를 코팅함으로써 수행된다. 플라스틱 바이알이 사용될 때, 전형적으로, 당해 플라스틱은 사이클릭 올레핀 중합체 (COP) 플라스틱, 사이클릭 올레핀 공중합체 (COC) 플라스틱, 고밀도 폴리에틸렌 플라스틱 및 고밀도 비핵 폴리프로필렌 플라스틱으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
전형적으로, 각각의 바이알에 분취된 저장 용액의 부피는 약 295 mg의 비산트렌 디하이드로클로라이드를 각각의 바이알로 전달하는 것과 일치한다. 전형적으로, 각각의 바이알에 분취된 저장 용액의 부피는 상기 초기 저장 용액의 농도를 기준으로 약 5.0 mL 내지 약 7.5 mL이다. 바람직하게는, 각각의 바이알에 분취된 저장 용액의 부피는 상기 초기 저장 용액의 농도를 기준으로 약 5.625 mL 내지 약 6.875 mL이다. 전형적으로, 상기 바이알은 약 8 mL 내지 약 12 mL의 부피를 가지며; 보다 전형적으로, 상기 바이알은 약 9 mL 내지 약 11 mL의 부피를 가지며; 바람직하게는, 상기 바이알은 10 mL 부피를 갖는다.
밀봉된 바이알은 호박색과 같은 광 보호성 색상의 바이알일 수 있다. 그러나, 호박색 바이알과 같은 광 보호성 바이알이 사용될 수 있지만, 이의 사용이 반드시 필수적이지는 않는데, 이는 감압 동결 건조기가 광으로부터 차단되고 마무리된 바이알이 광 보호성 판지 상자 또는 기타 광 보호성 패키징에 포장될 수 있기 때문이다.
본 발명의 또 다른 양태는 하기 단계들을 포함하는, 비산트렌 디하이드로클로라이드에 의한 치료를 필요로 하는 환자에게 비산트렌 디하이드로클로라이드 단위를 전달하는 방법이다:
(1) 비산트렌 디하이드로클로라이드 단위 바이알의 내용물을 멸균수로 재구성하는 단계;
(2) 상기 재구성된 비산트렌 디하이드로클로라이드를 적합한 i.v. 주입 비히클로 여과하는 단계; 및
(3) 치료학적 부피의 비산트렌 디하이드로클로라이드 주입 비히클 제형을 환자에게 주입하는 단계.
전형적으로, 상기 비산트렌 디하이드로클로라이드 단위는 약 295 mg의 감압 동결 건조된 비산트렌 디하이드로클로라이드를 포함한다. 전형적으로, 상기 비산트렌 디하이드로클로라이드 단위 바이알의 내용물은 약 8 mL 내지 11 mL의 멸균수, 바람직하게는 약 10 mL의 멸균수로 재구성된다.
하나의 대안으로, 상기 필터는 멸균 주사기 필터이다. 전형적으로, 상기 멸균 주사기 필터는 약 0.15 μm 내지 약 0.25 μm 범위의 여과 컷오프를 갖는다. 바람직하게는, 상기 멸균 주사기 필터는 약 0.175 μm 내지 약 0.225 μm 범위의 여과 컷오프를 갖는다. 보다 바람직하게는, 상기 멸균 주사기 필터는 약 0.2 μm의 여과 컷오프를 갖는다.
전형적으로, 상기 적합한 i.v. 주입 비히클은 물 중의 5% 덱스트로오스이다. 전형적으로, 재구성된 비산트렌 디하이드로 클로라이드의 부피 및 임의의 필터 세척 부피와 동등한 상기 i.v. 주입 비히클의 부피는 상기 재구성된 비산트렌 디하이드로 클로라이드를 상기 i.v. 주입 비히클로 여과하기 전에 제거된다. 하나의 대안으로, 상기 필터는 추가 부피의 멸균수를 함유하는 상기 i.v. 주입 비히클로 세척된다. 전형적으로, 상기 추가 부피의 멸균수는 약 1 mL 내지 약 3 mL이다. 바람직하게는, 상기 추가 부피의 멸균수는 약 2 mL이다.
전형적으로, 상기 i.v. 주입 비히클의 부피는 500 mL 및 1 L로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 상기 i.v. 주입 비히클의 부피가 500 mL일 때, 감압 동결 건조된 비산트렌 디하이드로클로라이드의 단일 바이알이 재구성되고, 상기 i.v. 주입 비히클로 여과된다. 상기 i.v. 주입 비히클의 부피가 1 L일 때, 전형적으로, 감압 동결 건조된 비산트렌 디하이드로클로라이드의 2개의 바이알이 재구성되고, 상기 i.v. 주입 비히클로 여과된다.
또 다른 대안으로, 상기 비산트렌 디하이드로클로라이드 주입 비히클 제형은 인라인 필터를 함유하는 i.v. 주입 세트를 통해 환자에게 주입된다. 전형적으로, 상기 인라인 필터는 약 0.15 μm 내지 약 0.25 μm 범위의 여과 컷오프를 갖는다. 바람직하게는, 상기 인라인 필터는 약 0.175 μm 내지 약 0.225 μm 범위의 여과 컷오프를 갖는다. 보다 바람직하게는, 상기 인라인 필터는 약 0.2 μm의 여과 컷오프를 갖는다.
전형적으로, 상기 주입의 지속 기간은 약 1.5 시간 내지 2.5 시간이다. 바람직하게는, 상기 주입의 지속 기간은 약 1.75 시간 내지 2.25 시간이다. 보다 바람직하게는, 상기 주입의 지속 기간은 약 2.0 시간이다.
전형적으로, 상기 환자에 의해 수용되는 투약량은 약 200 mg/m2 내지 약 300 mg/m2 체표면적이다. 바람직하게는, 상기 환자에 의해 수용되는 투약량은 약 225 mg/m2 내지 약 275 mg/m2 체표면적이다. 보다 바람직하게는, 상기 환자에 의해 수용되는 투약량은 약 250 mg/m2 체표면적이다. 비산트렌에 대해 선택된 투약량 수준은 투여 기간, 비산트렌의 배설 속도 및 대사 속도, 치료되는 악성 종양의 상태와 같은 병태의 중증도, 대상체에게 영향을 미치는 기타 건강 고려 사항 및 대상체의 간 및 신장 기능의 상태를 비롯한 다양한 약동학적 요인에 좌우된다. 이것은 또한 비산트렌과 조합하여 사용되는 다른 약물, 화합물 및/또는 물질 뿐만 아니라 치료받는 대상체의 연령, 체중, 병태, 일반적인 건강 및 이전 병력 및 유사 요인에 좌우된다. 최적의 투약량을 결정하는 방법은 당해 분야, 예를 들어, 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Mack Publishing Co., 20th ed., 2000]에 기재되어 있다. 주어진 세트의 병태에 대한 최적 투약량은 비산트렌에 대한 실험 데이터의 관점에서 통상적인 투약량 결정 테스트를 사용하여 당해 분야의 통상의 기술자에 의해 확인될 수 있다.
전형적으로, 상기 비산트렌 디하이드로클로라이드는 유방암, 급성 골수세포성 백혈병, 소아 급성 림프구성 백혈병, 골수 이형성 증후군, 만성 골수세포성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 호지킨 림프종, 비호지킨 림프종, 균상 식육종, 전립선암, 폐 소세포 암종, 폐 비소세포 암종, 교모세포종, 과발현된 토포아이소머라아제 II를 특징으로 하는 악성 종양, 과발현 및/또는 돌연변이된 EGFR을 특징으로 하는 악성 종양, 난소암, 신장암, 흑색종, 위암, 부신장암, 두경부암, 간 세포암, 부신종, 방광암, 골수종 및 국부 폴립 단계 결장암으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 악성 종양을 치료하기 위해 상기 환자에게 투여된다. 상기 유방암은 난치성 유방암, 삼중 음성 유방암, 또는 과발현된 Her-2-neu를 특징으로 하는 유방암일 수 있지만, 이들에 한정되는 것은 아니다. 상기 급성 골수세포성 백혈병은 소아 급성 골수세포성 백혈병일 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 전립선암은 안드로겐 내성 전립선암일 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 폐의 소세포 암종은 야생형 또는 돌연변이된 EGFR을 특징으로 할 수 있다. 폐의 비소세포 암종은 야생형 또는 돌연변이된 EGFR을 특징으로 할 수 있다. 교모세포종은 다음 제제 중 하나 또는 둘 다에 내성이 있는 교모세포종일 수 있지만, 이들에 한정되는 것은 아니다: 테모졸로마이드 또는 베바시주맙. 추가로, 교모세포종은 EGFR 변형 III을 특징으로 할 수 있다. 그러나, 비산트렌 디하이드로클로라이드는 또한 악성 종양, 악성 종양 이외의 다른 과다 증식성 병태, 및 과다 증식성 병태 이외의 다른 병태를 비롯한 기타 질병 및 병태를 치료하기 위해 투여될 수 있다.
본 출원에 따른 방법은 비산트렌 디하이드로클로라이드의 투여에 의해 치료 가능한 악성 종양 또는 기타 병태를 치료하기 위해 적어도 하나의 추가의 치료제를 치료학적 유효량으로 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 임의의 추가의 치료제의 "치료학적 유효량"을 구성하는 것은 투여 기간, 비산트렌의 배설 속도 및 대사 속도, 치료되는 악성 종양의 상태와 같은 병태의 중증도, 대상체에게 영향을 미치는 기타 건강 고려 사항 및 대상체의 간 및 신장 기능의 상태를 비롯한 다양한 약동학적 요인을 고려하여 당해 분야의 통상의 기술자에 의해 결정될 수 있다. 이것은 또한 비산트렌 및 하나 이상의 추가의 치료제와 조합하여 사용되는 다른 약물, 화합물 및/또는 물질 뿐만 아니라 치료받는 대상체의 연령, 체중, 병태, 일반적인 건강 및 이전 병력 및 유사 요인에 좌우된다. 비산트렌 디하이드로클로라이드 또는 또 다른 치료제의 투여와 관련하여 사용되는 "치료학적 유효량"이라는 용어는 치료 중인 임의의 질병 또는 병태에 대한 치료를 의미하는 것으로 해석되어서는 안된다. 이전에 기술된 바와 같이, 상용성 연구의 부재하에, 비산트렌의 투여는 단일 약물로서 권장되며, 비산트렌은 다른 생성물과 혼합되어서는 안된다. 그러므로, 비산트렌 디하이드로클로라이드 이외의 다른 하나 이상의 추가의 치료제가 투여될 때, 당해 하나 이상의 추가의 치료제는 하나 이상의 약제학적 조성물에서와 같이 비산트렌 디하이드로클로라이드와 별도로 투여된다. 추가의 치료제의 투여에 적합한 약제학적 조성물에 대한 추가 세부 사항은 하기에서 제공된다.
상기 악성 종양이 유방암일 때, 추가의 치료제는 타목시펜, 아나스트로졸, 레트로졸, 사이클로포스파마이드, 도세탁셀, 파클리탁셀, 메토트렉세이트, 플루오로우라실 및 트라스투주맙으로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있지만, 이들 제제에 한정되는 것은 아니다.
상기 악성 종양이 만성 골수세포성 백혈병일 때, 상기 추가의 치료제는 사이타라빈; 하이드록시우레아; 멜팔란, 클로람부실, 사이클로포스파마이드, 메클로르에타민, 우라무스틴, 이포스파마이드, 벤다무스틴, 카르무스틴, 로무스틴, 스트렙토조토신, 부설판, 프로카바진, 알트레타민, 다카바진, 테모졸로마이드 및 미토졸로마이드로 이루어진 그룹으로부터 선택된 알킬화제; 인터페론 알파 2b; 프레드니손 및 프레드니솔론으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 스테로이드; 및 이마티닙, 다사티닙, 보수티닙 및 라도티닙으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 Bcr-Abl 타이로신 키나아제 억제제로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있지만, 이들 제제에 한정되는 것은 아니다.
상기 악성 종양이 골수 이형성 증후군일 때, 상기 추가 치료제는 5-아자시티딘, 데시타빈 및 레날리도마이드로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있지만, 이들 제제에 한정되는 것은 아니다.
상기 악성 종양이 균상 식육종일 때, 상기 추가의 치료제는 코르티코스테로이드, 에트레티네이트, 아로티노이드, 아시트레틴, 이소트레티노인, 벡사로텐, 카르무스틴, 메토트렉세이트, 보리노스타트, 인터페론 α, 데닐류킨 디프티톡스, 메클로르에타민, 뎁시펩타이드, 파노비노스타트, 벨리노스타트, 알렘투주맙, 자놀리무맙, 사이클로포스파마이드, 클로람부실, 에토포사이드, 덱사메타손, 독소루비신, 블레오마이신 및 빈블라스틴으로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있지만, 이들 제제에 한정되는 것은 아니다.
상기 악성 종양이 난소암일 때, 상기 추가의 치료제는 시스플라틴, 카보플라틴, 옥살리플라틴, 네다플라틴, 트리플라틴, 페난트리플라틴, 피코플라틴 및 사트라플라틴으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 백금 함유 항신생물성 약물; 파클리탁셀; 토포테칸; 젬시타빈; 에토포사이드; 및 블레오마이신으로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있지만, 이들 제제에 한정되는 것은 아니다.
상기 악성 종양이 신장암일 때, 상기 추가의 치료제는 에베롤리무스, 토리셀, 넥사바르, 수니티닙, 액시티닙, 인터페론, 인터루킨-2, 파조파닙, 소라페닙, 니볼루맙, 카보자니팁 및 레바니팁으로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있지만, 이들 제제에 한정되는 것은 아니다.
상기 악성 종양이 폐 소세포 암종일 때, 상기 추가의 치료제는 사이클로포스파마이드, 시스플라틴, 에토포사이드, 빈크리스틴, 파클리탁셀 및 카보플라틴으로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있지만, 이들 제제에 한정되는 것은 아니다.
상기 악성 종양이 폐 비소세포 암종일 때, 상기 추가의 치료제는 시스플라틴, 엘로티닙, 제피티닙, 아파티닙, 크리조티닙, 베바시주맙, 카보플라틴, 파클리탁셀, 니볼루맙 및 펨브롤리주맙으로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있지만, 이들 제제에 한정되는 것은 아니다.
상기 악성 종양이 호지킨 림프종일 때, 상기 추가의 치료제는 메클로르에타민, 빈크리스틴, 프레드니손, 프로카바진, 블레오마이신, 빈블라스틴, 다카바진, 에토포사이드 및 사이클로포스파마이드로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있지만, 이들 제제에 한정되는 것은 아니다.
상기 악성 종양이 비호지킨 림프종일 때, 상기 추가의 치료제는 사이클로포스파마이드, 빈크리스틴 및 프레드니손으로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있지만, 이들 제제에 한정되는 것은 아니다.
상기 악성 종양이 급성 골수세포성 백혈병일 때, 상기 추가의 치료제는 사이타라빈, 플루다라빈, 올 트랜스 레티노산, 인터루킨-2 및 삼산화 비소로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있지만, 이들 제제에 한정되는 것은 아니다.
상기 악성 종양이 흑색종일 때, 상기 추가의 치료제는 테모졸로마이드, 다카바진, 인터페론, 인터루킨-2, 이필리무맙, 펨브롤리주맙, 니볼루맙, 베무라페닙, 다브라페닙 및 트라메티닙으로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있지만, 이들 제제에 한정되는 것은 아니다.
상기 악성 종양이 부신장암일 때, 상기 추가의 치료제는 미토탄, 시스플라틴, 에토포사이드 및 스트렙토조토신으로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있지만, 이들 제제에 한정되는 것은 아니다.
상기 악성 종양이 두경부암일 때, 상기 추가의 치료제는 파클리탁셀, 카보플라틴, 세툭시맙, 도세탁셀, 시스플라틴 및 5-플루오로우라실로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있지만, 이들 제제에 한정되는 것은 아니다.
상기 악성 종양이 간 세포암일 때, 상기 추가의 치료제는 타목시펜, 옥트레오사이드, 합성 레티노이드, 시스플라틴, 5-플루오로우라실, 인터페론, 탁솔 및 소라페닙으로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있지만, 이들 제제에 한정되는 것은 아니다.
상기 악성 종양이 부신종일 때, 상기 추가의 치료제는 니볼루맙, 에베롤리무스, 소라페닙, 액시티닙, 렌바티닙, 템시롤리무스, 수니티닙, 파조파닙, 인터루킨-2, 카보자니팁, 베바시주맙, 인터페론 α, 이필리무맙, 아테졸리주맙, 바릴루맙, 더발루맙, 트레멜리무맙 및 아벨루맙으로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있지만, 이들 제제에 한정되는 것은 아니다.
상기 악성 종양이 방광암일 때, 상기 추가의 치료제는 시스플라틴, 5-플루오로우라실, 미토마이신 C, 젬시타빈, 메토트렉세이트, 빈블라스틴, 카보플라틴, 파클리탁셀, 도세탁셀, 이포스파마이드 및 페메트렉시드로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있지만, 이들 제제에 한정되는 것은 아니다.
상기 악성 종양이 급성 골수세포성 백혈병일 때, 상기 추가의 치료제는 메토트렉세이트, 넬라라빈, 아스파라기나아제, 블리나투모맙, 사이클로포스파마이드, 클로파라빈, 사이타라빈, 다사티닙, 메토트렉세이트, 이마티닙, 포마티닙, 빈크리스틴, 6-머캅토퓨린, 페그아스파라기나아제 및 프레드니손으로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있지만, 이들 제제에 한정되는 것은 아니다.
상기 악성 종양이 급성 림프구성 백혈병일 때, 상기 추가의 치료제는 아스파라기나아제, 빈크리스틴, 덱사메타손, 메토트렉세이트, 6-머캅토퓨린, 사이타라빈, 하이드로코르티손, 6-티오구아닌, 프레드니손, 에토포사이드, 사이클로포스파마이드, 미톡산트론 및 테니포사이드로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있지만, 이들 제제에 한정되는 것은 아니다.
상기 악성 종양이 만성 림프구성 백혈병일 때, 상기 추가의 치료제는 플루다라빈, 사이클로포스파마이드, 리툭시맙, 빈크리스틴, 프레드니솔론, 벤다무스틴, 알렘투주맙, 오파투무맙, 오비누투주맙, 이브루티닙, 이델라리십 및 베네토클락스로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있지만, 이들 제제에 한정되는 것은 아니다.
상기 악성 종양이 전립선암일 때, 상기 추가의 치료제는 테모졸로마이드, 도세탁셀, 카바지탁셀, 베바시주맙, 탈리도마이드, 프레드니손, 시풀루셀-T, 아비라테론 및 엔잘루타마이드로부터 선택될 수 있지만, 이들 제제에 한정되는 것은 아니다.
상기 악성 종양이 교모세포종일 때, 상기 추가의 치료제는 테모졸로마이드 및 베바시주맙으로부터 선택될 수 있지만, 이들 제제에 한정되는 것은 아니다.
상기 악성 종양이 골수종일 때, 상기 추가의 치료제는 보르테조밉, 레날리도마이드, 덱사메타손, 멜팔란, 프레드니손, 탈리도마이드 및 사이클로포스파마이드로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있지만, 이들 제제에 한정되는 것은 아니다.
상기 악성 종양이 과발현된 토포아이소머라아제 II를 특징으로하는 악성 종양일 때, 상기 추가의 치료제는 에토포사이드, 테니포사이드, 독소루비신, 다우노루비신, 미톡산트론, 암사크린, 엘립티신, 아우린트리카복실산 및 HU-331 (3-하이드록시-2-[(1R)-6-이소프로페닐-3-메틸-사이클로헥스-2-엔-1-일]-5-펜틸-1,4-벤조퀴논)로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있지만, 이들 제제에 한정되는 것은 아니다.
상기 악성 종양이 과발현 및/또는 돌연변이된 EGFR을 특징으로하는 악성 종양일 때, 상기 추가의 치료제는 제피티닙, 엘로티닙, 아파티닙, 브리가티닙, 아이코티닙, 세툭시맙, 오시메르티닙, 파니투무맙, 잘루투무맙, 니모투주맙, 마투주맙 및 라파티닙으로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있지만, 이들 제제에 한정되는 것은 아니다.
상기 악성 종양이 위암일 때, 상기 추가의 치료제는 5-플루오로우라실, 카페시타빈, 카르무스틴, 세무스틴, 독소루비신, 미토마이신 C, 시스플라틴, 탁소테레 및 트라스투주맙으로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있지만, 이들 제제에 한정되는 것은 아니다.
상기 악성 종양이 국부 폴립 단계 결장암일 때, 상기 추가의 치료제는 테가푸르/우라실, 카페시타빈, 5-플루오로우라실, 옥살리플라틴, 이리노테칸, 베바시주맙, 세툭시맙, 파니투무맙 및 폴린산으로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있지만, 이들 제제에 한정되는 것은 아니다.
적절한 투약량, 투여 빈도, 투여 경로, 투여 기간, 및 담체 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물 중의 투여를 비롯한 이러한 추가의 치료제의 투여 방법은 당해 분야에 공지되어 있다. 선택된 투약량 수준은 특정 치료제의 활성, 투여 경로, 투여 시간, 사용되는 특정 화합물의 배설 속도, 병태의 중증도, 대상체에게 영향을 미치는 기타 건강 고려 사항 및 대상체의 간 및 신장 기능의 상태를 비롯한 다양한 약동학적 요인에 좌우된다. 이것은 또한 치료 기간, 사용되는 특정 치료제와 조합하여 사용되는 다른 약물, 화합물 및/또는 물질 뿐만 아니라 치료받는 대상체의 연령, 체중, 병태, 일반적인 건강 및 이전 병력 및 유사 요인에 좌우된다. 최적의 투약량을 결정하는 방법은 당해 분야, 예를 들어, 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Mack Publishing Co., 20th ed., 2000]에 기재되어 있다. 주어진 세트의 병태에 대한 최적 투약량은 제제에 대한 실험 데이터의 관점에서 통상적인 투약량 결정 테스트를 사용하여 당해 분야의 통상의 기술자에 의해 확인될 수 있다. 전형적으로, 상기에서 기술된 바와 같이, 하나 이상의 추가의 치료제가 투여될 때, 이들은 비산트렌 디하이드로클로라이드와 별도로 투여된다. 상기 하나 이상의 추가의 치료제는 당해 분야에 공지된 바와 같은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 충전제를 함유하는 하나 이상의 약제학적 조성물로 투여될 수 있다. 둘 이상의 추가의 치료제가 약제학적 조성물로 투여될 때, 각각의 추가의 치료제는 자체의 약제학적 조성물로 투여될 수 있거나, 추가의 치료제가 상용 가능한 경우, 둘 이상의 추가의 치료제는 단일 약제학적 조성물로 투여될 수 있다.
일부 대안으로, 상기 추가의 치료제는 치료학적 유효량으로 투여되는 피리미딘 유사체 항대사 물질일 수 있다. 적합한 피리미딘 유사체 항대사 물질로는 사이타라빈, 5-아자시티딘, 젬시타빈, 플록슈리딘, 5-플루오로우라실, 카페시타빈, 6-아자우라실, 트록사시타빈, 티아라빈, 사파시타빈, CNDAC, 2'-데옥시-2'-메틸리덴시티딘, 2'-데옥시-2'-플루오로메틸리덴시티딘, 2'-데옥시-2'-메틸리덴-5-플루오로시티딘, 2'-데옥시-2',2'-디플루오로시티딘 및 2'-C-시아노-2'-데옥시-β-아라비노푸라노실사이토신으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 피리미딘 유사체 항대사 물질이 포함되지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 바람직하게는, 상기 피리미딘 유사체 항대사 물질은 사이타라빈, 5-아자시티딘, 젬시타빈, 플록슈리딘, 5-플루오로우라실, 카페시타빈 및 6-아자우라실로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 특히 바람직한 피리미딘 유사체 항대사 물질은 사이타라빈이다.
또 다른 대안으로, 상기 비산트렌 디하이드로클로라이드는 면역 활성 유도제; 대식 세포 활성화 유도제; 사이토카인; 텔로머라아제 억제제; 서바이빈 억제제; 메틸화 억제제 또는 탈메틸화 조절제; 아쥬반트; 항체; 선천성 또는 적응성 면역 자극제; 체크포인트 억제제; mTOR 길항제; Akt 억제제; 노치 억제제; Hsp90 억제제; 포스파티딜이노시타이드 3-키나아제 억제제; 키나아제 억제제; 탁산; 및 탁솔로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치료학적 유효량의 추가의 치료제와 함께 투여된다.
사이토카인으로는 인터루킨-1, 인터루킨-2, 인터루킨-4, 인터루킨-5, 인터루킨-6, 인터페론-γ, TGF-β, 인터루킨-3, 인터루킨-7, GMCSF, MIP-1a, MIP-1b, MCP-1, RANTES, 인터루킨-8, 림포탁틴, 프랙탈카인, 인터루킨-10, 인터루킨-13, 인터페론-α 및 인터페론-β가 포함되지만, 이들에 한정되는 것은 아니다.
텔로머라아제 억제제로는 7-데아자-2'-데옥시구아노신, 안티센스 올리고뉴클레오타이드, 이메텔스타트, BPPA (2,6-비스(3-피페리디노프로피온아미도)안트라퀴논), (-)-에피갈로카테킨 갈레이트, H-7 (2,6-비스(3-피페리디노프로피온아미도)안트라퀴논), β-루브로마이신 및 BIBR1532 (2-[[(2E)-3-(2-나프탈레닐)-1-옥소-2-부테닐-1-일]아미노]벤조산)이 포함되지만, 이들에 한정되는 것은 아니다.
서바이빈 억제제로는 안티센스 올리고뉴클레오타이드; YM155 (셉탄트로늄 브로마이드); 5-아미노이미다졸-4-카복스아미드-1-β-D-푸라노사이드 (AICAR); 악티게닌; 세팔로크로민; FL118 (7-에틸-7-하이드록시-10H-[1,3]디옥솔로[4,5-g]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-8,11(7H,13H)-디온); 플라보피리돌; KPT-185 (이소프로필 (Z)-3-(3-(3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아크릴레이트); 라파티닙; MK-2206 (8-(4-(1-아미노사이클로부틸)페닐)-9-페닐-[1,2,4]트리아졸로[3,4-f][1,6]나프티리딘-3(2H)-온); 파네폭시돈; 피페린; 푸르발라놀 A; 쉐페르딘; 테라메프로콜; UC112 (5-[(페닐메톡시)메틸]-7-(1-피롤리디닐메틸)-8-퀴놀리놀); NSC80467 (2-메틸-1-(2-메틸프로필)-3-[2-(4-니트로페닐)-2-옥소에틸]벤조[f]벤즈이미다졸-3-이움-4,9-디온 브로마이드); SPC3042 (안티센스 16량체 LNA 갭머로 명명된 잠금 안티센스 핵산; NU6140 (4-(6-사이클로헥실메톡시-9H-퓨린-2-일아미노)-N,N-디에틸벤즈아미드); 톡소플라빈; 감보그산, LLP-3 (4-(3,5-비스(벤질옥시)페닐)-6-(5-클로로-2-하이드록시페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카보니트릴); 가타파르센; (6S,9S)-N-벤질-6-(4-하이드록시벤질)-2,9-디메틸-4,7-디옥소-8-(퀴놀린-8-일메틸)옥타하이드로-1H-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1-카복스아미드; 4-(((6S,9S)-1-(벤질카바모일)-2,9-디메틸-4,7-디옥소-8-(퀴놀린-8-일메틸)옥타하이드로-1H-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-6-일)메틸)페닐 디하이드로겐 포스페이트; 테트라-O-메틸-노르디하이드로구아이아레트산; 1,4-비스[3,4-비스[3-(피페리딘-1-일)프로폭시]페닐]-부탄; 에테르 결합 또는 카바메이트 결합을 통해 테트라-치환된 노르디하이드로구아이아레트산 유도체; 테트라글리시닐 노르디하이드로구아이아레트산; LY2181308; 디클로로아세트산; 및 ICG-001 ((6S,9aS)-6-(4-하이드록시벤질)-N-벤질-8-(나프탈렌-1-일메틸)-4,7-디옥소-헥사하이드로-2H-피라지노[1,2-a]피리미딘-1(6H)-카복스아미드)가 포함되지만, 이들에 한정되는 것은 아니다. 기타 서바이빈 억제제 및 서바이빈의 발현을 억제하는 방법은 미국 특허 US 8,455,488 (Odagami 등), 미국 특허 US 8,318,815 (Huang 등), 미국 특허 US 8,232,277 (Chen 등), 미국 특허 8,178,527 (Chen 등), 미국 특허 US 7,959,923 (You 등), 미국 특허 출원공개 US 2012/0088770 (Odagami 등), 미국 출원공개 US 2011/0263607 (Kouji 등), 미국 출원공개 US 2011/0092459 (Odagami 등), 미국 출원공개 US 2009/0304695 (He 등), 미국 출원공개 US 2009/0202539 (You 등), 미국 출원공개 US 20080267951 (You 등), 미국 출원공개 US 2006/0040883 (You 등) 및 미국 출원공개 US 2003/0125287 (Kandimalla 등)에 개시되어 있다. 추가의 서바이빈 억제제는 본 출원에 참조로 포함되고 하기 화학식 A-I의 화합물을 포함하는 미국 특허 US 7,710,068 (Berezov 등)에 개시되어 있다:
[화학식 A-I]
Figure pct00002
상기 화학식 A-I에서, X는 수소, 할로겐, 하이드록실, 알콕시 또는 C1-C4 선형 또는 분지형 알킬이고; R1은 할로겐, 니트로, 아민, 또는 디옥솔로 임의로 치환된 C1-C6 선형 또는 분지형 알킬 또는 사이클로알킬이다. 서바이빈 억제제 또는 조절제는 또한 미국 특허 US 8,026,355 (Hansen 등) (서바이빈을 인코딩하는 핵산에 표적화된 올리고뉴클레오타이드, 특히, 안티센스 올리고뉴클레오타이드) 및 미국 특허 US 7,910,742 (Wendt 등) (3차 부틸 4-(((5-클로로-3-(4-(2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-5-시아노-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-2-일)-2-하이드록시벤질)(메틸)아미노)카보닐)-1-피페리딘카복실레이트; N-(5-클로로-3-(4-(2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-5-시아노-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-2-일)-2-하이드록시벤질)-N-메틸-4-피페리딘카복스아미드; 1-아세틸-N-(5-클로로-3-(4-(2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-5-시아노-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-2-일)-2-하이드록시벤질)-N-메틸-4-피페리딘카복스아미드; N-(5-클로로-3-(4-(2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-5-시아노-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-2-일)-2-하이드록시벤질)-N,4-디메틸-4-피페리딘카복스아미드; 3차 부틸 4-(((5-클로로-3-(4-(2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-5-시아노-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-2-일)-2-하이드록시벤질)(메틸)아미노)카보닐)-4-페닐-1-피페리딘카복실레이트; N-(5-클로로-3-(4-(2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-5-시아노-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-2-일)-2-하이드록시벤질)-N-메틸-4-페닐-4-피페리딘카복스아미드; N-(5-클로로-3-(4-(2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-5-시아노-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-2-일)-2-하이드록시벤질)-N-메틸-1-(4-피리디닐)-4-피페리딘카복스아미드; N-(5-클로로-3-(4-(2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-5-시아노-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-2-일)-2-하이드록시벤질)-1-(4-시아노페닐)-N-메틸-4-피페리딘카복스아미드; 1-(4-아세틸페닐)-N-(5-클로로-3-(4-(2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-5-시아노-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-2-일)-2-하이드록시벤질)-N-메틸-4-피페리딘카복스아미드; 1-아세틸-N-(5-클로로-3-(4-(2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-5-시아노-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-2-일)-2-하이드록시벤질)-4-피페리딘카복스아미드; N-(5-클로로-3-(4-(2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-5-시아노-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-2-일)-2-하이드록시벤질)-1-(메톡시아세틸)-N-메틸-4-피페리딘카복스아미드; 1-부티릴-N-(5-클로로-3-(4-(2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-5-시아노-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-2-일)-2-하이드록시벤질)-N-메틸-4-피페리딘카복스아미드; N-(5-클로로-3-(4-(2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-5-시아노-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-2-일)-2-하이드록시벤질)-N-메틸-1-(2-메틸부타노일)-4-피페리딘카복스아미드; N-(5-클로로-3-(4-(2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-5-시아노-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-2-일)-2-하이드록시벤질)-N-메틸-1-(4,4,4-트리플루오로부타노일)-4-피페리딘카복스아미드; N-(5-클로로-3-(4-(2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-5-시아노-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-2-일)-2-하이드록시벤질)-N-메틸-1-(4,4,4-트리플루오로부타노일)-4-피페리딘카복스아미드; N-(5-클로로-3-(4-(2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-5-시아노-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-2-일)-2-하이드록시벤질)-N-메틸-1-(테트라하이드로-2-푸라닐카보닐)-4-피페리딘카복스아미드; 1-(3-부타노일)-N-(5-클로로-3-(4-(2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-5-시아노-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-2-일)-2-하이드록시벤질)-N-메틸-4-피페리딘카복스아미드; N-(5-클로로-3-(4-(2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-5-시아노-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-2-일)-2-하이드록시벤질)-N-메틸-1-(3-니트로프로파노일)-4-피페리딘카복스아미드; N-(5-클로로-3-(4-(2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-5-시아노-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-2-일)-2-하이드록시벤질)-1-(사이클로프로필카보닐)-N-메틸-4-피페리딘카복스아미드; N-(5-클로로-3-(4-(2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-5-시아노-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-2-일)-2-하이드록시벤질)-1-(사이클로프로필아세틸)-N-메틸-4-피페리딘카복스아미드; N-(5-클로로-3-(4-(2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-5-시아노-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-2-일)-2-하이드록시벤질)-1-(사이클로헥실카보닐)-N-메틸-4-피페리딘카복스아미드; N-(5-클로로-3-(4-(2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-5-시아노-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-2-일)-2-하이드록시벤질)-N-메틸-1-프로필-4-피페리딘카복스아미드; N-(5-클로로-3-(4-(2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-5-시아노-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-2-일)-2-하이드록시벤질)-N-메틸-1-(2-페닐에틸)-4-피페리딘카복스아미드; N-(5-클로로-3-(4-(2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-5-시아노-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-2-일)-2-하이드록시벤질)-N-메틸-1-(2-(2,6,6-트리메틸-1-사이클로헥센-1-일)에틸)-4-피페리딘카복스아미드; 1-(2-(벤질옥시)에틸)-N-(5-클로로-3-(4-(2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-5-시아노-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-2-일)-2-하이드록시벤질)-N-메틸-4-피페리딘카복스아미드; N-(5-클로로-3-(4-(2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-5-시아노-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-2-일)-2-하이드록시벤질)-N-메틸-1-(3-(5-메틸-2-푸릴)부틸)-4-피페리딘카복스아미드; 1-아세틸-N-((4'-클로로-5-(4-(2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-5-시아노-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-2-일)-4-하이드록시(1,1'-바이페닐)-3-일)메틸)-N-메틸-4-피페리딘카복스아미드; 및 1-아세틸-N-(3-(4-(2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-5-시아노-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-2-일)-5-사이클로펜틸-2-하이드록시벤질)-N-메틸-4-피페리딘카복스아미드로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물)에 개시되어 있다.
메틸화 억제제로는 5'-아자시티딘, 5-아자-2'-데옥시시티딘, 제불라린, L-메티오닌, 아피시딘, 하이드랄라진, 프로카인아미드, 및 DNA 메틸트랜스퍼라아제에 대한 mRNA에 지시된 안티센스 올리고뉴클레오타이드가 포함되지만, 이들에 한정되는 것은 아니다. DNA 메틸화 억제제는 국제공개공보 WO 2009/106549 (Geroni 등)에 기재되어 있다. DNA 탈메틸화를 조절하는 추가의 약물로는 히스톤 데아세틸라아제 (HDAC) 억제제가 포함된다. 이러한 화합물로는 N-하이드록시-3-[4-[[(2-하이드록시에틸)[2-(1H-인돌-3-일)에틸]-아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드, 수베로일아닐리드 하이드록삼산, 4-(2-아미노-페닐카바모일)-벤질]-카밤산 피리딘-3-일메틸 에스테르 및 이의 유도체, 부티르산, 파이록사미드, 트리코스타틴 A, 옥삼플라틴, 아피시딘, 뎁시펩타이드, 데푸데신, 트라폭신, HC 톡신 및 나트륨 페닐부티레이트를 포함하지만 이들에 한정되지 않는 국제공개공보 WO 02/22577 (Bair 등)에 개시된 화합물이 포함되지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
아쥬반트로는 GM-CSF, 폴리-ICLC (카복시메틸셀룰로오스, 폴리이노시닉-폴리시티딜산 및 폴리 L-라이신), 나노 입자, 극미립자, 알루미늄 염, 스쿠알렌, QS-21 (수용성 트리테르펜 글리코사이드를 함유하는 퀼라야 사포나리아 (Quillaja saponaria)로부터의 식물 추출물), 바이로솜, IL-2, IL-7, IL-21 및 1형 인터페론이 포함되지만, 이들에 한정되는 것은 아니다.
체크포인트 억제제로는 이필리무맙, 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 아테졸리주맙, 아벨루맙, 더발루맙 및 스파르탈리주맙이 포함되지만, 이들에 한정되는 것은 아니다.
mTOR 억제제로는 시롤리무스; 템시롤리무스; 에베롤리무스; 라파뮨; 리다포롤리무스; AP23573 (데포롤리무스); CCI-779 (3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산과의 라파마이신 42-에스테르); AZD8055 ((5-(2,4-비스((S)-3-메틸모르폴리노)피리도[2,3-d]피리딘-7-일)-2-메톡시페닐)메탄올); PKI-587 (1-(4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-카보닐)페닐)-3-(4-(4,6-디모르폴리노-1,3,5-트리아진-2-일)페닐)우레아); NVP-BEZ235 (2-메틸-2-{4-[3-메틸-2-옥소-8-(퀴놀린-3-일)-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]페닐}프로판니트릴); LY294002 ((2-(4-모르폴리닐)-8-페닐-4H-1-벤조피란-4-온); 40-O-(2-하이드록시에틸)-라파마이신; ABT578 (조타롤리무스); 비올리무스-7; 비올리무스-9; AP23675; AP23841; TAFA-93; 42-O-(메틸-D-글루코실카보닐)라파마이신; 42-O-[2-(메틸-D-글루코실카보닐옥시)에틸]라파마이신; 31-O-(메틸-D-글루코실카보닐)라파마이신; 42-O-(2-하이드록시에틸)-31-O-(메틸-D-글루코실카보닐)라파마이신; 42-O-(2-O-메틸-D-프럭토실카보닐)라파마이신; 42-O-[2-(2-O-메틸-D-프럭토실카보닐옥시)에틸]라파마이신; 42-O-(2-O-메틸-L-프럭토실카보닐)라파마이신; 42-O-[2-(2-O-메틸-L-프럭토실카보닐옥시)에틸]라파마이신; 31-O-(2-O-메틸-D-프럭토실카보닐)라파마이신; 42-O-(2-하이드록시에틸)-31-O-(2-O-메틸-D-프럭토실카보닐)라파마이신; 31-O-(2-O-메틸-L-프럭토실카보닐)라파마이신; 42-O-(2-하이드록시에틸)-31-O-(2-O-메틸-L-프럭토실카보닐)라파마이신; 42-O-(D-알로실카보닐)라파마이신; 42-O-[2-(D-알로실카보닐옥시)에틸]라파마이신; 42-O-(L-알로실카보닐)라파마이신; 42-O-[2-(L-알로실카보닐옥시)에틸]라파마이신; 31-O-(D-알로실카보닐)라파마이신; 42-O-(2-하이드록시에틸)-31-O-(D-알로실카보닐)라파마이신; 31-O-(L-알로실카보닐)라파마이신; 42-O-(2-하이드록시에틸)-31-O-(L-알로실카보닐)라파마이신; 42-O-(D-프럭토실카보닐)라파마이신; 42-O-[2-(D-프럭토실카보닐옥시)에틸]라파마이신; 42-O-(L-프럭토실카보닐)라파마이신; 42-O-[2-(L-프럭토실카보닐옥시)에틸]라파마이신; 31-O-(D-프럭토실카보닐)라파마이신; 42-O-(2-하이드록시에틸)-31-O-(D-프럭토실카보닐)라파마이신; 31-O-(L-프럭토실카보닐)라파마이신; 42-O-(2-하이드록시에틸)-31-O-(L-프럭토실카보닐)라파마이신; 42-O-(D-푸시톨릴카보닐)라파마이신; 42-O-[2-(D-푸시톨릴카보닐옥시)에틸]라파마이신; 42-O-(L-푸시톨릴카보닐)라파마이신; 42-O-[2-(L-푸시톨릴카보닐옥시)에틸]라파마이신; 31-O-(D-푸시톨릴카보닐)라파마이신; 42-O-(2-하이드록시에틸)-31-O-(D-푸시톨릴카보닐)라파마이신; 31-O-(L-푸시톨릴카보닐)라파마이신; 42-O-(2-하이드록시에틸)-31-O-(L-푸시톨릴카보닐)라파마이신; 42-O-(D-글루칼릴카보닐)라파마이신; 42-O-[2-(D-글루칼릴카보닐옥시)에틸]라파마이신; 42-O-(D-글루코실카보닐)라파마이신; 42-O-[2-(D-글루코실카보닐옥시)에틸]라파마이신; 42-O-(L-글루코실카보닐)라파마이신; 42-O-[2-(L-글루코실카보닐옥시)에틸]라파마이신; 31-O-(D-글루칼릴카보닐)라파마이신; 42-O-(2-하이드록시에틸)-31-O-(D-글루칼릴카보닐)라파마이신; 31-O-(D-글루코실카보닐)라파마이신; 42-O-(2-하이드록시에틸)-31-O-(D-글루코실카보닐)라파마이신; 31-O-(L-글루코실카보닐)라파마이신; 42-O-(2-하이드록시에틸)-31-O-(L-글루코실카보닐)라파마이신; 42-O-(L-소르보실카보닐)라파마이신; 42-O-(D-소르보실카보닐)라파마이신; 31-O-(L-소르보실카보닐)라파마이신; 31-O-(D-소르보실카보닐)라파마이신; 42-O-[2-(L-소르보실카보닐옥시)에틸]라파마이신; 42-O-[2-(D-소르보실카보닐옥시)에틸]라파마이신; 42-O-(2-하이드록시에틸)-31-O-(D-소르보실카보닐)라파마이신; 42-O-(2-하이드록시에틸)-31-O-(L-소르보실카보닐)라파마이신; 42-O-(D-락탈릴카보닐)라파마이신; 42-O-[2-(D-락탈릴카보닐옥시)에틸]라파마이신; 31-O-(D-락탈릴카보닐)라파마이신; 42-O-(2-하이드록시에틸)-31-O-(D-락탈릴카보닐)라파마이신; 42-O-(D-수크로실카보닐)라파마이신; 42-O-[2-(D-수크로실카보닐옥시)에틸]라파마이신; 31-O-(D-수크로실카보닐)라파마이신; 42-O-(2-하이드록시에틸)-31-O-(D-수크로실카보닐)라파마이신; 42-O-(D-겐토비오실카보닐)라파마이신; 42-O-[2-(D-겐토비오실카보닐옥시)에틸]라파마이신; 31-O-(D-겐토비오실카보닐)라파마이신; 42-O-(2-하이드록시에틸)-31-O-(D-겐토비오실카보닐)라파마이신; 42-O-(D-셀로비오실카보닐)라파마이신; 42-O-[2-(D-셀로비오실카보닐옥시)에틸]라파마이신; 31-O-(D-셀로비오실카보닐)라파마이신; 42-O-(2-하이드록시에틸)-31-O-(D-셀로비오실카보닐)라파마이신; 42-O-(D-투라노실카보닐)라파마이신; 42-O-[2-(D-투라노실카보닐옥시)에틸]라파마이신; 31-O-(D-투라노실카보닐)라파마이신; 42-O-(2-하이드록시에틸)-31-O-(D-투라노실카보닐)라파마이신; 42-O-(D-팔라티노실카보닐)라파마이신; 42-O-[2-(D-팔라티노실카보닐옥시)에틸]라파마이신; 31-O-(D-팔라티노실카보닐)라파마이신; 42-O-(2-하이드록시에틸)-31-O-(D-팔라티노실카보닐)라파마이신; 42-O-(D-이소말토실카보닐)라파마이신; 42-O-[2-(D-이소말토실카보닐옥시)에틸]라파마이신; 31-O-(D-이소말토실카보닐)라파마이신; 42-O-(2-하이드록시에틸)-31-O-(D-이소말토실카보닐)라파마이신; 42-O-(D-말툴로실카보닐)라파마이신; 42-O-[2-(D-말툴로실카보닐옥시)에틸]라파마이신; 42-O-(D-말토실카보닐)라파마이신; 42-O-[2-(D-말토실카보닐옥시)에틸]라파마이신; 31-O-(D-말툴로실카보닐)라파마이신; 42-O-(2-하이드록시에틸)-31-O-(D-말툴로실카보닐)라파마이신; 31-O-(D-말토실카보닐)라파마이신; 42-O-(2-하이드록시에틸)-31-O-(D-말토실카보닐)라파마이신; 42-O-(D-락토실카보닐)라파마이신; 42-O-[2-(D-락토실카보닐옥시)에틸]라파마이신; 31-O-(메틸-D-락토실카보닐)라파마이신; 42-O-(2-하이드록시에틸)-31-O-(메틸-D-락토실카보닐)라파마이신; 42-O-(D-멜리비오실카보닐)라파마이신; 31-O-(D-멜리비오실카보닐)라파마이신; 42-O-(2-하이드록시에틸)-31-O-(D-멜리비오실카보닐)라파마이신; 42-O-(D-류크로실카보닐)라파마이신; 42-O-[2-(D-류크로실카보닐옥시)에틸]라파마이신; 31-O-(D-류크로실카보닐)라파마이신; 42-O-(2-하이드록시에틸)-31-O-(D-류크로실카보닐)라파마이신; 42-O-(D-라피노실카보닐)라파마이신; 42-O-[2-(D-라피노실카보닐옥시)에틸]라파마이신; 31-O-(D-라피노실카보닐)라파마이신; 42-O-(2-하이드록시에틸)-31-O-(D-라피노실카보닐)라파마이신; 42-O-(D-이소말토트리오실카보닐)라파마이신; 42-O-[2-(D-이소말토실카보닐옥시)에틸]라파마이신; 31-O-(D-이소말토트리오실카보닐)라파마이신; 42-O-(2-하이드록시에틸)-31-O-(D-이소말토트리오실카보닐)라파마이신; 42-O-(D-셀로테트라오실카보닐)라파마이신; 42-O-[2-(D-셀로테트라오실카보닐옥시)에틸]라파마이신; 31-O-(D-셀로테트라오실카보닐)라파마이신; 42-O-(2-하이드록시에틸)-31-O-(D-셀로테트라오실카보닐)라파마이신; 42-O-(발리올릴카보닐)라파마이신; 42-O-[2-(D-발리올릴카보닐옥시)에틸]라파마이신; 31-O-(발리올릴카보닐)라파마이신; 42-O-(2-하이드록시에틸)-31-O-(발리올릴카보닐)라파마이신; 42-O-(발리올로닐카보닐)라파마이신; 42-O-[2-(D-발리올로닐카보닐옥시)에틸]라파마이신; 31-O-(발리올로닐카보닐)라파마이신; 42-O-(2-하이드록시에틸)-31-O-(발리올로닐카보닐)라파마이신; 42-O-(발리에놀릴카보닐)라파마이신; 42-O-[2-(D-발리에놀릴카보닐옥시)에틸]라파마이신; 31-O-(발리에놀릴카보닐)라파마이신; 42-O-(2-하이드록시에틸)-31-O-(발리에놀릴카보닐)라파마이신; 42-O-(발리에노네일카보닐)라파마이신; 42-O-[2-(D-발리에노네일카보닐옥시)에틸]라파마이신; 31-O-(발리에노네일카보닐)라파마이신; 42-O-(2-하이드록시에틸)-31-O-(발리에노네일카보닐)라파마이신; PI-103 (3-[4-(4-모르폴리닐)피리도[3',2':4,5]푸로[3,2-d]피리딘-2-일]-페놀); KU-0063794 ((5-(2-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-4-모르폴리노피리도[2,3-d]피리딘-7-일)-2-메톡시페닐)메탄올); PF-04691502 (2-아미노-8-((1r,4r)-4-(2-하이드록시에톡시)사이클로헥실)-6-(6-메톡시피리딘-3-일)-4-메틸피리도[2,3-d]피리딘-7(8H)-온); CH132799; RG7422 ((S)-1-(4-((2-(2-아미노피리딘-5-일)-7-메틸-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리딘-6-일)메틸)피페라진-1-일)-2-하이드록시프로판-1-온); 팔로미드 529 (3-(4-메톡시벤질옥시)-8-(1-하이드록시에틸)-2-메톡시-6H-벤조[c]크로멘-6-온); PP242 (2-(4-아미노-1-이소프로필-1H-피라졸로[3,4-d]피리딘-3-일)-1H-인돌-5-올); XL765 (N-[4-[[[3-[(3,5-디메톡시페닐)아미노]-2-퀴녹살리닐]아미노]설포닐]페닐]-3-메톡시-4-메틸-벤즈아미드); GSK1059615 ((Z)-5-((4-(피리딘-4-일)퀴놀린-6-일)메틸렌)티아졸리딘-2,4-디온); PKI-587 (1-(4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-카보닐)페닐)-3-(4-(4,6-디모르폴리노-1,3,5-트리아진-2-일)페닐)우레아); WAY-600 (6-(1H-인돌-5-일)-4-모르폴리노-1-(1-(피리딘-3-일메틸)피페리딘-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘); WYE-687 (메틸 4-(4-모르폴리노-1-(1-(피리딘-3-일메틸)피페리딘-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리딘-6-일)페닐카바메이트); WYE-125132 (N-[4-[1-(1,4-디옥사스피로[4.5]데크-8-일)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리딘-6-일]페닐]-N'-메틸-우레아); 및 WYE-354 (4-[6-[4-[(메톡시카보닐)아미노]페닐]-4-(4-모르폴리닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리딘-1-일]-1-피페리딘카복실산 메틸 에스테르)가 포함되지만, 이들에 한정되는 것은 아니다. 추가의 mTOR 억제제는 다음 미국 특허 및 특허 출원에 기재되어 있다: 미국 특허 US 8,461,157 (Cai 등); 미국 특허 US 8,440,662 (Smith 등); 미국 특허 US 8,436,012 (Ohtsuka 등); 미국 특허 US 8,394,818 (Gray 등); 미국 특허 US 8,362,241 (D'Angelo 등); 미국 특허 US 8,314,111 (Chen 등); 미국 특허 US 8,309,546 (Nakayama 등) (6-모르폴리노퓨린 유도체 포함); 미국 특허 US 8,268,819 (Jin 등); 미국 특허 US 8,211,669 (Reed 등); 미국 특허 US 8,163,755 (Jin 등); 미국 특허 US 8,129,371 (Zask 등); 미국 특허 US 8,097,622 (Nakayama 등); 미국 특허 US 8,093,050 (Cho 등); 미국 특허 US 8,008,318 (Beckmann 등); 미국 특허 US 7,943,767 (Chen 등); 미국 특허 US 7,923,555 (Chen 등); 미국 특허 US 7,897,608 (Wilkinson 등); 미국 특허 US 7,700,594 (Chen 등); 미국 특허 US 7,659,274 (Crew 등); 미국 특허 US 7,655,673 (Zhang 등) (39-데스메톡시라파마이신); 미국 특허 US 7,648,996 (Beckman 등); 미국 특허 US 7,504,397 (Hummersone 등); 미국 특허 US 7,169,817 (Pan 등); 미국 특허 US 7,160,867 (Abel 등) (라파마이신의 탄수화물 유도체); 미국 특허 US 7,091,213 (Metcalf III 등) ("라팔로그 (rapalog)"); 미국 출원공개 US 2013/0079303 (Andrews 등); 및 미국 출원공개 US 2013/0040973 (Vannuchi 등).
Akt 억제제로는 트리시리빈: RX-0201 (20량체 올리고뉴클레오타이드); 페리포신; PX-316 ((R)-2-메톡시-3-(옥타데실옥시)프로필 ((1R,2R,3S,4R,6R)-2,3,4,6-테트라하이드록시사이클로헥실) 하이드로겐 포스페이트); API-1 (4-아미노-5,8-디하이드로-5-옥소-8-β-D-리보푸라노실-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복스아미드); SR13668 (디에틸 6-메톡시-5,7-디하이드로인돌로[2,3-b]카바졸-2,10-디카복실레이트); AZD5363 (4-아미노-N-[(1S)-1-(4-클로로페닐)-3-하이드록시프로필]-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리딘-4-일)-4-피페리딘카복스아미드); 밀테포신; GSK690693 (4-(2-(4-아미노-1,2,5-옥사디아졸-3-일)-1-에틸-7-((S)-피페리딘-3-일메톡시)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)-2-메틸부트-3-인-2-올); A-443654 ((2S)-1-(1H-인돌-3-일)-3-[5-(3-메틸-2H-인다졸-5-일)피리딘-3-일]옥시프로판-2-아민); 및 SR13668 (디에틸 6-메톡시-5,7-디하이드로인돌로[2,3-b]카바졸-2,10-디카복실레이트)가 포함되지만, 이들에 한정되는 것은 아니다. 추가의 Akt 억제제는 다음 미국 특허 및 특허 출원에 기재되어 있다: 미국 특허 US 8,450,305 (Winssinger 등); 미국 특허 US 8,445,509 (Miyamoto 등) (N-[4-({2-[(사이클로프로필카보닐)아미노]이미다조[1,2-a]피리딘-6-일}옥시)-3-플루오로페닐]-N'-페닐사이클로프로판-1,1-디카복스아미드, N-[4-({2-[(사이클로프로필카보닐)아미노]이미다조[1,2-a]피리딘-6-일}옥시)-3-플루오로페닐]-6-메틸-2-옥소-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-3-카복스아미드, N-[4-({2-[(사이클로프로필카보닐)아미노]이미다조[1,2-a]피리딘-6-일}옥시)-3-플루오로페닐]-1-(4-플루오로페닐)-6-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카복스아미드 및 N-[5-({2-[(사이클로프로필카보닐)아미노]이미다조[1,2-a]피리딘-6-일}옥시)피리딘-2-일]-6-(4-플루오로페닐)-5-메틸피리딘-2-카복스아미드 1-옥사이드); 미국 특허 US 8,436,002 (Beight 등) ((R)-5-메틸-4-(4-(1-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)-4-(3,3,3-트리플루오로프로필)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)-5,6-디하이드로피리도[2,3-d]피리딘-7(8H)-온; (R)-4-(4-(4-에틸-1-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)-5-메틸-5,6-디하이드로피리도[2,3-d]피리딘-7(8H)-온; 및 (R)-4-(4-(1-(2-(아제티딘-1-일)에틸)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)-5-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로피리도[2,3-d]피리딘-7(8H)-온); 미국 특허 US 8,420,690 (Seefeld 등) (N-(2-아미노-1-페닐에틸)-5-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-티오펜카복스아미드; N-[2-아미노-1-(페닐메틸)에틸]-5-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-티오펜카복스아미드; N-((1S)-2-아미노-1-{[2-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}에틸)-5-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-티오펜카복스아미드; N-{(1S)-2-아미노-1-[(2-플루오로페닐)메틸]에틸}-5-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-티오펜카복스아미드; N-{(1S)-2-아미노-1-[(2-클로로페닐)메틸]에틸}-5-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-티오펜카복스아미드; N[1-(아미노메틸)-2-메틸-2-페닐프로필]-5-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-티오펜카복스아미드; N[2-아미노-1-(1-나프탈레니페틸]-5-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-티오펜카복스아미드; N[2-아미노-1-(페닐메틸)에틸]-2-(3-푸라닐)-5-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-티오펜카복스아미드; N-((1S)-2-아미노-1-{[2-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}에틸)-5-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-푸란카복스아미드; N-((1S)-2-아미노-1-{[2-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}에틸)-1-메틸-5-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-1H-피롤-3-카복스아미드; N-((1S)-2-아미노-1-{[2-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}에틸)-2-클로로-1-메틸-5-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-1H-피롤-3-카복스아미드; 및 N-((1S)-2-아미노-1-{[2-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}에틸)-2-클로로-5-(4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-1-메틸-1H-피롤-3-카복스아미드); 미국 특허 US 8,420,678 (Mahadevan 등); 미국 특허 US 8,410,158 (Seefeld 등) (N-{(1S)-2-아미노-1-[(3,4-디플루오로페닐)메틸]에틸]-5-클로로-4-(4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-푸란카복스아미드); 미국 특허 US 8,338,434 (Seefeld 등) (N-[2-아미노-1-(페닐메틸)에틸]-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)벤즈아미드; N-[2-아미노-1-(페닐메틸)에틸]-2-클로로-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)벤즈아미드; N-[2-아미노-1-(페닐메틸)에틸]-3-클로로-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)벤즈아미드; N-[2-아미노-1-(페닐메틸)에틸]-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드; N-((1S)-2-아미노-1-{[2-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}에틸)-3-클로로-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)벤즈아미드; N-[2-아미노-1-(페닐메틸)에틸]-3-메틸-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)벤즈아미드; N-((1S)-2-아미노-1-{[2-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}에틸)-3-플루오로-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)벤즈아미드; N-((1S)-2-아미노-1-{[2-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}에틸)-3-메틸-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)벤즈아미드; N-[2-아미노-1-(페닐메틸)에틸]-3-하이드록시-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)벤즈아미드; N-[2-아미노-1-(페닐메틸)에틸]-3-플루오로-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)벤즈아미드; N-((1S)-2-아미노-1-{[2-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}에틸)-4-클로로-5-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-피리딘카복스아미드; N-[2-아미노-1-(페닐메틸)에틸]-4-(4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-플루오로벤즈아미드; N-[2-아미노-1-(페닐메틸)에틸]-3-클로로-4-(4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-5-일)벤즈아미드; N-((1S)-2-아미노-1-{[2-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}에틸)-3-플루오로-4-(4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-5-일)벤즈아미드; N-((1S)-2-아미노-1-{[2-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}에틸)-3-클로로-4-(4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-5-일)벤즈아미드; N-[2-아미노-1-(페닐메틸)에틸]-3-브로모-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)벤즈아미드; N-((1S)-2-아미노-1-{[2-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}에틸)-3-브로모-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)벤즈아미드; 3-아미노-N-[3-클로로-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)페닐]-2-페닐프로판아미드; 및 3-아미노-N-[3-클로로-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)페닐]-2-(페닐메틸)프로판아미드); 미국 특허 US 8,273,782 (Seefeld 등) (N-{(1S)-2-아미노-1-[(3-플루오로페닐)메틸]에틸}-5-클로로-4-(4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-티오펜카복스아미드); 미국 특허 US 8,263,357 (Reed); 미국 특허 US 8,242,147 (Dumas 등); 미국 특허 US 8,183,249 (Cheng 등); 미국 특허 US 8,124,630 (Riedl 등); 미국 특허 US 8,114,870 (Xiao 등); 미국 특허 US 8,101,623 (Luke 등) ((S)-4-아미노-N-(1-(4-클로로페닐)-3-하이드록시프로필)-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리딘-4-일)피페리딘-4-카복스아미드); 미국 특허 US 8,067,412 (Winssinger 등); 미국 특허 US 7,998,977 (Joseph 등) (4-[5-(2-아미노-에탄설포닐)-이소퀴놀린-7-일]-페놀); 미국 특허 US 7,982,037 (Bebbington 등); 미국 특허 US 7,951,820 (Bebbington 등); 미국 특허 US 7,987,623 (Riedl 등) (N-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N'-(4-(2-(N-메틸카바모일)-4-피리딜옥시)페닐)우레아); 미국 특허 US 7,879,853 (Stadlwieser 등) (N-[4-(6-디벤조푸란-4-일-피리딘-4-일아미노)-페닐]-4-모르폴린-4-일-벤즈아미드, N-[4-(6-디벤조푸란-4-일-피리딘-4-일아미노)-페닐]-4-디메틸아미노-벤즈아미드, N-[4-(6-디벤조푸란-4-일-피리딘-4-일아미노)-페닐]-4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-벤즈아미드, N-[4-(6-디벤조푸란-4-일-피리딘-4-일아미노)-페닐]-2-(4-디메틸-아미노-페닐)-아세트아미드, N-[4-(6-디벤조푸란-4-일-피리딘-4-일아미노)-페닐]-2-디메틸아미노-벤즈아미드, N-[4-(6-디벤조푸란-4-일-피리딘-4-일아미노)-페닐]-3-피롤리딘-1-일벤즈아미드, N-[4-(6-디벤조푸란-4-일-피리딘-4-일아미노)-페닐]-벤즈아미드, 4-3차 부틸-N-[4-(6-디벤조푸란-4-일-피리딘-4-일아미노)-페닐]-벤즈아미드, 3,4-디클로로-N-[4-(6-디벤조푸란-4-일-피리딘-4-일아미노)-페닐]-벤즈아미드, N-[4-(6-디벤조푸란-4-일-피리딘-4-일아미노)-페닐]-3-디메틸아미노-벤즈아미드, N-[4-(6-디벤조푸란-4-일-피리딘-4-일아미노)-페닐]-이소니코틴아미드, N-[4-(6-디벤조푸란-4-일-피리딘-4-일아미노)-페닐]-4-디메틸아미노메틸-벤즈아미드, N-[4-(6-디벤조푸란-4-일-피리딘-4-일아미노)-페닐]-4-모르폴린-4-일메틸-벤즈아미드, N-[4-(6-디벤조푸란-4-일-피리딘-4-일아미노)-페닐]-4-(4-메틸피페라진-1-일)-벤즈아미드, N-[4-(6-디벤조푸란-4-일-피리딘-4-일아미노)-페닐]-6-모르폴린-4-일-니코틴아미드, N-[4-(6-디벤조푸란-4-일-피리딘-4-일아미노)-페닐]-3-[3-메톡시-1-(2-메톡시에틸)-프로필]-벤즈아미드, 3차 부틸 N-{4-[4-(6-디벤조푸란-4-일-피리딘-4-일아미노)-페닐카바모일]-벤질}-카바메이트, 3차 부틸 N-{2-[4-(6-디벤조푸란-4-일-피리딘-4-일아미노)-페닐카바모일]-페닐}-카바메이트, 3차 부틸 N-{3-[4-(6-디벤조푸란-4-일-피리딘-4-일아미노)-페닐카바모일]-페닐}-카바메이트, 3차 부틸 3-{4-[4-(6-디벤조푸란-4-일-피리딘-4-일아미노)-페닐카바모일]-페닐}-피페리딘-1-카복실레이트, 3차 부틸 N-(4-{[4-(6-디벤조푸란-4-일-피리딘-4-일아미노)-페닐카바모일]-메틸}-페닐)-카바메이트, 3차 부틸 N-{3-[4-(6-디벤조푸란-4-일-피리딘-4-일아미노)-페닐카바모일]-벤질}-카바메이트, 3차 부틸 N-(2-{4-[4-(6-디벤조푸란-4-일-피리딘-4-일아미노)-페닐카바모일]페닐}-에틸)-카바메이트, 3차 부틸 N-{2-[4-(6-디벤조푸란-4-일-피리딘-4-일아미노)-페닐카바모일]-피리딘-4-일메틸}-카바메이트, 3차 부틸 N-{4-[4-(6-디벤조푸란-4-일-피리딘-4-일아미노)-페닐카바모일]-벤질}-메틸-카바메이트, 3차 부틸 {5-[4-(6-디벤조푸란-4-일-피리딘-4-일아미노)-페닐카바모일]-피리딘-2-일메틸}-카바메이트, 3차 부틸 {4-[4-(6-디벤조푸란-4-일-피리딘-4-일아미노)-페닐카바모일]-피리딘-2-일메틸}-카바메이트, 3차 부틸 (4-{[4-(6-디벤조푸란-4-일-피리딘-4-일아미노)-페닐카바모일]-메틸}-벤질)-카바메이트, 3차 부틸 N-(1-{4-[4-(6-디벤조푸란-4-일-피리딘-4-일아미노)-페닐카바모일]-페닐}-1-메틸-에틸)-카바메이트, 3차 부틸 N-(2-{3-[4-(6-디벤조푸란-4-일-피리딘-4-일아미노)-페닐카바모일]-페닐}-에틸)-카바메이트, {4-[4-(6-디벤조푸란-4-일-피리딘-4-일아미노)-페닐카바모일]-페닐}-(2-메톡시에틸)-카바메이트, 3차 부틸 N-{4-[4-(6-디벤조푸란-4-일-피리딘-4-일아미노)-페닐카바모일]-3-플루오로벤질}카바메이트, {6-[4-(6-디벤조푸란-4-일-피리딘-4-일아미노)-페닐카바모일]-피리딘-2-일메틸}-카바메이트, 3차 부틸 N-{5-[4-(6-디벤조푸란-4-일-피리딘-4-일아미노)-페닐카바모일]-피리딘-3-일메틸}-카바메이트, 3-시아노-N-[4-(6-디벤조푸란-4-일-피리딘-4-일아미노)-페닐]-벤즈아미드, 3-카밤이미도일-N-[4-(6-디벤조푸란-4-일-피리딘-4-일아미노)-페닐]-벤즈아미드, 4-시아노-N-[4-(6-디벤조푸란-4-일-피리딘-4-일아미노)-페닐]-벤즈아미드, 4-카밤이미도일-N-[4-(6-디벤조푸란-4-일-피리딘-4-일아미노)-페닐]-벤즈아미드, 4-아미노메틸-N-[4-(6-디벤조푸란-4-일-피리딘-4-일아미노)-페닐]-벤즈아미드, 2-아미노-N-[4-(6-디벤조푸란-4-일-피리딘-4-일아미노)-페닐]-벤즈아미드, 3-아미노-N-[4-(6-디벤조푸란-4-일-피리딘-4-일아미노)-페닐]-벤즈아미드, N-[4-(6-디벤조푸란-4-일-피리딘-4-일아미노)-페닐]-4-피페리딘-3-일-벤즈아미드, 2-(4-아미노-페닐)-N-[4-(6-디벤조푸란-4-일-피리딘-4-일아미노)-페닐]-아세트아미드, 3-아미노메틸-N-[4-(6-디벤조푸란-4-일-피리딘-4-일아미노)-페닐]-벤즈아미드, 4-(2-아미노-에틸)-N-[4-(6-디벤조푸란-4-일-피리딘-4-일아미노)-페닐]-벤즈아미드, N-[4-(6-디벤조푸란-4-일-피리딘-4-일아미노)-페닐]-4-메틸아미노메틸-벤즈아미드, 6-아미노메틸-N-[4-(6-디벤조푸란-4-일-피리딘-4-일아미노)-페닐]-니코틴아미드, 2-아미노메틸-N-[4-(6-디벤조푸란-4-일-피리딘-4-일아미노)-페닐]-이소니코틴아미드, 2-(4-아미노메틸-페닐)-N-[4-(6-디벤조푸란-4-일-피리딘-4-일아미노)-페닐]-아세트아미드, 4-(1-아미노-1-메틸-에틸)-N-[4-(6-디벤조푸란-4-일-피리딘-4-일아미노)-페닐]-벤즈아미드, 3-(2-아미노-에틸)-N-[4-(6-디벤조푸란-4-일-피리딘-4-일아미노)-페닐]-벤즈아미드, N-[4-(6-디벤조푸란-4-일-피리딘-4-일아미노)-페닐]-4-(2-메톡시에틸아미노)벤즈아미드, 4-아미노메틸-N-[4-(6-디벤조푸란-4-일-피리딘-4-일아미노)-페닐]-2-플루오로벤즈아미드, 5-아미노메틸-N-[4-(6-디벤조푸란-4-일-피리딘-4-일아미노)-페닐]-니코틴아미드, 3-아미노-N-[4-(6-디벤조푸란-4-일-피리딘-4-일아미노)-페닐]-2-(3,4-디클로로-페닐)-프로피온아미드, 5-아미노메틸-피리딘-2-카복실산 [4-(6-디벤조푸란-4-일-피리딘-4-일아미노)-페닐]-아미드, 1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-6-카복실산 [4-(6-디벤조푸란-4-일-피리딘-4-일아미노)-페닐]-아미드, 3차 부틸 {4-[3-(6-디벤조푸란-4-일-피리딘-4-일아미노)-페닐카바모일]-벤질}-카바메이트, 3차 부틸 N-(2-{4-[3-(6-디벤조푸란-4-일-피리딘-4-일아미노)-페닐카바모일]-페닐}-에틸)-카바메이트, 3차 부틸 N-{2-[3-(6-디벤조푸란-4-일-피리딘-4-일아미노)-페닐카바모일]-페닐}-카바메이트, 3차 부틸 {3-[3-(6-디벤조푸란-4-일-피리딘-4-일아미노)-페닐카바모일]-페닐}-카바메이트, 3차 부틸 N-{3-[3-(6-디벤조푸란-4-일-피리딘-4-일아미노)-페닐카바모일]-벤질}-카바메이트, 3차 부틸 N-{4-[3-(6-디벤조푸란-4-일-피리딘-4-일아미노)-페닐카바모일]-페닐}-카바메이트, 3차 부틸 N-{4-[3-(6-디벤조푸란-4-일-피리딘-4-일아미노)-4-메틸-페닐카바모일]-벤질}-카바메이트, N-[3-(6-디벤조푸란-4-일-피리딘-4-일아미노)-페닐]-4-디메틸아미노-벤즈아미드, N-[3-(6-디벤조푸란-4-일-피리딘-4-일아미노)-페닐]-4-디메틸아미노메틸-벤즈아미드, N-[3-(6-디벤조푸란-4-일-피리딘-4-일아미노)-페닐]-3-디메틸아미노-벤즈아미드, 4-아미노메틸-N-[3-(6-디벤조푸란-4-일-피리딘-4-일아미노)-페닐]-벤즈아미드, 4-(2-아미노-에틸)-N-[3-(6-디벤조푸란-4-일-피리딘-4-일아미노)-페닐]-벤즈아미드, 2-아미노-N-[3-(6-디벤조푸란-4-일-피리딘-4-일아미노)-페닐]-벤즈아미드, 3-아미노-N-[3-(6-디벤조푸란-4-일-피리딘-4-일아미노)-페닐]-벤즈아미드, 3-아미노메틸-N-[3-(6-디벤조푸란-4-일-피리딘-4-일아미노)-페닐]-벤즈아미드, 4-아미노-N-[3-(6-디벤조푸란-4-일-피리딘-4-일아미노)-페닐]-벤즈아미드, 4-아미노메틸-N-[3-(6-디벤조푸란-4-일-피리딘-4-일아미노)-4-메틸-페닐]-벤즈아미드, 3-아미노-N-[3-(6-디벤조푸란-4-일-피리딘-4-일아미노)-페닐]-2-(3,4-디클로로페닐)-프로피온아미드); 미국 특허 US 7,807,705 (Chen 등); 미국 특허 US 7,795,290 (Dickson, Jr. 등); 미국 특허 US 7,745,446 (Maier 등); 미국 특허 US 7,691,853 (Bebbington 등); 미국 특허 US 7,652,135 (Binch 등); 미국 특허 US 7,652,027 (Lee 등); 미국 특허 US 7,625,913 (Bebbington 등); 미국 특허 US 7,625,890 (Heerding 등) (4-(2-(4-아미노-1,2,5-옥사디아졸-3-일)-1-에틸-7-{[(3S)-3-피페리디닐메틸]옥시}-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)-2-메틸-3-부틴-2-올; 4-(2-(4-아미노-1,2,5-옥사디아졸-3-일)-1-에틸-7-{[(2S)-2-티오모르폴리닐메틸]옥시}-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)-2-메틸-3-부틴-2-올; 4-(2-(4-아미노-1,2,5-옥사디아졸-3-일)-1-에틸-7-{[(2S)-2-모르폴리닐메틸]옥시}-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)-2-메틸-3-부틴-2-올; 및 4-[2-(4-아미노-1,2,5-옥사디아졸-3-일)-1-에틸-7-({[(2R)-6-메틸-2-모르폴리닐]메틸}옥시)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일]-2-메틸-3-부틴-2-올); 미국 특허 US 7,531,556 (Green); 미국 특허 US 7,449,477 (Barda 등); 미국 특허 US 7,414,063 (Al-Awar 등); 미국 특허 US 7,410,988 (Dickson, Jr. 등) (2-아미도티아졸계 화합물); 미국 특허 US 7,390,815 (Davies 등) (피라졸 화합물); 미국 특허 US 7,354,919 (Hale 등) (이속사졸 화합물); 미국 특허 US 7,345,054 (Hale 등); 미국 특허 US 7,304,061 (Hale 등); 미국 특허 US 7,253,187 (Cao 등); 미국 특허 US 7,115,739 (Bebbington 등); 미국 특허 US 7,098,330 (Bebbington 등) (피라졸릴아민 치환된 퀴나졸린 화합물); 미국 특허 US 7,087,603 (Bebbington 등) (피라졸 화합물); 미국 특허 US 7,041,687 (Binch 등) (인다졸 화합물); 미국 특허 US 7,008,948 (Bebbington 등) (융합된 피리미딜 피라졸 화합물); 미국 특허 US 6,989,385 (Bebbington 등) (피라졸 화합물); 미국 특허 US 6,743,791 (Cao 등); 미국 특허 US 6,696,452 (Bebbington 등) (피라졸 화합물); 미국 특허 US 6,664,247 (Bebbington 등) ((5-사이클로프로필-2H-피라졸-3-일)-[2-(나프탈렌-2-일설파닐)-6-페닐피리딘-4-일]-아민; (5-사이클로프로필-2H-피라졸-3-일)-[2-(3-메톡시카보닐-페닐릴설파닐)-6-페닐피리딘-4-일]-아민; (5-사이클로프로필-2H-피라졸-3-일)-[2-(나프탈렌-2-일설파닐)-피리딘-4-일]-아민; (5-사이클로프로필-2H-피라졸-3-일)-[5,6-디메틸-2-(나프탈렌-2-일설파닐)-피리딘-4-일]-아민; (5-사이클로프로필-2H-피라졸-3-일)-[5-메틸-2-(나프탈렌-2-일설파닐)-피리딘-4-일]-아민; (5-사이클로프로필-2H-피라졸-3-일)-[6-메틸-2-(나프탈렌-2-일설파닐)-피리딘-4-일]-아민; (5-사이클로프로필-2H-피라졸-3-일)-[6-(모르폴린-4-일)-2-(나프탈렌-2-일설파닐)-피리딘-4-일]-아민; (5-사이클로프로필-2H-피라졸-3-일)-[6-(1-메틸피페라진-4-일)-2-(나프탈렌-2-일설파닐)-피리딘-4-일]-아민; [6-(2,6-디메틸페닐)-2-(나프탈렌-2-일설파닐)-피리딘-4-일]-(5-메틸-2H-피라졸-3-일)-아민; [6-(2-메틸페닐)-2-(나프탈렌-2-일설파닐)-피리딘-4-일]-(5-메틸-2H-피라졸-3-일)-아민; [2-(4-아세트아미도-페닐설파닐)-6-페닐-피리딘-4-일]-(5-메틸-2H-피라졸-3-일)-아민; (5-메틸-2H-피라졸-3-일)-[2-(나프탈렌-2-일설파닐)-6-페닐-피리딘-4-일]-아민; [2-(4-이소부티릴릴아미노-페닐설파닐)-6-페닐피리딘-4-일]-(5-메틸-2H-피라졸-3-일)-아민; [6-(4-메틸피페라진-1-일)-2-메틸설파닐-피리딘-4-일]-(5-메틸-2H-피라졸-3-일)-아민; (5-메틸-2H-피라졸-3-일)-[6-페닐-2-(4-프로피오닐아미노-페닐설파닐)-피리딘-4-일]-아민; [2-(4-사이클로프로판카보닐아미노-페닐설파닐)-6-페닐피리딘-4-일]-(5-메틸-2H-피라졸-3-일)-아민; (5-메틸-2H-피라졸-3-일)-{6-페닐-2-[4-(프로판-1-설포닐아미노)-페닐설파닐]-피리딘-4-일}-아민; [2-(4-에탄설포닐아미노-페닐설파닐)-6-페닐-피리딘-4-일]-(5-메틸-2H-피라졸-3-일)-아민; [2-(4-아세트아미도페닐-설파닐)-6-(2-메틸페닐)-피리딘-4-일]-(5-메틸-2H-피라졸-3-일)-아민; [2-(4-이소부탄카보닐아미노-페닐-설파닐)-6-페닐-피리딘-4-일]-(5-메틸-2H-피라졸-3-일)-아민; [2-(4-아세트아미도-페닐-설파닐)-5-메틸-6-페닐-피리딘-4-일]-(5-메틸-2H-피라졸-3-일)-아민; [2-(4-아세트아미도-페닐-설파닐)-6-(4-메톡시페닐)-피리딘-4-일]-(5-메틸-2H-피라졸-3-일)-아민; [6-(3-아세트아미도페닐)-2-(4-아세트아미도-페닐-설파닐)-피리딘-4-일]-(5-메틸-2H-피라졸-3-일)-아민; [2-(4-이소프로판설포닐아미노-페닐-설파닐)-6-페닐-피리딘-4-일]-(5-메틸-2H-피라졸-3-일)-아민; {2-[4-(2-디메틸아미노-아세틸아미노)-페닐설파닐]-6-페닐-피리딘-4-일}-(5-메틸-2H-피라졸-3-일)-아민; [2-(3-클로로-벤질설파닐)-6-모르폴린-4-일-피리딘-4-일]-(5-메틸-2H-피라졸-3-일)-아민; [2-(3-클로로-벤질설파닐)-6-(2-메톡시-에틸아미노)-피리딘-4-일]-(5-메틸-2H-피라졸-3-일)-아민; [2-벤질설파닐-6-(4-메틸피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-(5-메틸-2H-피라졸-3-일)-아민; [2-벤질설파닐-6-모르폴린-4-일-피리딘-4-일]-(5-메틸-2H-피라졸-3-일)-아민; [2-(3-클로로-벤질설파닐)-6-(4-메틸피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-(5-메틸-2H-피라졸-3-일)-아민; [2-(4-메톡시-벤질설파닐)-6-(4-메틸피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-(5-메틸-2H-피라졸-3-일)-아민; [2-(4-아세트아미도-페닐-설파닐)-6-3차 부틸-피리딘-4-일]-(5-메틸-2H-피라졸-3-일)-아민; (5-사이클로프로필-2H-피라졸-3-일)-[6-페닐-2-(4-프로피오닐아미노-페닐-설파닐)-피리딘-4-일]-아민; [2-(3-클로로-벤질설파닐)-6-(피페리딘-1-일)-피리딘-4-일]-(5-메틸-2 H-피라졸-3-일)-아민; (5-메틸-2H-피라졸-3-일)-{2-[4-(모르폴린설포닐)-벤질설파닐]-6-모르폴린-4-일-피리딘-4-일}-아민; {6-(2-메톡시-에틸아미노)-2-[4-(모르폴린설포닐)-벤질설파닐]-피리딘-4-일}-(5-메틸-2H-피라졸-3-일)-아민; {6-(4-메틸피페라진-1-일)-2-[4-(모르폴린설포닐)-벤질설파닐]-피리딘-4-일}-(5-메틸-2H-피라졸-3-일)-아민; [6-메톡시메틸-2-(4-프로피오닐아미노-페닐-설파닐)-피리딘-4-일]-(5-메틸-2H-피라졸-3-일)-아민; [2-(4-메톡시카보닐-페닐-설파닐)-6-메톡시메틸-피리딘-4-일]-(5-메틸-2H-피라졸-3-일)-아민; [2-(3,5-디메톡시-벤질설파닐)-6-모르폴린-4-일-피리딘-4-일]-(5-메틸-2H-피라졸-3-일)-아민; [2-(3,5-디메톡시-벤질설파닐)-6-피롤리딘-4-일-피리딘-4-일]-(5-메틸-2H-피라졸-3-일)-아민; (5-메틸-2H-피라졸-3-일)-[6-모르폴린-4-일-2-(나프탈렌-2-일-메틸설파닐)-피리딘-4-일]-아민; {2-(4-아세트아미도-페닐-설파닐)-6-[4-(3-디메틸아미노-프로폭시)페닐]-피리딘-4-일}-(5-메틸-2H-피라졸-3-일)-아민; [2-(4-아세트아미도페닐설파닐)-6-(모르폴린-4-일)-피리딘-4-일]-(5-메틸-2H-피라졸-3-일)-아민; [6-하이드록시메틸-2-(4-프로피오닐아미노-페닐-설파닐)-피리딘-4-일]-(5-메틸-2H-피라졸-3-일)-아민; [2-(4-아세트아미도-페닐-설파닐)-피리딘-4-일]-(5-메틸-2H-피라졸-3-일)-아민; [6-(1-부톡시카보닐)-2-(4-프로피오닐아미노-페닐-설파닐)피리딘-4-일]-(5-메틸-2H-피라졸-3-일)-아민; 및 [6-메톡시카보닐-2-(4-프로피오닐아미노-페닐-설파닐)-피리딘-4-일]-(5-메틸-2H-피라졸-3-일)-아민); 미국 특허 US 6,660,731 (Bebbington 등); 미국 특허 US 6,653,301 (Bebbington 등) (피라졸 화합물); 미국 특허 US 6,649,640 (Hale 등) (이속사졸 화합물); 미국 특허 US 6,638,926 (Davies 등) (피라졸 화합물); 미국 특허 US 6,613,716 (Knegtel 등) (피라졸 화합물); 미국 특허 US to 6,610,677 (Davies 등) (피라졸 화합물); 미국 특허 US 6,495,582 (Hale 등) (4-(4-{3-클로로-4-[(2-디메틸아미노-아세틸아미노)-메틸]-페닐}-이속사졸-5-일)-1H-피롤-2-카복실산 [1-(3,5-디클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸]-아미드를 비롯한 이속사졸); 미국 출원공개 US 2013/0034598 (Cheng 등); 미국 출원공개 US 2012/0329793 (Ashwell 등) (치환된 이미다조피리디닐 화합물); 미국 출원공개 US 2012/0329791 (Ashwell 등) (치환된 이미다조피리디닐-아미노피리딘 화합물); 미국 출원공개 US 2012/0190707 (Ronai 등); 미국 출원공개 US 2012/0149684 (Beight 등) ((R)-5-메틸-4-(4-(1-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)-4-(3,3,3-트리플루오로프로필)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)-5,6-디하이드로피리도[2,3-d]피리딘-7(8H)-온; (R)-4-(4-(4-에틸-1-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)-5-메틸-5,6-디하이드로피리도[2,3-d]피리딘-7(8H)-온; 및 (R)-4-(4-(1-(2-(아제티딘-1-일)에틸)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)-5-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로피리도[2,3-d]피리딘-7(8H)-온); 미국 출원공개 US 2012/0108574 (Ashwell 등); 미국 출원공개 US 2012/0071657 (Bebbington 등); 미국 출원공개 US 2011/0318393 (Ladouceur 등); 미국 출원공개 US 2011/0228142 (Chen 등) (N-{(1S)-2-아미노-1-[(3-플루오로페닐)메틸]에틸}-5-클로로-4-(4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-티오펜카복스아미드); 미국 출원공개 US 2011/0196009 (Rouse 등) (3-아미노-N-[5-클로로-4-(4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-티에닐]-2-페닐프로판아미드; 3-아미노-N-[5-클로로-4-(4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-티에닐]-2-(페닐메틸)프로판아미드; (2S)-3-아미노-N-[5-클로로-4-(4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-티에닐]-2-(페닐메틸)프로판아미드; (2R)-3-아미노-N-[5-클로로-4-(4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-티에닐]-2-(페닐메틸)프로판아미드; 3-아미노-N-[3,5-디클로로-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-티에닐]-2-페닐프로판아미드; 3-아미노-N-[3,5-디클로로-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-티에닐]-2-(페닐메틸)프로판아미드; (2S)-3-아미노-N-[5-클로로-4-(4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-티에닐]-2-[(3,4-디플루오로페닐)메틸]프로판아미드; (2R)-3-아미노-N-[5-클로로-4-(4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-티에닐]-2-[(3,4-디플루오로페닐)메틸]프로판아미드; (2S)-3-아미노-N-[5-클로로-4-(4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-티에닐]-2-[(2-플루오로페닐)메틸]프로판아미드; (2R)-3-아미노-N-[5-클로로-4-(4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-티에닐]-2-[(2-플루오로페닐)메틸]프로판아미드; (2S)-3-아미노-N-[5-클로로-4-(4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-티에닐]-2-[(4-플루오로페닐)메틸]프로판아미드; (2R)-3-아미노-N-[5-클로로-4-(4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-티에닐]-2-[(4-플루오로페닐)메틸]프로판아미드; (2S)-3-아미노-N-[5-클로로-4-(4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-티에닐]-2-[(3-플루오로페닐)메틸]프로판아미드; 및 (2R)-3-아미노-N-[5-클로로-4-(4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-티에닐]-2-[(3-플루오로페닐)메틸]프로판아미드); 미국 출원공개 US 2011/0160256 (Rouse 등) (헤테로피롤 화합물); 미국 출원공개 US 2011/0160255 (Rouse 등) (헤테로피롤 화합물); 미국 출원공개 US 2011/0129455 (Lin 등) (피롤 화합물); 미국 출원공개 US 2011/0098221 (Lin 등) (N-{(1S)-2-아미노-1-[(3-플루오로페닐)메틸]에틸}-5-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-1,3-티아졸-2-카복스아미드 및 N-{(1S)-2-아미노-1-[(3,4-디플루오로페닐)메틸]에틸}-4-클로로-5-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-1H-이미다졸-2-카복스아미드를 비롯한 헤테로피롤 화합물); 미국 출원공개 2011/092423 (Rouse 등) (N-{(1S)-2-아미노-1-[(3-플루오로페닐)메틸]에틸}-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-1,3-티아졸-5-카복스아미드; N-{(1S)-2-아미노-1-[(3-플루오로페닐)메틸]에틸}-2-(4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-1,3-티아졸-5-카복스아미드; N-{(1S)-2-아미노-1-[(3-플루오로페닐)메틸]에틸}-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-1,3-옥사졸-5-카복스아미드; 및 N-{(1S)-2-아미노-1-[(3-플루오로페닐)메틸]에틸}-2-(4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-1,3-옥사졸-5-카복스아미드를 비롯한 헤테로피롤 화합물); 미국 출원공개 US 2011/0071182 (Seefeld 등) (N-{(1S)-2-아미노-1-[(3,4-디플루오로페닐)메틸]에틸}-5-클로로-4-(4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-푸란카복스아미드를 비롯한 헤테로사이클릭 카복스아미드 화합물); 미국 출원공개 US 2011/0053972 (Seefeld 등) (N-(2-아미노-1-페닐에틸)-5-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-티오펜카복스아미드; N-[2-아미노-1-(페닐메틸)에틸]-5-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-티오펜카복스아미드; N-((1S)-2-아미노-1-{[2-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}에틸)-5-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-티오펜카복스아미드; N-{(1S)-2-아미노-1-[(2-플루오로페닐)메틸]에틸}-5-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-티오펜카복스아미드; N-{(1S)-2-아미노-1-[(2-클로로페닐)메틸]에틸}-5-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-티오펜카복스아미드; N-[1-(아미노메틸)-2-메틸-2-페닐프로필]-5-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-티오펜카복스아미드; N-[2-아미노-1-(1-나프탈레닐)에틸]-5-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-티오펜카복스아미드; N-[2-아미노-1-(페닐메틸)에틸]-2-(3-푸라닐)-5-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-티오펜카복스아미드; N-((1S)-2-아미노-1-{[2-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}에틸)-5-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-푸란카복스아미드; N-((1S)-2-아미노-1-{[2-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}에틸)-1-메틸-5-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-1H-피롤-3-카복스아미드; N-((1S)-2-아미노-1-{[2-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}에틸)-2-클로로-1-메틸-5-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-1H-피롤-3-카복스아미드; 및 N-((1S)-2-아미노-1-{[2-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}에틸)-2-클로로-5-(4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-1-메틸-1H-피롤-3-카복스아미드를 비롯한 헤테로사이클릭 카복스아미드 화합물); 미국 출원 공개 US 2010/0267759 (Seefeld 등) (헤테로사이클릭 카복스아미드 화합물); 미국 출원공개 US 2010/0137338 (Seefeld 등) (N-[2-아미노-1-(페닐메틸)에틸]-5-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-피리딘-카복스아미드; N-[2-아미노-1-(페닐메틸)에틸]-6-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-피리딘-카복스아미드; N-(2-아미노-1-벤질에틸)-5-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리미딘-2-카복스아미드; N-[2-아미노-1-(페닐메틸)에틸]-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)벤즈아미드; N-[2-아미노-1-(페닐메틸)에틸]-2-클로로-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)벤즈아미드; N-[2-아미노-1-(페닐메틸)에틸]-3-클로로-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)벤즈아미드; N-[2-아미노-1-(페닐메틸)에틸]-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드; N-((1S)-2-아미노-1-{[2-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}에틸)-5-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-피리딘카복스아미드; N-((1S)-2-아미노-1-{[2-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}에틸)-3-클로로-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)벤즈아미드; N-[2-아미노-1-(페닐메틸)에틸]-4-클로로-5-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-피리딘카복스아미드; N-[2-아미노-1-(페닐메틸)에틸]-6-클로로-5-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-피리딘카복스아미드; N-[2-아미노-1-(페닐메틸)에틸]-3-메틸-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)벤즈아미드; N-((1S)-2-아미노-1-{[2-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}에틸)-3-플루오로-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)벤즈아미드; N-((1S)-2-아미노-1-{[2-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}에틸)-3-메틸-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)벤즈아미드; N-[2-아미노-1-(페닐메틸)에틸]-3-하이드록시-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)벤즈아미드; N-[2-아미노-1-(페닐메틸)에틸]-3-플루오로-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)벤즈아미드; N-((1S)-2-아미노-1-{[2-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}에틸)-4-클로로-5-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-피리딘카복스아미드; N-[2-아미노-1-(페닐메틸)에틸]-4-(4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-플루오로벤즈아미드; N-[2-아미노-1-(페닐메틸)에틸]-3-클로로-4-(4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-5-일)벤즈아미드; N-((1S)-2-아미노-1-{[2-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}에틸)-3-플루오로-4-(4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-5-일)벤즈아미드; N-((1S)-2-아미노-1-{[2-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}에틸)-3-클로로-4-(4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-5-일)벤즈아미드; N-[2-아미노-1-(페닐메틸)에틸]-3-브로모-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)벤즈아미드; N-((1S)-2-아미노-1-{[2-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}에틸)-3-브로모-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)벤즈아미드; 3-아미노-N-[3-클로로-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)페닐]-2-페닐프로판아미드; 3-아미노-N-[3-클로로-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)페닐]-2-(페닐메틸)프로판아미드; N-((1S)-2-아미노-1-{[2-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}에틸)-4-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)벤즈아미드; N-[(1S)-2-아미노-1-(페닐메틸)에틸]-4-(1-메틸-1H-1 ,2,4-트리아졸-5-일)벤즈아미드; N-{(1S)-2-아미노-1-[(3-플루오로페닐)메틸]에틸}-4-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)벤즈아미드; N-((1S)-2-아미노-1-{[2-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}에틸)-3-클로로-4-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)벤즈아미드; N-{(1S)-2-아미노-1-[(3-플루오로페닐)메틸]에틸}-3-클로로-4-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)벤즈아미드; N-[(1S)-2-아미노-1-(페닐메틸)에틸]-3-클로로-4-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)벤즈아미드; N-((1S)-2-아미노-1-{[2-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}에틸)-4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)벤즈아미드; N-((1S)-2-아미노-1-{[2-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}에틸)-4-(4-클로로-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)벤즈아미드; N-[(1S)-2-아미노-1-(페닐메틸)에틸]-4-(4-클로로-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)벤즈아미드; N-{(1S)-2-아미노-1-[(3-플루오로페닐)메틸]에틸}-4-(4-클로로-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)벤즈아미드; N-[(1S)-2-아미노-1-(페닐메틸)에틸]-4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)벤즈아미드; 및 N-{(1S)-2-아미노-1-[(3-플루오로페닐)메틸]에틸}-4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)벤즈아미드를 비롯한 피라졸 화합물); 미국 출원공개 US 2010/0056523 (Heerding 등) (4-(2-(4-아미노-1,2,5-옥사디아졸-3-일)-1-에틸-7-{[(3S)-3-피페리디닐메틸]옥시}-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)-2-메틸-3-부틴-2-올; 4-(2-(4-아미노-1,2,5-옥사디아졸-3-일)-1-에틸-7-{[(2S)-2-티오모르폴리닐메틸]옥시}-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)-2-메틸-3-부틴-2-올; 4-(2-(4-아미노-1,2,5-옥사디아졸-3-일)-1-에틸-7-{[(2S)-2-모르폴리닐메틸]옥시}-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)-2-메틸-3-부틴-2-올; 및 4-[2-(4-아미노-1,2,5-옥사디아졸-3-일)-1-에틸-7-({[(2R)-6-메틸-2-모르폴리닐]메틸}옥시)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일]-2-메틸-3-부틴-2-올을 비롯한 1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일 화합물); 국제공개공보 WO 2008/70016 (Kelly 등) ((8-[4-(1-아미노사이클로부틸)페닐]-9-페닐[1,2,4]트리아졸로[3,4-f]-1,6-나프티리딘-3(2H)-온을 비롯한 치환된 나프티리딘 화합물); 및 국제공개공보 WO 2007/58850 (Heerding 등) (1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일 화합물).
노치 억제제로는 세마가세스타트, 7-(S)-[N'(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌일]아미노-5-메틸-5,7-디하이드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온 (YO-01027) 및 (2R,3S)-N-[(3S)-1-메틸-2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일]-2,3-비스(3,3,3-트리플루오로프로필)석신아미드 (BMS-906024)가 포함되지만, 이들에 한정되는 것은 아니다. 추가의 노치 억제제는 다음 미국 특허 및 미국 출원에 기재되어 있다: 미국 특허 US 8,377,886 (Susztak 등); 미국 특허 US 8,362,075 (Lewis 등); 미국 특허 US 8,343,923 (Long 등) (DAPT (N-[N-(3,5-디플루오로펜아세틸-L-알라닐)]-S-페닐글리신 3차 부틸 에스테르), 1-(S)-엔도-N-(1,3,3)-트리메틸바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일)-4-플루오로페닐 설폰아미드, WPE-III31C, S-3-[N'-(3,5-디플루오로페닐-알파-하이드록시아세틸)-L-알라닌일]아미노-2,3-디하이드로-1-메틸-5-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀-2-온, (N)-[(S)-2-하이드록시-3-메틸-부티릴]-1-(L-알라닌일)-(S)-1-아미노-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온); 미국 특허 US 8,242,103 (Lewis 등); 미국 특허 US 8,133,857 (Aikawa); 미국 특허 US 8,119,366 (Stylianou); 미국 특허 US 7,901,876 (Di Fiore 등); 미국 특허 US 7,837,993 (Conboy 등); 미국 특허 US 7,807,630 (Dang 등); 미국 출원공개 US 2013/0064832 (Aikawa 등); 미국 출원공개 US 2013/0039930 (Alitalo 등); 미국 출원공개 US 2013/0029972 (Hipskind 등) (4,4,4-트리플루오로-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-하이드록시에틸)-6-옥소-7H-피리도[2,3-d][3]벤즈아제핀-7-일]아미노]-1-메틸-2-옥소-에틸]부탄아미드); 미국 출원공개 US 2012/0328608 (Siebel (길항제 항체 및 항-노치3 NRR (네거티브 조절 영역) 항체); 미국 출원공개 US 2011/0223183 (Kitajewski 등) (유인 (decoy) 억제제로서의 융합 단백질); 미국 출원공개 US 2011/0178046 (Ross 등) LY450139로서도 공지된 (세마가세스타트 ((2S)-2-하이드록시-3-메틸-N-[(1S)-1-메틸-2-옥소-2-[[(1S)-2,3,4,5-테트라하이드로-3-메틸-2-옥소-1H-3-벤즈아제핀-1-일]아미노]에틸]부탄아미드; Eli Lilly and Co.), 화합물 E ([(2S)-2-{[(3,5-디플루오로페닐)아세틸]아미노}-N-[(3S)-1-메틸-2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일]프로판아미드]를 비롯한 감마 세크레타아제 억제제, Alexis Biochemicals로부터 구입 가능), LY411575 (Eli Lilly and Co.), L-685,458 (Sigma-Aldrich), BMS-289948 (4-클로로-N-(2,5-디플루오로페닐)-N-((1R)-{4-플루오로-2-[3-(1H-이미다졸-1-일)프로필]페닐}에틸)벤젠설폰아미드 하이드로클로라이드) 및 BMS-299897 (4-[2-((1R)-1-{[(4-클로로페닐)설포닐]-2,5-디플루오로아닐리노}에틸)-5-플루오로페닐]부탄산) (Bristol Myers Squibb), MK0752 (3-((1r,4s)-4-(4-클로로페닐설포닐)-4-(2,5-디플루오로페닐)사이클로헥실)프로판산), 및 MRK-003 ((3'R,6R,9R)-5'-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2-((E)-3-(4-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일)프로프-1-엔-1-일)-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로스피로[6,9-메타노벤조[8]아눌렌-11,3'-[1,2,5]티아디아졸리딘] 1',1'-디옥사이드); 미국 출원공개 US 2011/0059096 (Dang 등) (CFNTLGGHS (서열 번호 14), CVCVNGWTGES (서열 번호 15), CATAV (서열 번호 16), CFHGAT (서열 번호 17), CVSNP (서열 번호 18) 및 CLNGGS (서열 번호 19)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 에피토프에 결합하는 항체); 미국 출원공개 US 2010/0292165 (Clevers 등) (DAPT (N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닐]-S-페닐글리신 3차 부틸 에스테르), 디벤즈아제핀 및 벤조디아제핀을 비롯한 감마 세크레타아제 억제제); 미국 출원공개 US 2010/0267801 (Lewis 등); 미국 출원공개 2010/0222283 (Susztak 등) (감마 세크레타아제 억제제 I, 감마 세크레타아제 억제제 II, 감마 세크레타아제 억제제 III, 감마 세크레타아제 억제제 IV, 감마 세크레타아제 억제제 V, 감마 세크레타아제 억제제 VI, 감마 세크레타아제 억제제 VII, 감마 세크레타아제 억제제 IX, 감마 세크레타아제 억제제 X, 감마 세크레타아제 억제제 XI, 감마 세크레타아제 억제제 XII, 감마 세크레타아제 억제제 XIII, 감마 세크레타아제 억제제 XIV, 감마 세크레타아제 억제제 XVI, 감마 세크레타아제 억제제 XVII, 감마 세크레타아제 억제제 XIX, 감마 세크레타아제 억제제 XX, 감마 세크레타아제 억제제 XXI, 감마40 세크레타아제 억제제 I, 감마40 세크레타아제 억제제 II 및 이소발레릴-V-V-Sta-A-Sta-OCH3을 비롯한 감마 세크레타아제 억제제); 및 국제공개공보 WO 2012/129353 (Quesnelle 등)
Hsp90 억제제로는 IPI-493 (17-아미노-17-데메톡시겔다마이신); IPI-504 (레타스피마이신 하이드로클로라이드); 17-데메톡시-17-(2-프로필아미노)-겔다마이신; AUY-922 (5-(2,4-디하이드록시-5-이소프로필페닐)-N-에틸-4-(4-(모르폴리노메틸)페닐)이속사졸-3-카복스아미드); 엘레스클로몰; 알베스피마이신 (17-데메톡시-17-[[2-(디메틸아미노)에틸]아미노]-겔다마이신 하이드로클로라이드); 5'-O-[(4-시아노페닐)메틸]-8-[[(3,4-디클로로페닐)메틸]아미노]-아데노신; N1-[(3-엔도)-8-[5-(사이클로프로필카보닐)-2-피리디닐]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일]-2-메틸-5-[[(1R)-1-메틸프로필]아미노]-1,4-벤젠디카복스아미드; (2,4-디하이드록시-5-이소프로필페닐)(5-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)이소인돌린-2-일)메탄온; 4-(6,6-디메틸-4-옥소-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로인다졸-1-일)-2-((1r,4r)-4-하이드록시사이클로헥실아미노)벤즈아미드; (1r,4r)-4-(2-카바모일-5-(6,6-디메틸-4-옥소-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로인다졸-1-일)페닐아미노)사이클로헥실 2-아미노아세테이트; 2-아미노-4-(2,4-디클로로-5-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐)-N-에틸티에노[2,3-d]피리미딘-6-카복스아미드; 6-클로로-9-((4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸)-9H-퓨린-2-아민; MPC-3100 ((S)-1-(4-(2-(6-아미노-8-((6-브로모벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)티오)-9H-퓨린-9-일)에틸)피페리딘-1-일)-2-하이드록시프로판-1-온); CCT-018159 (4-[4-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-5-메틸-1H-피라졸-3-일]-6-에틸-1,3-벤젠디올); CCT-129397 (3-(5-클로로-2,4-디하이드록시페닐)-N-에틸-4-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-카복스아미드); PU-H71 (6-아미노-8-[(6-요오도-1,3-벤조디옥솔-5-일)티오]-N-(1-메틸에틸)-9H-퓨린-9-프로판아민); SNX-2112 (4-(6,6-디메틸-4-옥소-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로인다졸-1-일)-2-((1r,4r)-4-하이드록시사이클로헥실아미노)벤즈아미드; 가네테스핍; 오날레스핍; XL-888 (2-[[(2R)-부탄-2-일]아미노]-4-N-[8-[5-(사이클로프로판카보닐)피리딘-2-일]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일]-5-메틸벤젠-1,4-디카복스아미드); CU-0305; 타네스피마이신; 막베신 I; 막베신 II; 겔다마이신의 11-O-메틸 유도체; 17-알릴아미노-17-데메톡시겔다마이신, 17-(디메틸아미노에틸아미노)-17-데메톡시겔다마이신; 17-[2-(피롤리딘-1-일)에틸]아미노-17-데메톡시겔다마이신; 17-(디메틸아미노프로필아미노)-17-데메톡시겔다마이신; KF58333 (E 이성질체); 사이클로프로파라디시콜; 포코닌 D; B-제아랄레놀; 셀라스트롤; 게두닌; 다시노스타트; 및 로미뎁신이 포함되지만, 이들에 한정되는 것은 아니다. 다음을 비롯한 기타 Hsp90 억제제는 공지되어 있다: (i) Hsp90의 번역 후 변형, 예를 들어, 아세틸화 또는 인산화에 영향을 미치는 제제; 또는 (ii) 에푼구맙과 같은 재조합 항체. 추가의 Hsp90 억제제는 다음 미국 특허 및 특허 출원에 기재되어 있다: 미국 특허 US 8,399,426 (Kim 등); 미국 특허 US 8,343,913 (Cowen 등) (겔다마이신, 17-알릴아미노-17-데메톡시겔다마이신 (17-AAG), 17-(데스메톡시)-17-디메틸아미노에틸아미노-겔다마이신 (17-DMAG), 라디시콜); 미국 특허 US 8,329,179 (Ni 등) (17-아미노겔다마이신); 미국 특허 US 8,158,638 (Ohsuki 등) (피라졸로피리미딘 유도체); 미국 특허 US 7,129,244 (Kasibhatla 등); 미국 특허 US 6,903,116 (Yokota 등) (벤조-1,3-디옥솔); 미국 특허 US 6,887,993 (Tian 등) (11-O-메틸겔다마이신 화합물); 미국 특허 US 6,875,863 (Tian 등); 미국 특허 US 6,872,715 (Santi 등) (벤조퀴논 암사크린 유사체); 미국 특허 US 5,392,566 (Schnur 등) (겔다마이신 유도체); 미국 특허 US 5,387,584 (Schnur 등); 미국 특허 US 4,261,989 (Sasaki 등) (겔다마이신 유도체); 미국 출원공개 US 2012/0245186 (Blackman 등) (3-(2,4-디하이드록시페닐)-4-(1-에틸-인돌-4-일)-5-머캅토-[1,2,4]트리아졸; 3-(2,4-디하이드록시페닐)-4-(1-이소프로필-인돌-4-일)-5-머캅토-[1,2,4]트리아졸; 3-(2,4-디하이드록시페닐)-4-(인돌-4-일)-5-머캅토-[1,2,4]트리아졸; 3-(2,4-디하이드록시페닐)-4-(1-메톡시에틸-인돌-4-일)-5-머캅토-[1,2,4]트리아졸; 3-(2,4-디하이드록시-5-에틸-페닐)-4-(1-이소프로필-인돌-4-일)-5-머캅토-[1,2,4]트리아졸; 3-(2,4-디하이드록시페닐)-4-(1-디메틸카바모일-인돌-4-일)-5-머캅토-[1,2,4]트리아졸; 3-(2,4-디하이드록시-5-에틸-페닐)-4-(1-프로필-인돌-4-일)-5-머캅토-[1,2,4]트리아졸; 3-(2,4-디하이드록시-5-에틸-페닐)-4-(1,2,3-트리메틸-인돌-5-일)-5-머캅토-[1,2,4]트리아졸; 3-(2,4-디하이드록시-5-에틸-페닐)-4-(2,3-디메틸-인돌-5-일)-5-머캅토-[1,2,4]트리아졸; 3-(2,4-디하이드록시-5-에틸-페닐)-4-(1-아세틸-2,3-디메틸-인돌-5-일)-5-머캅토-[1,2,4]트리아졸; 3-(2,4-디하이드록시-5-에틸-페닐)-4-(1-이소프로필-7-메톡시-인돌-4-일)-5-머캅토-[1,2,4]트리아졸; 3-(2,4-디하이드록시-5-에틸-페닐)-4-(1-프로필-2,3-디메틸-인돌-5-일)-5-머캅토-[1,2,4]트리아졸; 3-(2,4-디하이드록시-5-에틸-페닐)-4-(N-메틸-테트라하이드로카보졸-7-일)-5-머캅토-[1,2,4]트리아졸; 3-(2,4-디하이드록시-5-에틸-페닐)-4-(N-메틸-사이클로노난[a]인돌-5-일)-5-머캅토-[1,2,4]트리아졸; 3-(2,4-디하이드록시-5-에틸-페닐)-4-(1-n-부틸-인돌-4-일)-5-머캅토-[1,2,4]트리아졸; 3-(2,4-디하이드록시-5-에틸-페닐)-4-(1-n-펜틸-인돌-4-일)-5-머캅토-[1,2,4]트리아졸; 3-(2,4-디하이드록시-5-에틸-페닐)-4-(1-n-헥실-인돌-4-일)-5-머캅토-[1,2,4]트리아졸; 3-(2,4-디하이드록시-5-사이클로프로필-페닐)-4-(1-(1-메틸사이클로프로필)-인돌-4-일)-5-머캅토-[1,2,4]트리아졸; 3-(2,4-디하이드록시-5-사이클로프로필-페닐)-4-(1-이소프로필-7-메톡시-인돌-4-일)-5-머캅토-[1,2,4]트리아졸; 3-(2,4-디하이드록시-5-사이클로프로필-페닐)-4-(1,2,3-트리메틸-인돌-5-일)-5-머캅토-[1,2,4]트리아졸; 3-(2,4-디하이드록시-5-에틸-페닐)-4-(1-이소프로필-7-메톡시-인돌-4-일)-5-머캅토-[1,2,4]트리아졸 이나트륨 염; 3-(2,4-디하이드록시-5-3차 부틸-페닐)-4-(1-이소프로필-7-메톡시-인돌-4-일)-5-머캅토-[1,2,4]트리아졸; 3-(2,4-디하이드록시-5-사이클로프로필-페닐)-4-(1-프로필-7-메톡시-인돌-4-일)-5-머캅토-[1,2,4]트리아졸; 3-(2,4-디하이드록시-5-에틸-페닐)-4-(1-메틸-3-에틸-인돌-5-일)-5-머캅토-[1,2,4]트리아졸; 3-(2,4-디하이드록시-5-에틸-페닐)-4-(1,3-디메틸-인돌-5-일)-5-머캅토-[1,2,4]트리아졸; 3-(2,4-디하이드록시-5-이소프로필-페닐)-4-(1-이소프로필-7-메톡시-인돌-4-일)-5-머캅토-[1,2,4]트리아졸; 3-(2,4-디하이드록시-5-에틸-페닐)-4-(1-메틸-3-이소프로필-인돌-5-일)-5-머캅토-[1,2,4]트리아졸, 3-(2,4-디하이드록시-5-에틸-페닐)-4-(N-에틸-카보졸-7-일)-5-머캅토-[1,2,4]트리아졸; 3-(2,4-디하이드록시-5-에틸-페닐)-4-(1-이소프로필-7-하이드록시-인돌-4-일)-5-머캅토-[1,2,4]트리아졸; 3-(2,4-디하이드록시-5-에틸-페닐)-4-(1-이소프로필-7-에톡시-인돌-4-일)-5-머캅토-[1,2,4]트리아졸; 3-(2,4-디하이드록시-5-에틸-페닐)-4-(1,2-디메틸-인돌-5-일)-5-머캅토-[1,2,4]트리아졸; 3-(2,4-디하이드록시-5-에틸-페닐)-4-(N-메틸-인돌-5-일)-5-머캅토-[1,2,4]트리아졸; 3-(2,4-디하이드록시-5-이소프로필-페닐)-4-(1,3-디메틸-인돌-5-일)-5-머캅토-[1,2,4]트리아졸; 3-(2,4-디하이드록시-5-사이클로프로필-페닐)-4-(1,3-디메틸-인돌-5-일)-5-머캅토-[1,2,4]트리아졸; 3-(2,4-디하이드록시-5-사이클로프로필-페닐)-4-(1-메틸-인돌-5-일)-5-머캅토-[1,2,4]트리아졸; 3-(2,4-디하이드록시-5-이소프로필-페닐)-4-(1H-인돌-5-일)-5-머캅토-[1,2,4]트리아졸; 3-(2,4-디하이드록시-5-에틸-페닐)-4-(1,2-디메틸-인돌-5-일)-5-머캅토-[1,2,4]트리아졸; 3-(2,4-디하이드록시-5-이소프로필-페닐)-4-(1-에틸-인돌-5-일)-5-머캅토-[1,2,4]트리아졸; 및 3-(2,4-디하이드록시-5-이소프로필-페닐)-4-(1-프로필-인돌-5-일)-5-머캅토-[1,2,4]트리아졸); 미국 출원공개 US 2012/0022026 (Krawczyk 등) (17-알릴아미노-17-데메톡시겔다마이신 하이드로퀴논 하이드로클로라이드, 포코닌, 라드에스테르, 8-아릴설파닐아데닌 유도체, 3,4-디아릴피라졸레조르시놀 유도체, 쉐페르딘 및 이의 유도체, 레타스피마이신 하이드로클로라이드, (-) 에피갈로카테킨-3-갈레이트 및 4,5-디아릴이속사졸 유도체); 미국 출원공개 US 2011/0118298 (Fritz 등) 미국 출원공개 US 2010/0093824 (Frydman 등) 미국 출원공개 US 2010/0022635 (Rajewski) (N-(7-((2R,3R,4S,5R)-3,4-디하이드록시-5-메톡시-6,6-디메틸-테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)-2-옥소-2H-크로멘-3-일)아세트아미드; N-(7-((2R,3R,4S,5R)-3,4-디하이드록시-5-메톡시-6,6-디메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)-8-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일)아세트아미드; N-(7-((2R,3R,4S,5R)-3,4-디하이드록시-5-메톡시-6,6-디메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)-8-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일)-1H-인돌-2-카복스아미드; N-(7-((2R,3R,4S,5R)-3,4-디하이드록시-5-메톡시-6,6-디메틸-테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)퀴놀린-3-일)-4-메톡시-3-(3-메톡시페닐)-벤즈아미드; 3-(3',6-디메톡시바이페닐-3-일카복스아미도)-8-메틸-2-옥소-2H-크로멘-7-일 프로피오네이트; 3-(3',6-디메톡시바이페닐-3-일카복스아미도)-8-메틸-2-옥소-2H-크로멘-7-일 사이클로프로판 카복실레이트; 및 3-(3',6-디메톡시바이페닐-3-일카복스아미도)-6-메톡시-8-메틸-2-옥소-2H-크로멘-7-일 아세테이트).
포스파티딜이노시타이드 3-키나아제 억제제로는 보르트만닌, 데메톡시비리딘, LY294002 (2-모르폴린-4-일-8-페닐크로멘-4-온), 이델라리십, 코판리십, 타셀리십, 부파리십, 두벨리십, 알펠리십, 움브랄리십, PX-866 ((1E,4S,4aR,5R,6aS,9aR)-5-(아세틸옥시)-1-[(디-2-프로펜-1-일아미노)메틸렌]-4,4a,5,6,6a,8,9,9a-옥타하이드로-11-하이드록시-4-(메톡시메틸)-4a,6a-디메틸-사이클로펜타[5,6]나프토[1,2-c]피란-2,7,10(1H)-트리온), 닥톨리십, CUDC-907 (N-하이드록시-2-(((2-(6-메톡시피리딘-3-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리딘-6-일)메틸)(메틸)아미노)피리미딘-5-카복스아미드), ME-401, IPI-549 ((S)-2-아미노-N-(1-(8-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)에티닐)-1-옥소-2-페닐-1,2-디하이드로이소퀴놀린-3-일)에틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드), SF1126 ((2S)-2-[[(2S)-3-카복시-2-[[2-[[(2S)-5-(디아미노메틸리덴아미노)-2-[[4-옥소-4-[[4-(4-옥소-8-페닐크로멘-2-일)모르폴린-4-이움-4-일]메톡시]부타노일]아미노]펜타노일]아미노]아세틸]아미노]프로파노일]아미노]-3-하이드록시프로파노에이트), 테날리십, 세라빌리십, 픽틸리십, 필라랄리십, 팔로미드 529, GSK1059615 ((5Z)-5-[(4-피리딘-4-일퀴놀린-6-일)메틸리덴]-1,3-티아졸리딘-2,4-디온), ZSTK474 (4-[4-[2-(디플루오로메틸)벤즈이미다졸-1-일]-6-모르폴린-4-일-1,3,5-트리아진-2-일]모르폴린), PWT33597 (), IC87714 (2-((6-아미노-9H-퓨린-9-일)메틸)-5-메틸-3-o-톨릴퀴나졸린-4(3H)-온), TG100-115 (6,7-비스(3-하이드록시페닐)프테리딘-2,4-디아민), CAL263 (), RP6503 ((S)-N-(5-(4-아미노-L-(L-(5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-4-옥소-4H-크로멘-2-일) 에틸)-lH-피라졸로[3,4-d]피리딘-3-일)-2-메톡시페닐)메탄설폰아미드), PI-103 (3-[4-(4-모르폴리닐)피리도[3',2':4,5]푸로[3,2-d]피리딘-2-일]-페놀), GNE-477 (5-(7-메틸-6-((4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리딘-2-일)피리딘-2-아민) 및 AEZS-136이 포함되지만, 이들에 한정되는 것은 아니다.
키나아제 억제제는 당해 분야에 널리 공지되어 있다. 키나아제 억제제는 하나 이상의 세린, 트레오닌, 타이로신, 또는 일부 경우에서 키나아제의 기질인 단백질내 히스티딘 잔기의 인산화를 차단한다. 다수의 키나아제는 세포 증식을 조절하며, 화학 요법에 대한 표적을 나타낸다. 키나아제 억제제는 소분자, 단클론 항체 또는 RNA 압타머일 수 있다. 소분자 키나아제 억제제로는 아파티닙, 액시티닙, 보수티닙, 크리조티닙, 다사티닙, 엘로티닙, 포스타마티닙, 제피티닙, 이브루티닙, 라파티닙, 렌바티닙, 무브리티닙, 닐로티닙, 파조파닙, 룩솔리티닙, 소라페닙, 수니티닙, SU6656 ((3Z)-N,N-디메틸-2-옥소-3-(4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인돌-2-일메틸리덴)-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-설폰아미드)), 토파시티닙, 반데타닙 및 베무라페닙이 포함되지만, 이들에 한정되는 것은 아니다. 단클론 항체 키나아제 억제제로는 베바시주맙, 세툭시맙, 파니투무맙, 라니비주맙 및 트라스투주맙이 포함되지만, 이들에 한정되는 것은 아니다. RNA 압타머 키나아제 억제제로는 페갑티닙이 포함되지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
이러한 제조 및 투여 방법은 비산트렌 디하이드로클로라이드에 대해 상기에서 기재되었지만, 이들은 또한 비산트렌의 다른 염 및 비산트렌의 유도체 또는 유사체 뿐만 아니라 비산트렌의 프로드럭에도 적용 가능하다.
비산트렌의 적합한 유도체 및 유사체로는 다음 화합물이 포함되지만, 이들에 한정되는 것은 아니다.
화학식 II, III, IV, V, VI, VII 및 VIII의 화합물을 비롯한 비산트렌 유사체는 문헌 [M. Folini et al., "Remarkable Interference with Telomeric Function by a G-Quadruplex Selective Bisantrene Regioisomer," Biochem. Pharmacol. 79: 1781-1790 (2010)]에 기재되어 있다:
[화학식 II]
Figure pct00003
[화학식 III]
Figure pct00004
[화학식 IV]
Figure pct00005
[화학식 V]
Figure pct00006
[화학식 VI]
Figure pct00007
[화학식 VII]
Figure pct00008
[화학식 VIII]
Figure pct00009
N,N'-비스[2-(디메틸아미노)에틸]-9,10-안트라센-비스(메틸아민) 및 N,N'-비스(1-에틸-3-피페리디닐)-9,10-안트라센-비스(메틸아민)을 비롯한 추가의 비산트렌 유사체는 문헌 [T.P. Wunz et al., "New Antitumor Agents Containing the Anthracene Nucleus," J. Med. Chem. 30: 1313-1321 (1987)]에 기재되어 있다.
더 또 다른 비산트렌 유사체는 HL-37로서 공지된 화합물이며, 문헌 [S.Q. Xie et al., "Anti-Tumour Effects of HL-37, a Novel Anthracene Derivative, In-Vivo and In-Vitro," J. Pharm. Pharmacol. 60: 213-219 (2008)]에 개시되어 있다. HL-37은 안트라센-9-일메틸렌-[2-메톡시에톡시메틸설파닐]-5-피리딘-3-일-[1,2,4]트리아졸-4-아민이며, 화학식 IX로서 하기에 나타낸 구조를 갖는다:
[화학식 IX]
Figure pct00010
더 다른 비산트렌 유사체는 화학식 X, XI, XII 및 XIII로서 하기에 나타낸 화합물이다:
[화학식 X]
Figure pct00011
[화학식 XI]
Figure pct00012
[화학식 XII]
Figure pct00013
[화학식 XIII]
Figure pct00014
비산트렌의 추가의 유도체 및 유사사체로는 미국 특허 US 4,900,838 (Murdock) 및 미국 특허 US 5,212,191 (Murdock 등)에 개시된 비산트렌의 디포스포르아미드 및 모노포스포르아미드 유도체가 포함된다. 이러한 화합물은 하기 화학식 XIV의 화합물이다:
[화학식 XIV]
Figure pct00015
상기 화학식 XIV에서, R1 및 R3은 동일하거나 상이하며, 수소, C1-C6 알킬, -C(O)-R5이고, 여기서, R5는 수소, C1-C6 알킬, 페닐, 일치환된 페닐 (여기서, 상기 치환기는 오르토, 메타 또는 파라일 수 있으며, 플루오로, 니트로, C1-C6 알킬, C1-C3 알콕시 또는 시아노이다), 펜타플루오로페닐, 나프틸, 푸라닐,
Figure pct00016
Figure pct00017
또는 -SO3H이고; 여기서, R1 및 R3은 수소 또는 C1-C6 알킬이고; R2 및 R4는 동일하거나 상이하며, 수소, C1-C4 알킬 또는 -C(O)-R6이며, 여기서, R6은 수소, C1-C6 알킬, 페닐, 일치환된 페닐 (여기서, 상기 치환기는 오르토, 메타 또는 파라일 수 있으며, 플루오로, 니트로, C1-C6 알킬, C1-C3 알콕시 또는 시아노이다), 펜타플루오로페닐, 나프틸, 푸라닐 또는 -CH2OCH3이다. 상기 화합물은 도식 구조 B(Q) n 을 가질 수 있으며, 여기서, B는 아민, 아미딘, 구아니딘, 이소우레아, 이소티오우레아 또는 비구아니드 함유 약제학적 활성 화합물의 하나 이상의 염기성 질소 원자로부터 수소 원자를 제거하여 형성된 잔기이며, Q는 수소 또는 A이고, 여기서, A는
Figure pct00018
이고, 여기서, R' 및 R''는 동일하거나 상이하며, R (여기서, R은 C1-C6 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로알킬, NC-CH2CH2-,
Figure pct00019
, Cl3C-CH2- 또는 R7OCH2CH2-이고, 여기서, R7은 수소 또는 C1-C6 알킬, 수소, 또는 약제학적으로 허용되는 양이온이다)이거나, R' 및 R''는 연결되어 -CH2CH2- 기 또는
Figure pct00020
기를 형성하고, n은 적어도 하나의 Q가 A가 되도록 화합물 내의 1차 또는 2차 염기성 질소 원자의 수를 나타내는 정수이다.
추가의 비산트렌 유사체는 본 출원에 참조로 포함되는 문헌 [M. Kozurkova et al., "DNA Binding Properties and Evaluation of Cytotoxic Activity of 9,10-Bis-N-Substituted (Aminomethyl)anthracenes," Int. J. Biol. Macromol. 41: 415-422 (2007)]에 개시되어 있다. 이러한 화합물로는 9,10-비스[(2-하이드록시에틸)이미노메틸]안트라센; 9,10-비스{[2-(-2-하이드록시에틸아미노)에틸]이미노메틸}안트라센; 9,10-비스{[2-(모르폴린-4-일)에틸]이미노메틸}안트라센; 9,10-비스[(2-하이드록시에틸)아미노메틸]안트라센; 9,10-비스{[2-(2-하이드록시에틸아미노)에틸]아미노메틸}안트라센 테트라하이드로클로라이드; 9,10-비스{[2-(피페라진-1-일)에틸]아미노메틸}안트라센 헥사하이드로클로라이드; 및 9,10-비스{[2-(모르폴린-4-일)에틸]아미노메틸}안트라센 테트라하이드로클로라이드가 포함된다.
상기에서 기재된 화합물의 유도체 및 염 형태를 비롯한 기타 유사체 및 유도체는 당해 분야에 공지되어 있다. 특히, 양으로 하전된 비산트렌 유도체 및 유사체는 염, 예를 들어, 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 포스페이트, 모노하이드로겐포스페이트, 디하이드로겐포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트, 브로마이드, 요오다이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포르메이트, 이소부티레이트, 카프로에이트, 헵타노에이트, 프로피오네이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥신-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, β-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 타르트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트 및 만델레이트를 비롯한 염 (이에 한정되지 않음)을 형성할수 있을 뿐만 아니라, 다른 음으로 하전된 반대 이온과 염을 형성할 수 있다.
또 다른 대안으로, 비산트렌 디하이드로클로라이드 또는 이의 유도체 또는 유사체는 또한 프로드럭으로 제형화되어 투여될 수 있다. 본 출원에서 사용되는 "프로드럭"이라는 용어는 생체 내에서 변형되어 개시된 화합물 또는 화합물의 약제학적으로 허용되는 형태를 생성하는 화합물을 지칭한다. 일부 실시 형태에서, 프로드럭은 생리학적 조건하에 또는 가용매 분해에 의해 본 출원에서 기재된 바와 같은 생물학적 활성 화합물로 전환될 수 있는 화합물이다. 따라서, "프로드럭"이라는 용어는 약제학적으로 허용되는 생물학적 활성 화합물의 전구체를 지칭한다. 프로드럭은 대상체에게 투여될 때 불활성일 수 있지만, 예를 들어, 가수 분해 (예를 들어, 혈액 또는 조직에서의 가수 분해)에 의해 생체내에서 활성 화합물로 전환된다. 특정한 경우에서, 프로드럭은 당해 프로드럭이 유래된 모 화합물에 비해 개선된 물리적 및/또는 전달 특성을 갖는다. 프로드럭은 종종 포유 동물 유기체에서 용해성, 조직 상용성 또는 지연 방출의 이점을 제공한다 (본 출원에 참조로 포함되는 문헌 [H. Bundgard, Design of Prodrugs (Elsevier, Amsterdam, 1988), pp. 7-9, 21-24)]). 프로드럭의 논의는 문헌 [T. Higuchi et al., "Pro-Drugs as Novel Delivery Systems," ACS Symposium Series, Vol. 14] 및 [E.B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design (American Pharmaceutical Association & Pergamon Press, 1987)]에서 제공되며, 둘 다는 본 출원에 참조로 포함된다. 프로드럭의 예시적인 이점은 모 화합물과 비교하여 생리학적 pH에서 비경구 투여를 위한 증진된 수용해성, 소화관으로부터의 증진된 흡수 또는 장기간 보관 동안 증진된 약물 안정성과 같은 물리적 특성을 포함할 수 있지만, 이들에 한정되는 것은 아니다.
"프로드럭"이라는 용어는 또한 당해 프로드럭이 대상체에게 투여될 때 생체내에서 활성 화합물을 방출하는 임의의 공유 결합된 담체를 포함하는 것을 의미한다. 본 출원에서 기재된 바와 같은 치료학적 활성 화합물의 프로드럭은, 변형물이 일상적인 조작으로 또는 생체내에서 모 화합물로 절단되어 치료학적 활성 모 화합물을 생성하는 방식으로, 당해 치료학적 활성 화합물에 존재하는 하나 이상의 작용기를 변형시킴으로써 제조될 수 있다. 프로드럭은 활성 화합물의 프로드럭이 대상체에게 투여될 때 절단되어 각각 유리 하이드록시, 유리 아미노 또는 유리 머캅토 기를 형성하는 임의의 기에 하이드록시, 아미노 또는 머캅토 기가 공유 결합된 화합물을 포함한다. 프로드럭의 예로는 알코올 또는 아세트아미드의 포르메이트 또는 벤조에이트 유도체, 반응에 이용 가능한 아민 작용기를 보유하는 치료학적 활성제의 포름아미드 또는 벤즈아미드 유도체 등이 포함되지만, 이들에 한정되는 것은 아니다.
예를 들어, 치료학적 활성제 또는 치료학적 활성제의 약제학적으로 허용되는 형태가 카복실산 작용기를 함유하는 경우, 프로드럭은 카복실산 기의 수소 원자를 C1-8 알킬, C2-12 알카노일옥시메틸, 4 내지 9개의 탄소 원자를 갖는 1-(알카노일옥시)에틸, 5 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 1-메틸-1-(알카노일옥시)에틸, 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알콕시카보닐옥시메틸, 4 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 1-(알콕시카보닐옥시)에틸, 5 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 1-메틸-1-(알콕시카보닐옥시)에틸, 3 내지 9개의 탄소 원자를 갖는 N-(알콕시카보닐)아미노메틸, 4 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 1-(N-(알콕시카보닐)아미노)에틸, 3-프탈리닐, 4-크로토노락토닐, γ-부티로락톤-4-일, 디-N,N(C1-C2)알킬아미노(C2-C3)알킬 (예를 들어, (3-디메틸아미노에틸), 카바모일-(C1-C2)알킬, N,N-디(C1-C2)알킬카바모일-(C1-C2)알킬 및 피페리디노-, 피롤리디노- 또는 모르폴리노(C2-C3)알킬과 같은 기로 대체하여 형성된 에스테르를 포함한다.
유사하게, 개시된 화합물 또는 당해 화합물의 약제학적으로 허용되는 형태가 알코올 작용기를 함유하는 경우, 프로드럭은 알코올 그룹의 수소 원자를 (C1-C6)알카노일옥시메틸, 1-((C1-C6))알카노일옥시)에틸, 1-메틸-1-((C1-C6)알카노일옥시)에틸 (C1-C6)알콕시카보닐옥시메틸, N(C1-C6)알콕시카보닐아미노메틸, 석시노일, (C1-C6)알카노일, α-아미노(C1-C4)알카노일, 아릴아실 및 α-아미노아실 또는 α-아미노아실-α-아미노아실 (여기서, 각각의 α-아미노아실 기는 자연 발생 L-아미노산, P(O)(OH)2, P(O)(O(C1-C6)알킬)2 또는 글리코실 (탄수화물의 헤미아세탈 형태의 하이드록실기를 제거하여 생성된 라디칼)로부터 독립적으로 선택된다)과 같은 기로 대체하여 형성될 수 있다.
개시된 화합물 또는 당해 화합물의 약제학적으로 허용되는 형태가 아민 작용기를 포함하는 경우, 프로드럭은 아민 기의 수소 원자를 R-카보닐, RO-카보닐, NRR'-카보닐 (여기서, R 및 R'는 각각 독립적으로 (C1-C10)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, 벤질이거나, R-카보닐은 천연 α-아미노아실 또는 천연 α-아미노아실-천연 α-아미노아실이다), C(OH)C(O)OY1 (여기서, Y1은 H, (C1-C6)알킬 또는 벤질이다), C(OY2)Y3 (여기서, Y2는 (C1-C4) 알킬이고, Y3은 (C1-C6)알킬, 카복시(C1-C6)알킬, 아미노(C1-C4)알킬 또는 모노-N 또는 디-N,N(C1-C6)알킬아미노알킬이다), C(Y4)Y5 (여기서, Y4는 H 또는 메틸이고, Y5는 모노-N 또는 디-N,N(C1-C6)알킬아미노, 모르폴리노, 피페리딘-1-일 또는 피롤리딘-1-일이다)와 같은 기로 대체하여 형성될 수 있다.
프로드럭 시스템의 사용은 본 출원에 참조로 포함되는 문헌 [T. Jarvinen et al., "Design and Pharmaceutical Applications of Prodrugs" in Drug Discovery Handbook (S.C. Gad, ed., Wiley-Interscience, Hoboken, NJ, 2005), ch. 17, pp. 733-796]에 기재되어 있다.
본 발명의 이점
본 발명은 개선된 생체 이용률 및 비산트렌의 투여로 인한 부작용을 감소시키는 비산트렌 제형을 제조 및 전달하기 위한 조성물 및 개선된 방법을 제공하며; 특히, 본 발명의 제형의 투여는 정맥염의 빈도 및 중증도를 감소시킨다. 본 발명에 따른 조성물은 다양한 악성 종양을 치료하기 위해 투여될 수 있으며, 다른 항-신생물 약물과 함께 사용될 수 있고; 이들은 또한 기타 질병 및 병태를 치료하기 위해 사용될 수 있다. 특히, 비산트렌은 울혈성 심장병의 공통 용량 제한 독성 및 클래스 내의 다른 모든 약물의 사용을 제한하는 다제내성 없이도 안트라사이클린 클래스의 치료학적 활성을 갖는다. 본 출원에서 제시된 방식으로 비산트렌을 제조하고 투여함으로써, 비산트렌과 관련된 주요 용량 제한 독성은 유의하게 감소하여 보다 광범위한 사용, 보다 양호한 약물 전달 및 흡수, 특히, 안트라사이클린 노출의 안전 한계의 끝에 도달한 질병을 갖는 환자에서, 보다 양호한 치료학적 결과를 가능하게 한다.
본 발명에 따른 조성물은 악성 종양을 포함하지만 이에 한정되지 않는 질병 및 병태의 치료를 위한 산업상 이용 가능성을 갖는다. 본 발명에 따른 조성물을 제조하는 방법은 약제학적으로 유용한 조성물의 제조 방법으로서 산업상 이용 가능성을 갖는다. 본 발명에 따른 조성물을 투여하는 방법은 다수의 질병 및 병태의 치료를 위한 약제를 제조하기 위한 산업상 이용 가능성을 갖는다.
방법이 언급되는 경우, 본 발명의 방법은 자연 법칙의 일반적인 적용 보다 많은 특정 방법 단계를 제공하며, 방법 단계를 실시하는 사람들이 청구범위에서 인용되거나 암시된 자연 법칙의 특정 적용에 추가하여 당해 분야에 통상적으로 공지된 단계 이외의 다른 단계를 사용하도록 요구하므로, 청구범위를 그 안에 인용된 특정 적용으로 제한한다. 일부 문맥에서, 이러한 청구항은 기존 약물을 사용하는 새로운 방법 또는 기존 약물의 새로운 제형에 관한 것이다.
본 출원에서 예시적으로 기재된 본 발명은 본 출원에서 구체적으로 개시되지 않은 임의의 요소 또는 요소들, 제한 또는 제한들의 부재하에 적합하게 실시될 수 있다. 따라서, 예를 들어, "포함하는 (composing)", "포함하는 (including)", "함유하는"이라는 용어 및 유사 표현은 제한 없이 광범위하게 읽혀질 것이다. 또한, 본 출원에서 사용된 용어 및 표현은 제한이 아닌 설명의 관점으로서 사용되었고, 이러한 용어 및 표현의 사용에서 앞으로 나타내고 기재되는 것의 임의의 등가물 또는 이의 임의의 부분를 배제하려는 의도가 없으며, 다양한 변형이 청구된 본 발명의 범위 내에서 가능한 것으로 인식된다. 따라서, 본 발명이 바람직한 실시 형태 및 선택적 특징에 의해 구체적으로 개시되었지만, 본 출원에서 개시된 발명의 변형 및 변경은 당해 분야의 통상의 기술자에 의해 재분류될 수 있으며, 이러한 변형 및 변경은 본 출원에서 개시된 발명의 범위 내에 있는 것으로 간주된다는 것을 이해해야 한다. 본 발명은 본 출원에서 광범위하고 포괄적으로 기재되었다. 포괄적인 개시 내용의 범위 내에 속하는 각각의 보다 좁은 종 및 아속 그룹도 또한 이들 발명의 일부를 형성한다. 절제된 물질이 그 안에 구체적으로 존재하는지 여부에 관계 없이, 그 속으로부터 임의의 주제 물질을 제거하는 단서 또는 부정적 제한과 함께 각각의 발명의 포괄적인 기재 내용이 이에 포함된다. 더욱이, "포함하는 (comprising)"이라는 용어가 출원에서 청구범위의 전이부 (transitional phrase)로서 사용될 때, "포함하는"이라는 용어는, 보다 좁은 의미의 용어가 구제적으로 제외되지 않는다면, "~로 본질적으로 이루어지는"과 "~로 이루어지는" 둘 다를 또한 포함한다.
또한, 발명의 특징 또는 양태가 마쿠시 그룹의 관점으로 기재되는 경우, 당해 분야의 통상의 기술자들은 본 발명이 마쿠시 그룹의 구성원들 중 개별 구성원 또는 하위 그룹의 관점으로도 또한 기재된다는 것을 인식할 것이다. 또한, 상기 기재 내용은 제한적인 것이 아니라 예시적인 것으로 의도된다는 것을 또한 이해해야 한다. 다수의 실시 형태는 상기 기재 내용을 검토하면 당해 분야의 통상의 기술자들에게 명백할 것이다. 따라서, 본 발명의 범위는 상기 기재 내용을 참조하여 결정되어야 하는 것이 아니라, 그 대신에, 이러한 청구범위에 부여되는 전체 균등 범위와 함께, 첨부된 청구범위를 참조하여 결정되어야 한다. 특허 및 특허 간행물을 비롯한 모든 기사 및 참고 문헌의 개시 내용은 본 출원에 참조로 포함된다.
<110> Race Oncology Ltd. Levy, Daniel E. Rothman, John <120> Method for Preparing and Delivering Bisantrene Formulations <130> P8854PC00 <140> PCT/US2019/054778 <141> 2019-10-04 <150> US 67/714,347 <151> 2018-10-04 <160> 6 <170> KoPatentIn 3.0 <210> 1 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1 Cys Phe Asn Thr Leu Gly Gly His Ser 1 5 <210> 2 <211> 11 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 2 Cys Val Cys Val Asn Gly Trp Thr Gly Glu Ser 1 5 10 <210> 3 <211> 5 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 3 Cys Ala Thr Ala Val 1 5 <210> 4 <211> 6 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 4 Cys Phe His Gly Ala Thr 1 5 <210> 5 <211> 5 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 5 Cys Val Ser Asn Pro 1 5 <210> 6 <211> 6 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 6 Cys Leu Asn Gly Gly Ser 1 5

Claims (137)

  1. 하기 단계들을 포함하는, 비산트렌 디하이드로클로라이드에 의한 치료를 필요로 하는 환자에게 전달하기 위한 비산트렌 디하이드로클로라이드 단위를 제조하는 방법:
    (a) 비산트렌 디하이드로클로라이드의 초기 저장 용액을 제조하는 단계;
    (b) 상기 비산트렌 디하이드로클로라이드의 초기 저장 용액을 여과하는 단계;
    (c) 상기 비산트렌 디하이드로클로라이드의 초기 저장 용액을 바이알에 분취하는 단계; 및
    (d) 상기 바이알 중의 상기 분취된 저장 용액을 동결 건조시키는 단계.
  2. 제1항에 있어서, 상기 비산트렌 디하이드로클로라이드의 초기 저장 용액이 멸균 주사용수로 제조되는, 방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 초기 저장 용액이 약 20℃ 내지 약 25℃의 온도에서 제조되는, 방법.
  4. 제1항에 있어서, 상기 초기 저장 용액이 약 4℃의 온도에서 제조되는, 방법.
  5. 제1항에 있어서, 상기 초기 저장 용액이 약 25 mg/mL 내지 약 40 mg/mL의 농도로 제조되는, 방법.
  6. 제1항에 있어서, 상기 초기 저장 용액이 약 40 mg/mL의 농도로 제조되는, 방법.
  7. 제1항에 있어서, 상기 초기 저장 용액이 1 내지 3개의 필터를 통해 여과되는, 방법.
  8. 제7항에 있어서, 상기 초기 저장 용액이 1개의 필터를 통해 여과되는, 방법.
  9. 제8항에 있어서, 상기 필터가 약 0.2 μm의 여과 컷오프를 갖는, 방법.
  10. 제7항에 있어서, 상기 초기 저장 용액이 2개의 필터를 통해 여과되는, 방법.
  11. 제10항에 있어서, 제1 필터가 약 1~2 μm의 여과 컷오프를 갖는, 방법.
  12. 제10항에 있어서, 제2 필터가 약 0.2 μm의 여과 컷오프를 갖는, 방법.
  13. 제7항에 있어서, 상기 초기 저장 용액이 3개의 필터를 통해 여과되는, 방법.
  14. 제13항에 있어서, 제1 필터가 약 4~6 μm의 여과 컷오프를 갖는, 방법.
  15. 제13항에 있어서, 제2 필터가 약 1~2 μm의 여과 컷오프를 갖는, 방법.
  16. 제13항에 있어서, 제3 필터가 약 0.2 μm의 여과 컷오프를 갖는, 방법.
  17. 제1항에 있어서, 상기 바이알이 플라스틱 바이알인, 방법.
  18. 제1항에 있어서, 상기 바이알이 유리 바이알인, 방법.
  19. 제18항에 있어서, 상기 유리 바이알이 실란화되는, 방법.
  20. 제19항에 있어서, 상기 실란화가 (3-아미노프로필)-트리에톡시실란, (3-아미노프로필)-디에톡시메틸실란, (3-아미노프로필)-디메틸-에톡시실란, (3-아미노프로필)-트리메톡시실란, (3-글리시독시프로필)-디메틸-에톡시실란, (3-머캅토프로필)-트리메톡시실란, (3-머캅토프로필)-메틸 디메톡시실란 및 이들의 유도체로 이루어진 그룹으로부터 선택된 유기 작용성 알콕시실란으로 상기 바이알의 내부를 코팅함으로써 수행되는, 방법.
  21. 제17항에 있어서, 상기 플라스틱이 사이클릭 올레핀 중합체 (cyclic olefin polymer: COP) 플라스틱, 사이클릭 올레핀 공중합체 (cyclic olefin copolymer: COC) 플라스틱, 고밀도 폴리에틸렌 플라스틱 및 고밀도 비핵 폴리프로필렌 플라스틱으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
  22. 제1항에 있어서, 각각의 바이알에 분취된 저장 용액의 부피가 약 295 mg의 비산트렌 디하이드로클로라이드를 각각의 바이알로 전달하는 것과 일치하는, 방법.
  23. 제22항에 있어서, 각각의 바이알에 분취된 저장 용액의 부피가 상기 초기 저장 용액의 농도를 기준으로 약 5.0 mL 내지 약 7.5 mL인, 방법.
  24. 제23항에 있어서, 각각의 바이알에 분취된 저장 용액의 부피가 상기 초기 저장 용액의 농도를 기준으로 약 5.625 mL 내지 약 6.875 mL인, 방법.
  25. 제1항에 있어서, 상기 바이알이 약 8 mL 내지 약 12 mL의 부피를 갖는, 방법.
  26. 제25항에 있어서, 상기 바이알이 약 9 mL 내지 약 11 mL의 부피를 갖는, 방법.
  27. 제26항에 있어서, 상기 바이알이 약 10 mL의 부피를 갖는, 방법.
  28. 하기 단계들을 포함하는, 비산트렌 디하이드로클로라이드에 의한 치료를 필요로 하는 환자에게 비산트렌 디하이드로클로라이드 단위를 전달하는 방법:
    (a) 비산트렌 디하이드로클로라이드 단위 바이알의 내용물을 멸균수로 재구성하는 단계;
    (b) 상기 재구성된 비산트렌 디하이드로클로라이드를 적합한 i.v. 주입 비히클로 여과하는 단계; 및
    (c) 치료학적 부피의 비산트렌 디하이드로클로라이드 주입 비히클 제형을 환자에게 주입하는 단계.
  29. 제28항에 있어서, 상기 비산트렌 디하이드로클로라이드 단위가 약 295 mg의 동결 건조된 비산트렌 디하이드로클로라이드를 포함하는, 방법.
  30. 제28항에 있어서, 상기 비산트렌 디하이드로클로라이드 단위 바이알의 내용물이 약 9 mL 내지 약 11 mL의 멸균수로 재구성되는, 방법.
  31. 제30항에 있어서, 상기 비산트렌 디하이드로클로라이드 단위 바이알의 내용물이 약 10 mL의 멸균수로 재구성되는, 방법.
  32. 제28항에 있어서, 상기 필터가 멸균 주사기 필터인, 방법.
  33. 제32항에 있어서, 상기 멸균 주사기 필터가 약 0.15 μm 내지 약 0.25 μm 범위의 여과 컷오프를 갖는, 방법.
  34. 제33항에 있어서, 상기 멸균 주사기 필터가 약 0.175 μm 내지 약 0.225 μm 범위의 여과 컷오프를 갖는, 방법.
  35. 제34항에 있어서, 상기 멸균 주사기 필터가 약 0.2 μm의 여과 컷오프를 갖는, 방법.
  36. 제28항에 있어서, 상기 필터가 추가 부피의 멸균수를 함유하는 상기 i.v. 주입 비히클로 세척되는, 방법.
  37. 제36항에 있어서, 상기 추가 부피의 멸균수가 약 1 mL 내지 약 3 mL인, 방법.
  38. 제37항에 있어서, 상기 추가 부피의 멸균수가 약 2 mL인, 방법.
  39. 제28항에 있어서, 상기 적합한 i.v. 주입 비히클이 물 중의 5% 덱스트로오스인, 방법.
  40. 제28항에 있어서, 상기 재구성된 비산트렌 디하이드로 클로라이드의 부피와 동등한 상기 i.v. 주입 비히클의 부피가 상기 재구성된 비산트렌 디하이드로 클로라이드를 상기 i.v. 주입 비히클로 여과하기 전에 제거되는, 방법.
  41. 제28항에 있어서, 상기 i.v. 주입 비히클의 부피가 500 mL 및 1 L로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
  42. 제41항에 있어서, 상기 i.v. 주입 비히클의 부피가 500 mL인, 방법.
  43. 제42항에 있어서, 동결 건조된 비산트렌 디하이드로클로라이드의 단일 바이알이 재구성되고, 상기 i.v. 주입 비히클로 여과되는, 방법.
  44. 제41항에 있어서, 상기 i.v. 주입 비히클의 부피가 1 L인, 방법.
  45. 제44항에 있어서, 동결 건조된 비산트렌 디하이드로클로라이드의 2개 바이알이 재구성되고, 상기 i.v. 주입 비히클로 여과되는, 방법.
  46. 제28항에 있어서, 상기 비산트렌 디하이드로클로라이드 주입 비히클 제형이 인라인 (in-line) 필터를 함유하는 i.v. 주입 세트를 통해 상기 환자에게 주입되는, 방법.
  47. 제46항에 있어서, 상기 인라인 필터가 약 0.15 μm 내지 약 0.25 μm 범위의 여과 컷오프를 갖는, 방법.
  48. 제47항에 있어서, 상기 인라인 필터가 약 0.175 μm 내지 약 0.225 μm 범위의 여과 컷오프를 갖는, 방법.
  49. 제48항에 있어서, 상기 인라인 필터가 약 0.2 μm의 여과 컷오프를 갖는, 방법.
  50. 제28항에 있어서, 상기 주입의 지속 기간이 약 1.5 시간 내지 약 2.5 시간인, 방법.
  51. 제50항에 있어서, 상기 주입의 지속 기간이 약 1.75 시간 내지 약 2.25 시간인, 방법.
  52. 제51항에 있어서, 상기 주입의 지속 기간이 약 2.0 시간인, 방법.
  53. 제28항에 있어서, 상기 환자에 의해 수용되는 투약량이 약 200 mg/m2 내지 약 300 mg/m2 체표면적인, 방법.
  54. 제53항에 있어서, 상기 환자에 의해 수용되는 투약량이 약 225 mg/m2 내지 약 275 mg/m2 체표면적인, 방법.
  55. 제54항에 있어서, 상기 환자에 의해 수용되는 투약량이 약 250 mg/m2 체표면적인, 방법.
  56. 제28항에 있어서, 상기 방법이 치료학적 유효량의 추가의 치료제를 상기 환자에게 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  57. 제28항에 있어서, 상기 비산트렌 디하이드로클로라이드가 유방암, 급성 골수세포성 백혈병, 소아 급성 림프구성 백혈병, 골수 이형성 증후군, 만성 골수세포성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 호지킨 림프종, 비호지킨 림프종, 균상 식육종, 전립선암, 폐 소세포 암종, 폐 비소세포 암종, 교모세포종, 과발현된 토포아이소머라아제 II를 특징으로 하는 악성 종양, 과발현 및/또는 돌연변이된 EGFR을 특징으로 하는 악성 종양, 난소암, 신장암, 흑색종, 위암, 부신장암, 두경부암, 간 세포암, 부신종, 방광암, 골수종 및 국부 폴립 단계 결장암으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 악성 종양을 치료하기 위해 상기 환자에게 투여되는, 방법.
  58. 제57항에 있어서, 상기 악성 종양이 유방암인, 방법.
  59. 제58항에 있어서, 상기 유방암이 난치성 유방암, 삼중 음성 유방암, 또는 과발현된 Her-2-neu를 특징으로 하는 유방암으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 유방암의 형태인, 방법.
  60. 제58항에 있어서, 상기 방법이 추가의 치료제를 상기 환자에게 투여하는 단계를 추가로 포함하고, 여기서, 상기 추가의 치료제가 타목시펜, 아나스트로졸, 레트로졸, 사이클로포스파마이드, 도세탁셀, 파클리탁셀, 메토트렉세이트, 플루오로우라실 및 트라스투주맙으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
  61. 제57항에 있어서, 상기 악성 종양이 급성 골수세포성 백혈병인, 방법.
  62. 제61항에 있어서, 상기 급성 골수세포성 백혈병이 소아 급성 골수세포성 백혈병인, 방법.
  63. 제61항에 있어서, 상기 방법이 추가의 치료제를 상기 환자에게 투여하는 단계를 추가로 포함하고, 여기서, 상기 추가의 치료제가 사이타라빈, 플루다라빈, 올 트랜스 레티노산, 인터루킨-2 및 삼산화 비소로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
  64. 제57항에 있어서, 상기 악성 종양이 골수 이형성 증후군인, 방법.
  65. 제64항에 있어서, 상기 방법이 추가의 치료제를 상기 환자에게 투여하는 단계를 추가로 포함하고, 여기서, 상기 추가의 치료제가 5-아자시티딘, 데시타빈 및 레날리도마이드로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
  66. 제57항에 있어서, 상기 악성 종양이 만성 골수세포성 백혈병인, 방법.
  67. 제66항에 있어서, 상기 방법이 추가의 치료제를 상기 환자에게 투여하는 단계를 추가로 포함하고, 여기서, 상기 추가의 치료제가 사이타라빈; 하이드록시우레아; 멜팔란, 클로람부실, 사이클로포스파마이드, 메클로르에타민, 우라무스틴, 이포스파마이드, 벤다무스틴, 카르무스틴, 로무스틴, 스트렙토조토신, 부설판, 프로카바진, 알트레타민, 다카바진, 테모졸로마이드 및 미토졸로마이드로 이루어진 그룹으로부터 선택된 알킬화제; 인터페론 알파 2b; 프레드니손 및 프레드니솔론으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 스테로이드; 및 이마티닙, 다사티닙, 보수티닙 및 라도티닙으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 Bcr-Abl 타이로신 키나아제 억제제로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
  68. 제57항에 있어서, 상기 악성 종양이 만성 림프구성 백혈병인, 방법.
  69. 제68항에 있어서, 상기 방법이 추가의 치료제를 상기 환자에게 투여하는 단계를 추가로 포함하고, 여기서, 상기 추가의 치료제가 플루다라빈, 사이클로포스파마이드, 리툭시맙, 빈크리스틴, 프레드니솔론, 벤다무스틴, 알렘투주맙, 오파투무맙, 오비누투주맙, 이브루티닙, 이델라리십 및 베네토클락스로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
  70. 제57항에 있어서, 상기 악성 종양이 호지킨 림프종인, 방법.
  71. 제70항에 있어서, 상기 방법이 추가의 치료제를 상기 환자에게 투여하는 단계를 추가로 포함하고, 여기서, 상기 추가의 치료제가 메클로르에타민, 빈크리스틴, 프레드니손, 프로카바진, 블레오마이신, 빈블라스틴, 다카바진, 에토포사이드 및 사이클로포스파마이드로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
  72. 제57항에 있어서, 상기 악성 종양이 비호지킨 림프종인, 방법.
  73. 제72항에 있어서, 상기 방법이 추가의 치료제를 상기 환자에게 투여하는 단계를 추가로 포함하고, 여기서, 상기 추가의 치료제가 사이클로포스파마이드, 빈크리스틴 및 프레드니손으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
  74. 제57항에 있어서, 상기 악성 종양이 균상 식육종인, 방법.
  75. 제74항에 있어서, 상기 방법이 추가의 치료제를 상기 환자에게 투여하는 단계를 추가로 포함하고, 여기서, 상기 추가의 치료제가 코르티코스테로이드, 에트레티네이트, 아로티노이드, 아시트레틴, 이소트레티노인, 벡사로텐, 카르무스틴, 메토트렉세이트, 보리노스타트, 인터페론 α, 데닐류킨 디프티톡스, 메클로르에타민, 뎁시펩타이드, 파노비노스타트, 벨리노스타트, 알렘투주맙, 자놀리무맙, 사이클로포스파마이드, 클로람부실, 에토포사이드, 덱사메타손, 독소루비신, 블레오마이신 및 빈블라스틴으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
  76. 제57항에 있어서, 상기 악성 종양이 전립선암인, 방법.
  77. 제76항에 있어서, 상기 전립선암이 안드로겐 내성 전립선암인, 방법.
  78. 제76항에 있어서, 상기 방법이 추가의 치료제를 상기 환자에게 투여하는 단계를 추가로 포함하고, 여기서, 상기 추가의 치료제가 테모졸로마이드, 도세탁셀, 카바지탁셀, 베바시주맙, 탈리도마이드, 프레드니손, 시풀루셀-T, 아비라테론 및 엔잘루타마이드로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
  79. 제57항에 있어서, 상기 악성 종양이 폐 소세포 암종인, 방법.
  80. 제79항에 있어서, 상기 폐 소세포 암종이 야생형 EGFR을 특징으로 하는, 방법.
  81. 제79항에 있어서, 상기 폐 소세포 암종이 돌연변이된 EGFR을 특징으로 하는, 방법.
  82. 제79항에 있어서, 상기 방법이 추가의 치료제를 상기 환자에게 투여하는 단계를 추가로 포함하고, 여기서, 상기 추가의 치료제가 사이클로포스파마이드, 시스플라틴, 에토포사이드, 빈크리스틴, 파클리탁셀 및 카보플라틴으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
  83. 제57항에 있어서, 상기 악성 종양이 폐 비소세포 암종인, 방법.
  84. 제83항에 있어서, 상기 폐 비소세포 암종이 야생형 EGFR을 특징으로 하는, 방법.
  85. 제83항에 있어서, 상기 폐 소세포 암종이 돌연변이된 EGFR을 특징으로 하는, 방법.
  86. 제84항에 있어서, 상기 방법이 추가의 치료제를 상기 환자에게 투여하는 단계를 추가로 포함하고, 여기서, 상기 추가의 치료제가 시스플라틴, 엘로티닙, 제피티닙, 아파티닙, 크리조티닙, 베바시주맙, 카보플라틴, 파클리탁셀, 니볼루맙 및 펨브롤리주맙으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
  87. 제57항에 있어서, 상기 악성 종양이 교모세포종인, 방법.
  88. 제87항에 있어서, 상기 교모세포종이 테모졸로마이드 또는 베바시주맙 중 하나 또는 둘 다에 대해 내성인, 방법.
  89. 제87항에 있어서, 상기 교모세포종이 EGFR 변이체 III을 특징으로 하는, 방법.
  90. 제87항에 있어서, 상기 방법이 추가의 치료제를 상기 환자에게 투여하는 단계를 추가로 포함하고, 여기서, 상기 추가의 치료제가 테모졸로마이드 및 베바시주맙으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
  91. 제57항에 있어서, 상기 악성 종양이 과발현된 토포아이소머라아제 II를 특징으로 하는 악성 종양인, 방법.
  92. 제91항에 있어서, 상기 방법이 추가의 치료제를 상기 환자에게 투여하는 단계를 추가로 포함하고, 여기서, 상기 추가의 치료제가 에토포사이드, 테니포사이드, 독소루비신, 다우노루비신, 미톡산트론, 암사크린, 엘립티신, 아우린트리카복실산 및 HU-331 (3-하이드록시-2-[(1R)-6-이소프로페닐-3-메틸-사이클로헥스-2-엔-1-일]-5-펜틸-1,4-벤조퀴논)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
  93. 제57항에 있어서, 상기 악성 종양이 과발현 및/또는 돌연변이된 EGFR을 특징으로 하는 악성 종양인, 방법.
  94. 제93항에 있어서, 상기 방법이 추가의 치료제를 상기 환자에게 투여하는 단계를 추가로 포함하고, 여기서, 상기 추가의 치료제가 제피티닙, 엘로티닙, 아파티닙, 브리가티닙, 아이코티닙, 세툭시맙, 오시메르티닙, 파니투무맙, 잘루투무맙, 니모투주맙, 마투주맙 및 라파티닙으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
  95. 제57항에 있어서, 상기 악성 종양이 난소암인, 방법.
  96. 제95항에 있어서, 상기 방법이 추가의 치료제를 상기 환자에게 투여하는 단계를 추가로 포함하고, 여기서, 상기 추가의 치료제가 시스플라틴, 카보플라틴, 옥살리플라틴, 네다플라틴, 트리플라틴, 페난트리플라틴, 피코플라틴 및 사트라플라틴으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 백금 함유 항신생물성 약물; 파클리탁셀; 토포테칸; 젬시타빈; 에토포사이드; 및 블레오마이신으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
  97. 제57항에 있어서, 상기 악성 종양이 신장암인, 방법.
  98. 제97항에 있어서, 상기 방법이 추가의 치료제를 상기 환자에게 투여하는 단계를 추가로 포함하고, 여기서, 상기 추가의 치료제가 에베롤리무스, 토리셀, 넥사바르, 수니티닙, 액시티닙, 인터페론, 인터루킨-2, 파조파닙, 소라페닙, 니볼루맙, 카보자니팁 및 레바니팁으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
  99. 제57항에 있어서, 상기 악성 종양이 흑색종인, 방법.
  100. 제99항에 있어서, 상기 방법이 추가의 치료제를 상기 환자에게 투여하는 단계를 추가로 포함하고, 여기서, 상기 추가의 치료제가 테모졸로마이드, 다카바진, 인터페론, 인터루킨-2, 이필리무맙, 펨브롤리주맙, 니볼루맙, 베무라페닙, 다브라페닙 및 트라메티닙으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
  101. 제57항에 있어서, 상기 악성 종양이 위암인, 방법.
  102. 제101항에 있어서, 상기 방법이 추가의 치료제를 상기 환자에게 투여하는 단계를 추가로 포함하고, 여기서, 상기 추가의 치료제가 5-플루오로우라실, 카페시타빈, 카르무스틴, 세무스틴, 독소루비신, 미토마이신 C, 시스플라틴, 탁소테레 및 트라스투주맙으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
  103. 제57항에 있어서, 상기 악성 종양이 부신장암인, 방법.
  104. 제103항에 있어서, 상기 방법이 추가의 치료제를 상기 환자에게 투여하는 단계를 추가로 포함하고, 여기서, 상기 추가의 치료제가 미토탄, 시스플라틴, 에토포사이드 및 스트렙토조토신으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
  105. 제57항에 있어서, 상기 악성 종양이 두경부암인, 방법.
  106. 제105항에 있어서, 상기 방법이 추가의 치료제를 상기 환자에게 투여하는 단계를 추가로 포함하고, 여기서, 상기 추가의 치료제가 파클리탁셀, 카보플라틴, 세툭시맙, 도세탁셀, 시스플라틴 및 5-플루오로우라실로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
  107. 제57항에 있어서, 상기 악성 종양이 간 세포암인, 방법.
  108. 제107항에 있어서, 상기 방법이 추가의 치료제를 상기 환자에게 투여하는 단계를 추가로 포함하고, 여기서, 상기 추가의 치료제가 타목시펜, 옥트레오사이드, 합성 레티노이드, 시스플라틴, 5-플루오로우라실, 인터페론, 탁솔 및 소라페닙으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
  109. 제57항에 있어서, 상기 악성 종양이 부신종인, 방법.
  110. 제109항에 있어서, 상기 방법이 추가의 치료제를 상기 환자에게 투여하는 단계를 추가로 포함하고, 여기서, 상기 추가의 치료제가 니볼루맙, 에베롤리무스, 소라페닙, 액시티닙, 렌바티닙, 템시롤리무스, 수니티닙, 파조파닙, 인터루킨-2, 카보자니팁, 베바시주맙, 인터페론 α, 이필리무맙, 아테졸리주맙, 바릴루맙, 더발루맙, 트레멜리무맙 및 아벨루맙으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
  111. 제57항에 있어서, 상기 악성 종양이 방광암인, 방법.
  112. 제111항에 있어서, 상기 방법이 추가의 치료제를 상기 환자에게 투여하는 단계를 추가로 포함하고, 여기서, 상기 추가의 치료제가 시스플라틴, 5-플루오로우라실, 미토마이신 C, 젬시타빈, 메토트렉세이트, 빈블라스틴, 카보플라틴, 파클리탁셀, 도세탁셀, 이포스파마이드 및 페메트렉시드로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
  113. 제57항에 있어서, 상기 악성 종양이 골수종인, 방법.
  114. 제113항에 있어서, 상기 방법이 추가의 치료제를 상기 환자에게 투여하는 단계를 추가로 포함하고, 여기서, 상기 추가의 치료제가 보르테조밉, 레날리도마이드, 덱사메타손, 멜팔란, 프레드니손, 탈리도마이드 및 사이클로포스파마이드로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
  115. 제57항에 있어서, 상기 악성 종양이 국부 폴립 단계 결장암인, 방법.
  116. 제115항에 있어서, 상기 방법이 추가의 치료제를 상기 환자에게 투여하는 단계를 추가로 포함하고, 여기서, 상기 추가의 치료제가 테가푸르/우라실, 카페시타빈, 5-플루오로우라실, 옥살리플라틴, 이리노테칸, 베바시주맙, 세툭시맙, 파니투무맙 및 폴린산으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
  117. 제56항에 있어서, 상기 추가의 치료제가 면역 활성 유도제; 대식 세포 활성화 유도제; 사이토카인; 텔로머라아제 억제제; 서바이빈 억제제; 메틸화 억제제 또는 탈메틸화 조절제; 아쥬반트; 항체; 선천성 또는 적응성 면역 자극제; 체크포인트 억제제; mTOR 길항제; Akt 억제제; 노치 (Notch) 억제제; Hsp90 억제제; 포스파티딜이노시타이드 3-키나아제 억제제; 키나아제 억제제; 탁산; 및 탁솔로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
  118. 제117항에 있어서, 상기 추가의 치료제가 사이토카인이고, 여기서, 상기 사이토카인이 인터루킨-1, 인터루킨-2, 인터루킨-4, 인터루킨-5, 인터루킨-6, 인터페론-γ, TGF-β, 인터루킨-3, 인터루킨-7, GMCSF, MIP-1a, MIP-1b, MCP-1, RANTES, 인터루킨-8, 림포탁틴, 프랙탈카인, 인터루킨-10, 인터루킨-13, 인터페론-α 및 인터페론-β로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
  119. 제117항에 있어서, 상기 추가의 치료제가 텔로머라아제 억제제이고, 여기서, 상기 텔로머라아제 억제제가 7-데아자-2'-데옥시구아노신, 안티센스 올리고뉴클레오타이드, 이메텔스타트, BPPA (2,6-비스(3-피페리디노프로피온아미도)안트라퀴논), (-)-에피갈로카테킨 갈레이트, H-7 (2,6-비스(3-피페리디노프로피온아미도)안트라퀴논), β-루브로마이신 및 BIBR1532 (2-[[(2E)-3-(2-나프탈레닐)-1-옥소-2-부테닐-1-일]아미노]벤조산)으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
  120. 제117항에 있어서, 상기 추가의 치료제가 서바이빈 억제제이고, 여기서, 상기 서바이빈 억제제가 안티센스 올리고뉴클레오타이드; YM155 (셉탄트로늄 브로마이드); 5-아미노이미다졸-4-카복스아미드-1-β-D-푸라노사이드 (AICAR); 악티게닌; 세팔로크로민; FL118 (7-에틸-7-하이드록시-10H-[1,3]디옥솔로[4,5-g]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-8,11(7H,13H)-디온); 플라보피리돌; KPT-185 (이소프로필 (Z)-3-(3-(3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아크릴레이트); 라파티닙; MK-2206 (8-(4-(1-아미노사이클로부틸)페닐)-9-페닐-[1,2,4]트리아졸로[3,4-f][1,6]나프티리딘-3(2H)-온); 파네폭시돈; 피페린; 푸르발라놀 A; 쉐페르딘; 테라메프로콜; UC112 (5-[(페닐메톡시)메틸]-7-(1-피롤리디닐메틸)-8-퀴놀리놀); NSC80467 (2-메틸-1-(2-메틸프로필)-3-[2-(4-니트로페닐)-2-옥소에틸]벤조[f]벤즈이미다졸-3-이움-4,9-디온 브로마이드); SPC3042 (안티센스 16량체 LNA 갭머로 명명된 잠금 안티센스 핵산; NU6140 (4-(6-사이클로헥실메톡시-9H-퓨린-2-일아미노)-N,N-디에틸벤즈아미드); 톡소플라빈; 감보그산, LLP-3 (4-(3,5-비스(벤질옥시)페닐)-6-(5-클로로-2-하이드록시페닐l)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카보니트릴); 가타파르센; (6S,9S)-N-벤질-6-(4-하이드록시벤질)-2,9-디메틸-4,7-디옥소-8-(퀴놀린-8-일메틸)옥타하이드로-1H-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1-카복스아미드; 4-(((6S,9S)-1-(벤질카바모일)-2,9-디메틸-4,7-디옥소-8-(퀴놀린-8-일메틸)옥타하이드로-1H-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-6-일)메틸)페닐 디하이드로겐 포스페이트; 테트라-O-메틸-노르디하이드로구아이아레트산; 1,4-비스[3,4-비스[3-(피페리딘-1-일)프로폭시]페닐]-부탄; 에테르 결합 또는 카바메이트 결합을 통해 테트라-치환된 노르디하이드로구아이아레트산 유도체; 테트라글리시닐 노르디하이드로구아이아레트산; LY2181308; 디클로로아세트산; 및 ICG-001 ((6S,9aS)-6-(4-하이드록시벤질)-N-벤질-8-(나프탈렌1-일메틸)-4,7-디옥소-헥사하이드로-2H-피라지노[1,2-a]피리미딘-1(6H)-카복스아미드)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
  121. 제117항에 있어서, 상기 추가의 치료제가 메틸화 억제제이고, 여기서, 상기 메틸화 억제제가 5'-아자시티딘, 5-아자-2'-데옥시시티딘, 제불라린, L-메티오닌, 아피시딘, 하이드랄라진, 프로카인아미드, 및 DNA 메틸트랜스퍼라아제에 대한 mRNA에 지시된 안티센스 올리고뉴클레오타이드로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
  122. 제117항에 있어서, 상기 추가의 치료제가 탈메틸화 조절제이고, 여기서, 상기 탈메틸화 조절제가 N-하이드록시-3-[4-[[(2-하이드록시에틸)[2-(1H-인돌-3-일)에틸]-아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드, 수베로일아닐리드 하이드록삼산, 4-(2-아미노-페닐카바모일)-벤질]-카밤산 피리딘-3-일메틸 에스테르 및 이의 유도체, 부티르산, 파이록사미드, 트리코스타틴 A, 옥삼플라틴, 아피시딘, 뎁시펩타이드, 데푸데신, 트라폭신, HC 톡신 및 나트륨 페닐부티레이트로 이루어진 그룹으로부터 선택된 히스톤 데아세틸라아제의 억제제인, 방법.
  123. 제117항에 있어서, 상기 추가의 치료제가 아쥬반트이고, 여기서, 상기 아쥬반트가 GM-CSF, 폴리-ICLC (카복시메틸셀룰로오스, 폴리이노시닉-폴리시티딜산 및 폴리 L-라이신), 나노 입자, 극미립자, 알루미늄 염, 스쿠알렌, QS-21 (수용성 트리테르펜 글리코사이드를 함유하는 퀼라야 사포나리아 (Quillaja saponaria)로부터의 식물 추출물), 바이로솜, IL-2, IL-7, IL-21 및 1형 인터페론으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
  124. 제117항에 있어서, 상기 추가의 치료제가 체크포인트 억제제이고, 여기서, 상기 체크포인트 억제제가 이필리무맙, 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 아테졸리주맙, 아벨루맙, 더발루맙 및 스파르탈리주맙으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
  125. 제117항에 있어서, 상기 추가의 치료제가 mTOR 억제제이고, 여기서, 상기 mTOR 억제제가 시롤리무스; 템시롤리무스; 에베롤리무스; 라파뮨; 리다포롤리무스; AP23573 (데포롤리무스); CCI-779 (3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산과의 라파마이신 42-에스테르); AZD8055 ((5-(2,4-비스((S)-3-메틸모르폴리노)피리도[2,3-d]피리딘-7-일)-2-메톡시페닐)메탄올); PKI-587 (1-(4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-카보닐)페닐)-3-(4-(4,6-디모르폴리노-1,3,5-트리아진-2-일)페닐)우레아); NVP-BEZ235 (2-메틸-2-{4-[3-메틸-2-옥소-8-(퀴놀린-3-일)-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]페닐}프로판니트릴); LY294002 ((2-(4-모르폴리닐)-8-페닐-4H-1-벤조피란-4-온); 40-O-(2-하이드록시에틸)-라파마이신; ABT578 (조타롤리무스); 비올리무스-7; 비올리무스-9; AP23675; AP23841; TAFA-93; 42-O-(메틸-D-글루코실카보닐)라파마이신; 42-O-[2-(메틸-D-글루코실카보닐옥시)에틸]라파마이신; 31-O-(메틸-D-글루코실카보닐)라파마이신; 42-O-(2-하이드록시에틸)-31-O-(메틸-D-글루코실카보닐)라파마이신; 42-O-(2-O-메틸-D-프럭토실카보닐)라파마이신; 42-O-[2-(2-O-메틸-D-프럭토실카보닐옥시)에틸]라파마이신; 42-O-(2-O-메틸-L-프럭토실카보닐)라파마이신; 42-O-[2-(2-O-메틸-L-프럭토실카보닐옥시)에틸]라파마이신; 31-O-(2-O-메틸-D-프럭토실카보닐)라파마이신; 42-O-(2-하이드록시에틸)-31-O-(2-O-메틸-D-프럭토실카보닐)라파마이신; 31-O-(2-O-메틸-L-프럭토실카보닐)라파마이신; 42-O-(2-하이드록시에틸)-31-O-(2-O-메틸-L-프럭토실카보닐)라파마이신; 42-O-(D-알로실카보닐)라파마이신; 42-O-[2-(D-알로실카보닐옥시)에틸]라파마이신; 42-O-(L-알로실카보닐)라파마이신; 42-O-[2-(L-알로실카보닐옥시)에틸]라파마이신; 31-O-(D-알로실카보닐)라파마이신; 42-O-(2-하이드록시에틸)-31-O-(D-알로실카보닐)라파마이신; 31-O-(L-알로실카보닐)라파마이신; 42-O-(2-하이드록시에틸)-31-O-(L-알로실카보닐)라파마이신; 42-O-(D-프럭토실카보닐)라파마이신; 42-O-[2-(D-프럭토실카보닐옥시)에틸]라파마이신; 42-O-(L-프럭토실카보닐)라파마이신; 42-O-[2-(L-프럭토실카보닐옥시)에틸]라파마이신; 31-O-(D-프럭토실카보닐)라파마이신; 42-O-(2-하이드록시에틸)-31-O-(D-프럭토실카보닐)라파마이신; 31-O-(L-프럭토실카보닐)라파마이신; 42-O-(2-하이드록시에틸)-31-O-(L-프럭토실카보닐)라파마이신; 42-O-(D-푸시톨릴카보닐)라파마이신; 42-O-[2-(D-푸시톨릴카보닐옥시)에틸]라파마이신; 42-O-(L-푸시톨릴카보닐)라파마이신; 42-O-[2-(L-푸시톨릴카보닐옥시)에틸]라파마이신; 31-O-(D-푸시톨릴카보닐)라파마이신; 42-O-(2-하이드록시에틸)-31-O-(D-푸시톨릴카보닐)라파마이신; 31-O-(L-푸시톨릴카보닐)라파마이신; 42-O-(2-하이드록시에틸)-31-O-(L-푸시톨릴카보닐)라파마이신; 42-O-(D-글루칼릴카보닐)라파마이신; 42-O-[2-(D-글루칼릴카보닐옥시)에틸]라파마이신; 42-O-(D-글루코실카보닐)라파마이신; 42-O-[2-(D-글루코실카보닐옥시)에틸]라파마이신; 42-O-(L-글루코실카보닐)라파마이신; 42-O-[2-(L-글루코실카보닐옥시)에틸]라파마이신; 31-O-(D-글루칼릴카보닐)라파마이신; 42-O-(2-하이드록시에틸)-31-O-(D-글루칼릴카보닐)라파마이신; 31-O-(D-글루코실카보닐)라파마이신; 42-O-(2-하이드록시에틸)-31-O-(D-글루코실카보닐)라파마이신; 31-O-(L-글루코실카보닐)라파마이신; 42-O-(2-하이드록시에틸)-31-O-(L-글루코실카보닐)라파마이신; 42-O-(L-소르보실카보닐)라파마이신; 42-O-(D-소르보실카보닐)라파마이신; 31-O-(L-소르보실카보닐)라파마이신; 31-O-(D-소르보실카보닐)라파마이신; 42-O-[2-(L-소르보실카보닐옥시)에틸]라파마이신; 42-O-[2-(D-소르보실카보닐옥시)에틸]라파마이신; 42-O-(2-하이드록시에틸)-31-O-(D-소르보실카보닐)라파마이신; 42-O-(2-하이드록시에틸)-31-O-(L-소르보실카보닐)라파마이신; 42-O-(D-락탈릴카보닐)라파마이신; 42-O-[2-(D-락탈릴카보닐옥시)에틸]라파마이신; 31-O-(D-락탈릴카보닐)라파마이신; 42-O-(2-하이드록시에틸)-31-O-(D-락탈릴카보닐)라파마이신; 42-O-(D-수크로실카보닐)라파마이신; 42-O-[2-(D-수크로실카보닐옥시)에틸]라파마이신; 31-O-(D-수크로실카보닐)라파마이신; 42-O-(2-하이드록시에틸)-31-O-(D-수크로실카보닐)라파마이신; 42-O-(D-겐토비오실카보닐)라파마이신; 42-O-[2-(D-겐토비오실카보닐옥시)에틸]라파마이신; 31-O-(D-겐토비오실카보닐)라파마이신; 42-O-(2-하이드록시에틸)-31-O-(D-겐토비오실카보닐)라파마이신; 42-O-(D-셀로비오실카보닐)라파마이신; 42-O-[2-(D-셀로비오실카보닐옥시)에틸]라파마이신; 31-O-(D-셀로비오실카보닐)라파마이신; 42-O-(2-하이드록시에틸)-31-O-(D-셀로비오실카보닐)라파마이신; 42-O-(D-투라노실카보닐)라파마이신; 42-O-[2-(D-투라노실카보닐옥시)에틸]라파마이신; 31-O-(D-투라노실카보닐)라파마이신; 42-O-(2-하이드록시에틸)-31-O-(D-투라노실카보닐)라파마이신; 42-O-(D-팔라티노실카보닐)라파마이신; 42-O-[2-(D-팔라티노실카보닐옥시)에틸]라파마이신; 31-O-(D-팔라티노실카보닐)라파마이신; 42-O-(2-하이드록시에틸)-31-O-(D-팔라티노실카보닐)라파마이신; 42-O-(D-이소말토실카보닐)라파마이신; 42-O-[2-(D-이소말토실카보닐옥시)에틸]라파마이신; 31-O-(D-이소말토실카보닐)라파마이신; 42-O-(2-하이드록시에틸)-31-O-(D-이소말토실카보닐)라파마이신; 42-O-(D-말툴로실카보닐)라파마이신; 42-O-[2-(D-말툴로실카보닐옥시)에틸]라파마이신; 42-O-(D-말토실카보닐)라파마이신; 42-O-[2-(D-말토실카보닐옥시)에틸]라파마이신; 31-O-(D-말툴로실카보닐)라파마이신; 42-O-(2-하이드록시에틸)-31-O-(D-말툴로실카보닐)라파마이신; 31-O-(D-말토실카보닐)라파마이신; 42-O-(2-하이드록시에틸)-31-O-(D-말토실카보닐)라파마이신; 42-O-(D-락토실카보닐)라파마이신; 42-O-[2-(D-락토실카보닐옥시)에틸]라파마이신; 31-O-(메틸-D-락토실카보닐)라파마이신; 42-O-(2-하이드록시에틸)-31-O-(메틸-D-락토실카보닐)라파마이신; 42-O-(D-멜리비오실카보닐)라파마이신; 31-O-(D-멜리비오실카보닐)라파마이신; 42-O-(2-하이드록시에틸)-31-O-(D-멜리비오실카보닐)라파마이신; 42-O-(D-류크로실카보닐)라파마이신; 42-O-[2-(D-류크로실카보닐옥시)에틸]라파마이신; 31-O-(D-류크로실카보닐)라파마이신; 42-O-(2-하이드록시에틸)-31-O-(D-류크로실카보닐)라파마이신; 42-O-(D-라피노실카보닐)라파마이신; 42-O-[2-(D-라피노실카보닐옥시)에틸]라파마이신; 31-O-(D-라피노실카보닐)라파마이신; 42-O-(2-하이드록시에틸)-31-O-(D-라피노실카보닐)라파마이신; 42-O-(D-이소말토트리오실카보닐)라파마이신; 42-O-[2-(D-이소말토실카보닐옥시)에틸]라파마이신; 31-O-(D-이소말토트리오실카보닐)라파마이신; 42-O-(2-하이드록시에틸)-31-O-(D-이소말토트리오실카보닐)라파마이신; 42-O-(D-셀로테트라오실카보닐)라파마이신; 42-O-[2-(D-셀로테트라오실카보닐옥시)에틸]라파마이신; 31-O-(D-셀로테트라오실카보닐)라파마이신; 42-O-(2-하이드록시에틸)-31-O-(D-셀로테트라오실카보닐)라파마이신; 42-O-(발리올릴카보닐)라파마이신; 42-O-[2-(D-발리올릴카보닐옥시)에틸]라파마이신; 31-O-(발리올릴카보닐)라파마이신; 42-O-(2-하이드록시에틸)-31-O-(발리올릴카보닐)라파마이신; 42-O-(발리올로닐카보닐)라파마이신; 42-O-[2-(D-발리올로닐카보닐옥시)에틸]라파마이신; 31-O-(발리올로닐카보닐)라파마이신; 42-O-(2-하이드록시에틸)-31-O-(발리올로닐카보닐)라파마이신; 42-O-(발리에놀릴카보닐)라파마이신; 42-O-[2-(D-발리에놀릴카보닐옥시)에틸]라파마이신; 31-O-(발리에놀릴카보닐)라파마이신; 42-O-(2-하이드록시에틸)-31-O-(발리에놀릴카보닐)라파마이신; 42-O-(발리에노네일카보닐)라파마이신; 42-O-[2-(D-발리에노네일카보닐옥시)에틸]라파마이신; 31-O-(발리에노네일카보닐)라파마이신; 42-O-(2-하이드록시에틸)-31-O-(발리에노네일카보닐)라파마이신; PI-103 (3-[4-(4-모르폴리닐)피리도[3',2':4,5]푸로[3,2-d]피리딘-2-일]-페놀); KU-0063794 ((5-(2-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-4-모르폴리노피리도[2,3-d]피리딘-7-일)-2-메톡시페닐)메탄올); PF-04691502 (2-아미노-8-((1r,4r)-4-(2-하이드록시에톡시)사이클로헥실)-6-(6-메톡시피리딘-3-일)-4-메틸피리도[2,3-d]피리딘-7(8H)-온); CH132799; RG7422 ((S)-1-(4-((2-(2-아미노피리딘-5-일)-7-메틸-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리딘-6-일)메틸)피페라진-1-일)-2-하이드록시프로판-1-온); 팔로미드 529 (3-(4-메톡시벤질옥시)-8-(1-하이드록시에틸)-2-메톡시-6H-벤조[c]크로멘-6-온); PP242 (2-(4-아미노-1-이소프로필-1H-피라졸로[3,4-d]피리딘-3-일)-1H-인돌-5-올); XL765 (N-[4-[[[3-[(3,5-디메톡시페닐)아미노]-2-퀴녹살리닐]아미노]설포닐]페닐]-3-메톡시-4-메틸-벤즈아미드); GSK1059615 ((Z)-5-((4-(피리딘-4-일)퀴놀린-6-일)메틸렌)티아졸리딘-2,4-디온); PKI-587 (1-(4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-카보닐)페닐)-3-(4-(4,6-디모르폴리노-1,3,5-트리아진-2-일)페닐)우레아); WAY-600 (6-(1H-인돌-5-일)-4-모르폴리노-1-(1-(피리딘-3-일메틸)피페리딘-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘); WYE-687 (메틸 4-(4-모르폴리노-1-(1-(피리딘-3-일메틸)피페리딘-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리딘-6-일)페닐카바메이트); WYE-125132 (N-[4-[1-(1,4-디옥사스피로[4.5]데크-8-일)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리딘-6-일]페닐]-N'-메틸-우레아); 및 WYE-354 (4-[6-[4-[(메톡시카보닐)아미노]페닐]-4-(4-모르폴리닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리딘-1-일]-1-피페리딘카복실산 메틸 에스테르)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
  126. 제117항에 있어서, 상기 추가의 치료제가 Akt 억제제이고, 여기서, 상기 Akt 억제제가 트리시리빈: RX-0201 (20량체 올리고뉴클레오타이드); 페리포신; PX-316 ((R)-2-메톡시-3-(옥타데실옥시)프로필 ((1R,2R,3S,4R,6R)-2,3,4,6-테트라하이드록시사이클로헥실) 하이드로겐 포스페이트); API-1 (4-아미노-5,8-디하이드로-5-옥소-8-β-D-리보푸라노실-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복스아미드); SR13668 (디에틸 6-메톡시-5,7-디하이드로인돌로[2,3-b]카바졸-2,10-디카복실레이트); AZD5363 (4-아미노-N-[(1S)-1-(4-클로로페닐)-3-하이드록시프로필]-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리딘-4-일)-4-피페리딘카복스아미드); 밀테포신; 밀테포신; GSK690693 (4-(2-(4-아미노-1,2,5-옥사디아졸-3-일)-1-에틸-7-((S)-피페리딘-3-일메톡시)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)-2-메틸부트-3-인-2-올); A-443654 ((2S)-1-(1H-인돌-3-일)-3-[5-(3-메틸-2H-인다졸-5-일)피리딘-3-일]옥시프로판-2-아민); 및 SR13668 (디에틸 6-메톡시-5,7-디하이드로인돌로[2,3-b]카바졸-2,10-디카복실레이트)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
  127. 제117항에 있어서, 상기 추가의 치료제가 노치 억제제이고, 여기서, 상기 노치 억제제가 세마가세스타트, 7-(S)-[N'(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌일]아미노-5-메틸-5,7-디하이드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온 (YO-01027) 및 (2R,3S)-N-[(3S)-1-메틸-2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일]-2,3-비스(3,3,3-트리플루오로프로필)석신아미드 (BMS-906024)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
  128. 제117항에 있어서, 상기 추가의 치료제가 노치 억제제이고, 여기서, 상기 노치 억제제가 감마 세크레타아제 억제제 I, 감마 세크레타아제 억제제 II, 감마 세크레타아제 억제제 III, 감마 세크레타아제 억제제 IV, 감마 세크레타아제 억제제 V, 감마 세크레타아제 억제제 VI, 감마 세크레타아제 억제제 VII, 감마 세크레타아제 억제제 IX, 감마 세크레타아제 억제제 X, 감마 세크레타아제 억제제 XI, 감마 세크레타아제 억제제 XII, 감마 세크레타아제 억제제 XIII, 감마 세크레타아제 억제제 XIV, 감마 세크레타아제 억제제 XVI, 감마 세크레타아제 억제제 XVII, 감마 세크레타아제 억제제 XIX, 감마 세크레타아제 억제제 XX, 감마 세크레타아제 억제제 XXI, 감마40 세크레타아제 억제제 I, 감마40 세크레타아제 억제제 II 및 이소발레릴-V-V-Sta-A-Sta-OCH3으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 감마 세크레타아제 억제제인, 방법.
  129. 제117항에 있어서, 상기 추가의 치료제가 Hsp90 억제제이고, 여기서, 상기 Hsp90 억제제가 IPI-493 (17-아미노-17-데메톡시겔다마이신); IPI-504 (레타스피마이신 하이드로클로라이드); 17-데메톡시-17-(2-프로필아미노)-겔다마이신; AUY-922 (5-(2,4-디하이드록시-5-이소프로필페닐)-N-에틸-4-(4-(모르폴리노메틸)페닐)이속사졸-3-카복스아미드); 엘레스클로몰; 알베스피마이신 (17-데메톡시-17-[[2-(디메틸아미노)에틸]아미노]-겔다마이신 하이드로클로라이드); 5'-O-[(4-시아노페닐)메틸]-8-[[(3,4-디클로로페닐)메틸]아미노]-아데노신; N1-[(3-엔도)-8-[5-(사이클로프로필카보닐)-2-피리디닐]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일]-2-메틸-5-[[(1R)-1-메틸프로필]아미노]-1,4-벤젠디카복스아미드; (2,4-디하이드록시-5-이소프로필페닐)(5-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)이소인돌린-2-일)메탄온; 4-(6,6-디메틸-4-옥소-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로인다졸-1-일)-2-((1r,4r)-4-하이드록시사이클로헥실아미노)벤즈아미드; (1r,4r)-4-(2-카바모일-5-(6,6-디메틸-4-옥소-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로인다졸-1-일)페닐아미노)사이클로헥실 2-아미노아세테이트; 2-아미노-4-(2,4-디클로로-5-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐)-N-에틸티에노[2,3-d]피리미딘-6-카복스아미드; 6-클로로-9-((4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸)-9H-퓨린-2-아민; MPC-3100 ((S)-1-(4-(2-(6-아미노-8-((6-브로모벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)티오)-9H-퓨린-9-일)에틸)피페리딘-1-일)-2-하이드록시프로판-1-온); CCT-018159 (4-[4-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-5-메틸-1H-피라졸-3-일]-6-에틸-1,3-벤젠디올); CCT-129397 (3-(5-클로로-2,4-디하이드록시페닐l)-N-에틸-4-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-카복스아미드); PU-H71 (6-아미노-8-[(6-요오도-1,3-벤조디옥솔-5-일)티오]-N-(1-메틸에틸)-9H-퓨린-9-프로판아민); SNX-2112 (4-(6,6-디메틸-4-옥소-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로인다졸-1-일)-2-((1r,4r)-4-하이드록시사이클로헥실아미노)벤즈아미드; 가네테스핍; 오날레스핍; XL-888 (2-[[(2R)-부탄-2-일]아미노]-4-N-[8-[5-(사이클로프로판카보닐)피리딘-2-일]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일]-5-메틸벤젠-1,4-디카복스아미드); CU-0305; 타네스피마이신; 막베신 I; 막베신 II; 겔다마이신의 11-O-메틸 유도체; 17-알릴아미노-17-데메톡시겔다마이신, 17-(디메틸아미노에틸아미노)-17-데메톡시겔다마이신; 17-[2-(피롤리딘-1-일)에틸]아미노-17-데메톡시겔다마이신; 17-(디메틸아미노프로필아미노)-17-데메톡시겔다마이신; KF58333 (E 이성질체); 사이클로프로파라디시콜; 포코닌 D; B-제아랄레놀; 셀라스트롤; 게두닌; 다시노스타트; 및 로미뎁신으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
  130. 제117항에 있어서, 상기 추가의 치료제가 키나아제 억제제인, 방법.
  131. 제130항에 있어서, 상기 키나아제 억제제가 소분자 키나아제 억제제이고, 여기서, 상기 소분자 키나아제 억제제가 아파티닙, 액시티닙, 보수티닙, 크리조티닙, 다사티닙, 엘로티닙, 포스타마티닙, 제피티닙, 이브루티닙, 라파티닙, 렌바티닙, 무브리티닙, 닐로티닙, 파조파닙, 룩솔리티닙, 소라페닙, 수니티닙, SU6656 ((3Z)-N,N-디메틸-2-옥소-3-(4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인돌-2-일메틸리덴)-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-설폰아미드)), 토파시티닙, 반데타닙 및 베무라페닙으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
  132. 제130항에 있어서, 상기 키나아제 억제제가 단클론 항체 키나아제 억제제이고, 여기서, 상기 단클론 항체 키나아제 억제제가 베바시주맙, 세툭시맙, 파니투무맙, 라니비주맙 및 트라스투주맙으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
  133. 제130항에 있어서, 상기 키나아제 억제제가 RNA 압타머 키나아제 억제제이고, 여기서, 상기 RNA 압타머 키나아제 억제제가 페갑티닙인, 방법.
  134. 제56항에 있어서, 상기 추가의 치료제가 피리미딘 유사체 항대사 물질인, 방법.
  135. 제134항에 있어서, 상기 피리미딘 유사체 항대사 물질이 사이타라빈, 5-아자시티딘, 젬시타빈, 플록슈리딘, 5-플루오로우라실, 카페시타빈, 6-아자우라실, 트록사시타빈, 티아라빈, 사파시타빈, CNDAC, 2'-데옥시-2'-메틸리덴시티딘, 2'-데옥시-2'-플루오로메틸리덴시티딘, 2'-데옥시-2'-메틸리덴-5-플루오로시티딘, 2'-데옥시-2',2'-디플루오로시티딘 및 2'-C-시아노-2'-데옥시-β-아라비노푸라노실사이토신으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
  136. 제135항에 있어서, 상기 피리미딘 유사체 항대사 물질이 사이타라빈, 5-아자시티딘, 젬시타빈, 플록슈리딘, 5-플루오로우라실, 카페시타빈 및 6-아자우라실로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
  137. 제136항에 있어서, 상기 피리미딘 유사체 항대사 물질이 사이타라빈인, 방법.
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