JPH032862B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

アクリジン誘導体であるｍ−AMSA〔4′−（９
−アクリジニルアミノ）メタンスルホン−ｍ−ア
ニシダイド〕はEurop.J.Cancer10：p539〜549
（1974）においてCainらによつて動物腫瘍系にお
ける顕著な抗腫瘍活性を有するものとして報告さ
れた。それ以来この化合物は非常に有望な初期結
果をもつとして臨床的評価をうけてきた。 ｍ−AMSAのような抗腫瘍剤を人間の臨床用
に使用するとき、この抗腫瘍剤の溶解度が投与お
よび投薬の形体のルートを決定する制御因子にな
ることが多いことが認識されている。たとえば、
水溶性物質は一般に静脈内投与しうるが、水不溶
性物質は筋肉内投与および皮下投与のような非経
口投与に限られる。水溶性をもつ治療剤はまた人
間に投与する場合に経口投与および非静脈非経口
投与の薬剤調製を容易にする。このように、治療
剤が水溶性であるならばそれは決定的に有利なこ
とである。このことは、人体内の薬剤の治療に有
効な血中濃度の達成のために最も直接的なルート
は静脈内投与にあることを考えるとき特にそうで
ある。 ｍ−AMSAの遊離塩基形は水中で非常に限ら
れた溶解度しか有していないので静脈内投与の薬
剤形体でこれを使用することができない。この溶
解度の問題を克服するために塩付加塩を製造する
試みがなされたが、報告されたモノ塩酸塩および
モノメタンスルホネート塩は臨床用には不十分な
水溶性であることを示している。臨床用に現在行
なわれている配合は使用直前に２種の滅菌液を合
体することからなつている。無水のＮ，Ｎ−ジメ
チルアセトアミドにとかしたｍ−AMSAの溶液
をアンプルに入れる。別のびんに稀釈剤として使
用する乳酸水溶液を入れる。両者を混合して、え
られたｍ−AMSA溶液を静脈投与形を与えるけ
れども数種の不利益をこうむる。投与形体のもの
を調整しこれを投与するに際しての自明の不利益
性に加えて、このものはビヒクルとしてジメチル
アセトアミドを含む、ジメチルアセトアミドは動
物中で数種の毒性を示すことが報告されており、
それ故医薬用ビヒクルとしては許容しえないか或
いは望ましくないものであるといえる。 それ故、本発明の目的は静脈投与しうる（もち
ろん他の投与形体も可能）そして製薬上のビヒク
ルとしてジメチルアセトアミドを含まずこれを必
要としない治療上許容しうる形体の安定な水溶性
ｍ−ASMAも提供することにある。本発明のこ
の目的ならびに他の特徴および利点は以下の記述
から当業者にとつて容易に明らかなものになるで
あろう。 一つの観点において、本発明は滅菌水または滅
菌水性ビヒクルで再生するとき静脈内投与が可能
であり然もこの薬剤についての周知の静脈投与形
体に同伴する不利益をもたないｍ−AMSAの新
規な水溶性酸付加塩を提供するものである。 別の観点において、本発明はグルコン酸、グル
コノラクトンまたはその混合物からえらばれた有
機酸（またはその前駆体）１〜３モル当り約１モ
ルのｍ−AMSAモノグルコネート塩の混合物か
らなる水または水性ビヒクルにより安定なｍ−
ASMA溶液に再生するための安定な水溶性固体
組成物を提供するものである。 本発明はまた上記の塩および組成物の製造法を
も提供するもである。 第１図は臭化カリウム中でペレツトにしたｍ−
AMSAの結晶状グルコネート塩の赤外吸収スペ
クトルを示すものである。 第２図は臭化カリウム中でペレツトにした実施
例２の組成物の赤外吸収スペクトルを示すもので
ある。 ｍ−AMSAの多くの通常の医薬的に許容しう
る酸付加塩は水にわづかしかとけず、それ故に人
間の患者に静脈投与するには適していない。これ
は塩酸塩およびメタンスルホネート塩について論
じた文献から明らかなことであり、また本発明者
がレプリネート塩、シトレート塩およびラクトビ
オネート塩のような塩について行なつた溶解度試
験からも明らかなことである。 ｍ−AMSAの酸付加塩の溶解性を検討してい
るうちに、我々はｍ−AMSAの特殊な結晶状塩
が室温にて著るしく高い水溶性を有し許容しうる
静脈投与形体を提供することを予想外にも発見し
た。かくて、本発明により提供されるｍ−
AMSAの新規なモノグルコネート塩は室温にて
約25mg／mlの水溶性を示す。このグルコネート塩
はまた結晶状固体としてもその再生の際の水溶液
としても許容しうる安定性を有することが見出さ
れた。 ｍ−AMSAの結晶状グルコネート塩の調整は
次の工程によつて行なわれる。 (1) グルコン酸（Ｄ−グルコン酸）、グルコノラ
クトン（Ｄ−グルコン酸δ−ラクトン）および
その混合物からなる群からえらばれた有機酸と
ｍ−AMSAとからなり前者対後者の比が１：
１〜約４：１、好ましくは約２：１の不活性水
性極性有機溶媒中溶液を作り、そして (2) このようにして作つた溶液から所望のグルコ
ネートを結晶化させること。 ｍ−AMSA塩基を可溶化するのに使用する不
活性極性有機溶媒は臨界的なものではなく、適当
な溶媒の例は当業者にとつて明らかであろう。好
ましい溶媒は極性アルコールおよびケトン、たと
えばメタノール、エタノール、ｎ−プロパノー
ル、イソプロパノール、アセトン、ｎ−ブタノー
ル、２−ブタノン、ｎ−ペンタノール、ｎ−ヘキ
サノール、ジエチレングリコール、メチルイソブ
チルケトン、３−ペンタノンなどである。特に便
利な溶液はエタノールである。溶媒系は少量の水
（たとえば〜0.5％）を含むべきである。この水は
有機溶媒に加えることができるあるいはまた水性
グルコン酸またはグルコノラクトン溶液の形で供
給してもよい。後者が好ましい。 ここで使用するおよび特許請求の範囲で使用す
る「有機酸」なる用語はグルコン酸自体または水
溶液中で加水分解してグルコン酸を形成するその
前駆体をいう。グルコン酸は明確な結晶形でこれ
を作るのは困難であり市販のグルコン酸は50％水
溶液として供給される。他方、グルコノラクトン
は明確な結晶物質であり水溶液中で容易に加水分
解してグルコン酸を生成する。結晶状グルコノラ
クトンが入手しやすいため、グルコネート塩調整
の際のグルコン酸源としてグルコノラクトンを使
用するのが好ましい。グルコノラクトンは極性有
機溶媒の水溶液にこれを加えてグルコン酸を生成
させてもよく、あるいは水溶液の形で有機溶媒に
これを加えてもよい。 溶液調整の温度は臨界的ではなく、凍結点から
溶媒系の沸点までの範囲でありうる。最も有利に
は室温付近またはそれ以上の温度が使用される。
混合物が還流温度にもたらされるとき溶解度が最
大になることが見出された。 グルコン酸またはグルコノラクトンはｍ−
AMSA塩基１モル当り約１〜４、好ましくは約
１〜２モルのモル比でこれを用いることができ
る。然し良質の生成物はｍ−AMSAと有機酸と
を等モル量使用してえられる。 ｍ−AMSAと有機酸との溶液を作つた後、結
晶化を行なう前にこれを過工程にかけるのが好
ましい。次いで標準的な結晶化技術を用いて所望
のグルコネート塩をうる。反応混合物にグルコネ
ート塩の種結晶を添加して結晶化を誘発および／
または増大させてもよい。回収後に結晶状塩を洗
滌（たとえばエタノールを用いて洗滌）し常法に
より乾燥する。再結晶（たとえばエタノールから
再結晶）を行なつて高度に純粋な形で製品をうる
こともできる。 別の観点において、本発明はグルコン酸、グル
コノラクトンおよびその混合物からなる群からえ
らばれた有機酸（またはその前駆体）１〜３モル
当り約１モルのｍ−AMSAモノグルコネート塩
の混合物からなる水または他の水性ビヒクルによ
り安定なｍ−AMSA溶液に再生するに適した安
定な水溶液固体組成物を提供するものである。 上述の組成物は乾燥製品または凍結乾燥製品の
いづれかの形体で使用しうるが、凍結乾燥混合物
であるのが好ましい。この組成物は滅菌水または
滅菌水性ビヒクルにより簡便且つ容易に再生して
すぐれた安定性を有する少なくとも５mg／mlのｍ
−AMSA真正溶液とすることができる。 この水溶性組成物の調整は通常の凍結乾燥法に
よつて簡便に行なうことができる。かくて、ｍ−
AMSAと過剰のグルコン酸またはグルコン酸源
（即ち水中で加水分解してグルコン酸を生成する
有機酸）との水溶液を作り、次いでこの溶液を標
準の凍結乾燥法に付して所望の固体組成物をう
る。 グルコン酸（またはその等価物）はｍ−
AMSA塩基１モル当り約２〜４モル（最も好ま
しくは約2.5モル）のモル比で使用する。上述の
如く市販のグルコン酸は明確な結晶形で入手しえ
ないから、有機酸として結晶状グルコノラクトン
を使用するのが好ましい。グルコノラクトンは水
中で容易に加水分解してグルコン酸を生成する。
凍結乾燥中にグルコン酸は少なくとも部分的にグ
ルコノラクトンに転化する。それ故、凍結乾燥製
品はｍ−AMSAのモノグルコネート塩と約１〜
３モルの過剰のグルコン酸との混合物からなり然
も該グルコン酸が部分的にグルコン酸型で存在し
部分的にグルコノラクトン型で存在しているもの
である。 ｍ−AMSAと有機酸との水溶液を作つた後に、
反応混合物を凍結乾燥する前に過するのが好ま
しい。凍結乾燥は通常の実験室用または工業用凍
結乾燥器中で行なうことができる。好ましい凍結
乾燥条件は次のとおりである。 予備凍結温度 −55℃ 凍結条件 −50℃で２時間 昇華温度 約４×10^-2トールの圧力で−40℃
で約68時間（１トールは０℃で水銀柱１ミ
リを保つに必要な圧力） 乾燥条件 ＋30℃で約48時間 この固体組成物に関する態様としては次のよう
なものがあげられる。 １ グルコン酸、グルコノラクトンおよびその混
合物からなる群からえらばれた有機酸１〜３モ
ル当たり約１モルの4′−（９−アクリジニルア
ミノ）−メタンスルホン−ｍ−アニシダイドグ
ルコネート塩の混合物からなる水または水性ビ
ヒクルにより安定な4′−（９−アクリジニルア
ミノ）−メタンスルホン−ｍ−アニシダイド溶
液に再生するための安定な水溶性固体組成物。 ２ 有機酸1.5モル当たり約１モルの4′−（９−ア
クリジニルアミノ）−メタンスルホン−ｍ−ア
ニシダイドグルコネート塩を有する上記１に記
載の組成物。 ３ 次の工程 (1) グルコン酸、グルコノラクトンおよびその混
合物からなる群からえらばれた有機酸と4′−
（９−アクリジニルアミノ）−メタンスルホン−
ｍ−アニシダイドとからなり前者対後者の比が
約２：１〜約４：１の水溶液を作り、そして (2) このようにして作つた水溶液を凍結乾燥する
こと、により製造した水または水性ビヒクルに
より安定な4′−（９−アクリジニルアミノ）−メ
タンスルホン−ｍ−アニシダイド溶液に再生す
るための安定な水溶性固体組成物。 ４ 4′−（９−アクリジニルアミノ）−メタンスル
ホン−ｍ−アニシダイド１モル当たり約2.5モ
ルの有機酸を使用する上記３に記載の組成物。 ５ 有機酸がグルコノラクトンである上記３また
は４に記載の組成物。 ６ 溶液１当たり約５ｇの4′−（９−アクリジ
ニルアミノ）−メタンスルホン−ｍ−アニシダ
イドと6.23ｇのグルコノラクトンとを反応させ
ることによつて工程(1)の水溶液を作る上記３に
記載の組成物。 ７ 次の工程 (1) グルコン酸、グルコノラクトンおよびその混
合物からなる群からえらばれた有機酸と4′−
（９−アクリジニルアミノ）−メタンスルホン−
ｍ−アニシダイドとからなり前者対後者の比が
約２：１〜約４：１の水溶液を作り、そして (2) このように作つた水溶液を凍結乾燥するこ
と、 からなる水または水性ビヒクルにより安定な4′−
（９−アクリジニルアミノ）に再生するための安
定な水溶性固体組成物の製造方法。 ８ 有機酸がグルコノラクトンである上記７に記
載の方法。 ９ 有機酸：４−（９−アクリジニルアミノ）−メ
タンスルホン−ｍ−アニシダイドのモル比が約
2.5：１である上記７に記載の方法。 10 工程(1)の水溶液を凍結乾燥する前に濾過する
上記７に記載の方法。 本発明によつて提供される結晶状グルコネート
塩および水溶性組成物は従来技術によるｍ−
AMSA形体と実質的に同一の抗腫瘍性を示す。
然しながら、その高い水溶解度のために、それら
はジメチルアセトアミドのような望ましくない製
薬上のビヒクルを含むことのない静脈投与用とし
て臨床薬剤の形体を作ることができる。その上、
この塩および組成物は滅菌水または滅菌水性ビヒ
クルによる再生用としての単一バイアルの乾燥ま
たは凍結乾燥製品を調製するために使用すること
ができる。グルコネート塩の再生用の好ましいビ
ヒクルはグルコン酸水溶液である。 本発明のｍ−AMSA塩および組成物は経口ま
たは非静脈非経口投与の形体をならびに好ましい
静脈注射用製品を作るのに使用しうる。この塩お
よび組成物は固体および水溶液のいづれの形体に
おいても許容しうる溶解度を有し、比較的少量の
非経口用溶液中に有効量のｍ−AMSAを投与す
るに足る十分な水溶解度を有する（かくして大量
の静脈注射が可能となる）。 哺乳動物の腫瘍の治療に際して、本発明の塩お
よび組成物を所定量（ｍ−AMSA塩基の量を調
節して）経口的にまたは非経口的に然し好ましく
は非経口的に且つ文献に既に述べられている処方
に従つて投与することができる。 次の実施例は本発明を説明するためのものであ
つて、本発明を限定するものではない。 実施例 １ ｍ−AMSAモノグルコネート塩の製造 デルタ−グルコノラクトン（0.89ｇ：0.005モ
ル）を水0.5mlにとかす。ｍ−AMSA塩基（1.95
ｇ：0.005モル）およびエタノール（100ml）を加
え、混合物を短時間すなわち約５〜10分間還流さ
せる。えられた溶液を一夜放置すると結晶状物質
が溶液から分離する。生成物をエタノール100ml
から再結晶させて結晶状ｍ−AMSAモノグルコ
ネート塩1.10ｇをえた。 グルコネート塩の性質 紫外吸収スペクトルで測定したｍ−AMSA含
量 62.6％（理論値66.6％） 紫外吸収スペクトルで測定したグルコン酸含量
36.9％ 紫外吸収スペクトルで測定したグルコノラクト
ン含量 1.1％ 水中溶解度 30mg／ml（50〜60℃），
25mg／ml（室温） 7.1μｇ／mlの濃度で水にとかしたとき、このグ
ルコネート塩は次の紫外吸収ピークを示す： 208nm（O.D.＝0.527），247.5nm（O.D.＝0.567），
263nm（O.D.＝0.425）および412nm（O.D.＝
10121）。 第１図は臭化カリウム中でベレツトに
したｍ−AMSAのグルコネート塩の赤外吸収ス
ペクトルを示すものである。 実施例 ２

【表】 注射用水 十分量乃 十分量乃
至15ml １
製造処方 (1) グルコノラクトン10％溶液の調整： グルコノラクトン10ｇを秤量。 かきまぜながら、注射用水80mlを含むガラス容
器中に秤量したグルコノラクトンを添加。完全な
溶液がえられるまでかきまぜる。 注射用水で十分量乃至100mlにする。 ５分間かくはん。 室温で24時間放置後この溶液を使用。 (2) ｍ−AMSA塩基５ｇを秤量。 (3) 注射用水600mlを含む適当なガラス容器中に、
かきまぜながら上記の10％グルコノラクトン溶
液25mlを添加。 (4) 強くかきまぜながら秤量したｍ−AMSA塩
基５ｇを徐々に添加。30分間かきまぜをつゞけ
る。 (5) かきまぜながら、反応混合物に10％グルコノ
ラクトン溶液20mlを添加。30分間かきまぜる。 (6) 10％グルコノラクトン溶液の残量（17.3ml）
を反応混合物に徐々に添加。完全な溶液がえら
れるまでかきまぜる。 (7) 注射用水で十分量乃至１にする。 (7) 窒素圧により溶液を0.22μフイルターに通す。 (9) 30〜38mlのフリントガラスバイアルに溶液を
みたす（バイアル毎に15mlの溶液）。レツドブ
チル凍結乾燥ストツパーを部分的に挿入。 (10) バイアルを次の条件で凍結乾燥： 予備凍結温度 −55℃ 凍結条件 −55℃で２時間 昇華条件 約４×10^-2トールの圧力で−40℃
で約68時間 乾燥条件 ＋30℃で約48時間 (11) 真空または窒素雰囲気のもとでバイアルにス
トツパーをつめてシールする。 (12) 再生にはバイアル当り注射用水20mlを使用。 凍結乾燥組成物の性質 水20mlによる再生時間 ４〜５分 溶液のPH 3.65 凍結乾燥製品の分析 全組成物0.172ｇについて、 ｍ−AMSA 〜72mg 全グルコン酸 〜93mg（ポテンシヨメトリ
イ）そのうち40ftはδ.グルコノラクトン
（ガスクロマトグラフイ） 不純物は検知限界以下。
％H₂O （K.F.）＝0.8 再生製品の水性安定性は24時間において満足す
べきものであつた。効力の損失はかすかに認めら
れる程度であり、不純物は認められなかつた。 12.17μｇ／mlの濃度で水にとかしたとき、この
凍結乾燥組成物は次の紫外吸収ピークを示す：
209nm（O.D.＝0.607），247.5nm（O.D.＝0.607），
266nm（O.D.＝0.534），413nm（O.D.＝0.145）およ
び435nm（O.D.＝0.143）。 第２図は臭化カリウム中でペレツトにした凍結
乾燥組成物の赤外吸収スペクトルを示すものであ
る。

【図面の簡単な説明】

第１図は臭化カリウム中でペレツトにしたｍ−
AMSA〔4′−（９−アクリジニルアミノ）−メタン
スルホン−ｍ−アニシダイド〕の結晶状グルコネ
ート塩の赤外吸収スペクトルを示すものである。
第２図は臭化カリウム中でペレツトにした実施例
２の組成物の赤外吸収スペクトルを示すものであ
る。第１図および第２図において、横軸の上部は
波長（単位ミクロン）を示し、横軸の下部は波数
（単位cm^-1）を示し、そして縦軸は透過率（％）
を示す。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 4′−（９−アクリジニルアミノ）−メタンスル
   ホン−ｍ−アニシダイドの結晶状グルコネート
   塩。 ２ 次の工程 (1) グルコン酸、グルコノラクトンおよびその混
   合物からなる群からえらばれた有機酸と4′−
   （９−アクリジニルアミノ）−メタンスルホン−
   ｍ−アニシダイドとからなり前者対後者の比が
   約１：１〜約４：１の溶液を作り、そして (2) このようにして作つた溶液から所望のグルコ
   ネート塩を得ること、 からなる4′−（９−アクリジニルアミノ）−メタン
   スルホン−ｍ−アニシダイドの結晶状グルコネー
   ト塩の製造方法。 ３ 使用する有機酸がグルコノラクトンである特
   許請求の範囲第２項記載の方法。 ４ 使用する有機酸がグルコン酸である特許請求
   の範囲第２項記載の方法。 ５ 4′−（９−アクリジニルアミノ）−メタンスル
   ホン−ｍ−アニシダイド１モル当たり約１モルの
   有機酸を使用する特許請求の範囲第２項記載の方
   法。 ６ 有機溶媒がエタノールである特許請求の範囲
   第２項記載の方法。 ７ 工程(1)を還流温度で行う特許請求の範囲第２
   項記載の方法。 ８ 工程(1)で作つた溶液を結晶化前に濾過する特
   許請求の範囲第２項記載の方法。