JPH089539B2 - メシル酸ガベキサ−ト製剤の製造法 - Google Patents
メシル酸ガベキサ−ト製剤の製造法Info
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- JPH089539B2 JPH089539B2 JP10705687A JP10705687A JPH089539B2 JP H089539 B2 JPH089539 B2 JP H089539B2 JP 10705687 A JP10705687 A JP 10705687A JP 10705687 A JP10705687 A JP 10705687A JP H089539 B2 JPH089539 B2 JP H089539B2
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Description
【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、水溶性有機溶剤を添加し安定性の高いメシ
ル酸ガベキサート凍結乾燥製剤の製法に関する。
ル酸ガベキサート凍結乾燥製剤の製法に関する。
メシル酸ガベキサート〔化学名;4−（６−グアニジノ
ヘキサノイルオキシ）安息香酸エチル・メタンスルホン
酸塩〕は、トリプシン、カリクレイン、プラスミン等の
蛋白分解酵素の逸脱に伴う膵臓疾患の治療剤として臨床
で広く使用されている。
ヘキサノイルオキシ）安息香酸エチル・メタンスルホン
酸塩〕は、トリプシン、カリクレイン、プラスミン等の
蛋白分解酵素の逸脱に伴う膵臓疾患の治療剤として臨床
で広く使用されている。
［従来の技術］ メシル酸ガベキサートは水溶液にした場合分解しやす
く、その分解産物であるパラオキシ安息香酸エチルは水
に難溶性であり、その生成が問題となる。このため、用
時溶解する凍結乾燥製剤が採用され、現在の市販剤形と
なっている。
く、その分解産物であるパラオキシ安息香酸エチルは水
に難溶性であり、その生成が問題となる。このため、用
時溶解する凍結乾燥製剤が採用され、現在の市販剤形と
なっている。
しかし、メシル酸カベキサートは通常の凍結乾燥法で
は、安定な結晶性の凍結乾燥製剤が得られなかった。一
般に凍結乾燥法は本質的には、溶質を結晶化しにくい方
法であるが、溶質を結晶化させるいくつかの凍結乾燥方
法が提案されており、例えば、 （１） 熱処理による凍結乾燥方法。
は、安定な結晶性の凍結乾燥製剤が得られなかった。一
般に凍結乾燥法は本質的には、溶質を結晶化しにくい方
法であるが、溶質を結晶化させるいくつかの凍結乾燥方
法が提案されており、例えば、 （１） 熱処理による凍結乾燥方法。
（２） 有機溶剤を添加し、懸濁液を凍結乾燥する方
法。
法。
（３） 熱処理と有機溶剤添加の併用による凍結乾燥
方法。
方法。
などが知られている。
上記第１の方法の熱処理による凍結乾燥方法は、医薬
品の水溶液を一旦０℃以下の−30〜−40℃に急冷凍結
し、その後昇温し、０℃付近の温度に長時間保持し、溶
質を結晶化させ、再び温度を０℃以下に冷凍し、真空乾
燥する方法である。
品の水溶液を一旦０℃以下の−30〜−40℃に急冷凍結
し、その後昇温し、０℃付近の温度に長時間保持し、溶
質を結晶化させ、再び温度を０℃以下に冷凍し、真空乾
燥する方法である。
この方法は、L.Reyによって開発（文献；“Freeze−d
rying"ed.by L.Rey,p.27,Hermann Paris,1964）された
方法であり、医薬品では、複合ビタミン剤（小林正和
ら：凍結及び乾燥研究会記録Vol.3,1967）、塩酸メクロ
フェノキセート（小林正和：凍結及び乾燥Vol,24,197
5）、セフアゾリン（L.Gatlin et al.:Spring Meeting
of Parenteral Drug,Mexico City,1980）及びセファロ
スポリン（特開昭51−123813号）などが成功し、実用化
されている。しかし、熱処理による結晶化時間は、通常
３〜４時間（セファゾリン）ないし12〜24時間（セファ
ロスポリン）と長時間の熱処理時間を必要とし、製造時
間を延長する欠点を有していた。
rying"ed.by L.Rey,p.27,Hermann Paris,1964）された
方法であり、医薬品では、複合ビタミン剤（小林正和
ら：凍結及び乾燥研究会記録Vol.3,1967）、塩酸メクロ
フェノキセート（小林正和：凍結及び乾燥Vol,24,197
5）、セフアゾリン（L.Gatlin et al.:Spring Meeting
of Parenteral Drug,Mexico City,1980）及びセファロ
スポリン（特開昭51−123813号）などが成功し、実用化
されている。しかし、熱処理による結晶化時間は、通常
３〜４時間（セファゾリン）ないし12〜24時間（セファ
ロスポリン）と長時間の熱処理時間を必要とし、製造時
間を延長する欠点を有していた。
本発明の対象とされるメシル酸ガベキサートの凍結乾
燥にも、この熱処理方法が応用できることは最近報告
（特開昭60−255723号）されているが、この場合も、結
晶化のための熱処理時間は２〜３時間を要し、製造時間
が長時間かかる欠点が有る。
燥にも、この熱処理方法が応用できることは最近報告
（特開昭60−255723号）されているが、この場合も、結
晶化のための熱処理時間は２〜３時間を要し、製造時間
が長時間かかる欠点が有る。
上記第２の方法である有機溶剤を添加し、懸濁液を凍
結乾燥する方法は、医薬品の水溶液に有機溶剤を加えて
結晶を析出させ、この懸濁液を冷却し凍結乾燥する方法
である。
結乾燥する方法は、医薬品の水溶液に有機溶剤を加えて
結晶を析出させ、この懸濁液を冷却し凍結乾燥する方法
である。
実施例としてはセフチゾキシムナトリウム（特開昭57
−26613号）、ペニシリンＧナトリウム（特開昭51−971
1号）などが知られている。例えば特開昭57−26613号の
例では、セフチゾキシムナトリウム水溶液に対しほぼ同
容量の有機溶剤を添加し、セフチドキシムナトリウムの
結晶を析出させたスラリー状の懸濁液をバイアルに充填
し、凍結乾燥するものである。しかしこの方法はスラリ
ー状の懸濁液を容器に充填しなければならず、充填精度
が上がらず、含量の均一な製剤を得られにくい欠点があ
る他、一般に多量の有機溶剤を用いるために、製造時の
有機溶剤除去の装置を必要とし、操作にも正確さが求め
られるなど製造時の負荷が多くなる欠点を有していた。
−26613号）、ペニシリンＧナトリウム（特開昭51−971
1号）などが知られている。例えば特開昭57−26613号の
例では、セフチゾキシムナトリウム水溶液に対しほぼ同
容量の有機溶剤を添加し、セフチドキシムナトリウムの
結晶を析出させたスラリー状の懸濁液をバイアルに充填
し、凍結乾燥するものである。しかしこの方法はスラリ
ー状の懸濁液を容器に充填しなければならず、充填精度
が上がらず、含量の均一な製剤を得られにくい欠点があ
る他、一般に多量の有機溶剤を用いるために、製造時の
有機溶剤除去の装置を必要とし、操作にも正確さが求め
られるなど製造時の負荷が多くなる欠点を有していた。
上記第３の方法は、第１の方法と第２の方法の併用す
る凍結乾燥方法である。即ち、有機溶剤を添加すると共
に熱処理を行うもので、それぞれ単独方法では結晶化さ
れにくい溶質の結晶性凍結乾燥製剤を製する方法として
用いられている。
る凍結乾燥方法である。即ち、有機溶剤を添加すると共
に熱処理を行うもので、それぞれ単独方法では結晶化さ
れにくい溶質の結晶性凍結乾燥製剤を製する方法として
用いられている。
実施例としてはセファゾリンナトリウム（特開昭53−
69821号）及びセファロチンナトリウム（特開昭54−731
15号、特開昭56−120615号）などが開示されている。し
かし、この方法は熱処理方法と有機溶剤添加の両法の欠
点を合わせ持つことになる。即ち、有機溶剤除去装置を
必要とする欠点及び熱処理による製造時間が延長する欠
点を有するのである。例えば上記特開昭53−69821号の
例では熱処理時間が３〜12時間を要し、また特開昭56−
120615号の例では、凍結乾燥操作を−40℃、−10℃、−
40℃、−10℃、−40℃、と凍結−昇温−凍結を何回とな
く繰り返し行うため、長時間の製造時間を要する欠点が
有る。
69821号）及びセファロチンナトリウム（特開昭54−731
15号、特開昭56−120615号）などが開示されている。し
かし、この方法は熱処理方法と有機溶剤添加の両法の欠
点を合わせ持つことになる。即ち、有機溶剤除去装置を
必要とする欠点及び熱処理による製造時間が延長する欠
点を有するのである。例えば上記特開昭53−69821号の
例では熱処理時間が３〜12時間を要し、また特開昭56−
120615号の例では、凍結乾燥操作を−40℃、−10℃、−
40℃、−10℃、−40℃、と凍結−昇温−凍結を何回とな
く繰り返し行うため、長時間の製造時間を要する欠点が
有る。
［発明が解決しようとする問題点］ 以上のように、一般的には、安定な凍結乾燥製造を得
るために溶質を結晶化させるいくつかの方法が知られて
いる。ところで、既述の如くメシル酸ガベキサートにつ
いては、通常の方法では結晶性の凍結乾燥製剤が得られ
ていないため、熱処理法が応用されている（上記特開昭
60−255723号）。この方法は、メシル酸ガベキサート水
溶液を−40℃に急冷した後、−７〜−10℃まで昇温し
て、結晶化のために、この温度を２〜３時間保持し、そ
の後、再び−40℃に急冷し、凍結させ、凍結乾燥させる
ことを内容とする。そのため、この方法は凍結乾燥時間
に長時間を要するという難があり、またこのような凍結
−昇温−凍結−昇温を繰り返す熱処理法は、工程管理が
複雑になり易く、その製造工程時間に長時間を必要とす
ることと共に、電力消費が大きく、コストアップにつな
がるという問題もある。
るために溶質を結晶化させるいくつかの方法が知られて
いる。ところで、既述の如くメシル酸ガベキサートにつ
いては、通常の方法では結晶性の凍結乾燥製剤が得られ
ていないため、熱処理法が応用されている（上記特開昭
60−255723号）。この方法は、メシル酸ガベキサート水
溶液を−40℃に急冷した後、−７〜−10℃まで昇温し
て、結晶化のために、この温度を２〜３時間保持し、そ
の後、再び−40℃に急冷し、凍結させ、凍結乾燥させる
ことを内容とする。そのため、この方法は凍結乾燥時間
に長時間を要するという難があり、またこのような凍結
−昇温−凍結−昇温を繰り返す熱処理法は、工程管理が
複雑になり易く、その製造工程時間に長時間を必要とす
ることと共に、電力消費が大きく、コストアップにつな
がるという問題もある。
なお、メシル酸ガベキサートの結晶性の凍結乾燥製剤
を得る方法として、有機溶剤を添加する方法は知られて
いない。
を得る方法として、有機溶剤を添加する方法は知られて
いない。
［問題点を解決するための手段及び作用］ 本発明者らは、以上のような従来技術に対し、メシル
酸ガベキサートの結晶性の凍結乾燥製剤を得るための方
法を鋭意研究に努めた結果、新規な凍結乾燥法を発明す
るに至った。
酸ガベキサートの結晶性の凍結乾燥製剤を得るための方
法を鋭意研究に努めた結果、新規な凍結乾燥法を発明す
るに至った。
即ち、メシル酸ガベキサート水溶液に、結晶析出しな
い程度のごくわずかの有機溶剤を加えて撹拌し、この溶
液を容器に充填してに凍結し、真空下乾燥することによ
って、驚くべきことにメシル酸ガベキサートの結晶性凍
結乾燥製剤が効率よく得られることを新たに見出したの
である。メシル酸ガベキサート水溶液の濃度は２〜25W/
V％が良く、望ましくは５〜20W/V％が良い。添加する水
溶性有機溶剤の量は、このメシル酸ガベキサート水溶液
に0.5〜10V/V％添加するのが良く、望ましくは１〜5V/V
％が良い。
い程度のごくわずかの有機溶剤を加えて撹拌し、この溶
液を容器に充填してに凍結し、真空下乾燥することによ
って、驚くべきことにメシル酸ガベキサートの結晶性凍
結乾燥製剤が効率よく得られることを新たに見出したの
である。メシル酸ガベキサート水溶液の濃度は２〜25W/
V％が良く、望ましくは５〜20W/V％が良い。添加する水
溶性有機溶剤の量は、このメシル酸ガベキサート水溶液
に0.5〜10V/V％添加するのが良く、望ましくは１〜5V/V
％が良い。
メシル酸ガベキサートの水・エタノール混液を凍結す
る場合の共晶温度については、メシル酸ガベキサート及
びエタノールの濃度によって異なる。メシル酸ガベキサ
ートの濃度増加は共晶温度を上げ、エタノール濃度の増
加は共晶温度を下げる。
る場合の共晶温度については、メシル酸ガベキサート及
びエタノールの濃度によって異なる。メシル酸ガベキサ
ートの濃度増加は共晶温度を上げ、エタノール濃度の増
加は共晶温度を下げる。
例えばメシル酸ガベキサート濃度が５〜20W/V％、エ
タノール濃度が１〜5V/V％のとき、溶液を凍結する共晶
温度は−25℃〜−50℃をとりえる。
タノール濃度が１〜5V/V％のとき、溶液を凍結する共晶
温度は−25℃〜−50℃をとりえる。
本発明は、凍結乾燥途中で結晶化のための熱処理をす
ることなく、また常温で結晶を析出するほど多量の有機
溶剤を添加するものでもない。即ち本発明方法は、上述
した結晶性凍結乾燥製剤を得る方法として公知の熱処理
法、有機溶剤添加懸濁法及びこれらの併用の方法のいず
れの範疇にも該当するものではない。
ることなく、また常温で結晶を析出するほど多量の有機
溶剤を添加するものでもない。即ち本発明方法は、上述
した結晶性凍結乾燥製剤を得る方法として公知の熱処理
法、有機溶剤添加懸濁法及びこれらの併用の方法のいず
れの範疇にも該当するものではない。
メシル酸ガベキサートの濃度が、25W/V％以上の場合
は、溶解しにくいとか、１バイアル中への充填量が0.4m
l以下（メシル酸ガベキサート100mg相当）と少なくな
り、充填精度が悪くなる。
は、溶解しにくいとか、１バイアル中への充填量が0.4m
l以下（メシル酸ガベキサート100mg相当）と少なくな
り、充填精度が悪くなる。
また、２％以下の場合は、溶液量が5ml以上と多くな
り、凍結乾燥時間が長くなる等の欠点を有する。
り、凍結乾燥時間が長くなる等の欠点を有する。
上記水溶性有機溶剤の添加量が0.5V/V％以下である場
合は、外観形状の良い結晶性の凍結乾燥製剤が得られに
くい欠点を有する。
合は、外観形状の良い結晶性の凍結乾燥製剤が得られに
くい欠点を有する。
また、10V/V％以上である場合は、外観形状の良い結
晶性の凍結乾燥製剤を得ることはできるが、有機溶剤の
添加量が多くなると、凍結するときの共晶温度が下が
り、より低温に冷却することが必要となり、通常の凍結
乾燥機では操作が困難となる。また、使用する有機溶剤
の量が多くなりことは、その回収装置に大がかりな設備
を必要とする等の欠点を有する。
晶性の凍結乾燥製剤を得ることはできるが、有機溶剤の
添加量が多くなると、凍結するときの共晶温度が下が
り、より低温に冷却することが必要となり、通常の凍結
乾燥機では操作が困難となる。また、使用する有機溶剤
の量が多くなりことは、その回収装置に大がかりな設備
を必要とする等の欠点を有する。
ここに用いる水溶性有機溶剤は、水溶液と自由に混和
し、揮発性を有すれば良く、例えば、上記のエタノール
の他、メタノール、アセトン,n−プロパノール，酢酸エ
チル及びアセトニトリルなどが適する。これらの内一種
か、それ以上を混和して用いることもできる。これら水
溶性有機溶剤を添加する量は、メシル酸ガベキサートの
水溶液に変えた場合に結晶が出ない程度に添加すること
が特徴であり、その添加量は上述のように0.5〜10V/V％
が良い。
し、揮発性を有すれば良く、例えば、上記のエタノール
の他、メタノール、アセトン,n−プロパノール，酢酸エ
チル及びアセトニトリルなどが適する。これらの内一種
か、それ以上を混和して用いることもできる。これら水
溶性有機溶剤を添加する量は、メシル酸ガベキサートの
水溶液に変えた場合に結晶が出ない程度に添加すること
が特徴であり、その添加量は上述のように0.5〜10V/V％
が良い。
上記水溶性有機溶剤の添加されたメシル酸ガベキサー
トの水溶液は、十分撹拌された後常法に従い凍結乾燥さ
れる。
トの水溶液は、十分撹拌された後常法に従い凍結乾燥さ
れる。
この凍結乾燥法は、メシル酸ガベキサート水溶液にわ
ずかの水溶性有機溶剤を添加し、凍結乾燥するところに
本発明の新規性を有するものである。溶液の凍結は通常
の方法で冷却し、共晶温度以下であれば良く、また、真
空乾燥の工程の真空度及び棚温操作なども常法と変りな
い。
ずかの水溶性有機溶剤を添加し、凍結乾燥するところに
本発明の新規性を有するものである。溶液の凍結は通常
の方法で冷却し、共晶温度以下であれば良く、また、真
空乾燥の工程の真空度及び棚温操作なども常法と変りな
い。
本発明の目的とするメシル酸ガベキサート凍結乾燥製
剤の製造法は、次のように例示することができる。
剤の製造法は、次のように例示することができる。
すなわち、メシル酸ガベキサートの２〜25W/V％水溶
液に、水溶性有機溶剤0.5〜10V/V％を加えて撹拌し、例
えば0.22μｍのメンブランフィルター等を用いて無菌ろ
過し、バイアルビンに分注し、約−40℃まで冷却する。
次に通常の方法にしたがい、真空乾燥し、メシル酸ガベ
キサートの結晶性凍結乾燥製剤を得る。
液に、水溶性有機溶剤0.5〜10V/V％を加えて撹拌し、例
えば0.22μｍのメンブランフィルター等を用いて無菌ろ
過し、バイアルビンに分注し、約−40℃まで冷却する。
次に通常の方法にしたがい、真空乾燥し、メシル酸ガベ
キサートの結晶性凍結乾燥製剤を得る。
本発明による凍結乾燥時間は後記表１に示したよう
に、上記熱処理法（特開昭60−255723号）と比べ、約1/
2に短縮できる。本発明による方法の利点は、短時間に
単純な操作で実施し得るばかりでなく、有機溶剤の添加
は１〜５％とごくわずかであるため、その有機溶剤の除
去に大型装置を必要としない長所も有する。
に、上記熱処理法（特開昭60−255723号）と比べ、約1/
2に短縮できる。本発明による方法の利点は、短時間に
単純な操作で実施し得るばかりでなく、有機溶剤の添加
は１〜５％とごくわずかであるため、その有機溶剤の除
去に大型装置を必要としない長所も有する。
得られたメシル酸ガベキサートの凍結乾燥製剤のＸ線
回折を測定すると、図１に示すように、メシル酸ガベキ
サートは結晶性であることを示した。水溶性有機溶剤を
添加しないで同様操作を行った凍結乾燥では、メシル酸
ガベキサートは、結晶性として得られなかった。本発明
で得たメシル酸ガベキサート結晶性凍結乾燥製剤の吸湿
性は、表２に示すように、熱処理法で得た製造よりも低
い吸湿性を示した。
回折を測定すると、図１に示すように、メシル酸ガベキ
サートは結晶性であることを示した。水溶性有機溶剤を
添加しないで同様操作を行った凍結乾燥では、メシル酸
ガベキサートは、結晶性として得られなかった。本発明
で得たメシル酸ガベキサート結晶性凍結乾燥製剤の吸湿
性は、表２に示すように、熱処理法で得た製造よりも低
い吸湿性を示した。
本発明で得た結晶性凍結乾燥製剤の分解物の生成量
は、表３に示すように熱処理法で得た凍結乾燥製剤と変
りなく、安定な製剤として得ることができた。即ち、本
発明は従来の問題点を解決し得た。
は、表３に示すように熱処理法で得た凍結乾燥製剤と変
りなく、安定な製剤として得ることができた。即ち、本
発明は従来の問題点を解決し得た。
［実 施 例］ 以下、実施例により発明具体化の諸態様を説明する
が、例示は当然説明のものであって、発明精神の限定を
意図したものではない。
が、例示は当然説明のものであって、発明精神の限定を
意図したものではない。
実施例1. メシル酸ガベキサート100gを注射用蒸留水900mlに溶
解し、これにエタノール10mlを加えて撹拌し、さらに注
射用蒸留水を加えて全量1000mlとする。0.22μｍのメン
ブランフィルターを用いて無菌ろ過した後、洗浄滅菌済
シリコンバイアルビンに1.0mlずつ分注する。これを２
時間かけて−40℃に冷却し、凍結させた後、真空乾燥す
る。乾燥中の棚温の加熱は、２時間かけて20℃まで昇温
させ、真空度を150μHgまで減圧し、この温度を10時間
保持し乾燥を行う。その後、棚温を40℃に昇温し、この
温度で４時間真空乾燥して乾燥を完了し、メシル酸ガベ
キサートの結晶性凍結乾燥製剤を得た。
解し、これにエタノール10mlを加えて撹拌し、さらに注
射用蒸留水を加えて全量1000mlとする。0.22μｍのメン
ブランフィルターを用いて無菌ろ過した後、洗浄滅菌済
シリコンバイアルビンに1.0mlずつ分注する。これを２
時間かけて−40℃に冷却し、凍結させた後、真空乾燥す
る。乾燥中の棚温の加熱は、２時間かけて20℃まで昇温
させ、真空度を150μHgまで減圧し、この温度を10時間
保持し乾燥を行う。その後、棚温を40℃に昇温し、この
温度で４時間真空乾燥して乾燥を完了し、メシル酸ガベ
キサートの結晶性凍結乾燥製剤を得た。
実施例2. メシル酸ガベキサート100gに注射用蒸留水・エタノー
ル混液（995:5）を加えて溶解し、全量1000mlとし、0.2
2μｍのメンブランフィルターで無菌ろ過した後、洗浄
滅菌済シリコンバイアルビンに1.0mlずつ分注する。こ
れらを−30℃に冷却し、４時間以上保持し凍結させた
後、真空乾燥する。乾燥棚温を20℃まで昇温し、10時間
この鈍度で真空乾燥する。その後、40℃まで昇温し、５
時間真空乾燥し、メシル酸ガベキサートの結晶性凍結乾
燥製剤を得た。
ル混液（995:5）を加えて溶解し、全量1000mlとし、0.2
2μｍのメンブランフィルターで無菌ろ過した後、洗浄
滅菌済シリコンバイアルビンに1.0mlずつ分注する。こ
れらを−30℃に冷却し、４時間以上保持し凍結させた
後、真空乾燥する。乾燥棚温を20℃まで昇温し、10時間
この鈍度で真空乾燥する。その後、40℃まで昇温し、５
時間真空乾燥し、メシル酸ガベキサートの結晶性凍結乾
燥製剤を得た。
実施例3. メシル酸ガベキサート50gを注射用蒸留水700mlに溶解
し、エタノール10mlを加えて撹拌し、さらに、注射用蒸
留水を加えて全量1000mlとする。0.22μｍメンブランフ
ィルターを用いて無菌ろ過した後、洗浄滅菌済バイアル
ビンに1.0mlずつ分注する。次いで−40℃まで冷却し、
凍結させた後、実施例１と同様の条件にて真空乾燥を行
い、メシル酸ガベキサートの結晶性凍結乾燥製剤を得
た。
し、エタノール10mlを加えて撹拌し、さらに、注射用蒸
留水を加えて全量1000mlとする。0.22μｍメンブランフ
ィルターを用いて無菌ろ過した後、洗浄滅菌済バイアル
ビンに1.0mlずつ分注する。次いで−40℃まで冷却し、
凍結させた後、実施例１と同様の条件にて真空乾燥を行
い、メシル酸ガベキサートの結晶性凍結乾燥製剤を得
た。
実施例4. メシル酸ガベキサート200gを注射用蒸留水900mlに溶
解し、エタノール10mlを加えて撹拌し、さらに、注射用
蒸留水を加えて全量1000mlとする。0.22μｍメンブラン
フィルターを用いて無菌ろ過した後、洗浄滅菌済バイア
ルビンに1.0mlずつ分注する。次いで実施例１と同様の
条件にて凍結乾燥を行い、メシル酸ガベキサートの結晶
性凍結乾燥製剤を得た。
解し、エタノール10mlを加えて撹拌し、さらに、注射用
蒸留水を加えて全量1000mlとする。0.22μｍメンブラン
フィルターを用いて無菌ろ過した後、洗浄滅菌済バイア
ルビンに1.0mlずつ分注する。次いで実施例１と同様の
条件にて凍結乾燥を行い、メシル酸ガベキサートの結晶
性凍結乾燥製剤を得た。
実施例5. メシル酸ガベキサート100gを注射用蒸留水900mlに溶
解し、エタノール25mlを加えて撹拌し、さらに、注射用
蒸留水を加えて全量1000mlとする。0.22μｍメンブラン
フィルターを用いて無菌ろ過した後、洗浄滅菌済バイア
ルビンに1.0mlずつ分注する。これを、−40℃に冷却し
以下実施例１と同様な条件で凍結乾燥を行い、メシル酸
ガベキサートの結晶性凍結乾燥製剤を得た。
解し、エタノール25mlを加えて撹拌し、さらに、注射用
蒸留水を加えて全量1000mlとする。0.22μｍメンブラン
フィルターを用いて無菌ろ過した後、洗浄滅菌済バイア
ルビンに1.0mlずつ分注する。これを、−40℃に冷却し
以下実施例１と同様な条件で凍結乾燥を行い、メシル酸
ガベキサートの結晶性凍結乾燥製剤を得た。
実施例6. メシル酸ガベキサート100gを注射用蒸留水900mlに溶
解し、ｎ−プロパノール25mlを加えて撹拌し、注射用蒸
留水を加えて全量1000mlとし、0.22μｍのメンブランフ
ィルターで無菌ろ過した後、洗浄滅菌済バイアルビンに
1.0mlずつ分注する。これを−40℃に冷却し、以下実施
例１と同様に凍結乾燥し、メシル酸ガベキサートの結晶
性凍結乾燥製剤を得た。
解し、ｎ−プロパノール25mlを加えて撹拌し、注射用蒸
留水を加えて全量1000mlとし、0.22μｍのメンブランフ
ィルターで無菌ろ過した後、洗浄滅菌済バイアルビンに
1.0mlずつ分注する。これを−40℃に冷却し、以下実施
例１と同様に凍結乾燥し、メシル酸ガベキサートの結晶
性凍結乾燥製剤を得た。
実施例7. メシル酸ガベキサート100gを注射用蒸留水900mlに溶
解し、アセトン25mlを加えて撹拌し、注射用蒸留水を加
えて全量1000mlとする。メンブランフィルターを用いて
無菌ろ過した後、洗浄滅菌済バイアルビンに1.0mlずつ
分注する。これを、−40℃に冷却し、以下実施例１と同
様な条件で凍結乾燥を行い、メシル酸ガベキサートの結
晶性凍結乾燥製剤を得た。
解し、アセトン25mlを加えて撹拌し、注射用蒸留水を加
えて全量1000mlとする。メンブランフィルターを用いて
無菌ろ過した後、洗浄滅菌済バイアルビンに1.0mlずつ
分注する。これを、−40℃に冷却し、以下実施例１と同
様な条件で凍結乾燥を行い、メシル酸ガベキサートの結
晶性凍結乾燥製剤を得た。
実施例8. メシル酸ガベキサート100gを注射用蒸留水900mlに溶
解し、酢酸エチル25mlを加えて撹拌し、注射用蒸留水を
加えて全量1000mlとする。無菌ろ過した後、洗浄滅菌済
バイアルビンに1.0mlずつ分注し、−40℃に冷却し、以
下実施例１と同様な条件で凍結乾燥を行い、メシル酸ガ
ベキサートの結晶性凍結乾燥製剤を得た。
解し、酢酸エチル25mlを加えて撹拌し、注射用蒸留水を
加えて全量1000mlとする。無菌ろ過した後、洗浄滅菌済
バイアルビンに1.0mlずつ分注し、−40℃に冷却し、以
下実施例１と同様な条件で凍結乾燥を行い、メシル酸ガ
ベキサートの結晶性凍結乾燥製剤を得た。
実施例9. メシル酸ガベキサート100gを注射用蒸留水900mlに溶
解し、アセトニトリル25mlを加えて撹拌し、注射用蒸留
水を加えて全量1000mlとする。無菌ろ過した後、洗浄滅
菌済バイアルビンに1.0mlずつ分注注し、−40℃に冷却
し、以下実施例１と同様な条件で凍結乾燥を行い、メシ
ル酸ガベキサートの結晶性凍結乾燥製剤を得た。
解し、アセトニトリル25mlを加えて撹拌し、注射用蒸留
水を加えて全量1000mlとする。無菌ろ過した後、洗浄滅
菌済バイアルビンに1.0mlずつ分注注し、−40℃に冷却
し、以下実施例１と同様な条件で凍結乾燥を行い、メシ
ル酸ガベキサートの結晶性凍結乾燥製剤を得た。
凍結乾燥時間：メシル酸ガベキサートの結晶性凍結乾燥
製剤を得るための、本発明による方法、及び比較例とし
て熱処理法（特開昭60−255723号）における凍結乾燥時
間を比較した。その結果、表１に示すように本発明によ
る方法は熱処理を行なわないためその所要時間は零であ
り、また凍結乾燥を要する時間も熱処理法に比べ約1/2
と著しく短縮された。
製剤を得るための、本発明による方法、及び比較例とし
て熱処理法（特開昭60−255723号）における凍結乾燥時
間を比較した。その結果、表１に示すように本発明によ
る方法は熱処理を行なわないためその所要時間は零であ
り、また凍結乾燥を要する時間も熱処理法に比べ約1/2
と著しく短縮された。
Ｘ線回折：実施例１で得られたメシル酸ガベキサートの
凍結乾燥製剤は、第１図のＸ線回折結果に示すように結
晶性であることを示し、これは、原末Ｘ線回折と同一の
結晶形を有していた。このことから本発明で得た凍結乾
燥製剤の安定性は、原末と同様に高いことが予測され
た。
凍結乾燥製剤は、第１図のＸ線回折結果に示すように結
晶性であることを示し、これは、原末Ｘ線回折と同一の
結晶形を有していた。このことから本発明で得た凍結乾
燥製剤の安定性は、原末と同様に高いことが予測され
た。
吸湿性：室温で、湿度100％RHにしたデシケーターに試
料を24時間放置し、外観及び重量変化を測定した。その
結果、表２に示すように本発明によるものは、上記比較
例の熱処理法により得た凍結乾燥製剤に比べ、外観の収
縮が少なく、又その吸湿による重量増加も少なかった。
即ち、湿度に対し、より高い安定性を示した。
料を24時間放置し、外観及び重量変化を測定した。その
結果、表２に示すように本発明によるものは、上記比較
例の熱処理法により得た凍結乾燥製剤に比べ、外観の収
縮が少なく、又その吸湿による重量増加も少なかった。
即ち、湿度に対し、より高い安定性を示した。
安定性：実施例１により得たメシル酸ガベキサートの凍
結乾燥製剤と、上記比較例の熱処理法により得た凍結乾
燥製剤の夫々を、60℃及び40℃・75％RHに保存したと
き、表３（表中の数値はメシル酸ガベキサートの分解物
であるパラオキシ安息香酸エチルの含量％）に示すよう
に、本発明で得た凍結乾燥製剤は熱処理法で得た凍結乾
燥製剤と変りなく安定な製剤であった。
結乾燥製剤と、上記比較例の熱処理法により得た凍結乾
燥製剤の夫々を、60℃及び40℃・75％RHに保存したと
き、表３（表中の数値はメシル酸ガベキサートの分解物
であるパラオキシ安息香酸エチルの含量％）に示すよう
に、本発明で得た凍結乾燥製剤は熱処理法で得た凍結乾
燥製剤と変りなく安定な製剤であった。
［発明の効果］ この発明は、以上説明したように、メシル酸ガベキサ
ート結晶性凍結乾燥製剤を得るために、ごくわずかな水
溶性有機溶剤を加えることにより、熱処理法に比べ、複
雑な工程を要せず、短時間に結晶性凍結乾燥製剤を得る
効果がある。また、本発明によって得られたメシル酸ガ
ベキサート凍結乾燥剤は安定性に優れ、品質を高め、か
つ使用上の有用性を高める効果がある。
ート結晶性凍結乾燥製剤を得るために、ごくわずかな水
溶性有機溶剤を加えることにより、熱処理法に比べ、複
雑な工程を要せず、短時間に結晶性凍結乾燥製剤を得る
効果がある。また、本発明によって得られたメシル酸ガ
ベキサート凍結乾燥剤は安定性に優れ、品質を高め、か
つ使用上の有用性を高める効果がある。
第１図は本発明の実施例１により得られたメシル酸ガ
ベキサート凍結乾燥製剤のＸ線回折パターンを示した図
である。
ベキサート凍結乾燥製剤のＸ線回折パターンを示した図
である。
Claims (2)
- 【請求項１】２〜25W/V％濃度のメシル酸ガベキサート
水溶液に、水溶性有機溶剤を0.5〜10V/V％添加撹拌した
後、凍結乾燥を行なうことを特徴とするメシル酸ガベキ
サート製剤の製造法。 - 【請求項２】上記水溶性有機溶剤が、エタノール，メタ
ノール，アセトン,n−プロパノール，酢酸エチル，アセ
トニトリルのいずれか一又は二以上であることを特徴と
する特許請求の範囲第（１）項記載のメシル酸ガベキサ
ート製剤の製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10705687A JPH089539B2 (ja) | 1987-04-30 | 1987-04-30 | メシル酸ガベキサ−ト製剤の製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10705687A JPH089539B2 (ja) | 1987-04-30 | 1987-04-30 | メシル酸ガベキサ−ト製剤の製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS63270623A JPS63270623A (ja) | 1988-11-08 |
| JPH089539B2 true JPH089539B2 (ja) | 1996-01-31 |
Family
ID=14449382
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP10705687A Expired - Lifetime JPH089539B2 (ja) | 1987-04-30 | 1987-04-30 | メシル酸ガベキサ−ト製剤の製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH089539B2 (ja) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP5070670B2 (ja) * | 2000-07-24 | 2012-11-14 | 小野薬品工業株式会社 | Ｎ−［ｏ−（ｐ−ピバロイルオキシベンゼンスルホニルアミノ）ベンゾイル］グリシン・モノナトリウム塩・４水和物の凍結乾燥製剤およびその製造方法 |
| US7582312B2 (en) | 2004-11-15 | 2009-09-01 | Discovery Laboratories, Inc. | Methods to produce lung surfactant formulations via lyophilization and formulations and uses thereof |
| CN115141124A (zh) * | 2022-06-16 | 2022-10-04 | 重庆华森制药股份有限公司 | 一种制备甲磺酸加贝酯的方法 |
-
1987
- 1987-04-30 JP JP10705687A patent/JPH089539B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS63270623A (ja) | 1988-11-08 |
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