CN115141124A - 一种制备甲磺酸加贝酯的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物化学制备领域,具体涉及一种制备甲磺酸加贝酯的方法。本发明提供的方法以加贝酯碳酸盐为起始物,通过滴加过量的甲磺酸,使加贝酯碳酸盐彻底反应,从而达到解决样品杂质偏高的技术问题;然后再利用氢氧化钠调节体系的pH值,进一步解决样品pH值偏低的技术难题;操作简便,适合工业化放大生产。通过该方法制备所得的甲磺酸加贝酯,不仅能使杂质得到大幅度的降低,同时样品放置过程中的稳定性问题也得到了解决。
Description
技术领域
本发明属于药物化学制备领域,具体涉及一种制备甲磺酸加贝酯的方法。
背景技术
甲磺酸加贝酯(Gabexate Mesylate),其化学名称为:4-(6-胍己酰氧基)苯甲酸乙酯甲磺酸盐;分子式:C16H23N3O4·CH4O3S;分子量:417.48,其化学结构式如下:
甲磺酸加贝酯(Gabexate mesylate)是日本桂化学株式会社研制的一种非肽类蛋白水解酶抑制剂,首先在日本上市,目前已在中国在内的多个国家上市。该制剂为冻干注射剂,具有分子量小、副作用小、无免疫原性的特点,可抑制胰蛋白酶、糜蛋白酶、纤维蛋白酶、血浆激肽释放酶、胰激肽释放酶、尿激酶和凝血酶等活性,临床上主要用于治疗急性胰腺炎(AP)和弥漫性血管内凝血(DIC),近年来又发现其可抑制动脉血栓塞后的炎症反应,而且在渗透时具有抗凝作用。
现有文献报道的大致有以下两类方法(主要是反应用溶剂的不同):第一类是以卢学磊(甲磺酸加贝酯的合成工艺改进,中国药物化学杂质,第21卷,第2期,p141-143)等人研究的以甲醇作为溶剂,加入加贝酯碳酸盐,滴加甲磺酸,用乙醚沉淀出粗品,再用丙酮重结晶得到成品;第二类是以陆修涛(甲磺酸加贝酯的合成,中国医药工业杂质,第38卷,第11期,p753-754)、姚金峰(甲磺酸加贝酯的合成工艺改进,化学试剂,第32卷,第5期,p473-474)等人研究的以丙酮作为溶剂,滴加甲磺酸,降温析晶制备得到粗品,随后用丙酮重结晶得到成品。
本申请的发明人在试验过程中发现,无论是采用甲醇、乙醇、丙酮,亦或是其他溶剂如二氯甲烷、乙酸乙酯等,甚至是万能溶剂二甲基亚砜,都不能使底物碳酸盐很好的溶解,这就导致了加贝酯碳酸盐与甲磺酸反应时,呈现出一种固液两相的反应,从而导致反应很不充分,生成的粗品中含有大量未反应完的加贝酯碳酸盐。而加贝酯碳酸盐性质极不稳定,室温环境下就会发生分解而产生大量下述结构的杂质:
而这些杂质会被进一步引入到甲磺酸加贝酯成品中,最终导致生产的产品不符合仿制药一致性评价的质量要求。
CN109761858专利公开了一种甲磺酸加贝酯的精制方法,该方法以向甲磺酸加贝酯粗品精制为成品的体系中加入预处理后的大孔吸附树脂来吸附杂质,从而达到提纯成品的目的。经实验发现,利用该方法第一次能将单杂从0.54%降低至0.42%,第二次从0.42%降低至0.35%,第三次从0.35%降低至0.30%,第四次从0.30%降低至0.29%,但随着杂质的减少,利用该方法很难进一步降低杂质的含量。
因此,有必要开发一种新的甲磺酸加贝酯的制备方法,该方法能保证高产率同时,又能解决现有技术生产所得甲磺酸加贝酯质量不满足一致性评价相关要求的问题。
发明内容
本发明的目的之一,在于提供一种用于制备甲磺酸加贝酯的反应体系。
为实现上述目的,本发明采取以下技术方案:
所述反应体系是由甲磺酸与加贝酯碳酸盐在8:1~15:1的摩尔比范围内组成的反应体系。
进一步,所述甲磺酸与加贝酯的摩尔比为8:1或10:1或12:1或15:1。
进一步,所述反应体系为均相的溶液体系。
本发明的目的之二,在于提供一种由上述的反应体系制备甲磺酸加贝酯粗品的方法,该方法为甲磺酸加贝酯粗品的制备提供了一种新思路。
为实现上述目的,本发明采取以下技术方案:
所述反应体系充分反应后,降温析晶,过滤得所述甲磺酸加贝酯粗品。
进一步,所述反应体系在温度为25℃~35℃条件下充分反应后,降温至10℃及以下析晶,过滤得所述甲磺酸加贝酯粗品。
本发明的目的之三,在于提供一种用上述的方法制备得到的甲磺酸加贝酯粗品。
本发明的目的之四,在于提供一种用上述的甲磺酸加贝酯粗品制备甲磺酸加贝酯成品的方法。
为实现上述目的,本发明采取以下技术方案:
将所述甲磺酸加贝酯粗品在丙酮溶液中充分溶解以后,用氢氧化钠溶液溶液调节pH,降温析晶,过滤干燥得甲磺酸加贝酯成品。
进一步,用百分浓度为15%~20%的氢氧化钠溶液调节pH值为4.5~6.0。
进一步,所述pH值为4.8~5.5。
本发明的目的之五,在于提供一种用上述的方法制备得到的甲磺酸加贝酯成品。
为实现上述目的,本发明采取以下技术方案:
所述甲磺酸加贝酯成品中最大单杂的含量为0%~0.06%,所述最大单杂的结构式如式Ⅰ所示,
本发明的有益之处在于:
1)本发明提供的方法能使甲磺酸加贝酯粗品在制备过程中反应体系由固液两相变成均相的溶液反应体系,从而使底物加贝酯碳酸盐反应得更彻底。避免因反应不充分,导致未反应完的加贝酯碳酸盐分解产生大量杂质。
2)用本发明提供的方法制备得到的甲磺酸加贝酯原料药,可同时兼顾产品pH值和杂质符合仿制药一致性评价相关要求,样品进行稳定性放样时,所得的稳定性数据结果较好。
附图说明
图1为实施例1制备的甲磺酸加贝酯成品图谱。
图2为实施例2制备的甲磺酸加贝酯成品图谱。
图3为实施例3制备的甲磺酸加贝酯成品图谱。
图4为实施例4制备的甲磺酸加贝酯成品图谱。
图5为实施例5制备的甲磺酸加贝酯成品图谱。
图6为实施例6制备的甲磺酸加贝酯成品图谱。
具体实施方式
以下将对本发明的优选实施例进行详细描述。优选实施例中未注明具体条件的实验方法,通常按照常规条件,所举实施例是为了更好地对本发明的内容进行说明,但并不是本发明的内容仅限于所举实施例。所以熟悉本领域的技术人员根据上述发明内容对实施方案进行非本质的改进和调整,仍属于本发明的保护范围。
实施例1.甲磺酸加贝酯成品的制备
(加8eq的甲磺酸,用质量百分浓度为16%的氢氧化钠溶液调pH值)
向反应瓶中加入丙酮400ml,开启搅拌,加入加贝酯碳酸盐100g,于25℃滴加甲磺酸200.5g,滴加完约10min,体系完全溶清。然后降温至10℃以下搅拌,体系开始析出固体,析晶完毕后,过滤得到甲磺酸加贝酯粗品。向反应瓶中加入甲磺酸加贝酯粗品和丙酮,升温使甲磺酸加贝酯粗品溶解,加入活性炭后回流10min,过滤除去活性炭,滤液用质量百分浓度为16%的氢氧化钠溶液调节pH至5.5,随后降温析晶,抽滤,滤饼于减压干燥箱中进行干燥,得到白色结晶性粉末状的成品83.7g,收率为76.9%。测定pH为5.1,有关物质主峰含量为99.948%,最大单杂含量为0.052%,其结构式如下式Ⅰ所示,详见图1,
实施例2.甲磺酸加贝酯成品的制备
(加15eq的甲磺酸,用质量百分浓度为16%的氢氧化钠溶液调pH值)
向反应瓶中加入丙酮400ml,开启搅拌,加入加贝酯碳酸盐100g,于28℃滴加甲磺酸376.0g,滴加完约10min,体系完全溶清。然后降温至10℃以下搅拌,体系开始析出固体,析晶完毕后,过滤得到粗品。向反应瓶中加入粗品和丙酮,升温使粗品溶解,加入活性炭后回流10min,过滤除去活性炭,滤液用质量百分浓度为16%的氢氧化钠溶液调节pH至5.3,随后降温析晶,抽滤,滤饼于减压干燥箱中进行干燥,得到白色结晶性粉末状的成品79.3g,收率为72.8%。测定pH为5.0,有关物质主峰含量为100.0%,最大单杂含量为0%,其结构式如下式Ⅰ所示,详见图2,
实施例3.甲磺酸加贝酯成品的制备
(加10eq的甲磺酸,用质量百分浓度为16%的氢氧化钠溶液调pH值)
向反应瓶中加入丙酮400ml,开启搅拌,加入加贝酯碳酸盐100g,于32℃滴加甲磺酸250.7g,滴加完约10min,体系完全溶清。然后降温至10℃以下搅拌,体系开始析出固体,析晶完毕后,过滤得到粗品。向反应瓶中加入粗品和丙酮,升温使粗品溶解,加入活性炭后回流10min,过滤除去活性炭,滤液用质量百分浓度为16%的氢氧化钠溶液调节pH至5.6,随后降温析晶,抽滤,滤饼于减压干燥箱中进行干燥,得到白色结晶性粉末状的成品84.7g,收率为77.8%。测定pH为5.3,有关物质主峰含量为99.957%,最大单杂0.043%,其结构式如下式Ⅰ所示,详见图3,
实施例4.甲磺酸加贝酯成品的制备
(加12eq的甲磺酸,用质量百分浓度为16%的氢氧化钠溶液调pH值)
向反应瓶中加入丙酮400ml,开启搅拌,加入加贝酯碳酸盐100g,于30℃滴加甲磺酸300.8g,滴加完约10min,体系完全溶清。然后降温至10℃以下搅拌,体系开始析出固体,析晶完毕后,过滤得到粗品。向反应瓶中加入粗品和丙酮,升温使粗品溶解,加入活性炭后回流10min,过滤除去活性炭,滤液用质量百分浓度为16%的氢氧化钠溶液调节pH至5.6,随后降温析晶,抽滤,滤饼于减压干燥箱中进行干燥,得到白色结晶性粉末状的成品81.2g,收率为74.6%。测定pH为5.1,有关物质主峰含量为99.965%,最大单杂含量为0.035%,其结构式如下式Ⅰ所示,详见图4,
实施例5.甲磺酸加贝酯成品的制备
(加10eq的甲磺酸,用质量百分浓度为15%的氢氧化钠溶液调pH值)
向反应瓶中加入丙酮600ml,开启搅拌,加入加贝酯碳酸盐150g,于30℃滴加甲磺酸376.1g,滴加完约10min,体系完全溶清。然后降温至10℃以下搅拌,体系开始析出固体,析晶完毕后,过滤得到粗品。向反应瓶中加入粗品和丙酮,升温使粗品溶解,加入活性炭后回流10min,过滤除去活性炭,滤液用质量百分浓度为15%的氢氧化钠溶液调节pH至5.4,随后降温析晶,抽滤,滤饼于减压干燥箱中进行干燥,得到白色结晶性粉末状的成品123.4g,收率为75.5%。测定pH为4.9,有关物质主峰含量为99.961%,最大单杂含量为0.039%,其结构式如下式Ⅰ所示,详见图5,
实施例6.甲磺酸加贝酯成品的制备
(加10eq的甲磺酸,用质量百分浓度为20%的氢氧化钠溶液调pH值)
向反应瓶中加入丙酮600ml,开启搅拌,加入加贝酯碳酸盐150g,于30℃滴加甲磺酸376.1g,滴加完约10min,体系完全溶清。然后降温至10℃以下搅拌,体系开始析出固体,析晶完毕后,过滤得到粗品。向反应瓶中加入粗品和丙酮,升温使粗品溶解,加入活性炭后回流10min,过滤除去活性炭,滤液用质量百分浓度为20%的氢氧化钠溶液调节pH至5.5,随后降温析晶,抽滤,滤饼于减压干燥箱中进行干燥,得到白色结晶性粉末状的成品125.0g,收率为76.5%。测定pH为5.2,有关物质主峰含量为99.963%,最大单杂含量为0.037%,其结构式如下式Ⅰ所示,详见图6,
实施例7.甲磺酸加贝酯成品的制备
(加10eq的甲磺酸,用质量百分浓度为18%的氢氧化钠溶液调pH值)
向反应瓶中加入丙酮600ml,开启搅拌,加入加贝酯碳酸盐150g,于30℃滴加甲磺酸376.1g,滴加完约10min,体系完全溶清。然后降温至10℃以下搅拌,体系开始析出固体,析晶完毕后,过滤得到粗品。向反应瓶中加入粗品和丙酮,升温使粗品溶解,加入活性炭后回流10min,过滤除去活性炭,滤液用质量百分浓度为18%的氢氧化钠溶液调节pH至5.3,随后降温析晶,抽滤,滤饼于减压干燥箱中进行干燥,得到白色结晶性粉末状的成品126.2g,收率为77.3%。测定pH为4.9,有关物质主峰含量为99.948%,最大单杂含量为0.052%,其结构式如下式Ⅰ所示,
对比实施例1.甲磺酸加贝酯成品的制备
(加5eq的甲磺酸,用质量百分浓度为16%的氢氧化钠溶液调pH值)
向反应瓶中加入丙酮400ml,开启搅拌,加入加贝酯碳酸盐100g,于30℃,开始滴加甲磺酸125.3g,滴加完毕后,体系始终未溶清,降温至10℃以下搅拌析晶,析晶完毕后,过滤得到粗品。向反应瓶中加入粗品和丙酮,升温使粗品溶解,加入活性炭后回流10min,过滤除去活性炭,滤液用质量百分浓度为16%的氢氧化钠溶液调节pH至5.7,随后降温析晶,抽滤,滤饼于减压干燥箱中进行干燥,得到白色结晶性粉末状的成品82.9g,收率为76.1%。测定pH为5.2,有关物质主峰含量为99.15%,最大单杂含量为0.78%,其结构式如下式Ⅰ所示,
对比实施例2.甲磺酸加贝酯成品的制备
(加10eq的甲磺酸,用质量百分浓度为5%的氢氧化钠溶液调pH值)
向反应瓶中加入丙酮400ml,开启搅拌,加入加贝酯碳酸盐100g,控制体系温度为28~32℃,开始滴加甲磺酸250.7g,滴加完毕后体系完全溶清。然后降温至10℃以下搅拌,体系开始析出固体,析晶完毕后,过滤得到粗品。向反应瓶中加入粗品和丙酮,升温使粗品溶解,加入活性炭后回流10min,过滤除去活性炭,滤液用质量百分浓度为5%的氢氧化钠溶液调节pH至5.6,随后降温析晶,抽滤,滤饼于减压干燥箱中进行干燥,得到白色结晶性粉末状的成品49.5g,收率为45.5%。测定pH为5.1,有关物质主峰含量为99.942%,最大单杂含量为0.054%,其结构式如下式Ⅰ所示,
对比例实施3.甲磺酸加贝酯成品的制备
(参照文献陆修涛《甲磺酸加贝酯的合成》的方法进行成品的制备)
在反应瓶中加入50g加贝酯碳酸盐,500ml丙酮,滴加甲磺酸12.6g(体系始终未溶清),搅拌反应后静置于冰箱中过夜析晶,过滤得到甲磺酸加贝酯粗品,将粗品加入到丙酮中,升温溶解,重结晶,过滤,干燥,得到成品40.2g,收率为73.9%。测定pH为4.4,有关物质主峰含量为97.82%,最大单杂含量为1.45%,其结构式如下式Ⅰ所示,
对比实施例4.甲磺酸加贝酯成品的制备
(参照文献卢学磊《甲磺酸加贝酯的合成工艺改进》的方法进行成品的制备)
在反应瓶中加入50g加贝酯碳酸盐,250ml甲醇,冰浴下滴加甲磺酸13.8g(体系始终未溶清),然后在室温下加入300ml乙醚,静置,过滤,得到甲磺酸加贝酯粗品,将粗品加入到丙酮中,升温溶解,重结晶,过滤,干燥,得到成品35.8g,收率为65.8%。测定pH为4.2,有关物质主峰含量为98.21%,最大单杂含量为1.23%,其结构式如下式Ⅰ所示,
下表1为实施例和对比实施例加速6个月试验结统计结果,下表2为实施例和对比实施例长期12个月试验统计结果。
表1
表2
最后说明的是,以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制,尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明,本领域的普通技术人员应当理解,可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换,而不脱离本发明技术方案的宗旨和范围,其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。
Claims (10)
1.用于制备甲磺酸加贝酯的反应体系,其特征在于,所述反应体系是由甲磺酸与加贝酯碳酸盐在8:1~15:1的摩尔比范围内组成的反应体系。
2.根据权利要求1所述的反应体系,其特征在于,所述甲磺酸与加贝酯的摩尔比为8:1或10:1或12:1或15:1。
3.根据权利要求1所述的反应体系,其特征在于,所述反应体系为均相的溶液体系。
4.由权利要求1-3任一所述的反应体系制备甲磺酸加贝酯粗品的方法,其特征在于,所述反应体系充分反应后,降温析晶,过滤得所述甲磺酸加贝酯粗品。
5.根据权利要求4所述的方法,其特征在于,所述反应体系在温度为25℃~35℃条件下充分反应后,降温至10℃及以下析晶,过滤得所述甲磺酸加贝酯粗品。
6.权利要求4所述的方法所得到的甲磺酸加贝酯粗品。
7.用权利要求6所述的甲磺酸加贝酯粗品制备甲磺酸加贝酯成品的方法,其特征在于,将所述甲磺酸加贝酯粗品在丙酮溶液中充分溶解以后,用氢氧化钠溶液溶液调节pH,降温析晶,过滤干燥得甲磺酸加贝酯成品。
8.根据权利要求7所述的方法,其特征在于,用百分浓度为15%~20%的氢氧化钠溶液调节pH值为4.5~6.0。
9.根据权利要求8所述的方法,其特征在于,所述pH值为4.8~5.5。
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姚金烽;杨文革;沈磊;赵晓磊;陆修涛;胡永红;: "甲磺酸加贝酯的合成工艺改进", 化学试剂, no. 05, pages 473 * |
王晓天,张建宾,金汝城: "对胍基苯甲酸盐酸盐的制备及衍生物卡莫他特甲磺酸盐的合成", 精细化工, no. 08, pages 40 - 42 * |
王正泽;林辉;赵磊;王晓;: "非肽类蛋白酶抑制剂甲磺酸卡莫司他的合成", 药学与临床研究, no. 04, pages 53 - 55 * |
舒平,戴华成,梁晓勇: "加贝酯的合成研究", 中国药物化学杂志, no. 01, pages 49 - 51 * |
袁利杰;杨本霞;陈杰;郑子栋;: "RP-HPLC法测定注射用甲磺酸加贝酯中有关物质的含量", 中国药房, no. 17, pages 81 - 83 * |
陆修涛;杨文革;胡永红;赵聪;: "甲磺酸加贝酯的合成", 中国医药工业杂志, no. 09, pages 390 - 392 * |
陈宝泉;赵煜松;欧阳杰;马宁;李彩文;: "甲磺酸萘莫司他的合成", 中国医药工业杂志, no. 08, pages 14 - 15 * |
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