JPS63270623A - メシル酸ガベキサ−ト製剤の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、水溶性有機溶剤を添加し安定性の高いメシル
酸ガベキサート凍結乾燥製剤の製法に関する。

メシル酸ガベキサート〔化学名、４−（６−ゲアニジノ
ヘキサノイルオキシ）安息香酸エチル・メタンスルホン
酸塩〕は、トリプシン、カリクレイン、プラスミン等の
蛋白分解酵素の逸脱に伴う膵臓疾患の治療剤として臨床
で広く使用されている。

［従来の技術］ メシル酸ガベキサートは水溶液にした場合分解しやすく
、その分解産物であるパラオキシ安息香酸エチルは水に
難溶性であり、その生成が問題となる。このため、用時
溶解する凍結乾燥製剤が採用され、現在の市販側形とな
っている。

しかし、メシル酸ガベキサートは通常の凍結乾燥法では
、安定な結晶性の凍結乾燥製剤が得られなかった。一般
に凍結乾燥法は本質的には、溶質を結晶化しにくい方法
であるが、溶質を結晶化させるいくつかの凍結乾燥方法
が提案されており、例えば （１）熱処理による凍結乾燥方法。

（２）有機溶剤を添加し、懸濁液を凍結乾燥する方法。

（３）熱処理と有機溶剤添加の併用による凍結乾燥方法
。

などが知られている。

上記第１の方法の熱処理による凍結乾燥方法は、医薬品
の水溶液を一且０℃以下の−３０〜−４０℃に急冷凍結
し、その後昇温し、０℃付近の温度に長時間保持し、溶
質を結晶化させ、再び温度を０℃以下に冷凍し、真空乾
燥する方法である。

この方法は、Ｌ、Ｒｅｙによって開発（文献；“Ｆｒｅ
ｅｚｅ−ｄｒｙｉｎｇ　”　ｅｄ、　ｂｙ　Ｌ、Ｒｅｙ
、ｐ、２７．　Ｈｅｒｍａｒ＋ｎＰａｒｉｓ　、　１９
６４）された方法であり、医薬品では、複合ビタミン剤
　（小林正相ら：凍結及び乾燥研究会記録Ｖｏ１．３．
１９８７）、塩酸メクロフェノキセート　（小林正相：
凍結及び乾燥Ｖｏ１．２４．１９７５）、セファゾリン
（Ｌ、Ｇａｔｌｌｎ　ｅｔ　ａｌ、：Ｓｐｒｉｎｇ　Ｍ
ｅｅｔｉｎｇｏｆ　Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ　Ｄｒｕｇ、
　Ｍｅｘｉｃｏ　Ｃ１ｔｙ、１９８０）及びセファロス
ポリン（特開昭５１−１２３８１３号）などが成功し、
実用化されている。しかし、熱処理による結晶化時間は
、通常３〜４時間（セファゾリン）ないし１２〜２４時
間（セファロスポリン）と長時間の熱処理時間を必要と
し、製造時間を延長する欠点を有していた。

本発明の対象とされるメシル酸ガベキサートの凍結乾燥
にも、この熱処理方法が応用できることは最近報告（特
開昭６０−２５５７２３号）されているが、この場合も
、結晶化のための熱処理時間は２〜３時間を要し、製造
時間が長時間かかる欠点が有る。

上記第２の方法である有機溶剤を添加し、懸濁液を凍結
乾燥する方法は、医薬品の水溶液に有機溶剤を加えて結
晶を析出させ、この懸濁液を冷却し凍結乾燥する方法で
ある。

実際例としてはセフチゾキシムナトリウム（特開昭５７
−２６６１３号）、ペニシリンＧナトリウム（特開昭５
１−９７１１号）などが知られている。

例えば特開昭５７−２６６１３号の例では、セフチゾキ
シムナトリウム水溶液に対しほぼ同容量の有機溶剤を添
加し、セフチゾキシムナトリウムの結晶を析出させたス
ラリー状の懸濁液をバイアルに充填し、凍結乾燥するも
のである。しかしこの方法はスラリー状の懸濁液を容器
に充填しなければならず、充填精度が上がらず、含量の
均一な製剤を得られにくい欠点がある他、一般に多量の
有機溶剤を用いるために、製造時の有機溶剤除去の装置
を必要とし、操作にも正確さが求められるなど製造時の
負荷が多くなる欠点を有していた。

上記第３の方法は、第１の方法と第２の方法の併用する
凍結乾燥方法である。即ち、有機溶剤を添加すると共に
熱処理も行うもので、それぞれ単独方法では結晶化され
にくい溶質の結晶性凍結乾燥製剤を製する方法として用
いられている。

実際例としてはセファゾリンナトリウム（特開昭５３−
６９８２１号）及びセファロチンナトリウム（特開昭５
４−７３１１５号、特開昭５６−１２０６１５号）など
が開示されている。しかし、この方法は熱処理方法と有
機溶剤添加の両法の欠点を合わせ持つことになる。即ち
、有機溶剤除去装置を必要とする欠点及び熱処理による
製造時間が延長する欠点を有するのである。例えば上記
特開昭５３−６９８２１号の例では熱処理時間が３〜１
２時間を要し、また特開昭５６−１２０６１５号の例で
は、凍結乾燥操作を一４０℃、−１０℃、　−４０℃、
　−１０℃、−４０℃、と凍結−昇温−凍結を何回とな
く繰り返し行うため、長時間の製造時間を要する欠点が
有る。

［発明が解決しようとする問題点１ 以上のように、一般的には、安定な凍結乾燥製剤を得る
ために溶質を結晶化させるいくつかの方法が知られてい
る。ところで、既述の如くメシル酸ガベキサートについ
ては、通常の方法では結晶性の凍結乾燥製剤が得られな
いため、熱処理法が応用されている（上記特開昭８０−
２５５７２３号）、この方法は、メシル酸ガベキサート
水溶液を一４０℃に急冷した後、−７〜−１０℃まで昇
温して、結晶化のために、この温度を２〜３時間保持し
、その後、再び−４０’Ｃに急冷し、凍結させ、凍結乾
燥させることを内容とする。そのため、この方法は凍結
乾燥時間に長時間を要するという難があり、またこのよ
うな凍結−昇温一凍結一昇温を繰り返す熱処理法は、工
程管理が複雑になり易く、その製造工程時間に長時間を
必要とすることと共に、電力消費が大きく、コストアッ
プにつながるという問題もある。

なお、メシル酸ガベキサートの結晶性の凍結乾燥製剤を
得る方法として、有機溶剤を添加する方法は知られてい
ない。

［問題点を解決するための手段及び作用］本発明者らは
、以上のような従来技術に対し、メシル酸ガベキサート
の結晶性の凍結乾燥製剤を得るための方法を鋭意研究に
努めた結果、新規な凍結乾燥法を発明するに至った。

即ち、メシル酸ガベキサート水溶液に、結晶析出しない
程度のごくわずかの有機溶剤を加えて攪拌し、この溶液
を容器に充填してに凍結し、真空下乾燥することによっ
て、驚くべきことにメシル酸ガベキサートの結晶性凍結
乾燥製剤が効率よく得られることを新たに見出したので
ある。メシル酸ガベキサート水溶液の濃度は２〜２５Ｗ
／ＶＸが良く、望ましくは５〜２０Ｗ／Ｖ＊が良い。添
加する水溶性有機溶剤の量は、このメシル酸ガベキサー
ト水溶液に０．５〜１０Ｖ／Ｖ！添加するのが良く、望
ましくは１〜５　Ｖ／Ｖ零が良い。

メシル酸ガベキサートの水・エタノール混液を凍結する
場合の共晶温度については、メシル酸ガベキサート及び
エタノールの濃度によって異なる。メシル酸ガベキサー
トの濃度増加は共晶温度を上げ、エタノール濃度の増加
は共晶温度を下げる。

例えばメシル酸ガベキサート濃度が５〜２０Ｗ／Ｖｋ、
エタノール濃度が１〜５　Ｖ／Ｖ〜のとき、溶液を凍結
する共晶温度は一２５℃〜−５０℃をとりえる。

本発明は、凍結乾燥途中で結晶化のための熱処理をする
ことなく、また常温で結晶を析出するほどの多量の有機
溶剤を添加するものでもない。即ち本発明方法は、上述
した結晶性凍結乾燥製剤を得る方法として公知の熱処理
法、有機溶剤添加懸濁法及びこれらの併用の方法のいず
れの範噴にも該当するものではない。

メシル酸ガベキサートの濃度が、２５　Ｗ／Ｖｋ以上の
場合は、溶解しにくいとか、１バイアル中への充填量が
０．４ｍｌ以下（メシル酸ガベキサート１００ｍｇ相当
）と少なくなり、充填精度が悪くなる。

また、２％以下の場合は、溶液量が５１１ＩＮ以上と多
くなり、凍結乾燥時間が長くなる等の欠点を有する。

上記水溶性有機溶剤の添加量が０　、５　Ｖ／ＶＸ以下
である場合は、外観形状の良い結晶性の凍結乾燥製剤が
得られにくい欠点を有する。

また、１０Ｖ／Ｖｋ以上である場合は、外観形状の良い
結晶性の凍結乾燥製剤を得ることはできるが、有機溶剤
の添加量が多くなると、凍結するときの共晶温度が下が
り、より低温に冷却することが必要となり、通常の凍結
乾燥機では操作が困難となる。また、使用する有機溶剤
の量が多くなりことは、その回収装置に大がかりな設備
を必要とする等の欠点を有する。

ここに用いる水溶性有機溶剤は、水溶液と自由に混和し
、揮発性を有すれば良く、例えば、上記のエタノールの
他、メタノール、アセトン、ｎ−プロパノール、酢酸エ
チル及びアセトニトリルなどが適する。これらの内−極
か、それ以上を混和して用いることもできる。これら水
溶性有機溶剤を添加する量は、メシル酸ガベキサートの
水溶液に加えた場合に結晶が出ない程度に添加すること
が特徴であり、その添加量は上述のように０．５〜１０
Ｖ／Ｖｋが良い。

上記水溶性有機溶剤の添加されたメシル酸ガベキサート
の水溶液は、十分攪拌された後常法に従い凍結乾燥され
る。

この凍結乾燥法は、メシル酸ガベキサート水溶液にわず
かの水溶性有機溶剤を添加し、凍結乾燥するところに本
発明の新規性を有するものである。溶液の凍結は通常の
方法で冷却し、共晶温度以下であれば良く、また、真空
乾燥の工程の真空度及び棚温操作なども常法と変りない
。

本発明の目的とするメシル酸ガベキサート凍結乾燥製剤
の製造例は、次のように例示することができる。

すなわち、メシル酸ガベキサートの２〜２５Ｗ／Ｖｏ４
水溶液に、水溶性有機溶剤０．５〜１０　Ｖ／Ｖ零を加
えて攪拌し、例えば０．２２μｍのメンブランフィルタ
−等を用いて無菌ろ過し、バイアルビンに分注し、約−
４０℃まで冷却する。次に通常の方法にしたがい、真空
乾燥し、メシル酸ガベキサートの結晶性凍結乾燥製剤を
得る。

本発明による凍結乾燥時間は後記表１に示したように、
上記熱処理法（特開昭６０−２５５７２３号）と比べ、
約％に短縮できる。本発明による方法の利点は、短時間
に単純な操作で実施し得るばかりでなく、有機溶剤の添
加は１〜５％とごくわずかであるため、その有機溶剤の
除去に大型装置を必要としない長所も有する。

得られたメシル酸ガベキサートの凍結乾燥製剤のＸ線回
折を測定すると、図１に示すように、メシル酸ガベキサ
ートは結晶性であることを示した。水溶性有機溶剤を添
加しないで同様操作を行った凍結乾燥では、メシル酸カ
ベキサートは、結晶性として得られなかった。本発明で
得たメシル酸ガベキサート結晶性凍結乾燥製剤の吸湿性
は、表２に示すように、熱処理法で得た製剤よりも低い
吸湿性を示した。

本発明で得た結晶性凍結乾燥製剤の分解物の生成量は、
表３に示すように熱処理法で得た凍結乾燥製剤と変りな
く、安定な製剤として得ることができた。即ち、本発明
は従来の問題点を解決し得た。

［実　施　例］ 以下、実施例により発明具体化の諸態様を説明するが、
例示は当然説明のものであって、発明精神の限定を意図
したものではない。

実施例１゜ メシル酸ガベキサート１００ｇを注射用蒸留水９００１
に溶解し、これにエタノール１０ｍ１を加えて攪拌し、
さらに注射用蒸留水を加えて全量１ｏ００ｍＭとする。

　０．２２μＩのメンブランフィルタ−を用いて無菌ろ
過した後、洗浄滅菌済シリコンバイアルビンに１．０１
ずつ分注スる。これを２時間かけて一４０℃に冷却し、
凍結させた後、真空乾燥する。乾燥中の棚温の加熱は、
２時間かけて２０℃まで昇温させ、真空度を　１５０μ
Ｈｇまで減圧し、この温度を１０時間保持し乾燥を行う
。その後、棚温を４０℃に昇温し、この温度で４時間真
空乾燥して乾燥を完了し、メシル酸ガベキサートの結晶
性凍結乾燥製剤を得た。

実施例２゜ メシル酸ガベキサート１００ｇに注射用蒸留水・エタノ
ール混液（９９５：５）を加えて溶解し、全量１ｏｏｏ
ｍｐとし、０．２２μｍのメンブランフィルタ−で無菌
ろ過した後、洗浄滅菌済シリコンバイアルビンに１．Ｏ
ｌずつ分注する。

これらを−３０℃に冷却し、４時間以上保持し凍結させ
た後、真空乾燥する。乾燥棚温を２０℃まで昇温し、１
０時間この温度で真空乾燥する。その後、４０℃まで昇
温し、５時間真空乾燥し、メシル酸ガベキサートの結晶
性凍結乾燥製剤を得た。

実施例３゜ メシル酸ガベキサート５０ｇを注射用蒸留水７００ｍ１
に溶解し、エタノールｔｏｍ４を加えて攪拌し、さらに
、注射用蒸留水を加えて全量１ｏｏｏｍｉとする。０．
２２μｍメンブランフィルタ−を用いて無菌ろ過した後
、洗浄滅菌済バイアルビンに１．Ｏｄずつ分注する。次
いで一４０℃まで冷却し、凍結させた後、実施例１と同
様の条件にて真空乾燥を行い、メシル酸ガベキサートの
結晶性凍結乾燥製剤を得た。

実施例４゜ メシル酸ガベキサート２００ｇを注射用蒸留水９００ｍ
９．に溶解し、エタノール１００ｍ文を加えて攪拌し、
さらに、注射用蒸留水を加えて全景１０００Ｊとする。

０，２２μｍメンブランフィルタ−を用いて無菌ろ過し
た後、洗浄滅菌済バイアルビンに１．Ｏｍｌずつ分注す
る。次いで実施例１と同様の条件にて凍結乾燥を行い、
メシル酸ガベキサートの結晶性凍結乾燥製剤を得た。

実施例５゜ メシル酸ガベキサート１００ｇを注射用蒸留水９００＋
Ｊに溶解し、メタノール２５＋Ｊを加えて攪拌し、さら
に、注射用蒸留水を加えて全量１０００１１ｕとする。

０．２２μｍメンブランフィルタ−を用いて無菌ろ過し
た後、洗浄滅菌済バイアルビンに１．Ｏｍｕずつ分注す
る。これを、−４０℃に冷却し以下実施例１と同様な条
件で凍結乾燥を行い、メシル酸ガベキサートの結晶性凍
結乾燥製剤を得た。

実施例６゜ メシル酸ガベキサート１００ｇを注射用蒸留水９００１
に溶解し、ｎ−プロパノール２５ｍ１を加えて攪拌し、
注射用蒸留水を加えて全量１０１００Ｏとし、０．２２
μｍのメンブランフィルタ−で無菌ろ過した後、洗浄滅
菌済バイアルビンに１、ＯｍＬｌずつ分注する。これを
−４０ｔに冷却し、以下実施例１と同様に凍結乾燥し、
メシル酸ガベキサートの結晶性凍結乾燥製剤を得た。

実施例７゜ メシル酸ガベキサート１ｏｏｇを注射用蒸留水９００１
に溶解し、アセトン２５ｍ１を加えて攪拌し、注射用蒸
留水を加えて全量１０１００Ｏとする。メンブランフィ
ルタ−を用いて無菌ろ過した後、洗浄滅菌済バイアルビ
ンに１．０＋＋３Ｑずつ分注する。これを−４０℃に冷
却し、以下実施例１と同様な条件で凍結乾燥を行い、メ
シル酸ガベキサートの結晶性凍結乾燥製剤を得た。

実施例８、 メシル酸ガベキサートＬｏｎｇを注射用蒸留水９００ｍ
Ｎに溶解し、酢酸エチル２５１を加えて攪拌し、注射用
蒸留水を加えて全量１０００社とする。無菌ろ過した後
、洗浄滅菌済バイアルビンに１　、　Ｏｍｉずつ分注し
、−４０℃に冷却し、以下実施例１と同様な条件で凍結
乾燥を行い、メシル酸ガベキサートの結晶性凍結乾燥製
剤を得た。

実施例９゜ メシル酸ガベキサート１００ｇを注射用蒸留水９００ｍ
又に溶解し、アセトニトリル２５ｍ１を加えて攪拌し、
注射用蒸留水を加えて全量１０１００Ｏとする。無菌ろ
過した後、洗浄滅菌済バイアルビンに１．Ｏｍｌずつ分
注し、−４０℃に冷却し、以下実施例１と同様な条件で
凍結乾燥を行い、メシル酸ガベキサートの結晶性凍結乾
燥製剤を得た。

凍結乾燥時間：メシル酸ガベキサートの結晶性凍結乾燥
製剤を得るための、本発明による方法、及び比較例とし
て熱処理法（特開昭６０−２５５７２３号）における凍
結乾燥時間を比較した。その結果、表１に示すように本
発明による方法は熱処理を行なわないためその所要時間
は零であり、また凍結乾燥に要する時間も熱処理法に比
べ約局と著しく短縮された。

表　１．メシル酸ガベキサート凍結乾燥時間の比較Ｘ線
回折：実施例１で得られたメシル酸ガベキサートの凍結
乾燥製剤は、第１図のＸ線回折結果に示すように結晶性
であることを示し、これは、原末Ｘ線回折と同一の結晶
形を有していた。このことから本発明で得た凍結乾燥製
剤の安定性は、原末と同様に高いことが予測された。

吸湿性：室温で、湿度１００Ｈ’ｌＨにしたデシケータ
−に試料を２４時間放置し、外観及び重量変化を測定し
た。その結果、表２に示すように本発明によるものは、
上記比較例の熱処理法により得た凍結乾燥製剤に比べ、
外観の収縮が少なく、又その吸湿による重量増加も少な
かった。即ち、湿度に対し、より高い安定性を示した。

表　２．メシル酸ガベキサート凍結乾燥製剤の吸湿性（
室温、１００零ＲＨ，２４時間） 安定性：実施例１により得たメシル酸ガベキサートの凍
結乾燥製剤と、上記比較例の熱処理法により得た凍結乾
燥製剤の夫々を、６０℃及び４０℃・７ｉ＋零Ｒｏに保
存したとき、表３（表中の数値はメシル酸ガベキサート
の分解物であるパラオキシ安息香酸エチルの含量％）に
示すように、本発明で得た凍結乾燥製剤は熱処理法で得
た凍結乾燥製剤と変りなく安定な製剤であった。

表　３．メシル酸ガベキサート凍結乾燥製剤の安定性［
発明の効果コ この発明は、以上説明したように、メシル酸ガベキサー
ト結晶性凍結乾燥製剤を得るために、ごくわずかな水溶
性有機溶剤を加えることにより、熱処理法に比べ、複雑
な工程を要せず、短時間に結晶性凍結乾燥製剤を得る効
果がある。また、本発明によって得られたメシル酸ガベ
キサート凍結乾燥剤は安定性に優れ、品質を高め、かつ
使用上の有用性を高める効果がある。

【図面の簡単な説明】

第１図は本発明の実施例１により得られたメシル酸ガベ
キサート凍結乾燥製剤のＸ線回折パターンを示した図で
ある。 第１図 ２θ

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）２〜２５Ｗ／Ｖ％濃度のメシル酸ガベキサート水
   溶液に、水溶性有機溶剤を０．５〜１０Ｖ／Ｖ％添加攪
   拌した後、凍結乾燥を行なうことを特徴とするメシル酸
   ガベキサート製剤の製造法。
2. （２）上記水溶性有機溶剤が、エタノール、メタノール
   、アセトン、ｎ−プロパノール、酢酸エチル、アセトニ
   トリルのいずれか一又は二以上であることを特徴とする
   特許請求の範囲 第（１）項記載のメシル酸ガベキサート製剤の製造法。