JPH02273684A - 非経口用凍結乾燥ｂｍｙ―２８１４２ジ塩酸塩 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、７−〔α−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−α−ＣＺ）−メトキシイミノアセトアミド〕−３
−〔（１−メチル−１−ピロリジニウム〕メチル〕−３
−セフェム−４−カルボキシレート＜ＢＭｙ−２８１４
２）の安定且つ凍結乾燥された無定形（αｍｏｒｐｈＱ
％Ｓ　）ジ塩酸［（ｄｉｈｙｄｒｏｃｈＬｏｒｉｄａ）
に関し、それは、適当な有機及び無機の塩基を含有し℃
いる賦形剤水溶液でもって再構成して、有効な濃度のＢ
ＭＹ−２８１４２活性を有する非経口用ｍ液を提供する
。

（従来技術及び解決すべき課題） Ａｂｓｒａｋｉ等は、米国特肝第４，４０６，８９９号
において、両性イオン形態及び酸付加塩（注射組成物に
おいては両性イオンの形態にある）のＢＭＹ−２８１４
２を開示している。この無定形の両性イオン体はセフタ
ジジムやセホタキシムよりも広いスペクトルの活性を示
すが、特殊な包装及び／又は冷蔵処置を必要とし℃いる
。

各種のＢＭＹ−２８１４２の結晶性の酸付加塩が１９８
８年１月１９日米国に出願された米国特許出願第１４４
，８９９号に開示されている。これらの結晶性の塩は、
硫酸塩、ジ硝酸塩、モノ塩酸塩、ジ塩酸塩及びオル）　
ＩＪン酸付加塩（ＢＭＹ−２８１４２）のモル当たり１
．５〜２モルのすルトリン酸）である。これらの結晶性
の塩は乾燥した粉末の形態では無定形の両性イオンより
も良好な温度に対する安定性を持つ℃いるけれども、筋
肉内投与や静脈内投与に用いるには＃！、注が強すき°
て水溶液にするために塩基及び／又は緩衝剤と一緒に製
剤化する必要がある。凍結乾燥された形態あるいは沈殿
により得られた形態の各種の塩をＢＭＹ−２８１４２と
一緒にすることが、米国特許出願第００１゜９４５号（
１９８７年１月９日出Ｂ）及び／又は英国特許出願第２
，１９９，７４６Ａ号に開示されている。これらの配合
物は、ＢＭＹ−２８１４２の両性イオンと一種以上の塩
（該塩ハナトリウム、リチウム、カルシウムまたはマグ
ネシウムの陽イオン及び塩素、臭素またはヨウ素の陰イ
オンを有する）との水溶液を凍結乾燥するかあるいは共
通した溶媒中で沈殿することにより形成される。これら
の配合物は注射用の形態の両性イオン体よりも乾燥粉末
形態で温度に対して改番された安定性を持ち、そして希
釈に際し１他に緩衝剤あるいは塩基を必要とすることな
しにｐＨ３，５−７で注射用の濃度となるけれども、そ
れらの安定性は該結晶性塩のように良好なものではない
。

（！１題の解決〕 本発明は、７−〔α−（２−７ミノテアゾールー４−イ
ル）−α−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド〕−３
−〔（ｌ−メチル−１−ピロリジニウム）メチル〕−３
−セフェムー４−カルボキシレートの安定で且つ無定形
の凍結乾燥された形態のもの、すなわちそのジ塩酸塩の
安定で且つ無定形の凍結乾燥物に関する。この化合物の
構造は次のとおりのものである。

米国特許第４，４０６．８９９号にはｑ！ｒ種の微生物
に対して広範囲のスペクトルを示す両性イオン体が開示
されている。

本化合物の結晶形態のものは、米国特計出願第１４４，
８９９号（１９８８年１月１９日出願〕に開示されてい
る。

しかしながら、本発明はこの化合物の別の安定形のもの
、すなわち凍結乾燥された形態のものを提供するもので
ある。

予想外にもその無定形のジ塩酸塩が安定なものであり、
それ故にその結晶性のジ塩酸塩の調製物に適さないよう
な製造装置によってもそれを！Ｊｌ製することができる
。七のジ塩酸塩の凍結乾燥された！１ｌｌＩ！！物は、
その両性イオン体のジー（１−メチルピロリジノン−２
）付加物（米国特許第４，６８０．３８９号）あるいは
その両性イオン体と各種の塩との配合物（米国特許出願
第００１，９４５号、１９８７年１月９日出願）よりも
より簡単な投与形態になしつる。

本発明を以下より拝しく説明すると、本発明の無定形で
凍結乾燥され且つ安定なジ塩ｉ！！！塩形態の７−〔α
−（２−アミノチアゾール−４−イル）−α−（Ｚ）−
メトキシイミノアセトアミド］−３−（（１−メチル−
１−ピロリジニウム）メチル〕−３−セフェムー４−カ
ルボキシレート（ＨＭＹ−２８１４２）は、この広範曲
な抗菌スペクトルを待つ抗生物質の便利な別の原料を提
供する。予想外にもこの凍結乾燥物（ライオファイル；
　ｌｙｏｐｋｉｌｍ　）の無定形ジ塩酸塩は、凍結乾燥
された無定形のセスキ−Ｈ，ＰＯ，、モノ−Ｈ，５０，
及びモノ−ＨＣｌ！の塩よりもはるかに安定であること
が見出された。

この化合物の結晶形態のものを製造するには特別なプラ
ント装置が必要であり、時間がかかりそして原材料及び
浴媒のコスト面でもより費用がかかる。

Ａｂｓｒａｋｉ等の米国特許第４，４０６．８９９号は
ＢＭＹ−２８１４２の合成法を開示し、更に無足形の両
性イオン形態のＢＭＹ−２８１４２並びにその酸付加塩
のいくらかのものの製造法を教示している。これらの化
合物は広範なスペクトル活性を示す。しかしながら、そ
れらの化合物は注射用組成物としての安定性に限界があ
る（はんの数時間）。

その乾燥粉末であっても室温では不安定で、昇温下（例
えば、４５℃あるいはそれ以上の温度）では１週間でさ
えその活性の３０％あるいはそれ以上が失なわれる。

これに対して、本発明の凍結乾燥された化合物は簡単に
製造で１！、非常に安定である。

その無定形のジ塩酸塩を製造するための一般的な方法と
じてを１、該両性イオン体（ＢＭＹ−２８１４２）とそ
の２モルを与えるに光分な童の希塩酸とを混合し、次に
減圧及び低温度下に溶液を凍結乾燥することがあげられ
る。凍結乾燥されたその無定形のセスキ−Ｈ８ＰＯいモ
ノ−Ｈの及びモノ−Ｈ，Ｓ　０４　の塩は同様に類似の
方法で製造され、同様に安定性が試験された。驚くべき
ことに、商業的利用に耐えるような非常にそして予想も
できない安定性を示した唯一の＠はＢＭＹ−２８１４２
の凍結乾燥された無定形のジｆｆｌ［塩であった。これ
らの化合物の安定性試験の結果は下記表Ｈに示しである
。

七のジーＨＣｌ、セスキ−Ｈ，ＰＯ，及びＨ，５０，塩
のような結晶性の酸性塩は、温度安定性は同様にあるけ
れども、単独で筋肉内や静脈内投与するに）工あまりに
も酸性すぎ、それらを投与する前に、生理的に計容しう
るｐＨ領域に、例えば谷樵の有機塩基あるいは無機塩基
を使用して緩衝することが必要である。

米国特許出願第００１，９４５号や英国特許出願第２，
１９９．７４６　Ａ号には％ＢＭＹ−２８１４２の両性
イオン体とある椙の塩とを配合して凍結乾燥したり、あ
るいを工共沈さゼることが開示されている。それらの塩
としては、ナトリウム、リチウム、カルシウムあるいは
マグネシウムの陽イオン及び塩素、臭素あるいはヨウ素
の陰イオンを含むようなもので、ＥＭＹ−２８１４２の
両性イオン体と一緒に共沈させられたり、あるいは凍結
乾燥せられる。これらの組成物は、米国特許第４，４０
６，８９９号に開示されている注射用形態のその両性イ
オン体の酸付加塩よりも安定で、注射の前にｐＨを合わ
せる必要はないが、その結晶性の出「−２８１４２塩程
には安定ではない。

もちろん、その先行技術の欠点のい（らかは、一方のバ
イアルがドライ−フィルの保存形態の（ｄ虐ｐｏｓｉｃ
ｍｄ）結晶性塩を含有し、他方のバイアルが正確な濃度
の有機塩基または無機塩基を固体としであるいは水浴液
として有するところの２バイアル系を用いることにより
取り除くことができる。所要量の塩基溶液（バイアル２
）はその結晶性塩を含んでいるバイアル（バイアルエ）
に添加され、所望のｐＨ及び濃度のＢＭＹ−２８１４２
塩浴液となる。

２バイアル系においてＢＭＹ−２８１４２の結晶性塩の
無菌ドライ−フィルを使用する点で、七〇ＢＭＹ−２８
１４２の凍結乾燥ジ塩酸塩は優れた利点を有している。

その凍結乾燥されたものはその結晶性のものより簡単な
形態のものであり、より望ましい物理的形態のものであ
り、最小限の容器等が必要なだけで、どんな溶媒も必要
でなく、従つてその結晶性のものの場合よりコスト的に
非常に有用である。

結局、本発明は、ＢＭＹ−２８１４２の予想外の、特に
安定な且つ凍結乾燥された無定形のジ塩酸塩を提供する
。

この塩はバイアル中で凍結乾燥することができ、有機塩
基あるいは無機塩基を含有する各種の賦形剤水溶液でも
って再構成してｐ３−７．０にすることができる。

これらの塩基は、例えば、リジン、アルギニン、Ｎ−メ
チルグルカミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミンメ
タン（ＴＲＩＳ）、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム
、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素ジナトリウム、
リン酸トリナトリウム等であって、ｐＨ３−７０で４０
０η／ａまでの濃度ｃＤ　ＥＭＹ−２８１４２活性１７
）非ｉ口（Ｉ　Ｍ−Ｉ　Ｖ　）　溶Ｈｋ４よることがで
きる。もちろん、そのカリウム（及びその他の陰イオン
）の塩が、指示された場合にはナトリウム塩の代わりに
使用することができる。

凍結乾燥された形態のＢＭＹ−２８１４２−２ＥＣｌを
製造する方法は次に記載する。加えて、そのモノＭＣＩ
塩、セスキ−リン酸塩及びモノー二水素硫酸塩を調製し
、これらの凍結乾燥された酸付加塩の安定性と比較した
。他の凍結乾燥された酸の塩と比較し℃その凍結乾燥さ
れたジ塩酸塩は驚くべきそして予想外の安定性を示すこ
とが表りに示されている。これらの試験に基づき、凍結
乾燥されたＢＭＹ−２８１４２のジ塩酸塩は室温で少な
くとも１２か月、そして４℃では少くとも２４か月の貯
ｉＩ１．性を有するとしうる。

表［及び表■に示されているように、例えば、Ｌ（＋）
−アルギニンと共に再構成すると、その再構成された溶
液を１４゛Ｃで４８時間そし′ｃ２５℃で約１２時間の
間利用でき、そしてそれは毎日の使用に適した安定性を
示している。

ＢＭＹ−２８１４２ジ塩酸塩の凍結乾燥処理０．５ｙの
ＢＭＹ　　２８１４２２ｊを１．９−の１＃−ｕｔ４液
及び注射用水に溶解して３３ＩｊＬｌにしたＣｐＨ−２
，０）。

そノ溶液の１ａ部（はぼ５５ｍｌ１／ｍＪ）を１００Ｃ
Ｈのフリントバイアル中に入れ、凍結乾燥用スプリット
・ストッパーでゆる（止め、−４０℃まで冷却凍結し、
次に０℃で２４時間、そして２４℃で２４時間さらに３
２．２℃で４時間貯蔵し℃凍結乾燥した。次にそのバイ
アルをアルミニウムの栓でシールし、５６℃、４５℃及
び３７℃での安定性を試験した。これらの試験結果を表
ムに示す。

表　　Ｉ 残Ｗ！チ ４　週間−３７℃　９＆６ ６　週間−３７℃　（９７，２）　” １３　週間−３７℃　９５，５ ８＆５　８３．４　８９．４ 週間−４５℃ 週間−４５℃ 週間−４５℃ 週間−４５℃ 週間−４５℃ 週間−５６゛Ｃ 週間−５６℃ 週間−５６℃ 週間−５６℃ か月−２５℃ 週間−２５℃ 週間−２５℃ ９９．８（１００）　　９３，６　８６．８　８３．９
９７．２　　　　　　−　　８０ ９６（９２，５）　　７９，４　７４．３　７＆６９１
．６ ８７．７ （９６）　　　　　　　−７５８２，７（９１，８）　
　　　　　−６１，９７２，２９２，６６３，６ ９＆１ （１００）　　　　　　−６３，６６４，８）二つめの
ロフト（別個に製造） 実施例■ 実施例１と同様な方法だが、所ｇＩ量の適当な酸を用い
℃。

ＢＭＹ−２８１４２のジ塩酸塩、モノ塩酸塩、セスキリ
ン酸塩及びモノ硫酸塩を製造し、凍結乾燥した。該ジ塩
酸塩と比較してのこれらの無定形凍結乾燥された塩の安
定性も、表正に示されている。

実施例瓜 注射用Ｌ（＋）−アルギニｙ３７５Ｉｎ９を、　４．４
５１ｊｌＦ）Ｅ射用無陶水でもって再構成した。七の溶
液を注射器で取り、バイアル当り５００■の活性で凍結
乾燥されたＢＭＹ−２８１４２−２ＨＣ１を含有してい
るバイアル中に加える。このｇｉは約１００１ｎ９（１
）ＢＭＹ−２８１４１１ｊｆｉ’）＋７）活性として含
有する注射に適した再構成された溶液となる。

希釈に用いられる水の量を調節することにより、４００
１Ｍ１／ＩＬｌまでの高濃度のＢＭＹ−２８１４２とす
ることができるＯ ブリストルーマイヤーズ カンパニー スクイブ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ I で示される７−〔α−（２−アミノチアゾール−４−イ
   ル）−α−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド〕−３
   −〔１−メチル−１−ピロリジニウム）メチル〕−３−
   セフェム−４−カルボキシレートの無定形ジ塩酸塩の凍
   結乾燥物。 ２、式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される７−〔α−（２−アミノチアゾール−４−イ
   ル）−α−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド〕−３
   −〔１−メチル−１−ピロリジニウム）メチル〕−３−
   セフェム−４−カルボキシレートの無定形ジ塩酸塩の凍
   結乾燥物と有機または無機の塩基とからなり、４００ｍ
   ｇ／ｍｌ以下の該活性成分の濃度の溶液のｐＨが３〜７
   ．０である非経口用（１Ｍ−IV）注射組成物。 ３、該塩基が、リジン、アルギニン、Ｎ−メチルグルカ
   ミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（ＴＲ
   ＩＳ）、ＮａＨＣＯ＿３、Ｎａ＿２ＣＯ＿３、ＮａＨ＿
   ２ＰＯ＿４、Ｎａ＿２ＨＰＯ＿４、Ｎａ＿３ＰＯ＿４、
   ＫＨＣＯ＿３、Ｋ＿２ＣＯ＿３、ＫＨ＿２ＰＯ＿４、Ｋ
   ＿２ＨＰＯ＿４及びＫ＿３ＰＯ＿４からなる群から選ば
   れたものである請求項２に記載の注射組成物。