JPH01216996A - 安定剤を混ぜて乾燥させることによるセファロスポリン誘導体の安定化法およびセファロスポリン誘導体を含有する安定な組成物 - Google Patents
安定剤を混ぜて乾燥させることによるセファロスポリン誘導体の安定化法およびセファロスポリン誘導体を含有する安定な組成物Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
（産業上の利用分野）
本発明はセファロスポリン誘導体の安定化法および当該
方法によって得られるセファロスポリン誘導体の安定な
組成物に関する。
方法によって得られるセファロスポリン誘導体の安定な
組成物に関する。
（従来の技術および護国）
セファロスポリン誘導体がしばしば安定性の問題をもつ
ことは知られている。安定性は結晶化によっである程度
は改良できる場合がある。非結晶性セファロスポリン誘
導体、たとえばセフピロム（ｃｅｆｐｉｒｏｍ）の場合
、完全な乾燥、保護的なガス供給（ｐｒｏｔｅｃｔｉｖ
ｅ ｇａｓｓｉｎｇ）または排気（ｅｖａ−ｃｕａｔｉ
ｏｎ）によってすら安定化はこわまでは不可能であった
。欧州特許公開第０．１６９，７００号明細書に示され
た情報によれば、セフタジジム（ｃｅｆ ｔａｚ ｉｄ
ｉｍ）への非晶質乳糖の添加が安定化効果をもつと言わ
れる。
ことは知られている。安定性は結晶化によっである程度
は改良できる場合がある。非結晶性セファロスポリン誘
導体、たとえばセフピロム（ｃｅｆｐｉｒｏｍ）の場合
、完全な乾燥、保護的なガス供給（ｐｒｏｔｅｃｔｉｖ
ｅ ｇａｓｓｉｎｇ）または排気（ｅｖａ−ｃｕａｔｉ
ｏｎ）によってすら安定化はこわまでは不可能であった
。欧州特許公開第０．１６９，７００号明細書に示され
た情報によれば、セフタジジム（ｃｅｆ ｔａｚ ｉｄ
ｉｍ）への非晶質乳糖の添加が安定化効果をもつと言わ
れる。
欧州特許公開第０．１６９，７００号明細書に述べられ
た効果はセフピロムを非晶質乳糖と混合した場合には見
られないことが研究によって示された。
た効果はセフピロムを非晶質乳糖と混合した場合には見
られないことが研究によって示された。
（課題を解決するための手段）
ｆＥ、外にも乳糖、グルコース、ショ糖またはガラクト
ース、特に乳糖がセフピロムだけでなく他のセファロス
ポリン誘導体をも、これら２物質を共通の水溶液から乾
燥した場合に安定化するのに対し、同様な物質、たとえ
ばマンニトール、ソルビトール、フルクトースおよびシ
クロデキストリンエーテル誘導体は分解を促進すること
が見出された。上記の安定剤はたとえばマンニトールま
たはソルビトールはど不活性でないという理由からもこ
れは予想外であった。
ース、特に乳糖がセフピロムだけでなく他のセファロス
ポリン誘導体をも、これら２物質を共通の水溶液から乾
燥した場合に安定化するのに対し、同様な物質、たとえ
ばマンニトール、ソルビトール、フルクトースおよびシ
クロデキストリンエーテル誘導体は分解を促進すること
が見出された。上記の安定剤はたとえばマンニトールま
たはソルビトールはど不活性でないという理由からもこ
れは予想外であった。
従って本発明は有効化合物としてのセファロスポリン誘
導体および安定剤としての乳糖、グルコース、ショ糖ま
たはガラクトースを含有する共通溶液を乾燥させること
よりなるセファロスポリン誘導体の安定化法、ならびに
有効化合物としてのセファロスポリン誘導体および安定
化剤としての乳糖、グルコース、ショ糖またはガラクト
ースの共通溶液から乾燥させることにより得られる安定
な組成物に関する。
導体および安定剤としての乳糖、グルコース、ショ糖ま
たはガラクトースを含有する共通溶液を乾燥させること
よりなるセファロスポリン誘導体の安定化法、ならびに
有効化合物としてのセファロスポリン誘導体および安定
化剤としての乳糖、グルコース、ショ糖またはガラクト
ースの共通溶液から乾燥させることにより得られる安定
な組成物に関する。
組成物の形のものは上記安定剤１種または２種以上を含
有する。
有する。
共通乾燥は常法により、たとえば凍結乾燥または噴霧乾
燥により行われる。有効化合物および安定剤にとって水
は特に好適な溶剤である。
燥により行われる。有効化合物および安定剤にとって水
は特に好適な溶剤である。
セファロスポリン誘導体は遊離化合物または塩類として
存在する。水溶性および生成する溶液のｐＨに応じて、
遊離化合物または生理学的に許容できる塩類が用いられ
る。適切なセファロスポリン誘導体の例はセフオタキシ
ム（ｃｅｆｏｔａｘｉｍ）、セフビ０ ム（ｃｅｆｐｉ
ｒｏｍ）、または１−Ｃ［：（６Ｒ。
存在する。水溶性および生成する溶液のｐＨに応じて、
遊離化合物または生理学的に許容できる塩類が用いられ
る。適切なセファロスポリン誘導体の例はセフオタキシ
ム（ｃｅｆｏｔａｘｉｍ）、セフビ０ ム（ｃｅｆｐｉ
ｒｏｍ）、または１−Ｃ［：（６Ｒ。
７Ｒ）−ｆ：２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−グ
リオキシルアミドツー２−カルボキシ−８−オキソ−５
−チア−１−アザビシクロ（４，２，０〕オクト−２−
エン−３−イルツーメチル〕−５゜６．７．８−テトラ
ヒドロキノリニウムヒドロキシド ７２− （Ｚ） −
（０−メチルオキシム）分子内塩、スルフニー） （Ｈ
ＯＥ １１１とも呼ばれる）である。ＨＯＥ １１１お
よびセフピロムの場合は遊離化合物（ベタイン型）また
は酸付加塩が用いられ、セフォタキシムの場合はたとえ
ばナトリウム塩が用いられる。
リオキシルアミドツー２−カルボキシ−８−オキソ−５
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ヒドロキノリニウムヒドロキシド ７２− （Ｚ） −
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ＯＥ １１１とも呼ばれる）である。ＨＯＥ １１１お
よびセフピロムの場合は遊離化合物（ベタイン型）また
は酸付加塩が用いられ、セフォタキシムの場合はたとえ
ばナトリウム塩が用いられる。
本発明による安定な組成物はたとえば注射用製剤の調製
および診断用製剤の製造に適している。
および診断用製剤の製造に適している。
以下の実施例によって本発明を説明する。
実施例１
配合：セフピロム水溶液またはセフピロムと安定剤もし
くは添加物との共通溶液を凍結乾燥した、果糖、ソルビ
トールおよびマンニトールは有効化合物を減少させたが
、ガラクトース、ショ糖、グルコースおよび乳糖は安定
化効果を示し、乳糖が最も強い効果を示した。
くは添加物との共通溶液を凍結乾燥した、果糖、ソルビ
トールおよびマンニトールは有効化合物を減少させたが
、ガラクトース、ショ糖、グルコースおよび乳糖は安定
化効果を示し、乳糖が最も強い効果を示した。
実施例２
非晶質乳糖を乾燥セフピロムに乾式混合するだけ（欧州
特許小節公開第０．１６９，７００号明細書に示された
情報と同様）では安定化効果はなかった。
特許小節公開第０．１６９，７００号明細書に示された
情報と同様）では安定化効果はなかった。
配合： セフピロム セフピロム セフ
ピロムｉ、ｙ ｉ、ｙ＋１ｙ 水溶液、 乳糖 １ｇ 凍結乾燥凍結乾燥 共
通の水溶 十 液、 乳糖（非晶 江滓黛 質）１ｇ 乾燥状態で 混合 ４０℃、７日間 の暴露後におけ る非暴露配合物 ８０係 ９５憾 ７
３％に対する有効化 合物含量 実施例６ 安定化に最適な乳糖対セファロスポリン誘導体の景比は
セフピロムの場合は１：１であった。
ピロムｉ、ｙ ｉ、ｙ＋１ｙ 水溶液、 乳糖 １ｇ 凍結乾燥凍結乾燥 共
通の水溶 十 液、 乳糖（非晶 江滓黛 質）１ｇ 乾燥状態で 混合 ４０℃、７日間 の暴露後におけ る非暴露配合物 ８０係 ９５憾 ７
３％に対する有効化 合物含量 実施例６ 安定化に最適な乳糖対セファロスポリン誘導体の景比は
セフピロムの場合は１：１であった。
配合： セフピロ セフピロ セフピロ セフピロ
セフピロ室温、６ か月間の 合物含量 実施例４ グリシンの追加によって安定化効果が改良された。乳糖
なしにグリシンのみを用いても安定化効果はなかった。
セフピロ室温、６ か月間の 合物含量 実施例４ グリシンの追加によって安定化効果が改良された。乳糖
なしにグリシンのみを用いても安定化効果はなかった。
４０℃、７日
含量
４０°Ｃ，１か
する有効化合
物含量
実施例５
乳糖による安定化効果は共通溶液を乾燥させる方法によ
っては影響されない。
っては影響されない。
配合： セフピロム／乳糖 セフピロム
、１：１、 水溶液 水溶液から から噴霧乾燥 噴霧乾燥 暴露＝ ４０℃、２か月間 ４０℃、２か
月間透明溶解性 （肉眼による城α１」） 透明 混濁
（Ｈｌｏに溶解後） 溶液の色 （肉眼による識別） 淡 色 茶褐色
（Ｈ２Ｏに溶解後 ） 実施例６ 他のセファロスポリン誘導体を乳糖により安定化した。
、１：１、 水溶液 水溶液から から噴霧乾燥 噴霧乾燥 暴露＝ ４０℃、２か月間 ４０℃、２か
月間透明溶解性 （肉眼による城α１」） 透明 混濁
（Ｈｌｏに溶解後） 溶液の色 （肉眼による識別） 淡 色 茶褐色
（Ｈ２Ｏに溶解後 ） 実施例６ 他のセファロスポリン誘導体を乳糖により安定化した。
配合： ＨＯＥ １１１ ＨＯＥ
１１１水溶液の凍 １．Ｆ ｌ＆
＋結乾燥 乳糖
１ｇ室温、６か月 間の暴露後に おける非暴露 ８２係 ９２係配合
物に対す る有効化合物 含量 配合： セフォタキシム セフォタ
ギシム水溶液の凍 ナトリウム１ｇ ナトリ
ウム１ｇ結乾燥 ＋ 乳
糖１１４０℃、６か 月間の暴露後 における非暴 ７２４ ８０係露
配合物に対 する有効化合 物含量
１１１水溶液の凍 １．Ｆ ｌ＆
＋結乾燥 乳糖
１ｇ室温、６か月 間の暴露後に おける非暴露 ８２係 ９２係配合
物に対す る有効化合物 含量 配合： セフォタキシム セフォタ
ギシム水溶液の凍 ナトリウム１ｇ ナトリ
ウム１ｇ結乾燥 ＋ 乳
糖１１４０℃、６か 月間の暴露後 における非暴 ７２４ ８０係露
配合物に対 する有効化合 物含量
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、有効化合物としてのセファロスポリン誘導体および
安定剤としての乳糖、グルコース、ショ糖またはガラク
トースを含有する共通溶液を常法により乾燥させること
よりなる、セファロスポリン誘導体の安定化法。 ２、安定剤として乳糖を使用する、請求項１に記載の方
法。 ３、有効化合物としてセフピロム、ＨＯＥ１１１または
セフォタキシムナトリウムを使用する、請求項１または
２に記載の方法。 ４、有効化合物対安定剤のグラム単位重量比が１：１で
ある、請求項１ないし３のいずれかに記載の方法。 ５、乾燥法が凍結乾燥法または噴霧乾燥法である、請求
項１ないし４のいずれかに記載の方法。 ６、さらにグリシンが使用される、請求項１ないし５の
いずれかに記載の方法。 ７、有効化合物としてのセファロスポリン誘導体および
安定剤としての乳糖、グルコース、ショ糖またはガラク
トースの共通溶液から乾燥させることよりなる請求項１
に記載の方法により得られる、セファロスポリン誘導体
の安定な組成物。 ８、１種または２種以上の安定剤を含有する、請求項７
に記載の安定な組成物。 ９、下記の条件： 有効化合物がセフピロム、ＨＯＥ１１１またはセフォタ
キシムナトリウムであること、 安定剤が乳糖であること、 有効化合物対安定剤の重量比が１：１であること、 追加の安定剤としてのグリシンを含有すること、及び乾
燥法が凍結乾燥法または噴霧乾燥法であること の５つの条件のうち１または２以上が該当する、請求項
７に記載の安定な組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3801179.4 | 1988-01-18 | ||
| DE3801179A DE3801179A1 (de) | 1988-01-18 | 1988-01-18 | Stabilisierung von cephalosporinderivaten durch trocknung mit einem stabilisator sowie stabile zubereitungsformen mit cephalosporinderivaten |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH01216996A true JPH01216996A (ja) | 1989-08-30 |
Family
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Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1009617A Pending JPH01216996A (ja) | 1988-01-18 | 1989-01-18 | 安定剤を混ぜて乾燥させることによるセファロスポリン誘導体の安定化法およびセファロスポリン誘導体を含有する安定な組成物 |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0325112A1 (ja) |
| JP (1) | JPH01216996A (ja) |
| KR (1) | KR890011894A (ja) |
| CN (1) | CN1034670A (ja) |
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| DE (1) | DE3801179A1 (ja) |
| DK (1) | DK19489A (ja) |
| HU (1) | HUT49487A (ja) |
| IE (1) | IE890126L (ja) |
| IL (1) | IL88957A0 (ja) |
| PT (1) | PT89464A (ja) |
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|---|---|---|---|---|
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-
1989
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- 1989-01-17 HU HU89169A patent/HUT49487A/hu unknown
- 1989-01-17 IE IE890126A patent/IE890126L/xx unknown
- 1989-01-17 PT PT89464A patent/PT89464A/pt not_active Application Discontinuation
- 1989-01-17 DK DK019489A patent/DK19489A/da not_active Application Discontinuation
- 1989-01-18 JP JP1009617A patent/JPH01216996A/ja active Pending
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2016035846A1 (ja) * | 2014-09-04 | 2016-03-10 | 塩野義製薬株式会社 | カテコール基を有するセファロスポリン類を含有する製剤 |
| JPWO2016035846A1 (ja) * | 2014-09-04 | 2017-06-22 | 塩野義製薬株式会社 | カテコール基を有するセファロスポリン類を含有する製剤 |
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| ZA89332B (en) | 1989-09-27 |
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