JPS5936616A - セフアロスポリン誘導体の安定な医薬組成物 - Google Patents
セフアロスポリン誘導体の安定な医薬組成物Info
- Publication number
- JPS5936616A JPS5936616A JP14556582A JP14556582A JPS5936616A JP S5936616 A JPS5936616 A JP S5936616A JP 14556582 A JP14556582 A JP 14556582A JP 14556582 A JP14556582 A JP 14556582A JP S5936616 A JPS5936616 A JP S5936616A
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- compound
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- salt
- acid
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、７β−（２Ｄ−２−アミノ−２−カルがキシ
エチルチオアセトアミド）−７α−メトキシ−３−（１
−メチル−ＩＨ−テトラゾール−５−イル）−チオメチ
ル−３−セフェム−４−カルがン酸ナトリウム塩を含有
する医薬組成物に関し、更に詳しくは、力価安定化及び
着色防止のために安定化剤を添加して成る医薬組成物に
関するものである。
エチルチオアセトアミド）−７α−メトキシ−３−（１
−メチル−ＩＨ−テトラゾール−５−イル）−チオメチ
ル−３−セフェム−４−カルがン酸ナトリウム塩を含有
する医薬組成物に関し、更に詳しくは、力価安定化及び
着色防止のために安定化剤を添加して成る医薬組成物に
関するものである。
上記したカルがン酸ナトリウム塩は、次式（１）（以下
化合物（１）と言う）： で示され、通常白色粉末状の無水物又は七水和物として
得られる。無水物は通常、非晶体として存在し、七水和
物は通常、結晶体として存在する。
化合物（１）と言う）： で示され、通常白色粉末状の無水物又は七水和物として
得られる。無水物は通常、非晶体として存在し、七水和
物は通常、結晶体として存在する。
化合物（１）は、ダラム陽性菌のみならず、多くのβ−
ラクタブーゼ産生性のダラム陰性株を包含するダラム陰
性菌に対しても強力な抗菌力を示す抗菌剤として公知で
ある（特開昭５５−８３７９１号明細書、特願昭５７−
８００７５号明細書参照）。
ラクタブーゼ産生性のダラム陰性株を包含するダラム陰
性菌に対しても強力な抗菌力を示す抗菌剤として公知で
ある（特開昭５５−８３７９１号明細書、特願昭５７−
８００７５号明細書参照）。
しかし、一般式（１）の化合物の非晶体は特に高められ
た温度における安定性が必ずしも満足のいくものではな
かった。即ち、室温に４α月放置するか又は４０℃で１
週間放置すると力価の低下と淡黄色系の着色がわずかに
認められるようになる。
た温度における安定性が必ずしも満足のいくものではな
かった。即ち、室温に４α月放置するか又は４０℃で１
週間放置すると力価の低下と淡黄色系の着色がわずかに
認められるようになる。
またこのものを、溶液とした場合経時的に着色し易い傾
向を示す。
向を示す。
一方、化合物（Ｉ）の七水和物の結晶体は非常に安定で
あ、９，４０℃で６α月保存しても力価の低下は認めら
れず、また着色もほとんど認められない。
あ、９，４０℃で６α月保存しても力価の低下は認めら
れず、また着色もほとんど認められない。
しかしながら、２０℃の水に対する飽和溶解度は約１１
Ｗ／Ｖ％であるため特に高濃度に溶解することが要求
される注射用製剤、特に筋肉用注射用製剤の製造が困難
である。
Ｗ／Ｖ％であるため特に高濃度に溶解することが要求
される注射用製剤、特に筋肉用注射用製剤の製造が困難
である。
これに対し、式（１）の化合物の非晶体にあっては、２
０℃の水に５０Ｗ／Ｖ％以上溶解する。従って、原末と
して式（１）の化合物の結晶体を用いた場合にあっても
製剤としては非晶体であることが好ましい。結晶体の非
晶質化は通常の凍結乾燥によって容易に行える。
０℃の水に５０Ｗ／Ｖ％以上溶解する。従って、原末と
して式（１）の化合物の結晶体を用いた場合にあっても
製剤としては非晶体であることが好ましい。結晶体の非
晶質化は通常の凍結乾燥によって容易に行える。
以上のことから、式（１）の化合物の無水物（非晶体）
及び七水和物（結晶体）から通常の凍結乾燥によって得
られる非晶体における力価と着色についての安定性の改
善が望まれていた。
及び七水和物（結晶体）から通常の凍結乾燥によって得
られる非晶体における力価と着色についての安定性の改
善が望まれていた。
本発明の目的は、化合物（１）の非晶体の力価と着色に
ついての安定性を改善することである。
ついての安定性を改善することである。
本発明者等は、上記した問題について鋭意検討を行表っ
だところ、式（１）の化合物の非晶体にアルドン酸ある
いはその塩又はアルドン酸のラクトン体を配合した組成
物は、力価が顕著に安定化され、更に着色現象も改善さ
れるという予期せぬ効果を示すことを見い出した。
だところ、式（１）の化合物の非晶体にアルドン酸ある
いはその塩又はアルドン酸のラクトン体を配合した組成
物は、力価が顕著に安定化され、更に着色現象も改善さ
れるという予期せぬ効果を示すことを見い出した。
・本発明はかかる新知見を得た稜、更に詳細に検討を重
ねて完成されたものである。
ねて完成されたものである。
即ち、本発明の医薬組成物は、７β−（２Ｄ−２−アミ
ノ−２−カルボキシエチルチオアセトアミド）−７α−
メトキシ−３−（１−メチル−ＩＨ−テトラゾール−５
−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルがン酸す
） ＩＪ ラム塩ト、アルドン酸あるいはその塩又はア
ルドン酸のラクトン体とを含有することを特徴とする。
ノ−２−カルボキシエチルチオアセトアミド）−７α−
メトキシ−３−（１−メチル−ＩＨ−テトラゾール−５
−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルがン酸す
） ＩＪ ラム塩ト、アルドン酸あるいはその塩又はア
ルドン酸のラクトン体とを含有することを特徴とする。
本発明の医薬組成物における化合物（１）は、医薬組成
物が凍結乾燥粉末である場合、通常非晶体として存在す
る。しかしながら、凍結乾燥粉末を製造する際の化合物
（１）の原末は、非晶体もしくは七水和物の結晶体ある
いはこれらの混合物など、いかなる形態であってもよい
。
物が凍結乾燥粉末である場合、通常非晶体として存在す
る。しかしながら、凍結乾燥粉末を製造する際の化合物
（１）の原末は、非晶体もしくは七水和物の結晶体ある
いはこれらの混合物など、いかなる形態であってもよい
。
安定化剤として用いられるアルドン酸は、次式）：
％式％
（式中、ｎは整数を表わす）
で示される化合物である。具体例としては、例えば、グ
ルコン酸（ｎ ＝ ４ ）、マンノン酸（ｎ＝４）、グ
リセリン酸（ｎ＝１）があげられる。また、その塩とし
ては、例えば、ナトリウム塩、カルシウム塩、マグネシ
ウム塩があげられる。
ルコン酸（ｎ ＝ ４ ）、マンノン酸（ｎ＝４）、グ
リセリン酸（ｎ＝１）があげられる。また、その塩とし
ては、例えば、ナトリウム塩、カルシウム塩、マグネシ
ウム塩があげられる。
アルドン酸のラクトン酸は、次式＠）：（式中、ｍは１
以上の整数、ｎはＯ又は１以上の整数を表わす） で示される化合物である。具体例としては、例えば、グ
ルコノ−γ−ラクトン（ｍ ” ２ ｍ ｎ ＝ １
） ｓがラクト−γ−ラクトン（ｍ＝２ 、 ｒ１＝ｌ
）があげられる。
以上の整数、ｎはＯ又は１以上の整数を表わす） で示される化合物である。具体例としては、例えば、グ
ルコノ−γ−ラクトン（ｍ ” ２ ｍ ｎ ＝ １
） ｓがラクト−γ−ラクトン（ｍ＝２ 、 ｒ１＝ｌ
）があげられる。
尚、以上の化合物は例示であって、本発明はこれらに限
定されるものではない。
定されるものではない。
上記した安定化剤の添加量は、化合物（■）１重量部（
力価）に対し、通常、約０．１〜２重量部、好ましくは
０．１〜１重量部である。
力価）に対し、通常、約０．１〜２重量部、好ましくは
０．１〜１重量部である。
本発明にかかる安定化剤のうち、グルコン酸カルシウム
は日本薬局法に収載されている通シ、一般にカルシウム
補給剤として１日１〜５ｆが使用されておシ、その安全
性は公知である。また、その他の安定化剤についての毒
性を、グルコン酸カルシウムと比較したところ表１に示
したように、これらの毒性はすべてダルコン酸カルシウ
ムト同等以下に低かった。
は日本薬局法に収載されている通シ、一般にカルシウム
補給剤として１日１〜５ｆが使用されておシ、その安全
性は公知である。また、その他の安定化剤についての毒
性を、グルコン酸カルシウムと比較したところ表１に示
したように、これらの毒性はすべてダルコン酸カルシウ
ムト同等以下に低かった。
表 １
アルドン酸類の急性毒性試験（マウス、ｉ、ｖ、）本発
明の医薬組成物は、通常用通常用型溶解注射用製剤とし
て実用に供される。このような粉末注射用製剤として製
造するには、式（１）の化合物の無水物又は七水和物と
前記した安定化剤とを所定量の水に溶解して混合溶液と
し、これを常法によシ凍結乾燥する方法が適している。
明の医薬組成物は、通常用通常用型溶解注射用製剤とし
て実用に供される。このような粉末注射用製剤として製
造するには、式（１）の化合物の無水物又は七水和物と
前記した安定化剤とを所定量の水に溶解して混合溶液と
し、これを常法によシ凍結乾燥する方法が適している。
このとき得られた凍結乾燥粉末において、化合物（Ｉ）
は通常、非晶体となっている。尚、化合物（Ｉ）の非晶
体と安定化剤とを機械的に混合する方法は、化合物Ｑ）
の安定化という点においてやや劣る。
は通常、非晶体となっている。尚、化合物（Ｉ）の非晶
体と安定化剤とを機械的に混合する方法は、化合物Ｑ）
の安定化という点においてやや劣る。
凍結乾燥には、通常、トレー凍結乾燥、バイアル凍結乾
燥などの方法が採用される。この場合は、前記の混合液
を冷却凍結させた後、高真空下に水分を昇華させて脱水
し、目的とする凍結乾燥製剤を得る。尚、この際に、例
えば、塩酸リドカイン、塩酸メピパカイン等の局所麻酔
剤及び賦形剤などの常用される医薬添加剤を更に配合し
てもよい。
燥などの方法が採用される。この場合は、前記の混合液
を冷却凍結させた後、高真空下に水分を昇華させて脱水
し、目的とする凍結乾燥製剤を得る。尚、この際に、例
えば、塩酸リドカイン、塩酸メピパカイン等の局所麻酔
剤及び賦形剤などの常用される医薬添加剤を更に配合し
てもよい。
このようにして得られた化合物（１）の粉末注射用製剤
は、ヒト、マウス、ラット、イヌ等の温血動物に対して
ダラム陽性菌やダラム陰性菌に起因する伝染性疾患の治
療薬として用いられる。使用時には、水に溶解されて、
筋肉注射、静脈注射として用いられる。
は、ヒト、マウス、ラット、イヌ等の温血動物に対して
ダラム陽性菌やダラム陰性菌に起因する伝染性疾患の治
療薬として用いられる。使用時には、水に溶解されて、
筋肉注射、静脈注射として用いられる。
以上説明したように本発明の医薬組成物は粉末注射用製
剤、特に凍結乾燥された非晶質製剤である場合において
、粉末状態での経時的な力価低下及び着色性について化
合物（１）単独の非晶質製剤に比べ、著しい安定化効果
が認められる。更にこのものを水に溶解した直後の溶液
の色は無色澄明であり、また経時的にもほとんど着色が
進行せず化合物（１）単独の非晶質製剤を水に溶解した
ものに比べ、著しい着色防止効果が認められる。
剤、特に凍結乾燥された非晶質製剤である場合において
、粉末状態での経時的な力価低下及び着色性について化
合物（１）単独の非晶質製剤に比べ、著しい安定化効果
が認められる。更にこのものを水に溶解した直後の溶液
の色は無色澄明であり、また経時的にもほとんど着色が
進行せず化合物（１）単独の非晶質製剤を水に溶解した
ものに比べ、著しい着色防止効果が認められる。
以下に実施例を示して本発明の効果を明らかにするが、
本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
実施例１
グルコン酸カルシウム８？に注射用蒸留水約３００ｆを
加えて溶解した。得られた溶液に化合物（１）の七水和
物結晶４０ｆ（力価）を加えて溶解し、更に注射用蒸留
水を追加して全重量を４００１とした。以下常法による
無菌ｐ過後、５ｆずつバイアルに分注し常法により凍結
乾燥した後、窒素ガスを通気しながら封栓した。これを
試料Ａとする。
加えて溶解した。得られた溶液に化合物（１）の七水和
物結晶４０ｆ（力価）を加えて溶解し、更に注射用蒸留
水を追加して全重量を４００１とした。以下常法による
無菌ｐ過後、５ｆずつバイアルに分注し常法により凍結
乾燥した後、窒素ガスを通気しながら封栓した。これを
試料Ａとする。
一方グルコン酸カルシウムを配合しなかったこと以外は
試料Ａと同様に製造したものを試料Ｂとする。
試料Ａと同様に製造したものを試料Ｂとする。
試料Ａ、Ｂはともに粉末Ｘ＠回折、および偏光顕微鏡観
察の結果非晶体であることを確認した。
察の結果非晶体であることを確認した。
試料ＡとＢを４０℃および５０℃条件下に１〜４ケ月保
存したときの力価残存率および外観の経時変化を比較し
た結果を表２に示す。一方試料Ａ。
存したときの力価残存率および外観の経時変化を比較し
た結果を表２に示す。一方試料Ａ。
Ｂを各々３−の注射用蒸留水で溶解した後の経時的な溶
液の着色度を室温下で比較した結果を表３に示す。
液の着色度を室温下で比較した結果を表３に示す。
表２、表３よυグルコン酸カルシウムの配合カ化合物（
１）の非晶質製剤の安定化にきわめて有効であることは
明白である。
１）の非晶質製剤の安定化にきわめて有効であることは
明白である。
実施例２
グルコン酸マグネシウム８１に注射用蒸留水約３００２
を加えて溶解した。この液に化合物（１）の非晶質原末
４０１（力価）を加えて溶解し、注射用蒸留水を加えて
全重量を４０Ｏｆとした。以下実施例１の試料Ａと同様
にして製造したものを試料Ｃとする。一方グルコン酸マ
グネシウムを配合しなかったこと以外は試料Ｃと同様に
製造したものを試料りとする。
を加えて溶解した。この液に化合物（１）の非晶質原末
４０１（力価）を加えて溶解し、注射用蒸留水を加えて
全重量を４０Ｏｆとした。以下実施例１の試料Ａと同様
にして製造したものを試料Ｃとする。一方グルコン酸マ
グネシウムを配合しなかったこと以外は試料Ｃと同様に
製造したものを試料りとする。
試料Ｃ，Ｄは粉末Ｘ線回折および偏”光顕微鏡観察の結
果非晶体であることを確認した。
果非晶体であることを確認した。
試料Ｃ，Ｄを４０℃および５０℃条件下に１〜４ケ月保
存したときの力価残存率および外観の経時変化を比較し
た結果を表４に、また試料ｃ、Ｄを各々３−の注射用蒸
留水に溶解した後の経時的な溶液の着色度を室温下で比
較した結果を表５に示す。
存したときの力価残存率および外観の経時変化を比較し
た結果を表４に、また試料ｃ、Ｄを各々３−の注射用蒸
留水に溶解した後の経時的な溶液の着色度を室温下で比
較した結果を表５に示す。
表４、表５から明らかなように、グルコン酸マグネシウ
ムの添加は化合物（１）の非晶質製剤を著しく安定化さ
せている。
ムの添加は化合物（１）の非晶質製剤を著しく安定化さ
せている。
実施例３
化合物（Ｉ）の七水和物結晶を４０℃、２ｍＨｆの真空
度でシリカゲル存在下２時間乾燥させたところ、次のよ
う表物性を示した。
度でシリカゲル存在下２時間乾燥させたところ、次のよ
う表物性を示した。
（１）水 分：６．４チ（水分定量法）（２）結晶性；
粉末Ｘ線回折および偏光顕微鏡観察の結果、一部結晶で
あることを 確認した。
粉末Ｘ線回折および偏光顕微鏡観察の結果、一部結晶で
あることを 確認した。
マンノン酸−ｒ−ラクトン１６Ｆに注射用蒸留水３００
１を加えて溶解した。得られた溶液にこの原末４０ｆ（
力価）を溶解し注射用蒸留水を加えて４００Ｆとした。
１を加えて溶解した。得られた溶液にこの原末４０ｆ（
力価）を溶解し注射用蒸留水を加えて４００Ｆとした。
以下実施例１に準じて製造したものを試料Ｅとする。一
方マンノン酸−γ−ラクトンを配合しなかったこと以外
は試料Ｅと同様に製造したものを試料Ｆとする。
方マンノン酸−γ−ラクトンを配合しなかったこと以外
は試料Ｅと同様に製造したものを試料Ｆとする。
試料Ｅ、Ｆは粉末Ｘｌａ回折および偏光顕微鏡観察の結
果非晶体であることを確認した。
果非晶体であることを確認した。
試料Ｅ、Ｆを４０℃および５０℃条件下に１〜４ケ月保
存したときの力価残存率および外観の経時変化を比較し
た結果を表６に、また試料Ｅ、Ｆを各々３−の注射用蒸
留水に溶解した後の経時的な溶液の着色度を室温下で比
較した結果を表７に示す。
存したときの力価残存率および外観の経時変化を比較し
た結果を表６に、また試料Ｅ、Ｆを各々３−の注射用蒸
留水に溶解した後の経時的な溶液の着色度を室温下で比
較した結果を表７に示す。
表６、表７よシマンノン酸−γ−ラクトンの添加による
化合物（１）の安定化効果は明白である。
化合物（１）の安定化効果は明白である。
Claims (5)
- （１）７β−（２Ｄ−２−アミノ−２−カルがキシエチ
ルチオアセトアミド）−７α−メトキシ−３−（１−メ
チル−ＩＨ−テトラゾール−５−イル）−チオメチル−
３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム塩と、アルド
ン酸あるいはその塩又はアルドン酸のラクトン体とを含
有することを特徴とする医薬組成物。 - （２）上記ナトリウム塩と、アルドン酸あるいはその塩
又はアルドン酸のラクトン体との重量比が、１ ： ０
．１〜２である特許請求の範囲第１項記載の医薬組成物
。 - （３）アルドン酸がグルコン酸である特許請求の範囲第
１項又は第２項記載の医薬組成物。 - （４） アルドン酸がグルコン酸カルシウムである特
許請求の範囲第１項又は第２項記載の医薬組成物。 - （５） アルドン酸のラクトン体がグルコノ−γ−ラ
クトンである特許請求の範囲第１項又は論２項記載の医
薬組成物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP14556582A JPS5936616A (ja) | 1982-08-24 | 1982-08-24 | セフアロスポリン誘導体の安定な医薬組成物 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP14556582A JPS5936616A (ja) | 1982-08-24 | 1982-08-24 | セフアロスポリン誘導体の安定な医薬組成物 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5936616A true JPS5936616A (ja) | 1984-02-28 |
Family
ID=15388066
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP14556582A Pending JPS5936616A (ja) | 1982-08-24 | 1982-08-24 | セフアロスポリン誘導体の安定な医薬組成物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5936616A (ja) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS62501629A (ja) * | 1984-11-28 | 1987-07-02 | メフア アクチエンゲゼルシヤフト | 医薬、ビタミンまたはワクチンの筋肉注射用製剤 |
| CN102942576A (zh) * | 2012-11-05 | 2013-02-27 | 海南卫康制药(潜山)有限公司 | 头孢米诺钠新晶型组合物及其制备方法 |
| CN103588787A (zh) * | 2013-10-18 | 2014-02-19 | 中国食品药品检定研究院 | 一种头孢米诺钠晶体及其制备方法与应用 |
| CN103819491A (zh) * | 2013-12-19 | 2014-05-28 | 悦康药业集团有限公司 | 一种头孢米诺钠晶型化合物 |
-
1982
- 1982-08-24 JP JP14556582A patent/JPS5936616A/ja active Pending
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS62501629A (ja) * | 1984-11-28 | 1987-07-02 | メフア アクチエンゲゼルシヤフト | 医薬、ビタミンまたはワクチンの筋肉注射用製剤 |
| CN102942576A (zh) * | 2012-11-05 | 2013-02-27 | 海南卫康制药(潜山)有限公司 | 头孢米诺钠新晶型组合物及其制备方法 |
| CN103588787A (zh) * | 2013-10-18 | 2014-02-19 | 中国食品药品检定研究院 | 一种头孢米诺钠晶体及其制备方法与应用 |
| CN103819491A (zh) * | 2013-12-19 | 2014-05-28 | 悦康药业集团有限公司 | 一种头孢米诺钠晶型化合物 |
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