CN103819491A - 一种头孢米诺钠晶型化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域，具体地说，涉及一种头孢米诺钠晶型化合物。所述的头孢米诺钠晶型化合物的结构式如下：
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体地说，涉及一种头孢米诺钠晶型化合物及制备方法。
背景技术
头孢米诺钠为第三代头孢菌素，为头霉素衍生物，由半合成法制成为七水合物钠盐。对革兰氏阴性和阳性菌均有较好抗菌作用。特别对大肠杆菌、克雷白菌属、流感嗜血杆菌、变形杆菌属、脆弱拟杆菌有很强的抗菌作用。对大肠杆菌、变形杆菌、脆弱拟杆菌等各种细菌产生的内酰胺酶稳定。对链球菌（肠球菌除外）敏感。本品对细菌细胞壁内肽聚糖生成脂蛋白起阻碍作用，脂蛋白结构为革兰氏阴性菌所特有，故对革兰氏阴性菌的作用较其他同类药物为强。静注0.5g或1g，血药浓度分别50ug／ml、100ug／ml。体内分布以腹水、子宫内膜、胆汁中浓度为高，痰中浓度低。主要经肾排泄，在尿液中亦有较高浓度。肾功能障碍者本品的排泄受阻，t1/2约2.5小时。用于上述敏感菌所致的扁桃体、呼吸、泌尿道、胆道、腹腔、子宫等部位感染，也可用于败血症。
头孢米诺钠为白色结晶性粉末，现有技术中报道了无定型、无水物、六水合物和七水合物多种晶型结构，如：
CN102942576A公开了一种头孢米诺钠的无定型新晶型组合物及其制备方法。此结晶形式的样品，熵值大，溶解性好，生物利用度高，不仅具有更好的溶解稳定性，而且利用新型冷冻干燥技术，操作简便，适用于工业化生产；能够解决现有技术制得的头孢米诺钠晶体溶解速度慢，稳定性差，长时间放置有固体析出的缺陷。
CN103304581A公开了一种头孢米诺钠无水合物的结晶化合物，该化合物与现有技术相比，具有更好的储存稳定性和流动性，易于分装和混合，且极大地提高了患者的用药安全。
CN102276630A公开了一种头孢米诺钠结晶化合物，所述的头孢米诺钠结晶化合物用粉末X射线衍射测定法测定，以2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱在5.1°、6.9°、8.5°、10.3°、12.1°、15.1°、15.9°、17.4°、19.5°、21.7°和24.6°处显示出特征衍射峰。该头孢米诺钠结晶化合物具有较好的溶出效果。
CN102643295A公开了一种头孢米诺钠七水合物结晶的制备方法，包括如下步骤：（1）将式(V)结构的化合物分散于特定的有机溶剂中，然后加入甲醇钠；（2）将含有式(III)结构的化合物的乙酸乙酯溶液中的溶剂，通过减压浓缩的方式，置换为特定的有机溶剂；（3）将含有式（IV）结构化合物的溶液或混悬液与含有式（III）结构化合物的溶液混合，经缩合反应，分离得到式（II）结构的无水头孢米诺钠；（4）将无水头孢米诺钠在水存在的条件下转型为头孢米诺钠七水合物结晶。
CN102321100A公开了一种头孢米诺钠的制备方法，包括步骤：将7β-溴乙酰胺-7α-甲氧基-3-(1-甲基-1H-5-四唑基)硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸和D-半胱氨酸盐酸盐溶解于水中，用碳酸氢钠调节pH值至6.0～7.0，进行缩合反应，反应产物经后处理得到头孢米诺钠。该方法可以低温反应制备头孢米诺钠原料，并采用非极性大孔树脂X5层析柱纯化，乙醇-水溶液或无水乙醇重结晶等简单的操作即可得到目标产品，所得目标产品收率及纯度高，且产品晶型均一。
CN102838623A同样公开了一种头孢米诺钠化合物晶体及其制备方法。该头孢米诺钠化合物晶体是一种不同于现有文献报道的头孢米诺钠七水合物的新的晶型，经试验发现，该晶型的头孢米诺钠化合物晶体具有较低的高分子聚合物含量，较优良的稳定性，高分子聚合物的含量随着贮存时间的延长，其增加不明显。
CN102363621还公开了一种头孢米诺钠六水合物。该头孢米诺钠六水合物结晶纯度高（>99.5%）、稳定性好，易于药物组合物的配置和使用。
目前市场上销售的头孢米诺钠主要是头孢米诺钠七水合物。然而采用现有技术的重结晶方法得到的头孢米诺钠晶体虽然能够溶解于水，但是其溶解速度慢，长时间放置有大量的不溶性微粒析出。而头孢米诺钠通过注射粉针的形式在临床上使用，使用时通常与注射液配伍后静脉输液。而静脉输液中的不溶性微粒可对人体造成危害，如较大的不溶性微粒可造成局部循环障碍，引起血管栓塞；微粒过多则可造成局部堵塞和供血不足，并进一步导致组织缺氧，产生水肿和静脉炎，还可引起肉芽肿、过敏反应、热源样反应等，均可对人体造成危害。
药物的晶型影响着药物制剂的开发，同时不同晶型可能产生不同的疗效，为了促进头孢米诺钠的开发和使用，所以研制一种具有良好的溶解速度，性能更加优良的头孢米诺钠供临床使用，是非常必要的。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的缺陷，提供一种头孢米诺钠的新晶型化合物，该头孢米诺钠的新晶型化合物具有更好的溶解速率，长时间放置后析出的不溶性微粒明显低于现有技术。
本发明的另一目的在于提供所述的头孢米诺钠新晶型化合物的制备方法。
为实现本发明的目的，本发明采用如下技术方案：
一种头孢米诺钠晶型化合物，其中，所述的头孢米诺钠晶型化合物的结构式如下：
所述的头孢米诺钠晶型化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图如图1所示。
经X射线衍射和热重分析表明，本发明所提供的头孢米诺钠化合物与现有技术的头孢米诺钠七水合物具有相同数目的结晶水，但是是一种不同于现有技术的头孢米诺钠七水合物的新晶型。
本发明同时还提供所述的头孢米诺钠晶型化合物的制备方法，该方法包括如下步骤：
1）配制A溶液：将乙醚和乙腈的混合溶剂A无菌过滤至结晶罐中，降温至5-10℃后待用，即为A溶液；
2）配制B溶液：室温下，将水和1,4-二氧杂环乙烷的混合溶剂B加入到溶解罐中，再加入头孢米诺钠粗品，溶解后加入活性炭，搅拌脱色，无菌过滤，用水洗涤，收集滤液和洗涤液，得B溶液；
3）将B溶液加至A溶液内，降温至10℃-15℃，保持该温度，搅拌；
4）再将温度降温至0℃-5℃，控制搅拌速度10-15转/分钟，控制该温度及搅拌速度养晶1-3小时，抽滤、干燥得头孢米诺钠。
研究表明，同一化学结构的药物，因为结晶条件如溶剂、温度、冷却速度等的不同，而得到不同晶格排列的结晶，称为多晶型。多晶型现象在有机药物中广泛存在。不同晶型的同一药物在溶解度、熔点、密度、稳定性等方面可能有显著的差异。采用现有技术的重结晶方法得到的头孢米诺钠晶体虽然能够溶解于水，但是其溶解速度慢，长时间放置有不溶性微粒析出，使其制剂对人体造成一定的危害。
本发明经过反复的试验，不断改变结晶方法以及包括溶剂、温度等结晶条件，如采用梯度降温，通过工艺优化，选择10℃-15℃和0℃-5℃两个主要温度梯度进行降温析晶，使产品更多的时间保持在晶体成长介稳区，不仅避免了析晶过程中杂质包裹在晶格中一起析出，而且通过配合本发明的溶剂、反溶剂等条件最终得到了一种头孢米诺钠的新晶型化合物。
经试验惊喜地发现，本发明所提供的头孢米诺钠晶型化合物是一种不同于现有技术的新晶型化合物，该新晶型化合物的溶解速率更快，溶解时间明显缩短，更有利于临床的使用和操作；在用注射用水溶解放置一段时间后不溶性微粒数变化很小。
同时通过药效学试验，更加惊喜地发现，较采用现有技术的头孢米诺钠制得的无菌粉针及市售的头孢米诺钠无菌粉针相比，采用本发明的头孢米诺钠晶型化合物制得的头孢米诺钠无菌粉针具有较好的呼吸道细菌感染临床疗效和细菌疗效，其不良反应发生率低。
本发明中，头孢米诺钠粗品可为市售的头孢米诺钠七水合物原料药，可也为参照现有技术的方法制备得到的头孢米诺钠七水合物，如参照US4555404公开的头孢米诺钠七水合物的制备方法制得。
本发明所述的制备方法中，步骤1）中所述的混合溶剂A中乙醚和乙腈的体积比为3～8：1。
本发明所述的制备方法中，步骤2）中所述的混合溶剂B中水和1,4-二氧杂环乙烷的体积比为5～7：1。
本发明所述的制备方法中，步骤2）中所述的头孢米诺钠粗品与混合溶剂B的质量体积比为1:2～4kg/L。
本发明所述的制备方法中，步骤2）中所述搅拌脱色的时间为25～35min。
本发明所述的制备方法中，步骤3）中所述搅拌的搅拌速度为18-22转/分钟，搅拌时间为25-35分钟。
与现有技术相比，本发明具有如下优点：
（1）本发明所提供的头孢米诺钠晶型化合物是一种不同于现有技术的新晶型化合物，该新晶型化合物的溶解速率更快，溶解时间明显缩短，更有利于临床的使用和操作；
（2）本发明所提供的头孢米诺钠新晶型化合物用注射用水溶解并放置一段时间后不溶性微粒数变化很小；
（3）较采用现有技术的头孢米诺钠制得的无菌粉针及市售的头孢米诺钠无菌粉针相比，采用本发明的头孢米诺钠晶型化合物制得的头孢米诺钠无菌粉针具有较好的呼吸道细菌感染临床疗效和细菌疗效，其不良反应发生率低。
附图说明
图1为本发明实施例1所制备的头孢米诺钠晶型化合物的X射线粉末衍射图；
图2为本发明实施例1所制备的头孢米诺钠晶型化合物的热重分析图谱。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明的发明内容做进一步说明，但并不因此而限定本发明的内容。
实施例1、头孢米诺钠晶型化合物的制备
1）配制A溶液：将600L乙醚和乙腈的混合溶剂A（其中乙醚与乙腈的体积比为5：1）无菌过滤至结晶罐中，降温至8℃后待用，即为A溶液；
2）配制B溶液：室温下，将60L水和1,4-二氧杂环乙烷的混合溶剂B(其中水和1,4-二氧杂环乙烷的体积比为6：1)加入到溶解罐中，再加入头孢米诺钠粗品30kg，溶解后加入活性炭0.45kg，搅拌脱色30min，无菌过滤，用10kg注射用水洗涤，收集滤液和洗涤液，得B溶液；
3）将B溶液加至A溶液内，降温至12℃，保持该温度，以20转/分钟的搅拌速度搅拌25-35分钟；
4）再将温度降温至2℃，控制搅拌速度12转/分钟，控制该温度及搅拌速度养晶2小时，抽滤、干燥得头孢米诺钠晶型化合物。
所得的头孢米诺钠晶型化合物采用D/max-3A型X射线衍射仪，在Cu靶Kα1射线，管流电压：35kv，电流：25mA，10℃/min条件下测定2θ范围：3°-50°。得到的X-射线粉末衍射图谱如图1所示。
采用德国NETZSCH公司TG209热重分析仪，气氛：空气，20ml/min；升温速率：10℃/min，从室温升温至200℃记录曲线。热重分析试验（见图2）表明：该实施例制备的头孢米诺钠晶型化合物中含18.84%的水分，这与含7个结晶水（理论值为18.87%）的结果在误差范围内。
实施例2、头孢米诺钠晶型化合物的制备
1）配制A溶液：将600L乙醚和乙腈的混合溶剂A（其中乙醚与乙腈的体积比为3：1）无菌过滤至结晶罐中，降温至5℃后待用，即为A溶液；
2）配制B溶液：室温下，将60L水和1,4-二氧杂环乙烷的混合溶剂B(其中水和1,4-二氧杂环乙烷的体积比为5：1)加入到溶解罐中，再加入头孢米诺钠粗品30kg，溶解后加入活性炭0.45kg，搅拌脱色25min，无菌过滤，用10kg注射用水洗涤，收集滤液和洗涤液，得B溶液；
3）将B溶液加至A溶液内，降温至10℃，保持该温度，以18转/分钟的搅拌速度搅拌25-35分钟；
4）再将温度降温至0℃，控制搅拌速度10转/分钟，控制该温度及搅拌速度养晶1小时，抽滤、干燥得头孢米诺钠晶型化合物。
所得的头孢米诺钠晶型化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图谱与实施例1一致，采用德国NETZSCH公司TG209热重分析仪得到的热重分析图谱与实施例1一致。
实施例3、头孢米诺钠晶型化合物的制备
1）配制A溶液：将600L乙醚和乙腈的混合溶剂A（其中乙醚与乙腈的体积比为8：1）无菌过滤至结晶罐中，降温至10℃后待用，即为A溶液；
2）配制B溶液：室温下，将100L水和1,4-二氧杂环乙烷的混合溶剂B(其中水和1,4-二氧杂环乙烷的体积比为7：1)加入到溶解罐中，再加入头孢米诺钠粗品30kg，溶解后加入活性炭0.45kg，搅拌脱色35min，无菌过滤，用10kg注射用水洗涤，收集滤液和洗涤液，得B溶液；
3）将B溶液加至A溶液内，降温至15℃，保持该温度，以22转/分钟的搅拌速度搅拌25-35分钟；
4）再将温度降温至5℃，控制搅拌速度15转/分钟，控制该温度及搅拌速度养晶3小时，抽滤、干燥得头孢米诺钠晶型化合物。
所得的头孢米诺钠晶型化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图谱与实施例1一致，采用德国NETZSCH公司TG209热重分析仪得到的热重分析图谱与实施例1一致。
实施例4、头孢米诺钠晶型化合物的制备
1）配制A溶液：将600L乙醚和乙腈的混合溶剂A（其中乙醚与乙腈的体积比为6：1）无菌过滤至结晶罐中，降温至7℃后待用，即为A溶液；
2）配制B溶液：室温下，将120L水和1,4-二氧杂环乙烷的混合溶剂B(其中水和1,4-二氧杂环乙烷的体积比为6.5：1)加入到溶解罐中，再加入头孢米诺钠粗品30kg，溶解后加入活性炭0.45kg，搅拌脱色32min，无菌过滤，用10kg注射用水洗涤，收集滤液和洗涤液，得B溶液；
3）将B溶液加至A溶液内，降温至13℃，保持该温度，以21转/分钟的搅拌速度搅拌28分钟；
4）再将温度降温至3℃，控制搅拌速度14转/分钟，控制该温度及搅拌速度养晶2.5小时，抽滤、干燥得头孢米诺钠晶型化合物。
所得的头孢米诺钠晶型化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图谱与实施例1一致，采用德国NETZSCH公司TG209热重分析仪得到的热重分析图谱与实施例1一致。
实施例5、头孢米诺钠晶型化合物的制备
1）配制A溶液：将600L乙醚和乙腈的混合溶剂A（其中乙醚与乙腈的体积比为4：1）无菌过滤至结晶罐中，降温至6℃后待用，即为A溶液；
2）配制B溶液：室温下，将105L水和1,4-二氧杂环乙烷的混合溶剂B(其中水和1,4-二氧杂环乙烷的体积比为5.2：1)加入到溶解罐中，再加入头孢米诺钠粗品30kg，溶解后加入活性炭0.45kg，搅拌脱色27min，无菌过滤，用10kg注射用水洗涤，收集滤液和洗涤液，得B溶液；
3）将B溶液加至A溶液内，降温至11℃，保持该温度，以19转/分钟的搅拌速度搅拌26分钟；
4）再将温度降温至1℃，控制搅拌速度11转/分钟，控制该温度及搅拌速度养晶2.8小时，抽滤、干燥得头孢米诺钠晶型化合物。
所得的头孢米诺钠晶型化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图谱如图1所示，采用德国NETZSCH公司TG209热重分析仪得到的热重分析图谱与实施例1一致。
试验例1、溶解速率试验
测量不同的头孢米诺钠化合物的溶解速率，实验条件均为：将样品1-6各2g分别置于50ml烧杯中，将烧杯置于特定测量温度的水浴中，各加入该特定测量温度的10ml蒸馏水并同时开启电磁搅拌器，搅拌速率为15r/min，记录该特定测量温度下自加入蒸馏水至完全溶解所需的时间，结果见表1。特定测量温度分别为0℃、15℃和25℃。
表1、不同头孢米诺钠化合物的溶解速率试验结果
| 样品1 | 样品2 | 样品3 | 样品4 | 样品5 | 样品6 | |
| 0℃时的溶解时间 | 9s | 9s | 9s | 35s | 38s | 36s |
| 15℃时的溶解时间 | 7s | 6s | 6s | 33s | 36s | 34s |
| 25℃时的溶解时间 | 5s | 4s | 5s | 32s | 32s | 32s |
样品1为本发明实施例1制得的头孢米诺钠；
样品2为本发明实施例2制得的头孢米诺钠；
样品3为本发明实施例3制得的头孢米诺钠；
样品4为按照CN102260279A实施例1的方法制得的头孢米诺钠七水合物；
样品5为按照CN102643295A实施例1的方法制得的头孢米诺钠七水合物；
样品6为市售的头孢米诺钠七水合物，为齐鲁安替制药有限公司销售的；
根据表1可知，在相同的溶解条件下，本发明制备的头孢米诺钠晶型化合物的溶解时间最短，即溶解速率最快。
对本发明其它实施例所制得的头孢米诺钠晶型化合物也进行了上述试验，其获得的结果相似。
试验例2、不溶性微粒的测定
测定不同的头孢米诺钠化合物的不溶性微粒。
1、样品和仪器
1.1试验样品
①试验样品1：取实施例1制得的头孢米诺钠500g（以C16H21N7O7S3计），在无菌条件下分装至1000瓶抗生素玻璃瓶中，每瓶装量为0.5g（以C16H21N7O7S3计），加塞、轧盖、灯检、检验合格，贴签、包装得试验样品1；
②试验样品2：与试验样品1的制备方法相同，所不同的是所用的头孢米诺钠为实施例2制得的头孢米诺钠；
③试验样品3：与试验样品1的制备方法相同，所不同的是所用的头孢米诺钠为实施例3制得的头孢米诺钠。
1.2对照样品
①对照样品1：与试验样品1的制备方法相同，所不同的是所用的头孢米诺钠为按照CN102260279A实施例1的方法制得的头孢米诺钠七水合物；
②对照样品2：与试验样品1的制备方法相同，所不同的是所用的头孢米诺钠为按照CN102643295A实施例1的方法制得的头孢米诺钠七水合物；
③对照样品3：与试验样品1的制备方法相同，所不同的是所用的头孢米诺钠为市售的头孢米诺钠七水合物（由齐鲁安替制药有限公司销售）。
1.3仪器
ZWF-J6激光注射液微粒分析仪（天津天河医疗仪器有限公司）。
2、实验条件及考察项目
2.1实验条件
在室温条件（20℃）日光下进行。
2.2考察项目
与注射用水配伍后第0、1、2、3、4小时的不溶性微粒。
3、方法与结果
3.1不溶性微粒采用光阻法测定
3.1.1检测注射用水
取50mL经0.22μm微孔滤膜过滤的注射用水进行检测，每次取5mL，共测5次，记录≥10μm的不溶性微粒，分别为1、2、1、0、0，总数为4，少于25个视为无粒子水，可进行样品测定。
3.1.2样品测定
每种试验样品和对照样品取10瓶，每瓶加无粒子水5mL，轻摇使之溶解后一并转至测液杯中测定。分别于溶解后第0、1、2、3、4小时取样进行不溶性微粒测定。每次取样5mL，分别测量3次，记录≥10μm和≥25μm的不溶性微粒数，每个样品第一次数据不计，取后续测定结果的平均值计算（见表2）。
表2、不同头孢米诺钠与注射用水配伍后不溶性微粒测定结果
从上表可以看出，采用本发明的头孢米诺钠晶型化合物制得的试验样品用注射用水溶解并放置一段时间后不溶性微粒变化较小；而采用现有技术的头孢米诺钠七水合物制得的对照样品虽然在用注射用水溶解初期所含的不溶性微粒数与试验样品相当，但放置一段时间后，有大量的不溶性微粒析出，不溶性微粒数变化较大。
对本发明其它实施例所制得的头孢米诺钠晶型化合物也进行了上述试验，其获得的结果相似。
试验例3、药效学试验
1、材料与方法
1.1病例入选标准及排除标准
纳入标准①年龄18-65岁的住院或门诊患者；②经临床和实验室确诊的中、重度急性细菌感染，细菌培养阳性率达80%以上；试验前未用过其他抗菌药物或用后确证物效者（必须细菌培养仍阳性）。
排除标准①对β-内酰胺类药物有过敏史，或有过敏性疾患史者；②有严重心、肝、肾疾患或造血功能障碍、出血倾向及出血性疾患者，心电图有QT间期延长者；③耐药菌感染、非细菌性感染者；④免疫功能缺陷者等。
1.2药品及给药方法
试验药品：取实施例1制得的头孢米诺钠1000g（以C16H21N7O7S3计），在无菌条件下分装至1000瓶抗生素玻璃瓶中，每瓶装量为1g（以C16H21N7O7S3计），加塞、轧盖、灯检、检验合格，贴签、包装得试验样品；
对照药品A：与试验样品的制备方法相同，所不同的是所用的头孢米诺钠为按照CN102260279A实施例1的方法制得的头孢米诺钠七水合物；
对照药品B：国产注射用头孢米诺钠（每瓶1.0g），海口奇力制药有限公司提供（商品名：凌诺）。
给药方法及疗程：试验组和对照组A、对照组B分别给予试验药品和对照药品A、对照药品B2g加入生理盐水250-500ml中静脉注射，静滴时间不少于2h，bid，疗程7-14d。
1.3观察项目
临床观察：试验期间详细观察患者症状、体征变化，及详细记录。
实验室及辅助检查：①血常规（含血小板）、尿常规（含尿糖）：用药前、用药后d4、停药后d1各查1次；②肝、肾功（ALT、AST、ALP、TB、DB、BUN、Cr），用药前及停药后各查1次；③治疗前、后各摄1次胸部X线片。
细菌学检查：①细菌培养：所有患者用药前、后先用盐水漱口、用力咳出深部痰液分别作细菌培养1次；②纸片敏试验：用KB法测定临床分离致病菌对头孢米诺钠的敏感性。
不良反应观察：密切观察是否出现与治疗目的无关的各种反应，并记录其发生时间、表现、程度、处理经过及转归。
1.4疗效评价标准
临床疗效判断标准根据卫生部《抗菌药物临床研究指导原则》按四级评定即痊愈、显效、进步、无效；痊愈与显效记为有效，并据此计算有效率。细菌学疗效按清除、部分清除、未清除、替换、再感染进行评定。
1.5不良事件评价
评价不良事件和化验值异常与所试验药物的关系，按肯定有关、很可能有关、可能有关、可能无关、无关五级进行评价，前三者记为不良反应。
1.6统计学方法
临床资料经审校后，统计分析用SAS软件，按资料性质不同进行相应统计学分析处理（计量资料用t检验，计数资料用X2检验），比较两组的临床疗效不良反应事件和实验室检查异常的发生率，P<0.05被视为具有统计学意义。
2、结果
2.1一般资料
本发明入选患者共180例（试验组60例，对照组A60例、对照组B60例），三组年龄、性别体重、疗程、服药量、疾病严重程度、体温升高等相应指标比较，无显著性差异（P<0.05），说明三组具有可比性。
2.2临床疗效
临床疗效评价：试验组与对照组A、对照组B临床痊愈率分别为86.7%、73.3%和75.0%；试验组与对照组A、对照组B总有效率分别为93.4%、86.6和86.7%。见表3-a、表3-b和表3-c。
表3-a、试验组呼吸道细菌感染临床疗效分析
| 病种 | 病例数 | 痊愈 | 显效 | 进步 | 无效 |
| 肺炎 | 15 | 13 | 2 | 1 | 1 |
| 支气管肺炎 | 16 | 14 | 1 | 1 | 0 |
| 支气管扩张合并感染 | 7 | 6 | 1 | 1 | 0 |
| 慢性支气管炎急性发作 | 14 | 13 | 0 | 0 | 0 |
| 阻塞性肺气肿并感染 | 5 | 4 | 0 | 0 | 0 |
| 支气管哮喘并感染 | 3 | 2 | 0 | 0 | 0 |
| 合计 | 60 | 52 | 4 | 3 | 1 |
| 有效率（%） | 86.7 | 6.7 | 5.0 | 1.6 |
表3-b、对照组A呼吸道细菌感染临床疗效分析
| 病种 | 病例数 | 痊愈 | 显效 | 进步 | 无效 |
| 肺炎 | 14 | 10 | 3 | 0 | 1 |
| 支气管肺炎 | 13 | 11 | 1 | 1 | 0 |
| 支气管扩张合并感染 | 7 | 5 | 1 | 0 | 1 |
| 慢性支气管炎急性发作 | 15 | 11 | 2 | 1 | 1 |
| 阻塞性肺气肿并感染 | 5 | 4 | 0 | 1 | 1 |
| 支气管哮喘并感染 | 6 | 3 | 1 | 0 | 1 |
| 合计 | 60 | 44 | 8 | 3 | 5 |
| 有效率（%） | 73.3 | 13.3 | 5.0 | 8.3 |
表3-c、对照组B呼吸道细菌感染临床疗效分析
| 病种 | 病例数 | 痊愈 | 显效 | 进步 | 无效 |
| 肺炎 | 13 | 10 | 2 | 0 | 1 |
| 支气管肺炎 | 14 | 12 | 1 | 1 | 0 |
| 支气管扩张合并感染 | 7 | 5 | 1 | 0 | 1 |
| 慢性支气管炎急性发作 | 15 | 11 | 2 | 1 | 1 |
| 阻塞性肺气肿并感染 | 6 | 4 | 0 | 1 | 1 |
| 支气管哮喘并感染 | 5 | 3 | 1 | 0 | 1 |
| 合计 | 60 | 45 | 7 | 3 | 5 |
| 有效率（%） | 75.0 | 11.7 | 5.0 | 8.3 |
细菌学疗效评价：试验组细菌清除率为93.3%；对照组A细菌清除率为87.0%，对照组B细菌清除率为87.2%。见表4-a、表4-b和表4-c。
表4-a、试验组呼吸道感染细菌疗效评价
| 致病菌 | 株数 | 清除 | 未消 | 替换 | 清除率（%） |
| 金黄色葡萄球菌 | 6 | 5 | 1 | 0 | - |
| 表皮葡萄球菌 | 8 | 7 | 1 | 0 | - |
| 无乳链球菌 | 5 | 5 | 0 | 0 | - |
| 肺炎链球菌 | 4 | 4 | 0 | 0 | - |
| 肺炎克雷伯菌 | 12 | 11 | 1 | 0 | - |
| 大肠埃希菌 | 10 | 10 | 0 | 0 | - |
| 阴沟肠杆菌 | 3 | 3 | 0 | 0 | - |
| 脆弱拟杆菌 | 4 | 4 | 0 | 0 | - |
| 普通变形菌 | 5 | 5 | 0 | 0 | - |
| 奇异变形菌 | 2 | 2 | 0 | 0 | - |
| 铜绿假单胞菌 | 1 | 0 | 0 | 1 | - |
| 合计 | 60 | 56 | 3 | 1 | 93.3 |
表4-b、对照组A呼吸道感染细菌疗效评价
| 致病菌 | 株数 | 清除 | 未消 | 替换 | 清除率（%） |
| 金黄色葡萄球菌 | 3 | 2 | 1 | 0 | - |
| 表皮葡萄球菌 | 7 | 6 | 1 | 0 | - |
| 无乳链球菌 | 3 | 3 | 0 | 0 | - |
| 肺炎链球菌 | 7 | 6 | 0 | 1 | - |
| 肺炎克雷伯菌 | 10 | 9 | 1 | 0 | - |
| 大肠埃希菌 | 8 | 8 | 0 | 0 | - |
| 阴沟肠杆菌 | 5 | 4 | 1 | 0 | - |
| 脆弱拟杆菌 | 2 | 2 | 0 | 0 | - |
| 普通变形菌 | 2 | 2 | 0 | 0 | - |
| 奇异变形菌 | 5 | 4 | 1 | 0 | - |
| 铜绿假单胞菌 | 2 | 1 | 0 | 1 | - |
| 合计 | 54 | 47 | 5 | 2 | 87.0 |
表4-c、对照组B呼吸道感染细菌疗效评价
| 致病菌 | 株数 | 清除 | 未消 | 替换 | 清除率（%） |
| 金黄色葡萄球菌 | 3 | 2 | 1 | 0 | - |
| 表皮葡萄球菌 | 8 | 6 | 1 | 1 | - |
| 无乳链球菌 | 3 | 3 | 0 | 0 | - |
| 肺炎链球菌 | 7 | 7 | 0 | 0 | - |
| 肺炎克雷伯菌 | 10 | 9 | 1 | 0 | - |
| 大肠埃希菌 | 8 | 8 | 0 | 0 | - |
| 阴沟肠杆菌 | 5 | 4 | 1 | 0 | - |
| 脆弱拟杆菌 | 2 | 2 | 0 | 0 | - |
| 普通变形菌 | 2 | 2 | 0 | 0 | - |
| 奇异变形菌 | 5 | 4 | 1 | 0 | - |
| 铜绿假单胞菌 | 2 | 1 | 0 | 1 | - |
| 合计 | 55 | 48 | 5 | 2 | 87.3 |
安全性评价：试验组有1例出现不良反应，为胃肠道等轻度不良反应，未见其它严重不良反应，其不良反应发生率为1.7%。对照组A有5例发生不良反应，其中3例皮疹，另2例为胃肠道等轻度不良反应，其不良反应发生率为8.3%。对照组B有4例发生不良反应，其中2例皮疹，另2例为胃肠道等轻度不良反应，其不良反应发生率为6.7%。
从上述试验结果可以看出，较采用现有技术的头孢米诺钠制得的无菌粉针及市售的头孢米诺钠无菌粉针相比，采用本发明的头孢米诺钠晶型化合物制得的头孢米诺钠无菌粉针具有较好的呼吸道细菌感染临床疗效和细菌疗效，其不良反应发生率低。
对本发明其它实施例所制得的头孢米诺钠晶型化合物也进行了上述试验，其获得的结果相似。
Claims (7)
1.一种头孢米诺钠晶型化合物，其特征在于，所述的头孢米诺钠晶型化合物的结构式如下：
所述的头孢米诺钠晶型化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图如图1所示。
2.一种权利要求1所述的头孢米诺钠晶型化合物的制备方法，其特征在于，所述的制备方法包括如下步骤：
1）配制A溶液：将乙醚和乙腈的混合溶剂A无菌过滤至结晶罐中，降温至5-10℃后待用，即为A溶液；
2）配制B溶液：室温下，将水和1,4-二氧杂环乙烷的混合溶剂B加入到溶解罐中，再加入头孢米诺钠粗品，溶解后加入活性炭，搅拌脱色，无菌过滤，用水洗涤，收集滤液和洗涤液，得B溶液；
3）将B溶液加至A溶液内，降温至10℃-15℃，保持该温度，搅拌；
4）再将温度降温至0℃-5℃，控制搅拌速度10-15转/分钟，控制该温度及搅拌速度养晶1-3小时，抽滤、干燥得头孢米诺钠。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤1）中所述的混合溶剂A中乙醚和乙腈的体积比为3～8：1。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤2）中所述的混合溶剂B中水和1,4-二氧杂环乙烷的体积比为5～7：1。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤2）中所述的头孢米诺钠粗品与混合溶剂B的质量体积比为1:2～4kg/L。
6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤2）中所述搅拌脱色的时间为25～35min。
7.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤3）中所述搅拌的搅拌速度为18-22转/分钟，搅拌时间为25-35分钟。
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