JPS60202890A - 新規セフアロスポリン化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規セファロスポリン化合物、さらに詳しく
は、式： で示される７　−　Ｉ）−マンデルアミド−３−（１−
スルホメチルテトラゾール−５−イル）チオメチル−３
−セフエム−４−カルボン酸モノナトリウム塩、および
その水和物および溶媒和物に関する。

式ＣＤで示される化合物は、非経口投与した場合、特異
的な抗菌活性を有する。本発明は、また、式〔Ｉ〕の化
合物を含有する細菌感染症治療用組成物にも関する。

発明の背景 式ｍの化合物は、また、ＳＫ＆Ｆ７５０７３−Ｚ１セホ
ニシツドモノナトリウム塩およびモノシ’７　ト（　Ｍ
ｏｎｏｃｉｄ　）モノナトリウム塩とも称される。

その４位が一Ｃ　ＯＯ　Ｎ　ａ　のセホニシツド二ナト
リウム塩についてのニュー・ドラッグ・アプリケーショ
ンは、現在、米国フード・アンド・ドラッグ・アドミニ
ストレーションに係属中である。

式ｍの化合物は米国特許第４０４８３１１号に開示され
ている大きな包括的な群の化合物内に包含される。とく
に、Ｗが水素、ｎが１、ｋかヒ１ ドロキシ、Ｒ３がＸ−ＣＨ−Ｃ−、Ｘがフェニルおよ人 びＡがＯＨである式■の化合物（第１欄、２１〜５８行
）参照。これらの化合物は遊離酸の形か、またはその非
毒性の医薬上許容される塩のいずれかとして存在する旨
記載されている（５８行）。

第２欄、６６〜６７行に記載の化合物である７−Ｄ−マ
ンデルアミド−３−（ｌ−スルホメチルテトラゾール−
５−イルチオメチル）−３−セフェム−４−カルボン酸
は本発明の実施例の化合物と同じである。実施例１（第
１１欄、２５行〜第１２欄、６行）は７−Ｄ−マンデル
アミド−３−（ｌ−スルホメチルテトラゾール−５−イ
ルチオメ・チ〃）−３−セフェム−４−カルボン酸の製
造を記載しており、この化合物はその二ナトリウム塩と
して単離、分析されている。加えて、７−マンデルアミ
ド−３−（１−スルホメチルテトラゾール−５−イルチ
オメチル）−３−セフェム−４−カルボン酸は、クレー
ム１．２．４．６．８．９．１０および１２において、
その遊離酸または具体的特定のなされていない「医薬上
許容される塩」としてクレームされている。７−マンデ
ルアミド−３−（１−スルホメチルテトラゾール−５−
イルチオメチル）−３−セフェム−４−カルボン酸二ナ
トリウム塩はクレーム２９にクレームされている。７−
Ｄ−マンデルアミド−３−（１−スルホメチルテトラゾ
ール−５−イルチオメチル）−３−セフェム−４−カル
ボン酸はクレーム３０にクレームされている。

７−Ｄ−マンデルアミド−３−（１−スルホメチルテト
ラゾール−５−イル）チオメチル−３−セフェム−４−
カルボン酸の抗菌活性は米国特許第４０４８３１１号に
十分に開示されている（第６欄、１９行〜第９欄、４１
行および第１表および第２表における化合物■について
のデータ参照）。特に重要なことは、非常に有利な高血
清レベルおよび半減期が達成され、これが該抗菌剤の１
日１回の投与を可能にすることである。

発明の詳説 意外にも、新たに製造した７−Ｄ−マンデルアミド−３
−（１−スルホメチルテトラゾール−５−イル）チオメ
チル−３−セフェム−４−カルボン酸のモノナトリウム
塩がその有利な抗菌活性を保有する一方、高度に安定な
形の抗菌剤であることが判明した。二ナトリウム塩と比
較すると、該モノナトリウム塩は高温度において、非常
に高度のより長い安定持続性を示す。したがって、その
モノナ）　ＩＪウム塩形での抗菌剤は冷蔵や特別な取扱
いを要せずに長期間保存することができる。この安定性
の増大により、式〔Ｉ〕の化合物は商業的な観点から非
常に有利である。

７−Ｄ−マンデルアミド−３−（１−スルホメチルテト
ラゾール−５−イル）チオメチル−３−セフェム−４−
カルボン酸の二ナトリウム塩とモノナトリウム塩につい
ての物理的および化学的安定性の比較データを以下の第
１表に示す。種々の期間、種々の温度における７−Ｄ−
マンデルアミド−３−（１−スルホメチルテトラゾール
−５−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン
酸モノナトリウム塩の安定性のデータを以下の第２表に
示す。各々、該セファロスポリン０．５■を含有する１
０ｍｅ容量の凍結乾燥したバイアルを安定性試験に用い
、復元は滅菌水２．Ｏｍ！で行った。

第１表 ５０℃における７−Ｄ−マンデルアミド−３−（１−ス
ルホメチルテトラゾール−５−イル）チオメチル−３−
セフェム−４−カルボン酸のモノナトリウム塩と二ナト
リウム塩との安定性の比較 第１表（つづき） 第２表 種々の温度および期間における７−Ｄ−マンデルアミド
−３−（１−スルホメチルテトラゾール−５−イル）チ
オメチル−３−セフェム−４−カルボン酸モノナトリウ
ム塩の安定性 ×テトラゾールおよび他のセファロスポリン物質第１表
に示したデータの分析から７−Ｄ−マンデルアミド−３
−（１−スルホメチルテトラゾール−５−イル）チオメ
チル−３−セフェム−４−カルボン酸モノナトリウム塩
が、分解および復元による混濁に対して二ナトリウム塩
よりも非常に高度な耐性を有することが明らかである。

例えば、５０°Ｃで１０週後、該モノナトリウム塩は、
わずか数日（１週間未満）後の二ナトリウム塩とほぼ同
じ純度を有する。加えて、第２表に示したデーターから
明らかなごとく、７−Ｄ−マンデルアミド−３−（１−
スルホメチルテトラゾール−５−イル）チオメチル−３
−セフェム−４−カルボン酸モノナトリウム塩は室温に
て６力月まで安定のままである。

式〔■〕の化合物は、７−Ｄ−マンデルアミド−３−（
１−スルホメチルテトラゾール−５−イル）−チオメチ
ル−３−セフェム−４−カルボン酸ニナ）　ＩＪウム塩
の水溶液を酸性カチオン交換樹脂または該出発物質の４
−カルボン酸基よりもより強力な酸で処理して製造され
る。酸性カチオン交換樹脂を採用するときは、該樹脂が
強酸性樹脂である場合には、好ましくはスラリーを用い
、一方、該樹脂が弱酸性樹脂である場合には、好ましく
はカラムを用いる。アンバーライト（Ａｍｂｅｒｌｉｔ
ｅ　）Ｉ　Ｒ−１２０（１−１）のようなスルホン化ポ
リスチｌ／ン樹脂が好ましい。酸を用いて変換を行なう
場合、塩酸、硫酸またはトリフルオロ酢酸が好ましい。

別法として、式〔１〕の化合物は、７−Ｄ−マンテルア
ミド−３−（１−スルホメチルテトラゾール−５−イル
）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸に化学量
論量の炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウムまたは水酸化
ナトリウムのような適当なす）　ＩＪウム含有塩基を滴
下して製造される。

さらに、もう１つ別の方法では、式ＣＩ’］の化合物は
、例えば、７−（Ｄ−α−ホルミルオキシフェニルアセ
トアミド）−３−（ｉ−スルホメチルテトラゾール−５
−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸モ
ノナトリウム塩のようなその４位が−ＣＯＯＨである７
　−］）　−（］０１−１−保護マンデルアミド−３−
（１−スルホ；＃メチルテトラゾール−５−イル）チオ
メチル−３−セフェム−４−カルボン酸モノナトリウム
塩を、例えば、希塩酸のような希酸で処理することによ
って製造できる。

式ＣＩ’ｌｌの化合物は水和された形または溶媒和され
た形で存在することができる。このような水和物および
溶媒和物は、全て、本発明の範囲内に包含される。

活性、かつ、非毒性量の式〔Ｉ〕の化合物と医薬担体と
からなる抗菌活性を有する医薬組成物も、本発明に包含
される。投与は皮下、筋肉内または静脈内のような非経
口注射によって行なうことができる。有効、かつ、非毒
性量の式〔■〕の化合物を含有する適当に調製された滅
菌溶液または懸濁液による注射が好ましい投与経路であ
る。水性ベースの医薬組成物が好ましい。

）　式〔■〕の化合物は、他の注射用セファロスポリン
と同様な方法で処方され、投与される。投与法は、約１
００〜約１０００■の投与単位範囲から選ばれる活性か
つ非毒性量の式〔Ｉ〕の化合物を、好ましくは注射によ
り、投与することからなる。

１日の総投与量は約４００　ｍｙ〜約６ｙである。成人
患者の１日の投与量は約５００　ｍｙ〜約２ｙ、好まし
くは、約ＩＰである。正確な投与量は患者の年齢および
体重および治療されるべき感染症に依存し、当業者によ
り容易に決定することができる。

実施例 実施例１ ７−Ｄ−マンデルアミド−３−（１−スルホメチルテト
ラゾール−５−イル）チオメチル−３−セフェム−４−
カルボン酸モノナトリウム塩の製造 ７−Ｄ−−ｙンデルアミドー３−（１−スルホメチルテ
トラゾール−５−イル）チオメチル−３−セフェム−４
−カルボン酸二ナトリウム塩１．Ｏｇを滅菌水２０　ｍ
ｅに溶解する。この溶液を、予め滅菌水で洗浄したアン
バーライ）ＩＲ−１２０８樹脂（１，０ｍｅ以下）の添
加によりＰＩ−１２，０に調整する。

樹脂を沖去し、沖液を一夜凍結乾燥して表記化合物を得
る。

元素分析値、Ｃ０８Ｈ０７Ｎ６０８Ｓ３・Ｎａとして計
算値（％）　：　Ｃ，３８，２７；Ｈ，３，０４；Ｎ、
　１４，８９０、２２．６８　；Ｓ、１７．０４　；Ｎ
ａ、４．０７実測値（％）　：　Ｃ，３７，３３；Ｈ，
３，２６；Ｎ、　１４，８４０、２３．９９　；　Ｓ、
　１６．７９；Ｎａ、３．９７実施例２ ７−Ｄ−マンデルアミド−３−（ｌ−スルホメチルテト
ラゾール−５−イル）チオメチル−３−セフェム−４−
カルボン酸モノナトリウム塩力さらなる医薬組成物の製
造 滅菌水または滅菌生理食塩本釣２　ｍｅを７−Ｄ　−マ
ンデルアミド−３−（ｌ−スルホメチルテトラゾール− ４−カルボン酸モノナトリウム塩１ｙに加えて注射用医
薬組成物を製造する。

時計出願人　スミスクライン・べゝツクマン・コーポレ
イション

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ＋１１７−　Ｄ−マンデルアミド−３−（１−スルホメ
   チルテトラゾール−５−イル）チオメチル−３−セフェ
   ム−４−カルボン酸モノナトリウム塩、その水和物また
   は溶媒和物。 ＋２１７−　Ｄ−マンデルアミド−３−（ｌ−スルホメ
   チルテトラゾール−５−イル）チオメチル−３−セフェ
   ム−４−カルボン酸モノナトリウム塩。 （３）水性媒体中における復元に適した凍結乾燥形であ
   る前記第（１）項の化合物。 （４）水性媒体中における復元に適した凍結乾燥形であ
   る前記第（２）項の化合物。 （５）前記第（１）項の化合物およびその医薬上許容さ
   れる担体からなることを特徴とする抗菌剤組成物。 （６）前記第（２）項の化合物およびその医薬上許容さ
   れる担体からなることを特徴とする抗菌剤組成物。 （７）該組成物が水性組成物である前記第（５）項の抗
   菌剤組成物。 （８）該組成物が水性組成物である前記第（６）項の抗
   菌剤組成物。 （９）約１００〜約１０００〜の前記第（１）項の化合
   物からなる水性抗菌剤組成物。 ＋１０１約１０００■の前記第（１）項の化合物からな
   る水性抗菌剤組成物。 （１１）約１００〜約１０００■の前記第（２）項の化
   合物からなる水性抗菌組成物。 （１２）約１０００■の前記第（２）項の化合物からな
   る水性抗菌剤組成物。 （１３）前記第（１）項の化合物からなる復元された水
   性抗菌剤組成物。 （１４１前記第（２）項の化合物からなる復元された水
   性抗菌剤組成物。 （１５）抗菌有効、かつ、非毒性量の前記第（１）項の
   化合物を感染した、または感染しゃすい温血動物に注入
   により投与することからなる細菌感染症の治療方法。 ＋１６１該化合物が７−Ｄ−マンデルアミド−３−（１
   −スルホメチルテトラゾール−５−イル）チオメチル−
   ３−セフェム−４−カルボン酸モノナトリウム塩である
   前記第（１９項の方法。 （＋７］（ａ）　７−　Ｄ−マンデルアミド−３−（１
   −スルホメチルテトラゾール−５−イル）チオメチル−
   ３−セフェム−４−カルボン酸二ナトリウム塩の水溶液
   を酸性カチオン交換樹脂で処理するか、または （＋））　７−　Ｄ−マンデルアミド−３−（ｌ−スル
   ホメチルテトラゾール−５−イル）チオメチル−３−セ
   フェム−４−カルボン酸二ナトリウム塩をその出発物質
   の４−カルボン酸基よりも強力な酸で処理するか、また
   は （ｃ）７−Ｄ−マンデルアミド−３−（１−スルホメチ
   ルテトラゾール−５−イル）チオメチル−３−セフェム
   −４−カルボン酸に化学量論量の適当なナトリウム含有
   塩基を滴下するか、または（ｄ）７位側鎖上のヒドロキ
   シ基か適当に保護され、かつ、４位カルボン酸基が遊離
   酸である７−Ｄ−マンデルアミド−３−（１−スルホメ
   チルテトラゾール−５−イル）チオメチル−３−セフェ
   ム−４−カルボン酸モノナトリウム塩を希酸で処理する
   ことを特徴とする７−Ｄ−マンデルアミド−３−（１−
   スルホメチルテトラゾール−５−イル）チオメチル−３
   −セフェム−４−カルボン酸モノナトリウム塩、または
   その溶媒和物または水和物の製法。 （１８）さらに、得られた７−Ｄ−マンデルアミド−３
   −（１−スルホメチルテトラゾール−５−イル）チオメ
   チル−３−セフェム−４−カルボン酸モノナトリウム塩
   、またはその溶媒和物または水和物を凍結乾燥する前記
   第（１７１項の方法。 （１９）該化合物とその医薬上許容される担体とを合す
   ることを特徴とする前記第（５）または（６）項の医薬
   組成物の製法。 （２０）治療剤として用いる前記第（１）または（３）
   項の化合物。 ２＋１治療剤として用いる前記第（２）または（４）項
   の化合物。 （２２）抗菌剤として用いる前記第（１）または（３）
   項の化合物。 （２３）抗菌剤として用いる前記第（２）または（４）
   項の化合物。