JP3863915B2 - セフォニシドの結晶性ベンザチン塩およびその製造方法 - Google Patents
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Description
本発明は、抗生物質のセファロスポリン・ファミリーの一員であるセフォニシド(cefonicid)のベンザチン塩に関する。
背景
セフォニシドは、細菌感染の治療において非経口投与される薬物として現在使用されているセファロスポリン抗生物質である。化学名が7−D−マンデルアミド−3−(1−スルホメチルテトラゾール−5−イル)−チオメチル−3−セフェム−4−カルボン酸であるセフォニシドは、最初に、USP 4,048,311に開示された化合物の大きな一般的なクラス内に開示された。セフォニシドの二ナトリウム塩の構造式は、
である。セフォニシドの二ナトリウム塩は、室温で適度に安定なだけであり、輸送および貯蔵ために冷蔵および特別な取り扱いを必要とする。
セフォニシドの一ナトリウム塩は、二ナトリウム塩と比較して、該抗生物質の、思いがけなくより安定な形態であった。かくして、その一ナトリウム塩形の該抗生物質は、二ナトリウム塩よりも、冷蔵せずに長時間貯蔵することができた。この発明は、USP 4,567,937に開示されている。セフォニシドの一ナトリウム塩は、コンパニオンバッファー(companion buffer)と一緒に投与しない限り、商業的に実用的な抗生物質ではない。
セフォニシドは、スルホン酸部分の存在のためにpH1〜10で極めて水溶性のセファロスポリンである。該分子は、有機相中に抽出するのが非常に困難であり、かつ、全ての実用目的のためには不可能である。かくして、溶媒抽出の慣用方法による単離は、困難である。その結果、現在、セフォニシドの単離および精製は、試料調製、クロマトグラフィーによる精製、および凍結乾燥による最終単離のための冗長で扱いにくい工程を必要とする。他のセファロスポリン抗生物質のベンザチン塩は、USP 4,737,492および欧州特許出願EP 0399094に開示されている。USP 4,737,492には、眼科用組成物用のセファマンドールのベンザチン塩が開示されている。欧州特許出願EP 0399094には、セフトリアキソン(ceftriaxone)の改良された製造方法が開示されている。セフォニシドなどの極めて水溶性のセファロスポリンのベンザチン塩の形成および結晶化ならびにセフォニシドの試料単離および精製の容易さの改良は、従来技術において知られていない。
発明の概要
本発明の1つの目的は、セフォニシドの改良された単離および精製方法を提供することである。
本発明のもう1つの目的は、貯蔵および取り扱いをより容易にするセフォニシドの安定な組成物および医薬的に生存能力のある形態を提供するものである。
本発明の1つの特徴は、セフォニシドの新規塩である。
発明の詳細な説明
分子に対して高度な水溶解度を与える酸性基を有するセファロスポリンは、慣用の溶媒抽出方法を介して単離するのが困難である。特に、セフォニシドは、スルホン酸部分の存在のために極めて水溶性である。今、セフォニシドは、遊離酸のベンザチン塩を形成することによって、容易に単離および/または精製されることが見いだされた。この塩は、慣用の濾過を介して結晶形で容易に単離される。かくして、ベンザチン塩は、セフォニシドの単離を容易にする。
ベンザチン塩は、セフォニシドの最初に知られた結晶形である。この形がセフォニシドの二ナトリウム塩よりも安定であり、かつ、該塩の結晶化により高純度の生成物が得られることも見いだされた。増強した安定性により、貯蔵の間、冷蔵または特別な取り扱いなしで、セフォニシドを輸送することができる。より重要なことには、この結晶性生成物は、クロマトグラフィーを介する単離が必要ではなく、かくして、扱いにくいプロセス後処理工程が省略される。このセフォニシド塩は、濾過により容易に単離される。塩は、陽イオン交換樹脂などの慣用の塩転換手段により、または、有機酸もしくは強塩基の有機溶媒可溶性塩の添加によって、Na、KまたはCa塩に転換することもできる。
本明細書で使用する場合、ベンザチンは、ジベンジルエチレンジアミンと称する。セフォニシドは、遊離酸として、または、好適な塩形で、7−D−マンデルアミド−3−(1−スルホメチルテトラゾール−5−イル)−チオメチル−3−セフェム−4−カルボン酸、または[6R−[6α,7β(R*)]]−7−9−ヒドロキシフェニルアセチル)アミノ−8−オキソ−3−[[[1−(スルホメチル)−1H−テトラゾール−5−イル]チオ]メチル]−5−チア−1−アザビシクロ[4.2.0]オクタ−2−エン−2−カルボン酸と称される。
セフォニシドの製造方法は、USP 4,567,937およびWO92/17600(PCT/US92/02781)に開示されている(出典明示により本明細書の一部とする)。
本発明によると、セフォニシドの結晶形を生成するこの化合物の塩は、ベンザチンとの反応によって生成される。典型的には、セフォニシドの水溶液は、粗製反応混合物として、不純な生成物として、または精製した状態で、塩酸、酢酸、または水酸化アルカリなどの慣用の有機または無機の酸または塩基でpH2.0〜8.0、より好ましくは、pH5.0〜6.0に調節される。好ましくは、次いで、NaClなどの無機塩を除去して、溶媒不溶性ベンザチン塩の沈殿を回避する。次いで、該溶液を好適な有機溶媒で処理する。好適な有機溶媒は、一般的に0.5%以上の水溶解度を有する有機溶媒である。例えば、アセトン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジオキサン、酢酸エチル、メチルエチルケトン、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、テトラヒドロフラン、トルエンまたはメチルイソブチルケトンが挙げられ、好ましくは、メタノールである。好適な有機溶媒による処理は、無定形粘着性生成物の形成よりもむしろベンザチンセフォニシドの結晶化を補佐する。次いで、二酢酸塩などのN,N'−ジベンジルエチレンジアミンの好適な塩を約0.5〜4モル当量、好ましくは、約1〜約3モル当量、最も好ましくは、約2.2〜約2.5モル当量添加する。次いで、該溶液を、結晶化のために充分な時間、典型的には、数時間、通常、3〜5時間、混合する。次いで、セフォニシド塩の白色結晶を濾過によって単離する。典型的には、該結晶は、純粋な試料について約189〜約198℃;好ましくは、191〜198℃、最も好ましくは、195〜198℃の融点を有する。分析は、セフォニシドに対するベンザチンの約1:1混合物を示す。
ベンザチンセフォニシドは、ベンザチンセフォニシドを遊離酸に転換し、該遊離酸を、陽イオン交換樹脂、または、2−エチルヘキサン酸ナトリウム、乳酸ナトリウムおよび酢酸ナトリウムなどの有機酸の有機溶媒可溶性塩または水酸化ナトリウムもしくはナトリウムメトキシドなどの強塩基で処理することによって、慣用の塩交換を介して粉末または結晶形のナトリウムセフォニシドに転換される。例えば、セフォニシドのベンザチン塩を、約1:5〜約1:30w/volの範囲の、好ましくは、1:10〜1:20w/volの範囲の溶媒に対するベンザチン塩の比率で、エチルアルコール、メチルアルコール、水または他のプロトン性溶媒、好ましくは、エチルアルコールに懸濁することができる。懸濁液を攪拌しつつ、強酸または強酸性陽イオン交換樹脂を添加して、セフォニシド遊離酸を遊離させる。例えば、アンバーリスト(Amberlyst▲R▼)15、アンバーライト(Amberlite▲R▼)IR−120、デュオライト(Duolite▲R▼)ES−280、サーマックス(Thermax▲R▼)T−63およびサーマックスT−54などの強酸性陽イオン交換樹脂を、約1:1〜約1:10w/wの範囲の、好ましくは、1:1.5〜1:3w/wの範囲の樹脂に対するベンザチン塩の比率で添加する。この混合物を、セフォニシドのベンザチン塩が溶解され、透明な溶液が得られるまで、5〜35℃で数時間攪拌する。該樹脂を濾去し、濾液を約2〜3のpHに滴定して、一ナトリウム塩を形成し、pH5〜6にして、二ナトリウム塩を形成する。2−エチルヘキサン酸ナトリウム、乳酸ナトリウムもしくは酢酸ナトリウムなどの有機溶媒可溶性ナトリウム塩または水酸化ナトリウム水溶液もしくはナトリウムアルコキシドなどの強塩基が好適である。塩形成は、典型的には、15℃以下、好ましくは、5〜10℃の温度で行われる。セフォニシドの固体ナトリウム塩を該溶液から沈殿させ、15℃以下、好ましくは、5〜10℃の温度で数時間攪拌した後、生成物を濾過する。ベンザチンセフォニシドを、水またはメタノールなどのセフォニシドのナトリウム塩が溶解する極性溶媒に懸濁し、次いで、ナトリウムセフォニシドは、沈殿しないが、該溶液は、凍結乾燥またはイソプロパノールなどの低い極性の有機溶媒との共沈を必要とする。このようなことを行うに際し、セフォニシドナトリウムは、クロマトグラフィーを介して単離する必要はなく、かくして、扱いにくい後処理が省略される。
セフォニシドのベンザチン塩の活性ではあるが非毒性の量を含有する医薬的に許容される担体からなる抗菌活性を有する医薬組成物も、本発明の一部である。好適な固体および液体担体は、例えば、レミントンズ・ファーマシューティカル・サイエンシズ(REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES)、ジェナロ,エイ(Gennaro,A.)編、メルク・パブリッシング・カンパニー(Merck Publishing Co.)、ペンシルベニア州イーストン、1985およびスプロウルズ・アメリカン・ファーマシー(SPROUL'S AMERICAN PHARMACY)、ディタート,エル(Dittert,L.)編、ジェイ・ビー・リピンコット・カンパニー(J.B.Lippincott Co.)、ペンシルベニア州フィラデルフィア、1974に開示されている(出典明示により、本明細書の一部とする)。液体担体としては、シロップ、落花生油、大豆油、オリーブ油、グリセリン、プロピレングリコール、脂肪酸および水ならびにそれらの好適な混合物が挙げられる。固体担体としては、デンプン、ラクトース、硫酸カルシウム・二水和物、白土、ステアリン酸マグネシウムもしくはステアリン酸、タルク、ペクチン、アラビアガム、寒天またはゼラチンが挙げられる。融解剤、分散剤、乳化剤および緩衝化剤などの好適な補形剤を添加して、組成物を増強または安定化したり、または、組成物の調製を容易にしたりしてもよい。投与は、皮下、腹腔内または筋肉内注射によるか、または、経口的、または眼科用組成物におけるように局所的である。
セフォニシドのベンザチン塩の有効な非毒性量を含有する好適に調製された無菌懸濁液の筋肉内、皮下または腹腔内のいずれかの注射は、投与の好ましい経路である。懸濁化剤による水性ベースの医薬組成物が好ましい。筋肉内、皮下または腹腔内注射用および経口投与用の好適な担体としては、水、水中5%デキストロース、生理食塩水、トラガカント1.25%、グアーガム0.5%、およびカルボキシメチルセルロースナトリウム2.5%が挙げられる。
別法としては、該化合物は、経口投与のために、被包化するか、錠剤化するか、または、乳剤またはシロップ剤に調製してもよい。医薬組成物は、錠剤形のために、粉砕、混合、顆粒化、および、所望により圧縮すること、または、ゼラチン硬カプセル形のために、粉砕、混合および充填を含む製薬業の慣用技術に従って調製される。固体担体の量は、変化するが、好ましくは、投与単位当たり、約20mg〜約1gである。液体担体を使用する場合、調製物は、溶液剤、シロップ剤、エリキシル剤、乳剤または水性懸濁液の形である。かかる液体製剤は、直接、経口投与するか、またはゼラチン硬カプセル中に充填する。
薬物の直腸投与のための坐剤は、通常の室温で固体であるが、直腸温度で液体であり、したがって、溶融し、薬物を放出するココアバターおよびポリエチレングリコールなどの適当な非刺激性補形剤と薬物とを混合することによって調製することができる。
セフォニシドのベンザチン塩は、無菌水性医薬担体に溶解させることができるナトリウム塩に転換され、当該技術分野で知られているように、静脈内注射のために使用される。
セフォニシドのベンザチン塩は、他の注射用セファロスポリンと同様の方法で製剤化および投与される。しかしながら、ベンザチンセフォニシドは、水性医薬賦形剤に不溶性であり、懸濁化剤を賦形剤に添加する必要がある。投与計画は、約100〜約1000mgの投与単位範囲から選択される化合物の活性であるが非毒性の量の、好ましくは、筋肉内、皮下または腹腔内注射による投与からなり、合計日用量は、約100mg〜約6gである。予想される成人の日用量計画は、約500mg〜約2g、好ましくは、約1gである。正確な投与量は、患者の年齢および体重ならびに治療される感染に依存し、当業者によって決定され得る。
アンバーリスト(Amberlyst▲R▼)15、アンバライト(Amberlite▲R▼)IR−120、デュオライト(Duolite▲R▼)ES−280およびサーマックス(Thermax▲R▼)T−63およびT−54などの本明細書で引用される陽イオン樹脂は、スルホニル化ポリスチレン型、スルホン酸樹脂である。Amberlyst▲R▼およびAmberlite▲R▼は、19105ペンシルベニア州フィラデルフィアのローム・アンド・ハース・コーポレイション(Rohm and Hass Corporation)の登録商標である。Duolite▲R▼は、テキサス州アーヴィンのダイヤモンド・シャムロック・カンパニー(Diamond Shamrock Company)の登録商標である。Thermax▲R▼は、ミシガン州ノヴィのタルジョン(Tulsion)の登録商標である。
以下の実施例は、単なる説明であり、本発明化合物の製造および使用方法を教示するために提供するされており、如何なる場合も本発明の範囲を限定するものではない。
実施例1
7−[(ヒドロキシフェニルアセチル)アミノ−8−オキソ−3−[[[1−(スルホメチル)−1H−テトラゾール−5−イル]チオ]メチル]−5−チア−1−アザビシクロ[4.2.0]オクタ−2−エン−2−カルボン酸N,N'−ジベンジルエチレンジアミンの製造方法
pH5〜6および室温の、セフォニシド(5.76g、9.8mmol)の水中攪拌溶液(6.3%w/w)にメタノール(50ml)を添加し、次いで、二酢酸N,N−ジベンジルエチレンジアミン(8.6g、24mmol)のメタノール(50ml)中懸濁液を添加した。該反応混合物を20〜25℃で3時間攪拌し、白色固体を形成した。該反応混合物を10〜15℃に冷却し、濾過した。白色固体を水(3×15ml)およびメタノール(3×10ml)で洗浄した。固体を、真空下、30〜35℃で乾燥させた(7.63g、収率99.4%)。結晶の溶融範囲は、191〜193℃であった。塩を、水(50ml×2)、次いで、メタノール(120ml)で洗浄して、溶融範囲195〜198℃を有する生成物を得た。元素分析(C34H38N8O8S3):理論値:C,52.16;H,4.89;N,14.31;S,12.26、測定値:C,52.06;H,4.89;N,14.01;S,12.27。
実施例2
7−[(ヒドロキシフェニルアセチル)アミノ]−8−オキソ−3−[[[1−(スルホメチル)−1−H−テトラゾール−5−イル]チオ]メチル]−5−チア−1−アザビシクロ[4.2.0]オクタ−2−エン−2−カルボン酸の二ナトリウム塩の製造方法
5〜10℃の、セフォニシドベンザチン(2.5g、3mmol)のエチルアルコール(35ml)中攪拌懸濁液にアンバーリスト(Amberlyst▲R▼)15樹脂(6.25g)を添加した。該混合物を、セフォニシドベンザチンが溶解し、透明な溶液を得るまで、2時間攪拌した。該樹脂を濾過し、この透明なエチルアルコール濾液に5〜10℃のナトリウムメトキシド溶液を、pHが5.5に達するまで添加した。白色固体が沈殿した。この懸濁液を5〜10℃で2時間攪拌し、固体セフォニシドナトリウムを濾過し、乾燥させた(1.78g、収率95%)。
Claims (9)
- 7−[(ヒドロキシフェニルアセチル)アミノ−8−オキソ−3−[[[1−(スルホメチル)−1H−テトラゾール−5−イル]チオ]メチル]−5−チア−1−アザビシクロ[4.2.0]オクタ−2−エン−2−カルボン酸N,N'−ジベンジルエチレンジアミン。
- 195〜198℃の融点を有する請求項1記載の化合物。
- 請求項1記載の化合物および医薬的に許容される担体を含む、細菌感染の治療用の医薬組成物。
- 組成物が固体粉末状または結晶状組成物である請求項3記載の医薬組成物。
- セフォニシドの水性溶液または懸濁液を有機溶媒およびN,N'−ジベンジルエチレンジアミンで処理することを含む、セフォニシドのベンザチン塩の製造方法。
- 水性溶液がアセトン、酢酸エチル、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、メタノール、エタノール、プロパノールまたはイソプロパノールで処理される請求項5記載の方法。
- 水性溶液が約pH2〜8である請求項5記載の方法。
- (a)セフォニシドのベンザチン塩を溶媒に懸濁させ;
(b)強酸性陽イオン交換樹脂を添加し;
(c)該樹脂を濾去し、
(d)ナトリウム塩またはナトリウムアルコキシドまたは水酸化ナトリウムで濾液のpHを約5〜6に調節すること
を含むことを特徴とする、セフォニシドのベンザチン塩からのセフォニシドの二ナトリウム塩の製造方法。 - (a)セフォニシドのベンザチン塩を溶媒に懸濁させ;
(b)強酸性陽イオン交換樹脂を添加し;
(c)該樹脂を濾去し;
(d)ナトリウム塩またはナトリウムアルコキシドまたは水酸化ナトリウムで濾液のpHを約2〜3に調節すること
を含むことを特徴とする、セフォニシドのベンザチン塩からのセフォニシドの一ナトリウム塩の製造方法。
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