JPS61171487A - 抗菌剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は経口投与に適したセファロスポリン誘導体に関
し、さ・らに詳しくは一般式 式中、 Ｒ１は水素原子又はＣｏ１〜Ｃ°、アルキル基を表わし
、 Ｒ町はＣ，〜Ｃ，アルキル基、ｔ’、Ｎｃ４アルコキシ
基、”１〜Ｃ°６シクロアルキル基又はＣｏ、〜Ｃ゛６
Ｃｏロアルキルメチル基を表わす、で示される化合物を
有効成分として含有することを特徴とする経口投与に適
した抗菌剤に関する。

下記式 で示される化合物又はその製薬学的に許容しうる塩が、
黄色ブドウ球菌（Ｓ　ｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｓａａ　ａ
ｘｒ−ｇｓｓ　）、肺炎球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃ
Ｓｓ　ｐｓｇｕｔｎｏｎｉ−ａｇ）などのダラム陽性菌
；並びに大腸菌（Ｅａｃｈａ−ｒｉｃｈｉａ　ｃｏｇｓ
　）　、クレブシェラ・ニューモニアエ（Ｋｌａｂｓｉ
ｇＬｌａ　ｐｘｅｕｔｎｏｎｓａｅ　）、肺炎桿菌（ｐ
ｒｏ−ｔａＩＬｓ　ｖｓｌｇａｒｉｓ　）、セラチア・
マルセツセンス（Ｓ　ｇｒｒａ　ｔ　ｉａ　ｒｎａデｃ
ｅｓｃｇｎａ　）、エンテロバクタ−・クロアカニ（Ｅ
ｎｔｇｒｏｂａｃｔａｒ　ｃｌｏａｃａｅ　）などのダ
ラム隘性菌を包含する広範囲の細菌に対して優れた抗菌
活性を示すことは知られている（特開昭５７−５９８９
５号公報）。

特に、上記式（Ｉ％’）の化合物は、従来の所謂第三世
代のセファロスポリン誘導体が実際上有効性を示さない
黄色ブドウ球菌及び耐性ブドウ球菌用合成ペニシリンで
あるメチシリン（ジメトキシフェニルペニシリン）等の
β−ラクタム系抗菌剤に耐性の黄色ブドウ球菌等のダラ
ム陽性菌に対しても、ダラム陰性菌に対すると同様に優
れた抗菌活性を有している（第１図参照）のみならず、
例えば黄色ブドウ球菌、肺炎桿菌、大腸菌等に対し、低
濃度で強力な殺菌作用を示し再増殖を抑制しうろこと（
第２図参照）、またβ−ラクタマーゼに対し安定なこと
等々の優れた特徴を有しており、次世代を担う抗生物質
として最近注目をあびている。

一方、現在実際に使用されている抗生物質の殆んどは注
射剤である。注射剤は各種感染症患者に投与する場合、
医師の管理下に投与されることが　“義務づけられてお
り、入院患者に投゛与する場合はは問題ないが、外来患
者の場合には、注射投与時に毎回通院しなければならな
いといった不便さがあり、また例えば、乳・幼・児に対
する筋肉投与の際に時に大腿四頭筋短縮症等の発症など
の問題があり、最近は取扱で容易で且つ安全な経口投与
の抗生物質の開発が盛んに行なわれている。特に、前記
式（ｎ）で示される化合物のような、従来にない優秀な
特性を有しかつ広範囲の抗菌スペクトル抗生物質の経口
用剤の開発が切望されている。

しかしながら、上記式（ｎ）の化合物は、従来のペニシ
リン系及びセファスポリン系抗菌剤と同様に５経口投与
においては消化管から吸収性が悪く、バイオアベイラビ
リティ−が低く、そのままでは経口投与製剤には使用す
ることができない。

そこで、本発明者らは、消化管の吸収部位に到牲 達するまで十分に安定であり且つ、吸硬丘優れ、吸収時
は速やかに体内で活性化され血中に移行しうる上記式（
ｎ）の化合物の経口投与に適した銹導体を開発すべく鋭
意研究を行なった結果、今回、前記式（Ｉ）で示される
特定のエステルが経口投与において良好なバイオアベイ
ラビリティ−を発揮することを見い出し、本発明を完成
した。

１″ｆｆ：ｉｔ　（Ｉ　）　Ｋ１Ｉｎ？・１７″″劇１
１直鎖状もしくは分枝鎖状のいずれのアルキル基であっ
てもよく、例えば、メチル、エチル、プロピル、インプ
ロピル、ブチル、イソブチル、ｓｇｃ−ブチル、ｔｔｔ
デｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチ
ル、２−エチルヘキシル等が挙げられ、「アルコキシ基
」はアルキル部分が上記の意味を有するアルキルオキシ
基であり、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、
インプロポキシ、ブトキシ、ｔｇデｔ−ブトキシ基等が
挙げられる。また、ｒｃ’３〜Ｇ’６シクロアルキル基
」には、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキ
ー／ル基等が包含される。

しかして、本発明の経口投与に適した抗菌剤の有効成分
として使用される前記式（Ｉ）の化合物（，７β（２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−メ
トキシイミノアセトアミド）−３−［：Ｄ、２．ａ−チ
アゾール−５−イル）チオメチル〕セフー３−エムー４
−カルボン酸エステル）の代表例を示せば次のとおりで
ある（エステル残基のみを示す）。

アセトキシメチル、ｌ−（アセトキシ）エチル、ｌ−（
アセトキシ）プロピル、プロピオニルオキシメチル、１
−（プロピオニルオキシ）エチル、ｎ−ブチリルオキシ
メチル、１−Ｃｎ−ブチリルオキシ）エチル、１ｓｏ−
ブチリルオキシメチル、１−　（ｓｓｏ−プチリロオキ
シ）エチル、ｎ−バレリルオキシメチル、１−（％−バ
レリルオキシ）エチル、２−メチル−ブチリルオキシメ
チル、１−（２−メチル−ブチリルオキシ）エチル、ピ
パロイルオキシメチル、１−（ピパロイルオキシ）エチ
ル、インバレリルオキシメチル、ｌ−（インバレリルオ
キシ）エチル、爲−ヘキサノイルオキシメチル、１−（
ｓ−ヘキサノイルオキシ）エチル、１−（ｔＬ−ヘキサ
ノイルオキシ）プロピル、１−（４−メチルペンタノイ
ルオキシ）エチル、１−（３−メチルペンタノイルオキ
シ）エチル、２−メチルペンタノイルオキシメチル、１
−（２−メチルペンタノイルオキシ）エチル、１−（２
−エチル−ブチリルオキシ）エチル、ｎ−ヘグタノイル
オキシメチル、１−（３−エチルペンタノイルオキシ）
エチル、ｎ−オクタノイルオキシメチル、ｔ−（２−Ｓ
−グロビルペンタノイルオキシ）エチル、ｎ−ノナノイ
ルオキシメチル、１−（Ｓ−ノナノイルオキシ）エチル
、１−（シクログロパンカルゴニルオキシ）エチル、シ
クロブタンカルボニルオキシメチル、シクロペンタンカ
ルがニルオキシメチル、１−（シクロペンタンカルがニ
ルオキシ）エチル、シクロヘキサンカル？ニルオキシメ
チル、１’−（シクロヘキサンカル−ニルオキシ）エチ
ル、シクロプロピルアセトキシメチル、ｒ−（シクロペ
ンチルアセトキシ）エチル、シクロヘキシルアセトキシ
メチル、ｔ−（シクロヘキシルアセトキシ）エチル、エ
トキシカルゴニ淋ルオキシメチル、１−（エトキシカル
ボニルオキシ）エチル、ｎ−プロポキシカルボニルオキ
シメチル、１−（ｎ−グロポキシカルがニルオキシ）エ
チル、１−（イソプロボキシカルゴニルオキシ）エチル
、ｎ−ブトキシカル？ニルオキシメチル、１−（？ｌ−
プトキシカルゴニルオキシ）エチル、１−（ｔ−プトキ
シカルゴニルオキシ）エチル、１−　（ｉｓｏ−プトキ
シカルゲニルオキシ）エチルなど。

前記一般式（ＩＮにおいてＲ凰＝Ｈで且つＲ２＝ＱＣ’
、Ｈ，父はｔｔｔｒｔ−Ｃ’＋Ｈ＊である化合物、すな
わち、前記式（ＩＶ）の化合物の１′−エトキシヵルメ
；ルオキシメチルエステル及びピパロイルオキシメチル
エステルについては、前掲の特開昭５７−５９８９５号
公報にゝ“て・七〇存在が示唆され　　　　　１ている
が、そこには該エステルの物性及び薬理効果については
全く開示されていない。

一方、一般式（Ｉ）においてＲ１＝Ｈで且つＲ２＝Ｏｔ
’、Ｈ，又はｔ＃デｔ−Ｃ４Ｈ，である場合を除く本発
明の化合物は、従来の文献に未載の新規な化合物である
。

前記一般式（Ｉ）の化合物は、本発明に従えば、一般式 式中　Ｂｓは水素原子又はアミノ−保護基を表わす、 で示される化合物又はその塩を一般式 ％式％ 式中、Ｒ１及びＲ２は前記の意味を有し、Ｘはハロダン
原子、例えばヨウ素、臭素又は塩素原子を表わす、 で示される化合物でエステル化し、そして上記式（ＩＩ
）の化合物におけるＢｓがアミノ保護基を表わす場合に
は、得られる化合物から該アミノ基を離脱せしめること
Ｋより製造することができる。

上記エステル化反応は通常不活性溶媒中で行なわれ、使
用しうる溶媒としては、例えば、ジメチルスルホキシド
、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトン、アセトニ
トリル、テトラヒドロフラン、ジクロルメタン、クロロ
ホルムなどの極性有機溶媒が好適である。

該エステル化に際して使用しうる温度は約−３０℃〜約
５０℃、好ましくは約−２０℃ないし室温の範囲内が有
利である。また、式（■【）の化合物の式（ｎ）の化合
物に対する使用割付は厳密ではないが、一般には式（［
）の化合物１モルに対して式（ｍ）の化合物を０．５〜
５モル、好ましくは１〜３モルの割合で使用するのが有
利である。反応時間は溶媒の種類や反応温度等によって
異なるが、一般的に言えば約５分〜約４時間程度である
。

上記エステル化反応シ（おいて、式（ｒ［）の化合物を
そのまま遊離酸の形で用いる場合には、該反応は適当な
酸結合剤の存在下に行なうことが望ましく、用いうる酸
結合剤としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カ
リウムなどの無機塩基；ナトリウムエトキシド、カリウ
ムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシドなどのアルコラ
ード；トリエチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルエ
チルアミン、ジシクロヘキシルアミンなどの有機アミン
類などが挙げられ、これらは通常式（Ｉｔ）の化合物１
モルに対して１モル以上、好ましくは１〜１０モルの割
合で用いることができる。

前記式（ＩＩ）の化合物において、Ｒ３によって表わさ
れる「アミノ保護基」は、ペニシリン及びセファロスポ
リン化学においてアミン基の保護基として通常用いられ
る保護基であることができ、例えハ、トリチル、ホルミ
ル、クロロアセチル、アセチル、フェニルアセチル、ｔ
−ブトキシカルぎニル、ベンジルオキシカルビニル、ｐ
−二トロペンジルオキシカルゴニル、ｐ−メトキシペン
ジルオキシカルブニル、１−メチル−２−メトキシカル
ボニルビニル等が挙げられ、また、式（ＩＩ）の化合物
の塩としては、例えばリチタム、カリウム、ナトリウム
等のアルカリ金属の塩、カルシウム、マグネシウム等の
アルカリ土類金属の塩、トリメチルアミン、トリエチル
アミン、ピリジン等の有機アミ″′。塩等が挙げられ・
中でもナト“ノウ　　　　　　１ム塩、カリウム塩等が
好適でおる。

式（ＩＩ）においてＲ１がアミノ−保護基を表わす場合
の化合物を出発原料として用いた場合には、上記エステ
ル化によって下記式 式中、Ｒ１及びＲ２は前記の意味を有し、Ｒ３′はアミ
ノ−保護基を表わす、 で示される化合物が生成する。この式（Ｖ）の化合物か
らのアミノ−保護基Ｒ３１の離脱はそれ自体既知の方法
により行なうことができ、例えば、保護基がトリチル基
、ホルミル基、ｔ−ブトキシカルセニル基、ｐ−メトキ
シベンジルオキシカルボニル基等の場合には酸処理によ
り、ベンジルオキシカルボニル基、ｐ−ニトロベンジル
オキシカルボニル基等の場合には接触還元により、また
、クロロアセチル基の場合にはチオ尿素または、ナトリ
ウムＮ−メチルジチオカルバメート処理により円滑に行
うことができる。

別の態様によれば、前記式（Ｉ）の化合物は、また、一
般式 式中、Ｒ４はアミノ−保護基を表わす、で示される化合
物又はその塩を一般式 ％式％ 式中、／？ｌ　、　Ｒ”及びＸは前記の意味を有する、 で示される化合物でエステル化し、得られる一般式 ■ Ｒ１ 式中、７？Ｉ　、　Ｒ”及びＲ４は前記の意味を有する
、 で示される化合物から次いで、アミノ−保護基Ｒ４を離
脱させた後、一般式 式中　Ｂｓは前記の意味を有する、 で示される化合物又はその反応性誘導体と反応させ、そ
して上記式（■）の化合物におけるＨａがアミノ−保護
基を表わす場合には、得られる化合物から該アミノ−保
護基を離脱せしめることにより製造することもできる。

式（ＶＩ）の化合物の式（ｍ）の化合物によるエステル
化及び得られる式（■）の化合物からのアミノ−保護基
Ｒ４（このアミノ−保護基としてはＲ１について前述し
たものと同株のものであるととができる）の離脱は、式
（ＩＩ）の化合物の式（ｍ）の化合物によ３エステル化
及び得られる式（Ｖ）の化合物からのアミノ−保護基Ｒ
１の離脱に関して前述したと同様にして行なうことがで
きる。

また、式（■）の化合物の式（■）の化合物又はその反
応性誘導体によるアシル化はそれ自体既知の方法、例え
ば前掲の特開昭５７−５９８９５号公報記載と類似の方
法によ抄行なうことができる。

本発明０前記式（Ｉ）Ｏ化合物は３トを含む動　　　　
　１て適している。式（Ｉ）の化合物の経口投与に対す
る優れたバイオアベイラビリティ−は以下の生体内及び
生体外試験により立証することができる。

（１）消化管における安定性 本発明の前記式（Ｉ）の化合物が消化管内において安定
であることを証明するモデル実験として人工胃液（ｐ　
Ｈ１，２、日本薬局法崩壊試験法第１液）及び人工腸液
（ｐＨ’１．ｏ、日本薬局法崩壊試験法第２液のｐ　Ｈ
６，８をｐ　Ｈ７，０に変えたもの）中での安定性試験
を行った。供試化合物の上記液中１００μモル濃度溶液
°を３７℃で振とうし、高速液体クロマトグラフィーに
より各供試化合物の残存量を測定した結果を第１表に示
す。

第１表　人工胃液及び人工腸液中での安定性試験（２）
　　体内活性化 本発明の式（Ｉ）の化合物が吸収された後、体内で活性
化されることを証明するモデル実験として、ヒト血清及
び豚肝臓エステラーゼを用い加水分解試験を行った。供
試化合物のヒト血清及び豚肝臓エステラーゼ含有液（２
Ｇ　ｕｎｉｔ　／ｌｘｔ、　ｐ　Ｈ７、０）　＋７ス緩
衝液）中１００μモル濃度溶液を３７℃で振とうしたの
ち高速液体クロマトグラフィーにより各供試化合物の残
存量を測定した結果を第２表に示す。

第２表　ヒト血清及びエステラーゼによる加水分解試験
第１表及び第２表から明らかなように、本発明十分安定
であり且つ、：ヒト血清及びエステラーゼにより容易に
加水分解され抗菌活性化合物である前記式（ＩＩ）の非
エステル体に変換されることが証明された。

（３）血中濃度 ２４時間絶食させた体重約２匂の雄性家兎に本発明の式
（Ｉ）の化合物及び対照として式（ｎ）の非エステル体
を各４ｏｍ９／Ｋｐ（非エステル体換算）経口投与し、
０．５．１．２及び５時間後の式（ｎ）の非エステル体
の血中濃度を高速液体クロマトグラフィーにより測定し
た結果を第３表に示す。

第３表　　血中濃度 本　　家兎５匹の平均値 ＊＊　０〜５時間の血中濃度曲線下面項第３表から明ら
かなように、本発明の化合物の経口投与における非エス
テル体の血中濃度は式（ＩＩ）の化合物のナトリウム塩
の投与の場合と比ベはるかに高い値を示し、吸収性の著
しい改善が認められる。

以上述べたとおり、前記式（Ｉ）の化合物は経口投与に
おける優れたバイオアベイラビリティ−を有しており、
経口投与に適した剤型に製剤化した後投与することがで
きる。

すなわち、薬学的に許容される補助剤、例えば、デンプ
ン、乳糖、白糖、リン酸カルシウム等の賦形剤；例えば
、デンプン、アラビアゴム、カルボキシメチルセロース
、ハイドロキシプロピルセルロース、結晶性セルロース
等の結合剤；例えばスどと混合して、常法によりカプセ
ル剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、ドライシ四ツブ剤
等の経口投与に適した剤型にすることができる。

投与量は患者の年令、状態、疾患の種類等に工つて異る
が通常、成人に対し１日あたり、式（ｎ）の非エステル
体に換算して０．０５〜２ｆを１〜４回に分けて経口投
与することができる。

以下、実施例及び製剤処方例により本発明をさらに詳し
く説明する。

実施例　１ ゾール−５−イル）チオメチル〕セフー３−エム７β−
［２−’（２−７ミノチアゾールー４−イル）−（Ｚ）
−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−［（１，２
，３−チアジアゾール−５−イル）チオメチル〕セフー
３−エムー４−カルゴン　　　　　ｆ酸ナトリウム塩９
．Ｏｆをジメチルホルムアミド１００−に溶解し、−３
０℃に冷却する。攪拌下ヨードメチルアセテ−）　９．
　Ｏｆを一度に加え、−１０℃で１５分間攪拌する。反
応液を酢酸エチル３００−と水１００−の混液に注ぎ、
有機層を分離する。有機層は水１ｏｏｌＩ／で３回、飽
和食塩水１５０ｔｎｔで洗浄後、無水硫酸マグネシウム
で乾燥する。減圧下に溶媒を留去して得られる残渣をカ
ラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル）で
精製し、標記化合物４１Ｆを得る。

３．６４と＆７６　（ＡＢｑ　、　／＝ｌ　２Ｂｇ、　
２Ｂ　）、３．８７　（ａ　、　３Ｈ）、４．２２（ａ
、２Ｈ）、５．２３（ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、　ＩＨ）、５．
７７（５，２Ｂ）、５．７０−５．９０　（ｍ、　ＩＢ
＞、６．７５（ａｔ、ＩＨ）、７．１３（４８，２Ｂ）
、８．８４（ａ、１＃）、・９．６５（ｄ、Ｊ＝９．５
Ｈｚ、ＩＨ） 凝実施例　２ １−アセトキシエチル７β−（２−（２−アミノ７β−
［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚｉ２
−メトキシイミノアセトアミド〕−３−［：（１，２，
３−チアジアゾール−５−イル）チオメチル］セフ−３
−エム−４−カルゴン酸ナトリウム塩１．６ｆをジメチ
ルホルムアミド１５ｍ／に溶解し、−２０℃に冷却する
。攪拌下ジメチルホルムアミド５−に溶解したｌ−ヨー
ドメチルアセテート１．２Ｆを加え、−５−−１０℃で
１時間攪拌する。反応液について実施例１と同様に処理
し、標記化合物０．６４　ｆを得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）錆−’：　１７７０．１６７５．１６２
ＯＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）δ：１．３８（ｄ、３＃）
、１．９５とＺＯＯ（Ｊｌ　、３Ｂ）、３．５７（６６
，２Ｈ）、：１７５（ａ、３Ｈ）、４．０７　（Ｊｌ　
、　２Ｈ）、５．１１（ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ　、１＃）、５
．５−５．９　（ｍ、ＩＨ）、６．５７（ｓ、１ｊ７）
、６．６３−６．７６０ｍ、ＩＢ）、７．０２　（ｂ　
ａ　、　ｌ）、８．６８と＆７０（５，１＃）、９．４
２　（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、ｔＨ） 実施例　３ ７β−１：２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−（（
１，２，３−チアジアゾール−５−イル）チオメチル〕
セフー３−エムー４−カルがン酸ナトリウム塩４０９を
ジメチルホルムアミド２５−に溶解し、−２０℃に冷却
する。攪拌下ヨードメチルプロピオネート＆９ｆを一度
に加え、−２０℃で１５分間攪拌する。反応液について
実施例１と同様に処理し、標記化合物３．６２を得る。

Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ　）ｍ−’：　１７８０．１６７５．１
６２ＯＮＭＲ（ＤＭＳ　Ｏ、ｄｓ　）δ：　１．１　Ｇ
　（ｔ　、　Ｉ＝’ｌＨｚ。

３Ｂ）、１３７　（ｑ、Ｊ＝’ｌＨｚ　、２Ｈ）、ふ６
５と１７９　（ＡＢｑ、／＝１６Ｂｚ、２＃）、＆８５
（，９゜３Ｈ）、４．２２（ｓ、２＃）、５．２４　（
ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ。

ＩＨ）、５．６５−！１ｈ９３　（ｍ、　１ｊ７）、ｓ
、ｇｏ（ｇ。

２Ｂ）、＆７６　（Ｊｌ　、　ＩＢ）、７．１８　（Ａ
　ｓ　、　２Ｈ）、８．９１（ａ、ｔＢ）、９．６４　
（ｄ　、　／＝１０Ｈ２、ＩＨ）実施例　４ セフ−３−エム−４−カルがキシレート７β−（２−（
２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−メト
キシイミノアセトアミド〕−３−（（１，２，３−チア
ジアゾール−５−イル）チオメチル〕セフ−３−°エム
−４−カルがン酸ナトリウム塩＆２ｔ゛をジメチルホル
ムアミド２０−に溶解し、−２０℃に冷却する。攪拌下
１−ヨードエチルグロビオネート３．４ｆを一度に加え
、−２０℃で４０分間攪拌する。この反応液につき実施
例１と同様に処理し、標記化合物１．４６１を得る。

Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ　）３−’　：　１７７５．１７５Ｇ、
１６７５、６２Ｏ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ）δ：０．７９−Ｌ２３（ｍ。

３Ｂ）、１．４０　（ｄ　、　Ｊ＝６Ｈｚ　、　３＃）
、１．９Ｏ−Ｚ３Ｇ　（ｆｉ、２Ｂ）、３．６３（Ａｓ
、２ｊ７）、λ８１（ｇ、３Ｈ）、ｔｔｏ（ｇ、ｇＨ）
、ｓ、ｔ４（ｄ。

Ｊ＝５Ｈｚ、ＩＨ）、５．５３−　＆９０　（ｍ、　ｌ
Ｂ）、ａ６ｔ（ｇ、１＃）、６．５７−６．９３　（ｍ
、　ｌＢ　）、７、ｏ７（ｊａ、２ｇ）、＆７１と＆７
５　（ｓ、ｔ７７）、９．４８　（ｄ　、Ｊ＝９Ｈｚ　
、ＩＨ）実施例　５ ７β−［：２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−Ｃ［
１，２，３−チアジアゾール−５−イル）チオメチル〕
セフー３−エムカルゴン酸ナトリウム塩０．５４　ｆを
ジメチルホルムアミド５−に溶解し、−２０℃に冷却す
る。攪拌下ジメチルホルムアミド２ｍ１Ｋ溶解し九ヨー
ドメチルピバレート０．３３　ｔを加え、−１０−−５
℃で１時間攪拌する。この反応液につき実施例１と同様
に処理し、標記化合物０．５２　ｆを得る。

ＪＲ（ｆＢｒ）３−’：１７７５．１７４０．１６７０
、６１Ｏ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１５（＃、９Ｈ）、
３．６４−３．１６（ＡＢｑ、Ｊ＝１５Ｈｚ、２Ｂ）、
３．８６（ｓ、３＃）、４゜２１（ａ、２Ｂ）、５．２
２（ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、ＩＢ）、５゜８０（ｓ、ｌ）、ｓ
、７ｏ−５，ｓｓ（常、ｌ）、６．７３（ａ、１［）、
’　７．１２（ｂａ、２Ｂ＞、＆８２（ａ、ｌＢ）、９
．６２（ｄ、／＝８ｊ７ｇ、１＃） 実施例　６ ル〕セフー３−エムー４−カル？キシレート７β−［：
２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２
−メトキシイミノアセトアミド〕−３−［（１，２，３
−チアジアゾール−５−イル）チオメチル〕セフー３−
エムー４−カルゲン酸ナトリウム塩０．２１ｔをジメチ
ルホルムアミド５−に溶解し、−２０℃に冷却する。攪
拌下１−ヨードエチルピパレート０．３１　ｆを一度に
加工、−ｉｏ℃で２時間攪拌する。この反応液につき実
施例１と同様に処理し、標記化合物０．１８　ｔを得る
。

ＪＲ（ＫＢｒ　）ｃｍ−’　：　１　？　８　Ｇ、１７
４５．１６７５、６２Ｏ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）ａ：Ｌｌｌ　（ａ、９Ｂ）、
１．４１　（Ａ　ｄ　、　Ｊ＝６Ｈｚ　、　３Ｂ）、λ
６３と１７７　　　　　　）（ＡＢｑ、Ｊ＝１８Ｈｇ、
２Ｈ”ｊ、１８４（ａ、３＃）、４１６　（Ｊｌ　、　
２Ｂ）、５．２４　（ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ　、１［）、５．
７６−　＆９　Ｇ　（ｆｉ、　１７７）、ａ７４（＋、
ＩＨ）、６．７８−６．８８　（ｆｉ、　ＩＢ）、７．
１８　（Ａ　ｓ　、　２ｆｆ）、＆８９（＃、１＃）、
９．６１　（ｄ　、　／＝９．５β７ｇ　。

ＩＨ） 実施例　７ −ト ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（
２）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−（（１
，２，３−チアジアゾール−５−イル）チオメチル〕セ
フー３−エムー４−カルがン酸ナトリウム塩６．Ｏｆを
ジメチルホルムアミド２５−に溶解し、−２０℃に冷却
する。攪拌下ｌ−ヨードエチルカルダネー）ａＯｆを一
度１ｃ加、ｔ、−１０℃で３０分間攪拌する。この反応
液につき実施例１と同様に処理し、標記化合物４１１１
１Ｆを得る。

ＪＲ（ＫＢｒ　）ｃｍ−’：　１　？　６０．１６８０
．１６２ＯＮＭＲ（Ｃ’ＤＣ”ｌ、）ａ：　Ｌ３Ｇ　（
ｔ　、’ＩＨｚ　、３＃）、１．５３　（ｄ　、　Ｊ＝
５Ｈｚ　、　３ｊ７）、ｓ、ｓｏ＜ｂａ、２Ｈ）、１９
−４．３　（ｍ、’ＩＨ）、４９３　（ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ
　。

１）、５．６−６．１　（ｆｉ、　３＃）、６．５−６
．８（ｍ。

２＃）、７．８−＆１　（ｍ、ｌ）、＆３２（ａ、ｔＨ
）実施例　８ ７β−（２−（２−７ミノチアゾールー４−イル）−（
Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−ａ−（（ｌ
、２　、ａ−チアジアゾール−５−イル）チオメチル〕
セフー３−エムー４−カルがン酸ナトリウム塩４６Ｆを
ジメチルホルムアミド３０−に溶解し、−２０℃に冷却
する。攪拌下ヨードメチルシクロヘキサンカルがキシレ
ート５．８１を加え、−２０℃でさらに１５分間攪拌す
る。

この反応液につき実施例１と同様に処理し、標記化合物
λ６８ｆを得る。

ＩＲ（ＫＨｒ）ｃｓ−”：　１７８０．１７５０．１６
８０、６２Ｏ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ・）δ：０．８６−１．９６（倶
。

１１Ｈ）、λ５９（Ａｔ、２ｆｆ）、１７３（ｓ、ａＨ
）、ｔｏｅ（ｔ、ｌ）、５．０６　（ｄ　、　Ｊ−＝＝
５Ｈｚ　、　ＩＪ）、ｓ、５２（ｓ、ｌ）、５．４６−
５．８３　（ｆｉ、　ｉｇ）、６．５５（ａ、１ｆｆ）
、７．００（１，２Ｂ）、＆６３（ｓ、ｉＢ）、９．３
５　（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、　ｌＨ）実施例　９ １−（シクロヘキシルアセトキシ）エチル７β−［２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−メ
トキシイミノアセトアミド〕−３−（（１，２，３−チ
アジアゾール−５−イル）チオメチル〕セフー３−エム
ー４−カル？キシレート ７β−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（
Ｚｉ２−メトキシイミノアセトアミド〕−ａ−（（ｔ、
２．ａ−チアジアゾール−５−イル）チオメチル〕セフ
ー３−エムー４−カル？ン酸ナトリウム塩ｉ、　ｏ　ｔ
をジメチルホルムアミド５−に溶解し、−２０℃に冷却
する。攪拌下１−ヨードエチルシクロヘキシルアセテー
ト０．６８Ｆを一度！″１え・−°°℃１°°６間攪拌
す６・ｅ（７）　　　　　　　　＃反応液につき実施例
１と同様に処理し、標記化合物０．７３　ｆを得る。

ＪＲ（ＫＢｒ）ｍ−”　：　１７９０．１７５０．１６
８０、６２Ｏ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）δ：　Ｏ，？−１９（ｍ、１
４Ｈ）、１．９−Ｚ２←ｍ、２Ｈ）、１５６（ｂａ、２
ｊ７）、３．７３（８，３Ｂ）、４００（ｂｓ、２ｆｆ
）、５．０３（ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、１［）、５．４５−５
．７５（情。

ＩＢ）、６．５２（ａ、１＃）、６．５−６．８　（ｍ
、　１［）、ｒ、ｏ（ｂｒ、ＩＨ）、８．６０（ａ、１
ｊ７）、９．３３（ｄ、ｔＨ） 実施例　ｌＯ チオメチル〕セフー３−エムー４カルがキシシー上 ７β−（２−（２−クロロアセトアミドチアゾール−４
−イル）−（Ｚ１２−メトキシイミノアセトアミド）−
３−１１，２，３−チアジアゾール−５−イル）千オメ
チル〕セフー３−エムー４−カルゴン酸２３６ｆをジメ
チルホルムアミドｌＯ艷に溶解し、水冷攪拌下トリエチ
ルアミン０．５２を加えさらに一２０℃まで冷却する。

攪拌下１−ヨードメチルピバレート２．２ｆを一度に加
え、−１０℃で１時間攪拌する。反応液を酢酸エチル１
００ｔｔ１．と氷水１００ｍの混液に注ぎ、有機層を分
離する。有機層を冷水１００ｔ＋ｔ／で３回、飽和食塩
水７０−で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥す
る。溶媒を減圧留去して得られる残留物をカラムクロマ
トグラフィー（シリカグル、酢酸エチル）で精製し、標
記化合物２５５２を得る。

ＩＲ（ＫＢｒ　　）ｔ：ｍ　−亀　：１７８５　、１７
５５　、１６８０−７ミノチアゾールー４−イル）−２
−メトキシ上記工程（、（）で得られたエステル体３４
０Ｗとチオ尿素７０〜とをジメチルホルムアミド１〇−
に溶かし、室温で攪拌する。１．５時間後、炭酸水素ナ
トリウム８０〜を加え、さらに室温で１０時間攪拌する
。反応液を酢酸エチル３０−と氷水３０−の混液に注ぎ
、有機層を分離する。有機層を冷水３０−で３回、飽和
食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する
。溶媒を減圧留去して得られる残留物をカラムクロマト
グラフィー（シリカゲル、酢酸エチル）で精製し、標記
化合物１２０ｊ９を得る。本品のＩＲおよびＮＭＲは実
施例５のものと一致した。

工程（，４）で得られたエステル体５６０■をテトラヒ
ドロ７ラン２０−に溶解し、水冷攪拌下ソゲイウムＮ−
メチルジチオカーバメイト１５０ｑを水１ｍ／に溶かし
た溶液を加え、室温で２時間攪拌する。テトラヒドロフ
ランを減圧留去し、得られた残渣に飽和食塩水２０−を
加え、酢酸エチル２０７！で２回抽出する。抽出液を合
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去す
る。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ
ゲル、酢酸エチル）で精製し、標記化合物２９０岬を得
る・本品′）７ＲゝよびＮＭＲは実施例゛の　　　　　
１ものと一致した。

製剤例１　錠剤 実施例４の化合物−２９５７１１５２２９（化合物■換
算り）　　　（２５）　　（５０）　　（１００）（２
００）デンプン　（ｑ）　　　　　ｓ　　　　　ｓ　　
　　　１５　　　　ａ。

主薬、デンプン及び乳糖を混合し、これにハイドロキシ
グロビルセルロース水溶液を加えて練合したの３１乾燥
及び粉砕しステアリン酸マグネシウムを添加混合し常法
に従い打錠し錠剤とする。

製脣Ｉ例２　カプセル剤 実施例４の化合物Ｎ　　　　２９　　５７　　１１５　
　２２９（化合物（２）換算ＩＱ）　　　（２５）　　
（５０）　　（１００）　（２００）全ｔ− 主薬、デンプン及びステアリン酸マグネシウムを混合し
、通常のカプセル充填法に従い充填しカプセル剤を製造
する。

製ＷＪ例３　細粒剤 実施例４の化合物（り）　　　　　５７　　１１５　　
２２９（化合物（６）換算■）　　　　　　（５Ｇ）　
　（１ｏｏ）　　（２００）デンプン　　　　　　　　
　　１００　　　１００　　　１００乳糖を加えた全ｊ
ｋ　（ｊｌＦ）　　　１０００　　１０００　　　ｔ　
ｏ　ｏ　。

主薬、デンプン及び乳糖を混合し、これにハイドロキシ
グロビルセルロース水溶液を加え練合したのち乾燥及び
粉砕を行い整粒し、３２〜１５０メツシユの範囲を篩別
し細粒剤とする。

製剤例４　顆粒剤 実施例４の化合物（〜）　　　　　５７　　１１５　　
２２９（化合物（６）換算■）　　　　　　（ｓｏ）　
　（１００）　　（２００）デンプン　　　　　　　　
　　　ｔｏｏ　　　　ｔｏｏ　　　ｌｏ。

ハイドロキシゾロピル　　　　２０　　　　２０　　　
　２０セルロース 乳塘を加えた全量（ＩＩＩ？）　　　１０００　　１０
００　　１０００製判例３と同様の方法により整粒し、
１２〜４８メツシユの範囲を篩別し顆粒剤とする。

製翅例５　ドライシロップ剤 実施例４の化合物（ｍ））　　　　５７　　１１５　　
２２９（化合物（ＬＤ換＄ＩＮり　　　　　（ｓｏ）　
　（ＩＯＱ）　　（２６０）白糖を加えた全ｆ　（Ｉｑ
）　　　１０００　　１０００　　１０００主薬及び白
糖を混合し、これにハイドロキシゾロビルセルロース水
溶液を加え、練合したのち、乾燥及び粉砕し、ドライシ
ロップ剤とする。

【図面の簡単な説明】

第１図はメチシリン耐性黄色プドク球菌（２２株）に対
する式（ＩＩ）の化学物の抗歯活性を示す。 第２図は式（ＩＩ）の化合物の各種菌に対する殺菌作用
を示す。第２図中、２−αは黄色ブドウ球菌、２−ｂは
大腸菌及び２−Ｃは肺炎桿菌に対する結果を示す。対照
化合物としてはセフベラシンを用いた。 出　願　人　　日本レダリー株式会社 ≦０．００６０．０２５０．１０．３９１．５６６．２
５２５　１００　＞１００ＭＩＣ（ｐｇ／ｍｌ） 戸 第２− 第２− ０図 す図

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 式中、 Ｒ＾１は水素原子又はＣ＿１〜Ｃ＿４アルキル基を表わ
   し、 Ｒ＾２はＣ＿１〜Ｃ＿８アルキル基、Ｃ＿１〜Ｃ＿４ア
   ルコキシ基、Ｃ＿３〜Ｃ＿６シクロアルキル基又はＣ＿
   ３〜Ｃ＿６シクロアルキルメチル基を表わす、で示され
   る化合物を有効成分として含有することを特徴とする経
   口投与に適した抗菌剤。 ２、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I −１） 式中、 Ｒ＾１＾１は水素原子又はＣ＿１〜Ｃ＿４アルキル基を
   表わし、 Ｒ＾２＾１はＣ＿１〜Ｃ＿８アルキル基、Ｃ＿１〜Ｃ＿
   ４アルコキシ基、Ｃ＿３〜Ｃ＿６シクロアルキル基又は
   Ｃ＿３〜Ｃ＿６シクロアルキルメチル基を表わす、ただ
   し、Ｒ＾１＾１が水素原子を表わす場合、Ｒ＾２＾１は
   エトキシ基又はｔｅｒｔ−ブチル基を表わさないものと
   する。 で示される化合物。 ３、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 式中、Ｒ＾３は水素原子又はアミノ−保護基を表わす、 で示される化合物又はその塩を一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（III） 式中、Ｒ＾１は水素原子又はＣ＿１〜Ｃ＿４アルキル基
   を表わし、 Ｒ＾２はＣ＿１〜Ｃ＿８アルキル基、Ｃ＿１〜Ｃ＿４ア
   ルコキシ基、Ｃ＿３〜Ｃ＿６シクロアルキル基、又はＣ
   ＿３〜Ｃ＿６シクロアルキルメチル基を表わし、 Ｘはハロゲン原子を表わす、 で示される化合物でエステル化し、そして上記式（II）
   の化合物におけるＲ＾３がアミノ−保護基を表わす場合
   には、得られる化合物から該アミノ−保護基を離脱せし
   めることを特徴とする一般式▲数式、化学式、表等があ
   ります▼（ I ） 式中、Ｒ＾１及びＲ＾２は前記の意味を有する、で示さ
   れる化合物の製造方法。