CN102093392B

CN102093392B - 一种头孢孟多酯钠的新制法

Info

Publication number: CN102093392B
Application number: CN2011100322730A
Authority: CN
Inventors: 陶灵刚
Original assignee: Hainan Lingkang Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Hainan Lingkang Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2011-01-28
Filing date: 2011-01-28
Publication date: 2013-04-24
Anticipated expiration: 2031-01-28
Also published as: CN102093392A; US8859761B2; WO2012100383A1; US20130303754A1

Abstract

本发明涉及一种包括如下处理步骤的精制头孢孟多酯钠的方法：步骤1)，用强酸性离子交换树脂对头孢孟多酯钠进行吸附，然后洗脱，收集洗脱液，减压浓缩，获得初级提纯的头孢孟多酯酸；步骤2)，用氢氧化钠水溶液或碱性钠盐水溶液进行中和，调节pH值，趁热过滤除去不溶物，获得二级提纯的头孢孟多酯钠水溶液；步骤3)，向该水溶液中加入与水的体积比为4∶6的乙醇，并控制温度进行重结晶，获得三级提纯的头孢孟多酯钠。本发明方法所得到的头孢孟多酯钠精制品的纯度不低于99.5％，大部分不低于99.6％，而且重金属含量极低。

Description

一种头孢孟多酯钠的新制法

技术领域

本发明涉及一种头孢孟多酯钠的新制法，属于医药技术领域。

背景技术

头孢孟多酯钠(Cefamandole Nafate)是最初由美国Lilly公司开发成功的第二代头孢菌素类抗生素，化学名称为7-D-(2-甲酰氧苯乙酰胺)-3-[(1-甲基-1H-四唑-5基)硫甲基]-3-头孢烯-4-羧酸钠，分子式为C₁₉H₁₇N₆NaO₆S₂，分子量为512.50，结构式为：

头孢孟多酯钠是头孢孟多的前药，进入体内迅速水解为头孢孟多，所以两者在体内的抗菌作用基本相同。它对革兰阴性菌作用强，对厌气梭状芽孢杆菌、脑膜炎球菌、淋球菌、大肠杆菌、肺炎杆菌、流感杆菌及吲哚阳性变形杆菌等作用较强，特别是对嗜血杆菌属最有效。临床上主要用于敏感菌所致的各种感染，如呼吸道感染、胆道感染、肾盂肾炎、尿路感染、腹膜炎、败血症及皮肤软组织、骨、关节等感染。

国内外众多专利和期刊报道了头孢孟多酯钠及其合成方法。

美国专利US4351947介绍了甲酰基扁桃酸与1-甲基-5-巯基-1，2，3，4-四氮唑反应制成活性酯，再与7-ACA或7-氨基-3-(1-甲基-1H-四氮唑-5-基)-硫甲基-3-头孢-4-羧酸(7-ATCA)反应，得到头孢孟多酯酸，再经成盐反应得到头孢孟多酯钠。该方法工艺比较复杂。工艺中用到DCC等毒性和过敏性比较大的物质，在生产中需要严格的劳动防护，而且合成总收率不高，为72％左右，产品质量也不稳定。

欧洲专利EP0432297中介绍了采用酰氯的方法合成头孢孟多酯钠。7-ACA与1-甲基-5-巯基-1，2，3，4-四氮唑反应得到7-ATCA，7-ATCA再经硅烷基化保护，再与D-(-)-2-甲酰氧基-2-苯基乙酰氯进行酰化反应，经水解、脱色、成盐反应后分离得到头孢孟多酯酸钠固体。在该方法中，硅烷基化反应中产生副产物氨气，需要尽量从硅烷基化反应体系中驱除干净，否则会影响到酰化反应的进行，同时，该方法还在酰化反应时又加入额外的傅酸剂来中和产生的氯化氢，所使用的傅酸剂N，N-二甲基苯胺有致癌毒性，并且工艺中需要先单独分离出头孢孟多酯酸，增加了操作步骤，降低了得率，也因此增大了该产品的制造成本。

这些方法能够有效制备头孢孟多酯钠，但目标产物的纯度不高，颜色差，含量低，影响了其制剂的质量效果。所提供的产物处理或纯化方法是有机化学合成中的常规方法，纯度提高有限。为此，很多公司和研发单位开发了针对头孢孟多酯钠的提纯和精制方法。

《黑龙江医药》2000年，12(5)报道了一种精制头孢孟多酯钠的方法，是将其与dl-乳酸乙酯反应，溶解、析晶，生成晶体，然后用乙醇分离，得到纯度为96.9％的头孢孟多酯钠。但是这种方法步骤相当繁琐，当用于规模化生产时，无疑会大大增加企业的成本，同时质量也难以控制。

中国专利CN101279979(授权文本CN101279979B)中公开了一种头孢孟多酯钠的分离纯化方法及冻干粉针剂的制备方法，是用高速逆流色谱进行三次分离纯化，高速逆流色谱采用以三氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇和水构成固定相、流动相的溶剂体系，上相为固定相，下相为流动相。但三氯甲烷会有残留，对后续使用带来危险，而且对于溶于这种溶剂混合物中的杂质也无法除去，其收率和纯度提高有限。

中国专利CN101787036A公开了一种高纯度的头孢孟多酯钠化合物，包括以下步骤：(1)使头孢孟多酯钠和酸反应，析出不溶物头孢孟多酯酸；(2)将头孢孟多酯酸溶解于溶剂中，经大孔吸附树脂后用溶剂洗脱纯化，收集洗脱液，过滤；(3)将纯化的头孢孟多酯酸和碱反应，生成头孢孟多酯钠。该方法虽然能够提高头孢孟多酯钠纯度，但对于头孢孟多酯钠这种高极性的化合物，Hp-20树脂这种中性树脂的纯化效率并不高，而且调节pH值过程中也会带来新的负性离子杂质，增大分离难度。

发明内容

为了克服上述现有技术的缺陷，特别是克服现有技术制备的头孢孟多酯钠纯度低的缺陷，本发明提供了一种精制头孢孟多酯钠化合物的方法。

本发明提供的精制方法所针对的头孢孟多酯钠是目前已知的合成方法所制得的头孢孟多酯钠粗品或者市售的头孢孟多酯钠原料药，以下统称为本发明采用的原料头孢孟多酯钠。

本发明人经过锐意研究发现，通过包括如下处理步骤的精制方法，能够大幅度提高原料头孢孟多酯钠的纯度：

步骤1)，用强酸性离子交换树脂对头孢孟多酯钠进行吸附，然后洗脱，收集洗脱液，减压浓缩，获得初级提纯的头孢孟多酯酸；

步骤2)，用氢氧化钠水溶液或碱性钠盐水溶液进行中和，调节pH值，趁热过滤除去不溶物，获得二级提纯的头孢孟多酯钠水溶液；

步骤3)，向该水溶液中加入与水的体积比为4∶6的乙醇，并控制温度进行重结晶，获得三级提纯的头孢孟多酯钠。

以下具体描述本发明。

步骤1)

我们注意到，CN101787036A公开的精制头孢孟多酯钠化合物方法分两步进行，先将头孢孟多酯钠粗品中加入酸调节pH值，再经大孔吸附树脂纯化，收集洗脱液。除了操作繁琐外，通过调节pH值会带来新的负性离子，而且诸如D1300或BS-55型大孔吸附树脂这种中性树脂对于高极性头孢孟多酯酸(或其钠盐)的纯化效率并不高。而使用强酸性离子交换树脂能够有效克服这些缺点，并且将酸调和过树脂这两个步骤合并在一个步骤中完成。

在本发明步骤1)中，用强酸性离子交换树脂对头孢孟多酯钠进行吸附处理，然后洗脱，收集洗脱液，减压浓缩，获得初级提纯的头孢孟多酯钠。

一般将在交联结构高分子基体上带有磺酸基的离子交换树脂称为强酸性离子交换树脂，通过解离出氢离子而显示酸性。其酸性相当于硫酸、盐酸等无机酸，在碱性、中性、甚至酸性介质中都显示离子交换功能。一般常用的是以苯乙烯-二乙烯苯共聚球体为基础的强酸性阳离子交换树脂，是用浓硫酸或发烟硫酸、氯磺酸等磺化以上共聚球体而获得。

一般情况下，原料头孢孟多酯钠中还含有制备过程中引入的溶剂、各种原料和中间产物，由于引湿性而带入的水分，细菌内毒素，以及各种无机物和重金属等。这些物质以杂质形式存在，影响头孢孟多酯钠的纯度。本发明所使用的强酸性树脂具有离子交换树脂的一般功能。当与含有头孢孟多酯钠的溶液接触时，除了起到离子交换作用外，还有从溶液中吸附非电解质类物质的功能，因此能够吸附上述残存的杂质性物质；另外，树脂本身具有脱色作用，能够脱除显色的杂质，其效果优于活性炭。

本发明可以使用常见的强酸性离子交换树脂，例如D001型强酸性苯乙烯系阳离子交换树脂，GB/T 13659-2008 001×7强酸性苯乙烯系阳离子交换树脂，等等。上述这些强酸性阳离子树脂都是商品化产品，当然也可以使用其他商品名称的大孔型强酸性离子交换树脂。

根据本发明，含有头孢孟多酯钠的溶液通过强酸性阳离子树脂可以采用连续式或不连续式的工艺。具体而言，包括间歇式工艺、固定床工艺和连续式工艺。

间歇式操作是在反应罐中进行，交换溶液从底部进入罐中，而后连续通入气体使树脂流态化或加搅拌以加速离子交换平衡过程，达到平衡后交换过程就停止，然后从底部放出溶液。

固定床工艺是把离子交换树脂填放在交换塔中形成树脂床，然后通入溶液进行处理。固定床操作中溶液常常是从上向下的顺流方式进行，也可以与交换溶液的流动方向相反，从下向上通入的逆流再生方式，另外还可以采用对流型逆流方式。

由于头孢孟多酯钠带有羧基，本身又是高极性的物质，每1ml水中含有头孢孟多0.1g的溶液的pH介于4.0～6.5之间。通过强酸性离子交换树脂后，钠离子被氢离子交换，生成头孢孟多酯酸，pH值有所降低。

当达到平衡后，通过采用常见的盐酸或硫酸溶液进行洗脱(树脂的再生)，将吸附的头孢孟多酯酸洗脱下来。收集洗脱液，减压浓缩，形成洗脱母液。

步骤2)

用氢氧化钠水溶液或碱性钠盐水溶液进行中和，调节pH值，趁热过滤除去不溶物，获得二级提纯的头孢孟多酯钠水溶液。

根据本发明，在该步骤中采用的碱性钠盐优选碳酸钠、碳酸氢钠、甲酸钠、乙酸钠、丙酸钠和苯甲酸钠中的一种或多种。

根据本发明，在该步骤中pH值被调节到弱酸性至弱碱性，如5～9，优选6～8，最优选被调节到6.5～7.5。

头孢孟多酯钠完全溶于热溶液中，趁热过滤除去不溶物，进一步提高头孢孟多酯钠的纯度。

虽然不受任何原理的束缚，本发明步骤2)用氢氧化钠或碱性钠盐中和头孢孟多酯酸进而提高头孢孟多酯钠纯度的原因在于：

CN101787036A在精制的头孢孟多酯钠时，经大孔吸附树脂后，将获得的头孢孟多酯酸和碱反应，生成头孢孟多酯钠。由于头孢孟多酯钠易溶于水，所以从水溶液中获得头孢孟多酯钠需要精确控制pH值，而且若不过滤的话也难免夹带不溶性物质。本发明步骤2)直接形成头孢孟多酯钠的水溶液，又趁热过滤除去不溶物，进一步提高了纯度。

步骤3)

向该水溶液中加入与水的体积比为4∶6的乙醇，并控制温度进行重结晶，获得三级提纯的头孢孟多酯钠。

我们研究发现，对于头孢孟多酯钠，采用常用的单一溶剂中回流或降温重结晶或悬浮于溶剂中回流搅拌的方法，要么难于结晶，要么析出后杂质含量较高。而直接对头孢孟多酯钠粗品进行良性-不良溶剂析出法也不能获得理想的纯度。

头孢孟多酯钠在水中的溶解度很大而在乙醇中几乎不溶，采用水与乙醇的混合物作为溶剂，对头孢孟多酯钠进行重结晶具有可行性。令人惊讶地，经过本发明上述步骤1)和2)处理之后，再向所获得的头孢孟多酯钠水溶液中加入乙醇，当混合溶剂中水与乙醇体积比为4∶6时，所形成的头孢孟多酯钠溶液在降低温度下重结晶，能够获得纯度极高的晶体。其原因可能是本发明步骤1)和2)已经去除了对重结晶有不利影响的杂质性物质，而且经碱调pH值后的头孢孟多酯钠更适合于从这种混合溶剂中重结晶析出。

进行重结晶时，先在升高的温度下，如60-100℃下使头孢孟多酯钠溶于尽可能少的水中，过量的水蒸发掉。然后向该水溶液中加入与水的体积比为4∶6的乙醇，慢慢降温，直至室温和10℃之间，在此过程中有晶体慢慢析出。在降温过程中任选投入头孢孟多酯钠晶种。经放置5-20小时后，结晶完全，然后进行干燥，可以采用空气凉干或烘干，优选烘干，烘箱温度为100～160℃。

具体实施方式

本发明提供一种头孢孟多酯钠的精制方法，其特征在于包括如下步骤：

步骤1)，用强酸性离子交换树脂对头孢孟多酯钠进行吸附，然后用盐酸或硫酸溶液洗脱，收集洗脱液，减压浓缩；

步骤2)，用氢氧化钠水溶液或碱性钠盐水溶液进行中和，调节pH值到弱酸性至弱碱性，如5～9，优选6～8，最优选被调节到6.5～7.5，趁热过滤除去不溶物；

步骤3)，向60～100℃下的头孢孟多酯钠水溶液中加入与水的体积比为4∶6的乙醇，慢慢降温，直至室温和10℃之间，进行重结晶。

在本发明一种实施方案中，步骤1)中头孢孟多酯钠与酸性离子交换树脂吸附、交换后，洗脱用的酸溶液可以是任意浓度的盐酸或硫酸溶液，优选稀盐酸或稀硫酸水溶液，优选盐酸浓度为5～37％，更优选为10～20％，硫酸浓度为一般＜70％，优选30～60％，最优选40～50％。一般不使用硝酸，因为硝酸根不易除去。

在本发明一种实施方案中，步骤2)中趁热过滤温度为30～90℃，优选40～80℃，更优选50～70℃。

在本发明一种实施方案中，步骤3)接着上述步骤2)进行，此时头孢孟多酯钠溶于水中，一般在步骤2)趁热过滤后头孢孟多酯钠即溶于水中，也可以将头孢孟多酯钠水溶液继续加热，优选达到70～90℃，进一步蒸发水份，任选再进行一次趁热过滤，将可能存在的不溶物除去。与水体积比为4∶6的无水乙醇随着温度降低分批加入，在温度达到50℃时完全加入。降温至10至15℃，在此过程中有晶体慢慢析出。

上述实施方案所得的头孢孟多酯钠精制品，通过高效液相色谱法检测其纯度，结果显示其纯度不低于99.5％，大部分不低于99.7％。

通过本发明精制的头孢孟多酯钠的重金属含量极低。

鉴于头孢孟多酯钠的粉末流动性、特性溶出速率、固体稳定性以及制备可操作性对其活性的发挥以及所配制的制剂的影响巨大，而纯度得到大幅提高的头孢孟多酯钠在溶出速率、可配制性以及稳定性方面也相应明显改善。

因此，根据本发明方法精制的头孢孟多酯钠完全适合配制成用于治疗革兰阴性菌所致的各种感染的抗菌药物组合物，所述药物组合物包括根据本发明方法精制的头孢孟多酯钠和药学上可接受的赋形剂。优选地，所述药物组合物可以是冻干粉针剂。

本发明还提供了上述药物组合物在制备用于治疗革兰阴性菌所致的各种感染的抗菌药物中的用途；优选地，所述感染包括呼吸道感染、胆道感染、肾盂肾炎、尿路感染、腹膜炎、败血症及皮肤软组织、骨、关节等感染。

本发明从根本上改变了国内外头孢孟多酯钠原料纯度较低的现状，解决了粗制头孢孟多酯钠和头孢孟多酯钠原料药面临的难题，改善了由于杂质较多引发的一系列临床不良反应。此外，本发明方法收率高，得到纯度不低于99％、大部分不低于99.2％的头孢孟多酯钠的总体收率不低于92％。本发明方法还具有简便、易于控制和工业化生产的特点。

以下通过实施例来进一步解释或说明本发明内容。但所提供的实施例不应被理解为对本发明保护范围构成限制。

实施例中使用的D001型强酸性苯乙烯系阳离子交换树脂，GB/T13659-2008001×7强酸性苯乙烯系阳离子交换树脂是工业上广泛采用的树脂，可由市售购得。

一、头孢孟多酯钠纯度的检测方法：

用高效液相色谱仪检测头孢孟多酯钠样品的纯度。

二、重金属含量的测定：

取头孢孟多酯钠样品1.0g，依法检查(中国药典2000年版二部附录VIII H第一法)。重金属含量一般要求是不得超过百万分之十。

实施例1

准确称取10g按照US4351947制得的纯度95％的头孢孟多酯钠。将含有头孢孟多酯钠的溶液加入填有D001型强酸性苯乙烯系阳离子交换树脂的固定床中，持续交换，直至pH值被调节到3.3。然后用10％盐酸水溶液作为洗脱剂进行洗脱，收集洗脱液，减压浓缩。此时通过高效液相色谱仪检测纯度为97.5％。

再用1M氢氧化钠水溶液在升温至50℃时调节pH值至6.8，趁热过滤除去不溶物。此时通过高效液相色谱仪检测纯度为98.4％。

升温至70℃，保持20分钟，使头孢孟多酯钠溶液中的多余水分蒸发，然后以水与乙醇体积比为4∶6的比例分批加入无水乙醇，慢慢降温，至50℃时将剩余乙醇加完。降温至室温，在此过程中有晶体慢慢析出。放置20小时后，结晶完全，然后在烘箱温度为120℃下烘干。得头孢孟多酯钠精制品9.5g，收率95％。

高效液相色谱仪检测纯度为99.8％，重金属含量平均值为6ppm。

比较实施例1

按照中国专利CN101279979中描述的精制方法，对按照US4351947制得的纯度95％的头孢孟多酯钠进行纯化。将2g头孢孟多酯钠粗品用高速逆流色谱进行三次分离纯化，高速逆流色谱采用以三氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇和水构成固定相、流动相的溶剂体系，上相为固定相，下相为流动相，得白色β-型的头孢孟多酯钠精制品。高效液相色谱仪检测纯度为98.2％，重金属含量平均值为25ppm。

实施例2

准确称取10g纯度97％的头孢孟多酯钠原料药。将含有头孢孟多酯钠的溶液加入填有D201大孔强碱性苯乙烯系阴离子交换树脂的固定床中，持续交换，直至pH值被调节到2.8。然后用50％硫酸溶液作为洗脱剂进行洗脱，收集洗脱液，减压浓缩。通过高效液相色谱仪检测纯度为98.5％。

再用2M碳酸钠水溶液在升温至65℃时调节pH值至7.5，趁热过滤除去不溶物。此时通过高效液相色谱仪检测纯度为99.1％。

升温至80℃，保持30分钟，使头孢孟多酯钠溶液中的多余水分蒸发，然后以水与乙醇体积比为4∶6的比例分批加入无水乙醇，慢慢降温，至55℃时将剩余乙醇加完。降温至15℃，在此过程中有晶体慢慢析出。放置15小时后，结晶完全，然后在烘箱温度为140℃下烘干。得头孢孟多酯钠精制品9.6g，收率96％。

高效液相色谱仪检测纯度为99.8％，重金属含量平均值为5ppm。

比较实施例2

按照中国专利CN101787036A中描述的精制方法，对纯度97％的头孢孟多酯钠原料药进行纯化。首先使头孢孟多酯钠和酸反应，析出不溶物头孢孟多酯酸；然后将头孢孟多酯酸溶解于溶剂中，经大孔吸附树脂后用溶剂洗脱纯化，收集洗脱液，过滤；再将纯化的头孢孟多酯酸和碱反应，生成头孢孟多酯钠。高效液相色谱仪检测纯度为98.5％，重金属含量平均值为35ppm。

实施例3

准确称取10g按照EP0432297制得的纯度96％的粗品头孢孟多酯钠。将含有头孢孟多酯钠的溶液加入填有GB/T 13659-2008 001×7强酸性苯乙烯系阳离子交换树脂的反应罐中，通过CO₂气体促进交换，直至pH值被调节到3.1。然后用15％盐酸水溶液作为洗脱剂进行洗脱，收集洗脱液，减压浓缩。此时通过高效液相色谱仪检测纯度为97.9％。

再用1M乙酸钠水溶液在升温至60℃时调节pH值至6.6，趁热过滤除去不溶物。此时通过高效液相色谱仪检测纯度为98.8％。

升温至80℃，保持15分钟，使头孢孟多酯钠溶液中的多余水分蒸发，然后以水与乙醇体积比为4∶6的比例分批加入无水乙醇，慢慢降温，至50℃时将剩余乙醇加完。降温至室温，在此过程中有晶体慢慢析出。放置25小时后，结晶完全，然后在烘箱温度为130℃下烘干。得头孢孟多酯钠精制品9.6g，收率96％。

高效液相色谱仪检测纯度为99.7％，重金属含量平均值为8ppm。

实施例4

准确称取10g纯度98％的头孢孟多酯钠原料药。将含有头孢孟多酯钠的溶液加入填有GB/T 13659-2008 001×7强酸性苯乙烯系阳离子交换树脂的流化床中，持续交换，直至pH值被调节到2.5。然后用30％硫酸水溶液作为洗脱剂进行洗脱，收集洗脱液，减压浓缩。此时通过高效液相色谱仪检测纯度为99.1％。

再用2M氢氧化钠水溶液在升温至50℃时调节pH值至8.0，趁热过滤除去不溶物。此时通过高效液相色谱仪检测纯度为99.5％。

升温至90℃，保持30分钟，使头孢孟多酯钠溶液中的多余水分蒸发，然后以水与乙醇体积比为4∶6的比例分批加入无水乙醇，慢慢降温，至60℃时将剩余乙醇加完。降温至10℃，在此过程中有晶体慢慢析出。放置20小时后，结晶完全，然后在烘箱温度为150℃下烘干。得头孢孟多酯钠精制品9.7g，收率97％。

高效液相色谱仪检测纯度为99.9％，重金属含量平均值为4ppm。

根据上述的实施例对本发明作了详细描述。需说明的是，以上的实施例仅仅为了举例说明本发明而已。在不偏离本发明的精神和实质的前提下，本领域技术人员可以设计出本发明的多种替换方案和改进方案，其均应被理解为在本发明的保护范围之内。

Claims

1.一种头孢孟多酯钠的新制法，其特征在于该方法包括以下步骤：

步骤1），用强酸性离子交换树脂对头孢孟多酯钠进行吸附，然后洗脱，收集洗脱液，减压浓缩，获得初级提纯的头孢孟多酯酸；

步骤2），用氢氧化钠水溶液或碱性钠盐水溶液进行中和，调节pH值，趁热过滤除去不溶物，获得二级提纯的头孢孟多酯钠水溶液；

步骤3），向该水溶液中加入与水的体积比为4:6的乙醇，并控制温度进行重结晶，获得三级提纯的头孢孟多酯钠。

2.根据权利要求1的头孢孟多酯钠的精制方法，其特征在于该方法包括如下步骤：

步骤1），用强酸性离子交换树脂对头孢孟多酯钠进行吸附，然后用盐酸或硫酸溶液洗脱，收集洗脱液，减压浓缩；

步骤2），用氢氧化钠水溶液或碱性钠盐水溶液进行中和，调节pH值5～9，趁热过滤除去不溶物；

步骤3），向60～100℃下的头孢孟多酯钠水溶液中加入与水的体积比为4:6的乙醇，慢慢降温，直至室温和10℃之间，进行重结晶。

3.根据权利要求1或2的头孢孟多酯钠的精制方法，其特征在于，步骤1）中，通过强酸性离子交换树脂后，pH值有所降低。

4.根据权利要求1或2的头孢孟多酯钠的精制方法，其特征在于，步骤2）中使用的碱性钠盐为碳酸钠、碳酸氢钠、甲酸钠、乙酸钠、丙酸钠和苯甲酸钠中的一种或多种。

5.根据权利要求4的头孢孟多酯钠的精制方法，其特征在于，步骤2）中使用的碱性钠盐为碳酸钠或乙酸钠。

6.根据权利要求1的头孢孟多酯钠的精制方法，其特征在于，步骤2）中pH值被调节到5～9。

7.根据权利要求1或2的头孢孟多酯钠的精制方法，其特征在于，步骤2）中趁热过滤温度为30～90℃。

8.根据权利要求7的头孢孟多酯钠的精制方法，其特征在于，步骤2）中趁热过滤温度为50～70℃。

9.根据权利要求1或2的头孢孟多酯钠的精制方法，其特征在于，步骤3）中，在升高的温度下，使头孢孟多酯钠溶于尽可能少的水中，过量的水蒸发掉。

10.根据权利要求9的头孢孟多酯钠的精制方法，其特征在于，步骤3）中，在60-100℃下使头孢孟多酯钠溶于尽可能少的水中，过量的水蒸发掉。

11.根据权利要求9的头孢孟多酯钠的精制方法，其特征在于，在加入无水乙醇之前趁热过滤。

12.根据权利要求1或2的头孢孟多酯钠的精制方法，其特征在于，步骤3）中，无水乙醇分批加入，在温度达到50℃完全加入，降温至室温和10℃之间。