TW403755B - Crystalline benzathine salt of cefonicid and its preparation - Google Patents

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芎83 1.0341 8號專利审請案 白文說明書镔王頁车2月 ¾

説明（ 發明範圍 頭孢fg西得係一種頭孢菌素（c e p h a 1 〇 s Ρ 〇 r i η )族抗生素 ，本發明係關於其二苄基伸乙二胺鹽。 m京 頡裡尼西得（C e f ο η丨c i d )為一種頭孢菌素抗生素，目前 闬作治療细菌感染的腸道外施用藥劑。.頭孢尼西得之化學 名稱為 7 - D -宏乙醇義鞍-3 - (1 -磺甲基四唑-5 -基）-硫甲基 -3-頭孢烯-4-羧酸，首褐於美國專利第4,04S，311所請大 範圍ib合物中。頭孢尼西得二納鹽之结搆為： OH Η

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N /CH2S〇3iNa 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 頭孢尼西得二鈉鹽在室溫並不是很蘀定，運送及貯藏時需 要冷鲟和特別處理。 _後發現，與頭孢尼西得二納鹽相較，其罝鈉鹽為一種 格外種定的抗生素。因此，在节冷藏條ί牛下，該抗生素之 罝納碧可比二鈉鹽保存鲛久的時間。該發明揭示於美國專 利第4 . 5 7 β , 9 3 7號中。除非係舆媛衝劑一起施用，否則頭 孢g西辑罝鈉鹽並非可為商業運罔之抗生素。 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 芎83 1.0341 8號專利审請案 白文說明書镔王頁车2月 ¾

説明（ 發明範圍 頭孢fg西得係一種頭孢菌素（c e p h a 1 〇 s Ρ 〇 r i η )族抗生素 ，本發明係關於其二苄基伸乙二胺鹽。 m京 頡裡尼西得（C e f ο η丨c i d )為一種頭孢菌素抗生素，目前 闬作治療细菌感染的腸道外施用藥劑。.頭孢尼西得之化學 名稱為 7 - D -宏乙醇義鞍-3 - (1 -磺甲基四唑-5 -基）-硫甲基 -3-頭孢烯-4-羧酸，首褐於美國專利第4,04S，311所請大 範圍ib合物中。頭孢尼西得二納鹽之结搆為： OH Η

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N /CH2S〇3iNa 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 頭孢尼西得二鈉鹽在室溫並不是很蘀定，運送及貯藏時需 要冷鲟和特別處理。 _後發現，與頭孢尼西得二納鹽相較，其罝鈉鹽為一種 格外種定的抗生素。因此，在节冷藏條ί牛下，該抗生素之 罝納碧可比二鈉鹽保存鲛久的時間。該發明揭示於美國專 利第4 . 5 7 β , 9 3 7號中。除非係舆媛衝劑一起施用，否則頭 孢g西辑罝鈉鹽並非可為商業運罔之抗生素。 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 403755 S3· Α7 Β7 五、發明説明（“） 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 0.5%或更大水溶解度的有機溶劑。實例包括丙酮、乙腈 、二甲亞眼、二甲基甲醯胺、二氧雜環己烷、乙酸乙酯、 丁酮、甲醇、乙酵、異丙醇、四氫呋喃、甲苯或2 -甲基丁 酮，Μ甲醇較佳。K適當有機溶劑處理有助頭孢尼西得二 苄基伸乙二胺形成结晶，而非形成非晶形膠狀產物。隨後 添加莫耳當量約0.5至4之Ν,Ν' -二苄基伸乙二胺鹽，如 二乙酸鹽*較佳為添加，約1至約3莫耳當董，最佳為約 2.2至約2.5 。然後混合該溶液一段足Κ形成结晶的時間 ，一般為數小時*通常為3至5小時。陲之Μ過濾法分離 白色頭孢尼西得鹽结晶。通常结晶的熔點在約189至約 198°C 間；較佳為191至1981C ;最佳為鈍樣品195至 1981C 。分析顯示其為二苄基伸乙二胺及頭孢尼西得約 1 :1之混合物。 可藉傳統鹽類交換作用，使頭孢尼西得二苄基伸乙二胺 轉化為游離酸，再Μ陽離子交換樹脂或有機酸之溶劑（如 乙基己酸納、乳酸鈉、及醋酸鈉）或強鹼（如氫氧化納 或甲醇鈉）及類似者處理該游離酸，Μ使頭孢尼西得二苄 基伸乙二胺轉化為粉末或結晶形。例如，可將頭孢尼西得 二笮基伸乙二胺鹽Μ二苄基伸乙二胺鹽與溶劑比為約1:5 至約1:30重量/體積之比例懸浮於乙醇、甲醇、水或其他 質子性溶劑中，Μ 1:10至1:20重量/體積及乙酵為佳。攪 拌懸浮液時添加強酸或強酸性陽離子交換樹脂Κ游雠出頭 孢尼西得游離酸。例如* Μ二苄基伸乙二胺鹽與樹脂比例 約為1:1至約1:10重量/重量之比例，如安伯例斯特® · -7- 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS } ( 210X297公釐） 83. 3. 10,000 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁y 裝. 線 403755 韵身 A7 B7五、發明説明（/ ) 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 因含有磺酸單體*頭孢尼西得在pH 1至10間為一水溶性 相當高的頭孢菌素。該分子很難被萃取至有機相中*.且對 實用目的而言，不可能。P此，不易Μ傳統溶劑萃取方法 分離。所Μ，目前分離與純化頭孢尼西得需要冗長及繁瑣 的步驟來製備樣品，Μ色層分析法純化並Μ冷凍乾燥法作 最後的分離。美國專利第4,737,492號及歐洲專利申請案 第ΕΡ 0399094已敘述其他頭孢菌素抗生素的二苄基伸乙二 胺鹽。美國專利第4,737,492敘述用於眼用姐合物之羥苄 四唑頭孢菌素二苄基伸乙二胺鹽。歐洲專利申請案敘述一 種製備頭孢阿克頌（cefriaxone)的改進方法。此技藝尚無 諸如頭孢尼西得等極易溶於水的頭孢菌素之二苄基伸乙二 胺鹽與结晶，及對頭孢尼西得樣品分離和鈍化之改進。， 本發明摘述 本發明之目的之一係提供一種分雔及鈍化頭孢尼西得之 -¾良方法。 本發明之另一目的為提供一種便於貯存及處理之頭孢尼 西得*安定組合物及醫槩有效形式。 本發明之一特色為新穎之頭孢尼西得鹽。 本發明詳细敘述> 頭孢菌素具酸性基團，造成分子之高水溶解度，所K不 易經由傳統溶劑萃取方法分離。特言之，頭孢尼西得因為 具有磺酸單體，極溶於水。目前已發現可藉由形成頭孢尼 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 ο 線丨. -5- 本紙張U適用申國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 83, 3.10,000 403755 A7 B7 五、發明説明（i： 經濟部中央揉準局貝工消費合作杜印«. 15 (Amberlyst5®，15)、安伯來特<® IR-120 (A m b e r 1 i t e IR -1 2 0、迪歐來特 ® E S - 2 8 0 (D u ο 1 ί t e ES-280)、塞莫斯 ® T-63 (Thermax T-63)、及塞莫斯⑪ T-54 (Thermax® Τ-54)等強酸性陽離子交換樹脂最好 為1:1. 5至1:3重量/重量。在5-35t攪拌混合物數小時， 直到頭孢尼西得二苄基伸乙二胺鹽溶解並形成澄清溶液。 •滅除樹脂並滴定過滅液至出約2 -3, ，K形成單鈉鹽*及至 pH 5-6K形成二鈉鹽。適合的有機溶劑可溶的鈉鹽如2 -乙 基己酸納、乳酸納、或醋酸鈉、或強鹼，如氫氧化鈉水溶 液或烷醇鈉等。鹽類的形成通常在低於溫度1 5 t：下進行， 最好為5-10¾。從溶液沈澱出頭孢尼西得之固體鈉鹽後* 在溫度低於15¾ (最好為5-lOt!)下攪拌數小時可濾得產 物。若頭孢尼西得二苄基伸乙二胺係懸浮於頭孢尼西得鈉 鹽可溶的極性溶劑中，如水或甲醇，則頭孢尼西得鈉將不 會沈澱，此時將需要冷凍乾燥溶液或Μ如異丙醇之低極性 ，機溶劑進行共沈澱作用。如此將不需Κ色分析法分離頭 孢尼西得納，因此省略繁瑣的步驟。 具抗细菌活性的醫藥組合物亦為本發明的一部份*其包 含含有活性但未達毒性量的頭孢尼西得二苄基伸乙二胺鹽 之藥學可接受載劑。適當的固態及液態載劑可參考本文之 參考文獻，如雷明頓的藥物科學*奇雷諾（編輯），默克 出版公司，阿斯頓，賓夕凡尼西亞，1985及斯伯勞的美國 藥學，迪特勒（編輯），里平庫公司，費城*賓夕凡尼西 亞，1974。液態載劑包括糖漿、花生油、黃豆油、橄欖油 -8 本紙張尺度適用申國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 83. 3.10,000 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝· 、τ 403755五、發明説明（4) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 西得游離酸二苄基伸乙二胺酸鹽而輕易地分離及/或純化 頭孢尼西得。此鹽可經由傳統過滹法分離出结晶形。因此 ，二苄基伸乙二胺鹽可促進頭孢尼西得之分離。 二苄基伸乙二胺鹽為首先知悉的頭孢尼西得结晶形。且 已發現此形式較頭孢尼西得二納鹽穗定，且其结晶形成作 用可產生高純度的產物。此增強之穩定性使頭孢尼西得運 送時存不需冷藏或貯存時之特別處理。更重要的，此结晶 產物不需要經色層分析分離，因此省略了煩瑣的檢驗步驟 。此頭孢尼西得鹽可輕易地Μ過滹分離。可以傳統鹽類轉 換方法將此鹽轉換為Ha、Κ、 或Ca鹽類*例如藉助陽離子 交換樹脂或添加有機酸或強鹼之有機溶劑可溶鹽。， 本文所稱benzathine係指二窄基伸乙二胺。頭孢后西得 為7-D-苯乙醇醯胺-3-(1 -磺甲基四唑-5-基）-硫甲基-3-頭 孢烯-4-羧酸之游離酸或適當的鹽。 美國專利第 4,576,937 號及 W092/17600 (PCT/US92/ 12781)掲示製備頭孢尼西得的方法，其為本文之參考文獻 Ο 根據本發明，藉與二苄基伸乙二胺反應可獲得能夠產生 结晶形之頭孢尼西得鹽。一般而言，係K任何傳統有機或 無機酸或碱，如氫氯酸、醋酸、或鹼金屬氫氧化物反應混 合物、不純產物，或純化態頭孢尼西得溶液調整至出 2.0-8.0 ，M pH 5.0-6.0為佳。隨之最好移除如NaCl之無 機鹽K避免產生溶劑不可溶的二苄基伸乙二胺鹽沈澱。隨 後再K適當有機溶劑處理溶液。適當的有機溶劑為具一般 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝.

、1T 〇 線1! -6- 本紙張X·度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 83_ 3. 10,000 4 =mom8¾葺莉頃頊寫 86,m修正 —— Μ年月 *文說明書修Ε頁U6年2月^7 補充 五、發明説明（） —- 03755 烯-4 -羧酸·二苄基伸乙二睽鹽的製備 77； 周 溫 、 pH 5 -0 之 頭孢尼 西得 C 5 · 7 6 克 5 9 . 8 毫 莫 耳 的 經 Γ··-ί~ 携 拌 水 溶 液 ( β · 3% 重 量/ 重 量） 中 加 入 甲 醇 ( 50 毫 并 ) 後 » 再 加 入 二 乙 酸Η，卜i ' -二苄基伸乙二胺 (8 . 6克 > 2 4毫 萬 耳 ) 之 甲 醇 50毫升 ) 浮 寂° 在 20 -25 υ 下 攪 拌 反 m 二、 混 合 絢 3 小 時 > 形成Η 色固 體 :，使 反 應 V昆 合 物 冷 卻 至 10 -1 5V > •進行過壤 8、 :Κ水（3 X 15毫并） .及甲醇. (3 X 10 毫 ! m 白 色 固 體 0 在 3 0 - 3 5 :C 真 空下 乾 燥. 固 體 Q ( 7.fi3茺，產垄99.49?Π 。结晶的熔解範圍為191-193t!=以.水（50毫卉X 2)沖洙該鹽，隨之K甲醇（120毫升+)洗滌 瑢！ S 為 1 9 5 -19 8¾ 之產物。 纯度 :98-99%。元素分析 Μ 3 S H u e -> 3 i!計葺值 ：C, 52. .16； Η，4 · 8 9 ; N，1 4 · 3 1 ; .2R 。責驗 值：C， 5 2.0 6 ； 1 i，4 . S 9 ; Ν ’ 1 4 . 0 1 ; .27 0 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、tT ~J:;EFfcE..EF 丨 實例2 7 - D -宏乙_菌孩-3 - Π -靖甲基四呼-5 -基‘）-硫甲基-3 -頭抱 烯-4-羧酸·二納鹽之製傅’ 茌5 - 1 (TC下蔣安伯例斯特® . 1 5樹陏（'β . 2 5克）加至頭 孢尼·西得二芊基渖乙二鞍（2.5克，3毫莫耳）之乙醇（ 35毫畀）經《沣懸浮茜中搜安混合物2小時，直到頭孢 苞西二苄《伸乙二铵溶解並形成澄漬溶液。濾除樹脂， 並7Ε 5 - 1_ 0亡添顶串醇訥溶液至澄漬的乙醇濾液，直到pH到 達 5 . 5 :蒋沈漠出白色面韻。在'5 - 1 0 :0下攪拌懸浮液2小 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X2.97公釐） ; 經濟·部中央標準局員工消費合作社印製 403755 S3· Α7 Β7 五、發明説明（“） 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 0.5%或更大水溶解度的有機溶劑。實例包括丙酮、乙腈 、二甲亞眼、二甲基甲醯胺、二氧雜環己烷、乙酸乙酯、 丁酮、甲醇、乙酵、異丙醇、四氫呋喃、甲苯或2 -甲基丁 酮，Μ甲醇較佳。K適當有機溶劑處理有助頭孢尼西得二 苄基伸乙二胺形成结晶，而非形成非晶形膠狀產物。隨後 添加莫耳當量約0.5至4之Ν,Ν' -二苄基伸乙二胺鹽，如 二乙酸鹽*較佳為添加，約1至約3莫耳當董，最佳為約 2.2至約2.5 。然後混合該溶液一段足Κ形成结晶的時間 ，一般為數小時*通常為3至5小時。陲之Μ過濾法分離 白色頭孢尼西得鹽结晶。通常结晶的熔點在約189至約 198°C 間；較佳為191至1981C ;最佳為鈍樣品195至 1981C 。分析顯示其為二苄基伸乙二胺及頭孢尼西得約 1 :1之混合物。 可藉傳統鹽類交換作用，使頭孢尼西得二苄基伸乙二胺 轉化為游離酸，再Μ陽離子交換樹脂或有機酸之溶劑（如 乙基己酸納、乳酸鈉、及醋酸鈉）或強鹼（如氫氧化納 或甲醇鈉）及類似者處理該游離酸，Μ使頭孢尼西得二苄 基伸乙二胺轉化為粉末或結晶形。例如，可將頭孢尼西得 二笮基伸乙二胺鹽Μ二苄基伸乙二胺鹽與溶劑比為約1:5 至約1:30重量/體積之比例懸浮於乙醇、甲醇、水或其他 質子性溶劑中，Μ 1:10至1:20重量/體積及乙酵為佳。攪 拌懸浮液時添加強酸或強酸性陽離子交換樹脂Κ游雠出頭 孢尼西得游離酸。例如* Μ二苄基伸乙二胺鹽與樹脂比例 約為1:1至約1:10重量/重量之比例，如安伯例斯特® · -7- 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS } ( 210X297公釐） 83. 3. 10,000 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁y 裝. 線 第S310341S號專利串請案 gg 2. 24 A 7 ' Φ文說明書修£頁（86年2月 Α7 ^7 五、發明説明（ 433755 時後，遇滹並乾馍固態頭孢尼西得鈉（1.78克，產率95% 經濟部中央標隼局員工消費合I社印製 實例3 7 - D - S乙醇.養菝-3 - (1 -磺审基四唑-5 -基）-硫申基-3 -頭孢 铺-4-羧酸.罝納鹽之製備 在5-10C下將安伯例斯特® · 15樹脂（260克）加1頭孢 运西得二苄基伸乙二胺（104克）之甲+醇（1560¾升）經搜 拌懸浮濟中。攪拌混合物2小時或更久，直到頭孢尼西得 二竽基伸乙二鞍溶解並形成澄清溶液。滹除樹脂，並在 0 -5 r添加甲醇鈉溶爽至澄清的申醇癍衮，直到pH到2.0 -2 . 1。移除甲酵後，蔣殘餘物懸浮於50奪升乙醇中，冷卻 S 〇 - 5 τ:。邊；虜後得白色固藉，於環境溫度，在氦®下乾 德之。 該頭孢卮西得罝鈉碧（59.6克，產率79.3%)之效價為 95 .¾¾ ; K . F .(含水量）為2 . 3¾ ;他’種頭茅孢素含量為 1:13；; a四鸣乙酸含量為0.5% 。安定性數據顯示，頭孢 尼西得罝鈉鹽較頭孢尼西得二鈉碧（請參考丨j S P 4,576,937)安定。 (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁)一 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 403755 A7 B7 五、發明説明（i： 經濟部中央揉準局貝工消費合作杜印«. 15 (Amberlyst5®，15)、安伯來特<® IR-120 (A m b e r 1 i t e IR -1 2 0、迪歐來特 ® E S - 2 8 0 (D u ο 1 ί t e ES-280)、塞莫斯 ® T-63 (Thermax T-63)、及塞莫斯⑪ T-54 (Thermax® Τ-54)等強酸性陽離子交換樹脂最好 為1:1. 5至1:3重量/重量。在5-35t攪拌混合物數小時， 直到頭孢尼西得二苄基伸乙二胺鹽溶解並形成澄清溶液。 •滅除樹脂並滴定過滅液至出約2 -3, ，K形成單鈉鹽*及至 pH 5-6K形成二鈉鹽。適合的有機溶劑可溶的鈉鹽如2 -乙 基己酸納、乳酸納、或醋酸鈉、或強鹼，如氫氧化鈉水溶 液或烷醇鈉等。鹽類的形成通常在低於溫度1 5 t：下進行， 最好為5-10¾。從溶液沈澱出頭孢尼西得之固體鈉鹽後* 在溫度低於15¾ (最好為5-lOt!)下攪拌數小時可濾得產 物。若頭孢尼西得二苄基伸乙二胺係懸浮於頭孢尼西得鈉 鹽可溶的極性溶劑中，如水或甲醇，則頭孢尼西得鈉將不 會沈澱，此時將需要冷凍乾燥溶液或Μ如異丙醇之低極性 ，機溶劑進行共沈澱作用。如此將不需Κ色分析法分離頭 孢尼西得納，因此省略繁瑣的步驟。 具抗细菌活性的醫藥組合物亦為本發明的一部份*其包 含含有活性但未達毒性量的頭孢尼西得二苄基伸乙二胺鹽 之藥學可接受載劑。適當的固態及液態載劑可參考本文之 參考文獻，如雷明頓的藥物科學*奇雷諾（編輯），默克 出版公司，阿斯頓，賓夕凡尼西亞，1985及斯伯勞的美國 藥學，迪特勒（編輯），里平庫公司，費城*賓夕凡尼西 亞，1974。液態載劑包括糖漿、花生油、黃豆油、橄欖油 -8 本紙張尺度適用申國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 83. 3.10,000 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝· 、τ A7 B7 403755 五、發明説明（匕） 經濟部中央樣準局負工消费合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁y 、·ιτ 線 、甘油、丙二醇、脂肪酸和 劑包括澱粉、乳糖、二水合 鎂或硬脂酸、滑石粉、果膠 添加適當的賦形劑，如溶化 ，以強化或穩定組合物或用 皮下、腹腔内或肌内注射、 _施_用。 較佳的胞藥方法為肌內、 滅菌懸浮液，其含有效、無 二胺鹽。κ含懸浮劑之醫藥 或腹腔注射及口服施藥之載 、生理鹽水、1.25%黃葷膠 基纖維素。： 或者，可將該化合物製成 K為口服用。依傳統製藥技 一、混合、製粒，若需要壓縮 充製成硬膠囊。固態載劑之 位約20毫克至約1克間。當 液、糖漿、藥液、乳液或水 服或填入軟膠囊内。 直腸施藥的栓劑可由槩物 而製得*如古柯油及丙二醇 直腸溫度為液態，因此將熔 頭孢尼西得二苄基伸乙二 水及其適當的混合物。固態載 硫酸耗、tera abla 、硬脂酸 、阿拉伯膠、瓊脂或明膠。可 劑、分散劑、乳化劑及鑀衝劑 Μ幫助組合物之製備。可藉由 口眼或呈如Κ眼用組合物局部 皮下或腹腔內注射適當製備的 毒量的頭孢尼西得二苄基伸乙 組合物為佳。適合肌内、皮下 劑包括水、5%右旋糖水溶液 、0.5%瓜爾膠及2.5%羧甲 膠囊劑、錠劑或乳劑或糖漿劑 術進行藥劑的製備，包括研製 製成錠劑；或研製、混合及填 量互異*但最好介於每劑量單 使用液態載劑時，產物將為溶 性懸浮液。液態藥劑可直接口 與適當之非刺.激性賦形劑混合 ，其在一般室溫為固態*但在 化並釋出蕖物。 胺鹽亦可轉化成納鹽，其可溶 9- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） 83. 3. 10,000 A7 B7 五、發明説明（ 103755 於無菌水性轚藥載劑中，用於此技藝所熟諸的皮下注射。 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印製 μ類似其他頭孢菌素針劑之方法調製及施用頭孢尼西得 二苄基伸乙二胺鹽。但是，頭孢尼西得二苄基伸乙二胺不 溶於水性S藥載劑，所Μ可能需要添加懸浮劑於載劑中。 施用劑量為最好由肌肉、皮下、或腹腔內注射有效無毒量 的化合物，劑量單位為約100毫克至約1000毫克、每日劑 量為約100毫克至約6克。預測的成人每天劑量為約500 毫克至約2克*最好為約1克。準確劑量將視對象的年齡 及重量和待治之感染而定*可由熟諸此技者決定之。 本文所稱陽子交換樹脂如安伯例斯特® 15 、安伯來特 ® IR-120、 迪歐來特ES-280及塞莫斯®» Τ-63及 T-54為磺酸化聚苯乙烯型磺酸樹脂。安伯例斯特® 及安 伯來特®為羅恩和哈桑公司*費城，賓夕凡尼亞州19105 (Rohm and Hass Corporation, Philadelphia, FA 19105)之註冊商標。迪歐來特為代蒙雪羅克公司•羅文 ，德克藤斯州（Diamond Shamrock Company, Irving, TX)之註冊商標。塞莫斯®»為土耳遜，諾米，密西根州 (Tulsion, Novi, ΜΙ)之註冊商標。 下列寅例只為說明及用作教導如何製造及使用本發明化 合物，但並非意K任何方式限定本發明的範圍。 實例1 7-D-苯乙酵醯胺- 3-U-磺甲基四唑-5-基）-碲甲基-3-頭孢 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 83. 3.10,000 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁y .裝. 訂 線 4 =mom8¾葺莉頃頊寫 86,m修正 —— Μ年月 *文說明書修Ε頁U6年2月^7 補充 五、發明説明（） —- 03755 烯-4 -羧酸·二苄基伸乙二睽鹽的製備 77； 周 溫 、 pH 5 -0 之 頭孢尼 西得 C 5 · 7 6 克 5 9 . 8 毫 莫 耳 的 經 Γ··-ί~ 携 拌 水 溶 液 ( β · 3% 重 量/ 重 量） 中 加 入 甲 醇 ( 50 毫 并 ) 後 » 再 加 入 二 乙 酸Η，卜i ' -二苄基伸乙二胺 (8 . 6克 > 2 4毫 萬 耳 ) 之 甲 醇 50毫升 ) 浮 寂° 在 20 -25 υ 下 攪 拌 反 m 二、 混 合 絢 3 小 時 > 形成Η 色固 體 :，使 反 應 V昆 合 物 冷 卻 至 10 -1 5V > •進行過壤 8、 :Κ水（3 X 15毫并） .及甲醇. (3 X 10 毫 ! m 白 色 固 體 0 在 3 0 - 3 5 :C 真 空下 乾 燥. 固 體 Q ( 7.fi3茺，產垄99.49?Π 。结晶的熔解範圍為191-193t!=以.水（50毫卉X 2)沖洙該鹽，隨之K甲醇（120毫升+)洗滌 瑢！ S 為 1 9 5 -19 8¾ 之產物。 纯度 :98-99%。元素分析 Μ 3 S H u e -> 3 i!計葺值 ：C, 52. .16； Η，4 · 8 9 ; N，1 4 · 3 1 ; .2R 。責驗 值：C， 5 2.0 6 ； 1 i，4 . S 9 ; Ν ’ 1 4 . 0 1 ; .27 0 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、tT ~J:;EFfcE..EF 丨 實例2 7 - D -宏乙_菌孩-3 - Π -靖甲基四呼-5 -基‘）-硫甲基-3 -頭抱 烯-4-羧酸·二納鹽之製傅’ 茌5 - 1 (TC下蔣安伯例斯特® . 1 5樹陏（'β . 2 5克）加至頭 孢尼·西得二芊基渖乙二鞍（2.5克，3毫莫耳）之乙醇（ 35毫畀）經《沣懸浮茜中搜安混合物2小時，直到頭孢 苞西二苄《伸乙二铵溶解並形成澄漬溶液。濾除樹脂， 並7Ε 5 - 1_ 0亡添顶串醇訥溶液至澄漬的乙醇濾液，直到pH到 達 5 . 5 :蒋沈漠出白色面韻。在'5 - 1 0 :0下攪拌懸浮液2小 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X2.97公釐） ; 經濟·部中央標準局員工消費合作社印製 第S310341S號專利串請案 gg 2. 24 A 7 ' Φ文說明書修£頁（86年2月 Α7 ^7 五、發明説明（ 433755 時後，遇滹並乾馍固態頭孢尼西得鈉（1.78克，產率95% 經濟部中央標隼局員工消費合I社印製 實例3 7 - D - S乙醇.養菝-3 - (1 -磺审基四唑-5 -基）-硫申基-3 -頭孢 铺-4-羧酸.罝納鹽之製備 在5-10C下將安伯例斯特® · 15樹脂（260克）加1頭孢 运西得二苄基伸乙二胺（104克）之甲+醇（1560¾升）經搜 拌懸浮濟中。攪拌混合物2小時或更久，直到頭孢尼西得 二竽基伸乙二鞍溶解並形成澄清溶液。滹除樹脂，並在 0 -5 r添加甲醇鈉溶爽至澄清的申醇癍衮，直到pH到2.0 -2 . 1。移除甲酵後，蔣殘餘物懸浮於50奪升乙醇中，冷卻 S 〇 - 5 τ:。邊；虜後得白色固藉，於環境溫度，在氦®下乾 德之。 該頭孢卮西得罝鈉碧（59.6克，產率79.3%)之效價為 95 .¾¾ ; K . F .(含水量）為2 . 3¾ ;他’種頭茅孢素含量為 1:13；; a四鸣乙酸含量為0.5% 。安定性數據顯示，頭孢 尼西得罝鈉鹽較頭孢尼西得二鈉碧（請參考丨j S P 4,576,937)安定。 (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁)一 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐）

Claims (1)

1. 第83103418辕專利由請案 由文Φ請專利範圍修正本ί86年2月 六、申請專利範圍 - 403755 1 · 7 - D -笼乙醇釀鞍-3 - (1 -磺甲基四唑-5 -基）-硫甲基-3 -頭 孢烯-4 -羧酸·二笮基伸乙二鞍鹽。 2 . 根撺Φ請專利範圍第1項之化合钧 > 其熔點1 8 9 - 1 9 δ t Λ 3 . 一種治療細菌感染之翳藥姐合物，其特徵在於貯存安定 ，其含有根據由請專利範圍第丨項之化合物及藥學可接 受載劑。 4 - 根搏由請專利範圍第3項之發藥組合物，係固態粉末或 结晶組合％。 - 5 - 根撺Φ諳專利範圍第1項之化合钧* _係用K治療细菌感 6 . —種分雜或純化頭抱尼西得（C e ΐ ο n i c i d )之方法，其包 括形成二窄基伸乙二鞍鹽。 7 - 一種製領頭孢尼西得二竿基伸乙二胺鹽之方法，其中包 括W有機溶劑及N , N ’ -二苄基伸乙二胺處理頭孢尼西得 水疼莪或懸浮液。 8 · 根撺申請專利範圍第7項之方法/其中係K丙調、乙酸 乙酯、丁嗣、2 -甲基丁 _、甲醇、乙醇、丙醇或異丙醇 處理該水溶液。 y · 根搏申請專利範圍第7項之方法，其中該水溶液之pH介 於2至8 。 f 1 〇 . —稿由頭孢尼西得二苄基伸乙二胺碧製辑頡孢尼西得二 鈉碧之方法，其包括： (a )使頭孢叵西得二苄基侔乙二陔碧懸浮於溶劑中； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4現格（210X297公釐） I I I - In--1 I I I i, t' · (請先M讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 .:l:,li-iku&Ell!=r:r 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

   第83103418辕專利由請案 由文Φ請專利範圍修正本ί86年2月 六、申請專利範圍 - 403755 1 · 7 - D -笼乙醇釀鞍-3 - (1 -磺甲基四唑-5 -基）-硫甲基-3 -頭 孢烯-4 -羧酸·二笮基伸乙二鞍鹽。 2 . 根撺Φ請專利範圍第1項之化合钧 > 其熔點1 8 9 - 1 9 δ t Λ 3 . 一種治療細菌感染之翳藥姐合物，其特徵在於貯存安定 ，其含有根據由請專利範圍第丨項之化合物及藥學可接 受載劑。 4 - 根搏由請專利範圍第3項之發藥組合物，係固態粉末或 结晶組合％。 - 5 - 根撺Φ諳專利範圍第1項之化合钧* _係用K治療细菌感 6 . —種分雜或純化頭抱尼西得（C e ΐ ο n i c i d )之方法，其包 括形成二窄基伸乙二鞍鹽。 7 - 一種製領頭孢尼西得二竿基伸乙二胺鹽之方法，其中包 括W有機溶劑及N , N ’ -二苄基伸乙二胺處理頭孢尼西得 水疼莪或懸浮液。 8 · 根撺申請專利範圍第7項之方法/其中係K丙調、乙酸 乙酯、丁嗣、2 -甲基丁 _、甲醇、乙醇、丙醇或異丙醇 處理該水溶液。 y · 根搏申請專利範圍第7項之方法，其中該水溶液之pH介 於2至8 。 f 1 〇 . —稿由頭孢尼西得二苄基伸乙二胺碧製辑頡孢尼西得二 鈉碧之方法，其包括： (a )使頭孢叵西得二苄基侔乙二陔碧懸浮於溶劑中； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4現格（210X297公釐） I I I - In--1 I I I i, t' · (請先M讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 .:l:,li-iku&Ell!=r:r 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 (b )添加強酸性陽離子交換樹脂； !+: C ')濾除樹脂，及 (:d ) W鈉鹽或烷醇納或氫氧化納調整滹液之pH至5至6 0 一種由頭孢尼西得二苄基伸乙二胺鹽，製備頭孢厄西得單 納鹽之方法，其包括： ί a)使頭孢尼西得二苄基伸乙二胺鹽懸浮於溶劑中； (' b )添加強酸性陽離子交換樹脂； (c ) «除樹脂，及 — · (d ) K納鹽或烷醇納或氫氧化鈉調整德疲之出至2至3 請 先 閎一· 背 面，c’ 之 注 意 事 項 再 填^ 頁 訂 fr· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）