RU2235723C1 - Способ получения n-(6-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5-пиримидинсульфон)-n`-изоникотиноилгидразида - Google Patents
Способ получения n-(6-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5-пиримидинсульфон)-n`-изоникотиноилгидразида Download PDFInfo
- Publication number
- RU2235723C1 RU2235723C1 RU2003101702/04A RU2003101702A RU2235723C1 RU 2235723 C1 RU2235723 C1 RU 2235723C1 RU 2003101702/04 A RU2003101702/04 A RU 2003101702/04A RU 2003101702 A RU2003101702 A RU 2003101702A RU 2235723 C1 RU2235723 C1 RU 2235723C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- dioxo
- tetrahydro
- methyl
- hydrazide
- treatment
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к способу получения N-(6-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5-пиримидинсульфон)-N’-изоникотиноилгидразида путем взаимодействия 6-метилурацил-5-сульфохлорида с гидразидом изоникотиновой кислоты в присутствии диоксана в качестве активатора реакции при мольном соотношении реагентов 1:1,5:2,5 соответственно, в среде безводного этилацетата при температуре 50-75°С в течение не менее 6 часов с последующей обработкой полученного продукта водным диметилформамидом при 70-80°С и рН 6, выделением и обезвоживанием целевого продукта. N-(6-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5-пиримидинсульфон)-N’-изоникотиноилгидразид находит свое применение в медицине в качестве активного начала препарата для профилактики и лечения вторичных иммунодефицитов при инфекционной и соматической патологии, лечения микобактериальных и вирусных инфекций. Технический результат – повышение выхода целевого продукта, а также сокращение время процесса и в результате снижение трудозатрат на целевой продукт. 4 табл.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к области химии, в частности к новому способу получения N-(6-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5-пиримидинсульфон)-N-изоникотиноилгидразида, который обладает антимикобактериальной, иммуномодулирующей, противовирусной и анаболической активностью. Благодаря широкому спектру действия, указанное соединение может найти применение в медицине в качестве активного начала препарата для профилактики и лечения вторичных иммунодефицитов при инфекционной и соматической патологии, лечения микобактериальных и вирусных инфекций.
Уровень техники
В настоящее время известен способ получения N-(6-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5-пиримидинсульфон)-N'-изоникотиноилгидразида в гидратированной форме, который заключается во взаимодействии эквимолярных количеств 6-метилурацил-5-сульфохлорида и гидразида изоникотиновой кислоты в ацетонитриле при 81°С, фильтрации, растворении осадка в воде, фильтрации, осаждении осадка после добавления к фильтрату NH4OH до рН 7 и кристаллизации из ДМФА с водой (RU 2141322). Получение N-(6-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5-пиримидинсульфон)-N'-изоникотиноилгидразида в гидратированной форме затрудняет высвобождение действующего начала в организме и снижает его эффективность.
Сущность изобретения
Задачей настоящего изобретения является разработка способа получения N-(6-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5-пиримидинсульфон)-N’-изоникотиноилгидразида, не содержащего кристаллогидратную воду. Найдено, что при проведении реакции с использованием в качестве исходных реагентов 6-метилурацил-5-сульфохлорида и гидразида изоникотиновой кислоты в присутствии в качестве активатора реакции диоксана, взятых в мольном соотношении 1:1,5:2,5 соответственно, в среде органического растворителя, в качестве которого используется безводный этилацетат, при температуре 50-75°С, в течение не менее 6 часов, с последующей обработкой полученного продукта водным диметилформамидом при 70-80°С и рН 6, выделением и обезвоживанием целевого продукта.
На стадии обработки полученного в результате реакции продукта водным раствором диметилформамида происходит экстракция содержащихся в продукте примесей, что позволяет в результате получить целевой продукт высокой чистоты. Экстракцию осуществляют водным раствором диметилформамида, в котором диметилформамид присутствует предпочтительно в количестве 3 моль на 1 моль исходного 6-метилурацил-5-сульфохлорида.
Стадию обезвоживания осуществляют с использованием известных приемов, предпочтительно сначала осуществляют сушку выделенного продукта при 100-105°С до постоянной массы с последующей обработкой обезвоживающим реагентом методом капиллярно-сорбционного высушивания в присутствии аэросилов АМ-1 и А и отделением сорбента.
Данный способ позволяет получить N-(6-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5-пиримидинсульфон)-N’-изоникотиноилгидразид с выходом 85% (в расчете на 6-метилурацил-5-сульфохлорид).
Использование в качестве реакционной среды дешевого этилацетата вместо дорогостоящего ацетонитрила позволяет значительно сократить расходы по сырью.
Применение диоксана в качестве активатора реакции взаимодействия исходных реагентов позволяет повысить выход целевого продукта, сократить время процесса и в результате снизить трудозатраты на целевой продукт.
Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения
Ниже приводится пример, иллюстрирующий конкретное осуществление изобретения.
Пример 1
N-(6-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5-пиримидинсульфон)-N’-изоникотиноилгидразид (ISOFON)
К смеси 250 мл сухого этилацетата и 20,5 мл (0,25 моль) диоксана при температуре 50-60°С последовательно порциями дозируют 20,6 г (0,15 моль) гидразида изоникотиновой кислоты и 22,4 г (0,1 моль) 6-метилурацил-5-сульфохлорида. Реакционную массу при перемешивании нагревают до 73-75°С и выдерживают при данной температуре в течение 6 часов. Реакционную массу охлаждают до 40-50°С, полученный продукт отфильтровывают, промывают на ваккум-фильтре дважды этиловым спиртом (по 20 мл) и подсушивают на вакуум-фильтре, затем продукт помещают в смесь 250 мл воды и 25 мл (0,3 моль) диметилформамида. Суспензию нагревают при перемешивании до 70-80°С, доводят рН среды до 6 и дают часовую выдержку. Нерастворившийся осадок выделяют фильтрованием из горячего маточного раствора, промывают на фильтре горячей водой (60-70°С, 100 мл) и этиловым спиртом (50 мл). Влажный продукт реакции подсушивают на вакуум-фильтре, сушат при 100-105°С до постоянной массы и далее обрабатывают методом капиллярно-сорбционного высушивания в присутствии аэросилов АМ-1 и А с последующим отделением сорбента. Получают 27,7 г (85%) N-(6-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5-пиримидинсульфон)-N’-изоникотиноилгидразида tпл.(разл.)=253-254°С.
Найдено, %: С 40,83; Н 33,31; N 21,3; S 9,89.
C11H11O5N5S
Вычислено, %: С 40,61; Н 33,38; N 21,54; S 9,85.
Биампериметрический метод определения содержания воды с использованием реактива Фишера показал отсутствие ее в образцах соединения I, полученного в соответствии с предлагаемым способом.
N-(6-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5-пиримидинсульфон)-N’-изоникотиноилгидразид нерастворим в большинстве органических растворителей, нестабилен, разрушается как в основной, так и в кислой среде с образованием 6-метилурацила, 6-метилурацилсульфокислоты, 4-пиридинкарбоновой кислоты. С целью очистки субстанции до фармакопейной чистоты (99,5-100%) осуществляют дополнительную кристаллизацию. В качестве среды для кристаллизации используют высококипящие растворители: диметилформамид, диметилацетамид, диметилсульфоксид, при растворении в которых соединения I по данным жидкостной хромотографии происходит частичное его разрушение (tрacтв. 90-106°C). Выход перекристаллизованного соединения I составляет 60-70% (от взятого на кристаллизацию N’-(6-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5-пиримидинсульфон)-N’-изоникотиноилгидразида).
Для получения лекарственных форм используют безводный хроматографически чистый N-(6-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5-пиримидинсульфон)-N’-изоникотиноилгидразид, полученный в соответствии с вышеописанным способом. В отличие от известного из RU 2141322 гидрата (ИЗОФОН), полученный согласно изобретению чистый безводный N-(6-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5-пиримидинсульфон)-N’-изоникотиноилгидразид (ISOPON) нетоксичен для белых мышей в дозе свыше 7500 мкг/кг (определен по методу Литчфилда-Уилкинсона) и не приводит к гибели животных или потере массы. Макро-и микроскопическое изучение внутренних органов не показало различий между животными в опыте и контроле.
Содержание N-(6-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5-пиримидинсульфон)-N’-изоникотиноилгидразида, полученного согласно изобретению, в фармацевтической композиции в единице готовой формы составляет 100-400 мкг и до 100% вспомогательных веществ. Фармацевтическая композиция может быть выполнена в форме твердых желатиновых капсул, в форме таблетки с кислотоустойчивой оболочкой или без оболочки, в форме свечей, содержащих субстанцию в микрокапсулированной форме. Лекарственные формы получают с применением известных для них вспомогательных веществ: основ для свечей, эмульгаторов, наполнителей, стабилизаторов.
Пример 2
Оценка иммунотропной активности микрокапсулированной субстанции N-(6-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5-пиримидинсульфон)-N’-изоникотиноилгидразида (ISOFON)
Иммунотропная активность микрокапсулированной субстанции оценивалась методом локального гемолиза по Ерне по образованию антителообразующих клеток (АОК) в селезенке белых мышей, иммунизированных эритроцитами барана (ЭБ) (Методические указания по определению иммунотропной активности фармакологических веществ. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. М., 2000, с.257-264). Препаратами сравнения служили сульпифон и иммуномодулятор N-(6-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5-пиримидинсульфон)-N-изоникотиноилгидразид гидрат (ИЗОФОН).
Результаты, представленные в табл. 1, показывают, что микрокапсулированная субстанция (ISOFON) обладает достоверно большей иммунотропной активностью, чем препараты сравнения.
Пример 3
Антивирусную активность препарата ISOFON оценивали in vitro на культуре клеток куриных фибробластов и in vivo по влиянию на клинические и вирусологические показатели у инфицированных морских свинок.
In vitro противовирусная активность препарата ISOFON (по изобретению) проверена при действии препарата в дозах 10-1000 мкг/мл в течении 1 часа при 37°С на вирус ВЭЛ штамм 15 (табл.2). Установлено, что в дозах 500-1000 мкг/мл ISOFON статистически достоверно снижает уровень накопления возбудителя в культуре клеток.
При оценке in vivo морским свинкам в течении 3 суток 2 раза в день вводили ISOFON в дозе 0,5 и затем прививали живой вакциной ВЭЛ (штамм 15) с последующим наблюдением в течении 7 суток. Результаты табл. 3 показывают, что введение препарата ISOFON (по изобретению) приводит к значительному снижению выраженности клинических проявлений инфекции как по числу лихорадящих животных, так и по продолжительности и высоте лихорадки при достоверном снижении уровня вирусемии у инфицированных морских свинок.
Пример 5
Анаболическая активность препарата ISOFON (по изобретению) изучена на белых мышах в возрасте один месяц, находившихся в течении 10 суток в режиме частичного голодания с последующим питанием по стандартным нормам. Опытной группе ежедневно на протяжении 14 суток внутрь вводили по 0,2 г препарата ISOFON. Данные, представленные в табл. 4 показывают, что у животных опытной группы наблюдается достоверно более быстрое восстановление параметров внутренней среды организма с существенным приростом массы тела и печени. При гистологической оценке состояния печени отмечено, что после голодания в печени наблюдаются дистрофические изменения, подтверждаемые уменьшением ее массы со снижением содержания гликогена. Введение препарата ISOFON в рацион животных способствовало ускорению репаративных процессов и восстановлению нормального уровня гликогена и структуры печени.
Claims (1)
- Способ получения N-(6-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5-пиримидинсульфон)-N’-изоникотиноилгидразида путем взаимодействия 6-метилурацил-5-сульфохлорида с гидразидом изоникотиновой кислоты в присутствии диоксана в качестве активатора реакции при мольном соотношении реагентов, равном 1:1,5:2,5 соответственно, в среде безводного этилацетата при температуре 50-75°С в течение не менее 6 ч, с последующей обработкой полученного продукта водным диметилформамидом при 70-80°С и рН 6, выделением и обезвоживанием целевого продукта.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2003101702/04A RU2235723C1 (ru) | 2003-01-21 | 2003-01-21 | Способ получения n-(6-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5-пиримидинсульфон)-n`-изоникотиноилгидразида |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2003101702/04A RU2235723C1 (ru) | 2003-01-21 | 2003-01-21 | Способ получения n-(6-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5-пиримидинсульфон)-n`-изоникотиноилгидразида |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2003101702A RU2003101702A (ru) | 2004-08-10 |
RU2235723C1 true RU2235723C1 (ru) | 2004-09-10 |
Family
ID=33433413
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2003101702/04A RU2235723C1 (ru) | 2003-01-21 | 2003-01-21 | Способ получения n-(6-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5-пиримидинсульфон)-n`-изоникотиноилгидразида |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
RU (1) | RU2235723C1 (ru) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2455301C2 (ru) * | 2010-08-06 | 2012-07-10 | Федеральное государственное унитарное предприятие "Государственный научно-исследовательский институт "Кристалл" (ФГУП "ГосНИИ "Кристалл") | Способ получения n-(6-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5-пиримидинсульфон)-n′-изоникотиноилгидразида |
RU2458059C1 (ru) * | 2011-03-15 | 2012-08-10 | Федеральное государственное унитарное предприятие "Государственный научно-исследовательский институт "Кристалл" (ФГУП "ГосНИИ "Кристалл") | Способ получения n-(6-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5-пиримидинсульфон)-n'-изоникотиноилгидразида |
-
2003
- 2003-01-21 RU RU2003101702/04A patent/RU2235723C1/ru not_active IP Right Cessation
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2455301C2 (ru) * | 2010-08-06 | 2012-07-10 | Федеральное государственное унитарное предприятие "Государственный научно-исследовательский институт "Кристалл" (ФГУП "ГосНИИ "Кристалл") | Способ получения n-(6-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5-пиримидинсульфон)-n′-изоникотиноилгидразида |
RU2458059C1 (ru) * | 2011-03-15 | 2012-08-10 | Федеральное государственное унитарное предприятие "Государственный научно-исследовательский институт "Кристалл" (ФГУП "ГосНИИ "Кристалл") | Способ получения n-(6-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5-пиримидинсульфон)-n'-изоникотиноилгидразида |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AU2016349080B2 (en) | 7-(thiazol-5-yl) pyrrolopyrimidine compound as TLR7 agonist | |
KR940008913B1 (ko) | N,n-디메틸-1-[1-(4-클로로페닐)-사이클로부틸]-3-메틸부틸아민 염산염 일수화물의 제조방법 | |
AU2002344419B2 (en) | Alpha-form or beta-form cyrstal of acetanilide derivative | |
KR100689951B1 (ko) | 수태율 증진 조성물 | |
JP5286087B2 (ja) | 新規グリチルレチン酸−30−アミド誘導体及びその用途 | |
ES2811478T3 (es) | Nueva sal de adición de ácido de 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoxi-1H-pirrol-3-il)-N-metilmetanamina | |
KR20010099806A (ko) | 아지트로마이신의 에탄올레이트, 이것의 제조 방법 및약학 조성물 | |
CZ285984B6 (cs) | Hydrochlorid monohydrátu 5-(2-(4-(1,2-benzisothia zol-3-yl)-1-piperazinyl)ethyl)-6-chlor-1,3-dihydr o-2H-indol-2-onu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek. | |
NO318245B1 (no) | Omeprazol-natriumsalt | |
JP2001512712A (ja) | ヌクレオチドアナログ組成物 | |
EA001376B1 (ru) | Новые производные эритромицина, способ их получения и их применение в качестве медикаментов | |
US5036099A (en) | Anhydrous, crystalline sodium salt of 5-chloro-3-(2-thenoyl)-2-oxindole-1-carboxamide | |
JPH0514683B2 (ru) | ||
CN111393399B (zh) | 麦考酚酸的前体药物及其制备方法 | |
EA021989B1 (ru) | Замещенные индолы, противовирусный активный компонент, способ получения и применения | |
RU2235723C1 (ru) | Способ получения n-(6-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5-пиримидинсульфон)-n`-изоникотиноилгидразида | |
CN107001276B (zh) | 一种尿酸转运蛋白抑制剂的钠盐及其结晶形式 | |
JP2008526949A (ja) | 新規の抗マラリア薬9a−カルバモイル−アミノアルキルおよび9a−チオカルバモイル−アミノアルキルアザライド | |
JP2013184902A (ja) | リファキシミン含有結晶 | |
CN115461052B (zh) | Arb代谢产物与nep抑制剂的复合物预防和/或治疗肾病的药物用途 | |
CN108685918B (zh) | 一种含艾普拉唑或其盐的药物组合物及其制备方法 | |
CN108948084B (zh) | 替诺福韦双-l-氨基酸酯及其制备方法 | |
CN105753938A (zh) | 一种匹多莫德晶型及其制备方法和用途 | |
TW201625543A (zh) | 羥吡啶酮衍生物,其醫藥組合物,及其用於發炎性、神經退化性或免疫媒介疾病之治療用途 | |
US20150368263A1 (en) | Pharmaceutical formulations containing 3-(4-cinnamyl-l-piperazinyl) amino derivatives of 3-formylrifamycin sv and 3-formylrifamycin s and a process of their preparation |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20170122 |