JPS63183590A - 結晶性セフェム酸付加塩 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （１）　発明の目的 発明者等は先に式 を有する化合物がすぐれた抗菌活性を示すことを見い出
し出願（特開昭６０−６７４８３号公報）した。同公報
によれば化合物（Ｌｌの塩酸塩、硝酸塩および硫酸塩が
非晶形として得られる。しかしここで得られる化合物＋
１１およびその塩は、室温で不安定なだめ、このものを
実用的医薬品とするにはその不安定性を改善する必要が
あった。

そこで発明者等は、種々検討を行い、この化合物の特定
な結晶性硫酸塩が顕著な安定性を示すことを見出し、本
発明を完成した。

（１１）　　発明の構成 本発明の結晶性　７−（２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）　−（Ｚ）　−２−メトキシイミノアセトア
ミド）−３−（５−（２−ヒドロキシエチル）−４−メ
チルチアゾリオメチル〕−３−セフェム−４−カルぎキ
シレート硫酸塩ハ、式（ｎ） を有し、そしてλ＝１．５４Ｘの波長の銅のに、線の照
射によって得られる次の粉末Ｘ線回折（ここではｄは結
晶格子を表わし、工／Ｉカは相対強度を表わす。）、 を示す結晶性化合物またはその水和物（以下Ｓ形結晶と
いう）である。なお上記Ｘ線回折の相対強度は±５の測
定誤差を有している。

本発明のＳ形結晶の製造にあたっては、式ＣＩ）＝３＝ で示される遊離体を水に溶解し、水冷、攪拌下に、１モ
ル当量から１．５モル当量の硫酸を含有する３％から２
０％の硫酸水溶液、好適には、１１〜１．２モル当量の
硫酸を含有する５％から１０チ硫酸水溶液を加える。氷
水で冷却し、析出した結晶を炉取し、含水エタノール又
はエタノールで洗浄し、次いでエーテルで洗浄するか、
又は少量の水で洗浄する。得られた結晶は２０〜２５℃
で乾燥することによりＳ形結晶が得られる。または非晶
形の硫酸塩、塩酸塩または硝酸塩を水に懸濁または溶解
し、重ソウで中和した後、上記硫酸水溶液を用い同様の
方法でＳ形結晶をＭｍすることができる。なおこれらの
方法で得られるＳ形結晶は、その結晶の乾燥状態の差に
より化合物（ＩＤに対して０〜５％の水を含有する水和
物が得られる。

化学療法剤として用いるには、Ｓ形結晶ｔ　一種または
それ以上の薬学的に許容される希釈剤または／および緩
衝物質と混合溶解し、この混合物を注射液として使用さ
れる。希釈剤としては、たとえばポリグリコール類また
は／および水である。緩衝物質としては、たとえば燐酸
塩緩衝液、炭酸水素す）　ＩＪウムまたは／および炭酸
ナトリウムである。

Ｓ形結晶の適当な投与量は症状、年令、体重投与形態な
どによって異なるが、通常は成人に対して一日０．２〜
３．０１であり、１回または数回に分けて投与すること
ができる。

（ｉｊｉ）発明の効果　７ Ｓ形結晶はグラム陽性およびグラム陰性菌およびセファ
ロスポリナーゼ生産菌に対してもすぐれた抗菌活性を示
し、かつ極めて低毒性でありすぐれた化学療法剤である
。

Ｓ形結晶は、室温〜６０℃で数ケ月間放置しても分解す
ることなく、非晶形に比べてはるかに安定である。

非晶形硫酸塩とＳ形結晶の安定性を次の方法で試験した
。

試料をバイアルに秤量し、ゴム栓で封じ４０を示す。

非晶形のものが、５０℃で４週および４０’Ｃで７週で
それぞれ化合物（１）の１５％が分解してしまうだめ実
用に供しえないのに対し、本発明のＳ形結晶はきわめて
安定であることがわかる。

以下に実施例をあげ不発明のＳ形結晶の製法を具体的に
示す。

実施例１ ７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ
ｌ　−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−４５−
（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルチアゾリオメチ
ルクー３−セフェム−４−カルぎキシレート２３２ｆを
水５０　ｍｌに溶解し、水冷、攪拌下に、硫酸（９５％
）４．６４１？と水６０　ｒｎｌより調製した硫酸水溶
液を加えた。３時間そのまま静置した後、析出した結晶
を濾取し、含水エタノール（１：１）、エタノール、エ
ーテルを用いて順次洗浄後、室温で、真空中４８時間乾
燥して、１６．８１の目的Ｓ形結晶を得た。

上記の実施例１で得たＳ形結晶の元素分析値およびＮＭ
Ｒスペクトルは次のとおりであり、Ｘ線回折の結果は前
記のとおりである。

元素分析： Ｃ２ｏＨ２２０６Ｎ６Ｓ３・Ｈ２ＳＯ４・丁Ｈ２０とし
て計算値：ＣＨＮ　　　　Ｓ ３７．２０　３．９０　１３．０２　１９．８６Ｃ２ｏ
Ｈ２２０６Ｎ６Ｓ３・Ｈ２ＳＯ４・Ｈ２Ｏとして計算値
：ＣＨＮ　　　　Ｓ ３６．６９　４．００　１２．８４．　１９．５９実測
値：ＣＨＮ　　　　Ｓ ３７．１８　３．７１　１３．０３　１９．８１Ｈ２０
の含ｔ　　１．７％（カールフィシャ与法）ＮＭＦＩス
ペクトル： ２７０　ＭＨｚ　（ｐＭｓｏ−ａ６δｐｐｍ）：２．３
９（３Ｈ，Ｓ）、〜７− ３．０２（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝５Ｈｚ）、３．３８（２Ｈ，
Ｓ）、３．６５（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝５Ｈｚ）、３．８３（
３Ｈ，ｓ）、５．１８（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、５．
３９〜５．５４（２Ｈ，ｍ）、５．８５（ＩＨｌｄｄ、
Ｊ＝５Ｈ２，Ｊ＝８Ｈｚ）、６．７３（ＬＨ，ｓ）、７
．２２（２Ｈ，ｓ）実施例２ （ａｌ　　７−　（２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）　−（Ｚ）　−２−メトキシイミノアセトアミド
〕−３−（５−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル
チアゾリオメチルクー３−セフェム−４−カルぎキシレ
ート２７１■を水０．５ｍｌに溶解し濃塩酸Ｑ、　ｌ　
ｍｌを加えた後５廐のエタノールを加えると少量の不溶
物が沈澱する。これを濾去したのチ、ｆｉ液にＩＱｍｌ
のエタノールを加え一５℃の冷凍庫中に２時間静置する
と結晶を生じる。

コレラ遠心分離しエタノールおよびアセトニトリルで順
次洗い乾燥して化合物（１１の非晶形塩酸塩２５３■を
得だ。

（ｂ）　　（ａｌで得られた化合物（Ｉ）の非晶形塩酸
塩１０６２を水６０成に溶解し、ＮａＨＣＯ３１，６６
グー８〜 を室温、攪拌下に加える。この溶液に９５％硫酸２．２
２と水１５ｍ１とより調整した硫酸水を加える。室温で
３０分、次いで水冷下１時間静置して、析出した結晶を
戸数し、少量の水で洗浄後、室温で、真空中４８時間乾
燥し、Ｓ形結晶６．３５４Ｆを得た。

実施例３ （ａ）　　７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）　−（Ｚ）　−２−メトキシイミノアセトアミド）
−３−（５−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルチ
アゾリオメチルクー３−セフェム−４−カルゲキシレー
ト２６６■を水１　ｍｇに溶解し、氷冷した。この溶液
にＩＮ−硝酸０．９８４ｍＪを加え、冷蔵庫中に３時間
静置した。析出物を濾取し、少量の冷水次いでエタノー
ルで洗浄後乾燥することにより、化合物（Ｉ）の非晶形
硝酸塩１５４Ｔｎｇを得た。

ｔｂ＋　　上記（ａｌで得られた化合物ｆＩ）の非晶形
硝酸塩を用いて実施例２−ｂ法と同一の操作によって、
Ｓ形結晶を得た。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有し、そしてλ＝１．５４Åの波長の銅のＫ＿ａ線で
   得られる次の粉末Ｘ線回折 を示す結晶性化合物またはその水和物。