JPH0552836B2 - - Google Patents
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- JPH0552836B2 JPH0552836B2 JP87240149A JP24014987A JPH0552836B2 JP H0552836 B2 JPH0552836 B2 JP H0552836B2 JP 87240149 A JP87240149 A JP 87240149A JP 24014987 A JP24014987 A JP 24014987A JP H0552836 B2 JPH0552836 B2 JP H0552836B2
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/38—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof
- C07D501/46—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
(i) 発明の目的
発明者等は先に式
を有する化合物がすぐれた抗菌活性を示すことを
見い出し出願（特開昭60−67483号公報）した。
同公報によれば化合物（）の塩酸塩、硝酸塩お
よび硫酸塩が非晶形として得られる。しかしここ
で得られる化合物（）およびその塩は、室温で
不安定なため、このものを実用的医薬品とするに
はその不安定性を改善する必要があつた。そこで
本発明者等は、種々検討を行い、その化合物の特
定な結晶性硫酸塩が顕著な安定性を示すことを見
出し、本発明を完成した。 (ii) 発明の構成 本発明の結晶性７−〔２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−(Z)−２−メトキシイミノアセト
アミド〕−３−〔５−（２−ヒドロキシエチル）−４
−メチルチアゾリオメチル〕−３−セフエム−４
−カルボキシレート硫酸塩は、式（） を有し、そしてλ＝1.54Åの波長の銅のKa線の照
射によつて得られる次の粉末Ｘ線回析（ここでは
ｄは結晶格子を表わし、Ｉ／Inaxは相対強度を表
わす。）、
見い出し出願（特開昭60−67483号公報）した。
同公報によれば化合物（）の塩酸塩、硝酸塩お
よび硫酸塩が非晶形として得られる。しかしここ
で得られる化合物（）およびその塩は、室温で
不安定なため、このものを実用的医薬品とするに
はその不安定性を改善する必要があつた。そこで
本発明者等は、種々検討を行い、その化合物の特
定な結晶性硫酸塩が顕著な安定性を示すことを見
出し、本発明を完成した。 (ii) 発明の構成 本発明の結晶性７−〔２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−(Z)−２−メトキシイミノアセト
アミド〕−３−〔５−（２−ヒドロキシエチル）−４
−メチルチアゾリオメチル〕−３−セフエム−４
−カルボキシレート硫酸塩は、式（） を有し、そしてλ＝1.54Åの波長の銅のKa線の照
射によつて得られる次の粉末Ｘ線回析（ここでは
ｄは結晶格子を表わし、Ｉ／Inaxは相対強度を表
わす。）、
【表】
を示す結晶性化合物またはその水和物（以下Ｓ形
結晶という）である。なお上記Ｘ線回析の相対強
度は±５の測定誤差を有している。 本発明のＳ形結晶の製造にあたつては、式
（）で示される遊離体を水に溶解し、氷冷、撹
拌下に、１モル当量から1.5当量モルの硫酸を含
有する３％から20％の硫酸水溶液、好適には、
1.1〜1.2モル当量の硫酸を含有する５％から10％
硫酸水溶液を加える。氷水で冷却し、析出した結
晶を取し、含水エタノール又はエタノールで洗
浄し、次いでエーテルで洗浄するか、又は少量の
水で洗浄する。得られた結晶は20〜25℃で乾燥す
ることによりＳ形結晶が得られる。または非晶形
の硫酸塩、塩酸塩または硝酸塩を水に懸濁または
溶解し、重ソウで中和した後、上記硫酸水溶液を
用い同様の方法でＳ形結晶を製造することができ
る。なおこれらの方法で得られるＳ形結晶は、そ
の結晶の乾燥状態の差により化合物（）に対し
ては０〜５％の水を含有する水和物が得られる。 化学療法剤として用いるには、Ｓ形結晶を一種
またはそれ以上の薬学的に許容される希釈剤また
は／および緩衝物質と混合溶解し、その混合物を
注射液として使用される。希釈剤としては、たと
えばポリグリコール類または／および水である。
緩衝物質としては、たとえば燐酸塩緩衝液、炭酸
水素ナトリウムまたは／および炭酸ナトリウムで
ある。 Ｓ形結晶の適当な投与量は症状、年令、体重投
与形態などによつて異なるが、通常は成人に対し
て一日0.2〜3.0ｇであり、１回または数回に分け
て投与することができる。 (iii) 発明の効果 Ｓ形結晶はグラム陽性およびグラム陰性菌およ
びセフアロスポリナーゼ生産菌に対してもすぐれ
た抗菌活性を示し、かつ極めて低毒性でありすぐ
れた化学療法剤である。 Ｓ形結晶は、室温〜60℃で数ヶ月間放置しても
分解することなく、非晶形に比べてはるかに安定
である。 非晶形硫酸塩とＳ形結晶の安定性を次の方法で
試験した。 資料をバイアルに秤量し、ゴム線で封じ40℃、
50℃で２、４、７週間保ち、それぞれの化合物
（）の含量を液クロ（HPLC）で測定した。そ
の結果を示す。
結晶という）である。なお上記Ｘ線回析の相対強
度は±５の測定誤差を有している。 本発明のＳ形結晶の製造にあたつては、式
（）で示される遊離体を水に溶解し、氷冷、撹
拌下に、１モル当量から1.5当量モルの硫酸を含
有する３％から20％の硫酸水溶液、好適には、
1.1〜1.2モル当量の硫酸を含有する５％から10％
硫酸水溶液を加える。氷水で冷却し、析出した結
晶を取し、含水エタノール又はエタノールで洗
浄し、次いでエーテルで洗浄するか、又は少量の
水で洗浄する。得られた結晶は20〜25℃で乾燥す
ることによりＳ形結晶が得られる。または非晶形
の硫酸塩、塩酸塩または硝酸塩を水に懸濁または
溶解し、重ソウで中和した後、上記硫酸水溶液を
用い同様の方法でＳ形結晶を製造することができ
る。なおこれらの方法で得られるＳ形結晶は、そ
の結晶の乾燥状態の差により化合物（）に対し
ては０〜５％の水を含有する水和物が得られる。 化学療法剤として用いるには、Ｓ形結晶を一種
またはそれ以上の薬学的に許容される希釈剤また
は／および緩衝物質と混合溶解し、その混合物を
注射液として使用される。希釈剤としては、たと
えばポリグリコール類または／および水である。
緩衝物質としては、たとえば燐酸塩緩衝液、炭酸
水素ナトリウムまたは／および炭酸ナトリウムで
ある。 Ｓ形結晶の適当な投与量は症状、年令、体重投
与形態などによつて異なるが、通常は成人に対し
て一日0.2〜3.0ｇであり、１回または数回に分け
て投与することができる。 (iii) 発明の効果 Ｓ形結晶はグラム陽性およびグラム陰性菌およ
びセフアロスポリナーゼ生産菌に対してもすぐれ
た抗菌活性を示し、かつ極めて低毒性でありすぐ
れた化学療法剤である。 Ｓ形結晶は、室温〜60℃で数ヶ月間放置しても
分解することなく、非晶形に比べてはるかに安定
である。 非晶形硫酸塩とＳ形結晶の安定性を次の方法で
試験した。 資料をバイアルに秤量し、ゴム線で封じ40℃、
50℃で２、４、７週間保ち、それぞれの化合物
（）の含量を液クロ（HPLC）で測定した。そ
の結果を示す。
【表】
非晶形のものが、50℃で４週および40℃で７週
でそれぞれ化合物（）の15％が分解してしまう
ため実用に供しえないのに対し、本発明のＳ形結
晶はきわめて安定であることがわかる。 以下に実施例をあげ本発明のＳ形結晶の製法を
具体的に示す。 実施例 １ ７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−(Z)−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−
〔５−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルチア
ゾリオメチル〕−３−セフエム−４−カルボキシ
レート23.2ｇを水50mlに溶解し、氷冷、撹拌下
に、硫酸（95％）4.64ｇと水60mlより調製した硫
酸水溶液を加えた。３時間そのまま静置した後、
析出した結晶を取し、含水エタノール（１：
１）、エタノール、エーテルを用いて順次洗浄後、
室温で、真空中48時間乾燥して、16.8ｇの目的Ｓ
形結晶を得た。 上記の実施例１で得たＳ形結晶の元素分析値お
よびNMRスペクトルは次のとおりであり、Ｘ線
回析の結果は前記のとおりである。 元素分析： C20H22O6N6S3・H2SO4・1/2H2Oとして 計算値：Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ 37.20 3.90 13.02 19.86 C20H22O6N6S3・H2SO4・H2Oとして 計算値：Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ 36.69 4.00 12.84 19.59 計算値：Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ 37.18 3.71 13.03 19.81 H2Oの含量1.7％（カールフイシヤ法） NMRスペクトル： 270MHz（DMSC−d6δppm）：2.39（3H，ｓ）、
3.02（2H，ｔ，Ｊ＝５Hz）、3.38（2H，ｓ）、3.65
（3H，ｔ，Ｊ＝５Hz）、3.83（3H，ｓ）、5.18（1H，
ｄ，Ｊ＝５Hz）5.39〜5.54（2H，ｍ）5.85（1H，
dd，Ｊ＝５Hz，Ｊ＝８Hz）、6.73（1H，ｓ）、7.22
（2H、ｓ） 実施例 ２ (a) ７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−(Z)−２−メトキシイミノアセトアミド〕−
３−〔５−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチ
ルチアゾリオメチル〕−３−セフエム−４−カ
ルボキシレート271mgを水0.5mlに溶解し農塩酸
0.1mlを加えた後５mlのエタノールを加えると
少量の不溶物が沈澱する。これを去したの
ち、液に10mlのエタノールを加え−５℃の冷
凍庫中に２時間静置すると結晶を生じる。これ
を遠心分離しエタノールおよびアセトニトリル
で順次新い乾燥した化合物（）の非晶形塩酸
塩253mgを得た。 (b) (a)が得られた化合物（）の非晶形塩酸塩
10.6ｇを水60mlに溶解し、NaHCO31.66ｇを室
温、撹拌下に加える。この溶液に95％硫酸2.2
ｇと水15mlとより調整した硫酸水を加える。室
温で30分、次いで氷冷下１時間静置して、析出
した結晶を取し、少量の水で洗浄後、室温
で、真空中48時間乾燥し、Ｓ形結晶6.35ｇを得
た。 実施例 ３ (a) ７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−(Z)−２−メトキシイミノアセトアミド〕−
３−〔５−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチ
ルチアゾリオメチル〕−３−セフエム−４−カ
ルボキシレート266mgを水１mlに溶解し、氷冷
した。この溶液に1N−硝酸0.984mlを加え、冷
蔵庫中に３時間静置した。析出物を取し、少
量の冷水次いでエタノールで洗浄後乾燥するこ
とにより、化合物（）の非晶形硝酸塩154mg
を得た。 (b) 上記(a)で得られた化合物（）の非晶形硝酸
塩を用いて実施例２−ｂ法と同一の操作によつ
て、Ｓ形結晶を得た。
でそれぞれ化合物（）の15％が分解してしまう
ため実用に供しえないのに対し、本発明のＳ形結
晶はきわめて安定であることがわかる。 以下に実施例をあげ本発明のＳ形結晶の製法を
具体的に示す。 実施例 １ ７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−(Z)−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−
〔５−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルチア
ゾリオメチル〕−３−セフエム−４−カルボキシ
レート23.2ｇを水50mlに溶解し、氷冷、撹拌下
に、硫酸（95％）4.64ｇと水60mlより調製した硫
酸水溶液を加えた。３時間そのまま静置した後、
析出した結晶を取し、含水エタノール（１：
１）、エタノール、エーテルを用いて順次洗浄後、
室温で、真空中48時間乾燥して、16.8ｇの目的Ｓ
形結晶を得た。 上記の実施例１で得たＳ形結晶の元素分析値お
よびNMRスペクトルは次のとおりであり、Ｘ線
回析の結果は前記のとおりである。 元素分析： C20H22O6N6S3・H2SO4・1/2H2Oとして 計算値：Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ 37.20 3.90 13.02 19.86 C20H22O6N6S3・H2SO4・H2Oとして 計算値：Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ 36.69 4.00 12.84 19.59 計算値：Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ 37.18 3.71 13.03 19.81 H2Oの含量1.7％（カールフイシヤ法） NMRスペクトル： 270MHz（DMSC−d6δppm）：2.39（3H，ｓ）、
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ｄ，Ｊ＝５Hz）5.39〜5.54（2H，ｍ）5.85（1H，
dd，Ｊ＝５Hz，Ｊ＝８Hz）、6.73（1H，ｓ）、7.22
（2H、ｓ） 実施例 ２ (a) ７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−(Z)−２−メトキシイミノアセトアミド〕−
３−〔５−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチ
ルチアゾリオメチル〕−３−セフエム−４−カ
ルボキシレート271mgを水0.5mlに溶解し農塩酸
0.1mlを加えた後５mlのエタノールを加えると
少量の不溶物が沈澱する。これを去したの
ち、液に10mlのエタノールを加え−５℃の冷
凍庫中に２時間静置すると結晶を生じる。これ
を遠心分離しエタノールおよびアセトニトリル
で順次新い乾燥した化合物（）の非晶形塩酸
塩253mgを得た。 (b) (a)が得られた化合物（）の非晶形塩酸塩
10.6ｇを水60mlに溶解し、NaHCO31.66ｇを室
温、撹拌下に加える。この溶液に95％硫酸2.2
ｇと水15mlとより調整した硫酸水を加える。室
温で30分、次いで氷冷下１時間静置して、析出
した結晶を取し、少量の水で洗浄後、室温
で、真空中48時間乾燥し、Ｓ形結晶6.35ｇを得
た。 実施例 ３ (a) ７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
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ルボキシレート266mgを水１mlに溶解し、氷冷
した。この溶液に1N−硝酸0.984mlを加え、冷
蔵庫中に３時間静置した。析出物を取し、少
量の冷水次いでエタノールで洗浄後乾燥するこ
とにより、化合物（）の非晶形硝酸塩154mg
を得た。 (b) 上記(a)で得られた化合物（）の非晶形硝酸
塩を用いて実施例２−ｂ法と同一の操作によつ
て、Ｓ形結晶を得た。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式 を有し、そしてλ＝1.54Åの波長の銅のKa線で得
られる次の粉末Ｘ線回析 【表】 を示す結晶性化合物またはその水和物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP22746086 | 1986-09-26 | ||
| JP61-227460 | 1986-09-26 |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS63183590A JPS63183590A (ja) | 1988-07-28 |
| JPH0552836B2 true JPH0552836B2 (ja) | 1993-08-06 |
Family
ID=16861220
Family Applications (1)
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|---|---|---|---|
| JP62240149A Granted JPS63183590A (ja) | 1986-09-26 | 1987-09-25 | 結晶性セフェム酸付加塩 |
Country Status (8)
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| EP (1) | EP0261990B1 (ja) |
| JP (1) | JPS63183590A (ja) |
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