PT87202B - Processo para a preparacao de novos derivados de acilo e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Processo para a preparacao de novos derivados de acilo e de composicoes farmaceuticas que os contem Download PDF

Info

Publication number
PT87202B
PT87202B PT87202A PT8720288A PT87202B PT 87202 B PT87202 B PT 87202B PT 87202 A PT87202 A PT 87202A PT 8720288 A PT8720288 A PT 8720288A PT 87202 B PT87202 B PT 87202B
Authority
PT
Portugal
Prior art keywords
group
general formula
compounds
methyl
preparation
Prior art date
Application number
PT87202A
Other languages
English (en)
Other versions
PT87202A (pt
Inventor
Andre Furlenmeier
Werner Hofheinz
Erwin Gotschi
Paul Hebeisen
Helmut Link
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of PT87202A publication Critical patent/PT87202A/pt
Publication of PT87202B publication Critical patent/PT87202B/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
    • C07D501/36—Methylene radicals, substituted by sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Description

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE NOVOS DERIVADOS DE ACILO Ξ DE
COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÊM
A presente invenção diz respeito a novos derivados de acilo nomeadamente derivados de cefalosporinas de fórmula geral
na qual
R representa um grupo acilo excepto um grupo acilo de fórmula geral
’-2na qual
A representa um grupo de fórmula geral
-NHCO-. -NHCONHCO-,
-NHCOCH=CH-,
-N=CB na qual
Rg representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior, e
Rj. e R£ representam cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo protector, e
X representa um átomo de hidrogénio ou de halogénio, um grupo alcoxi inferior ou nitro ou um grupo adicional de fórmula geral-OR2;
n representa 0 número 1 ou 2;
R4 θ Rc> representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou considerados conjuntamente representam uma ligação adicional, e
Z representa uma ligação directa, um grupo carbonilo (quan do R^ e Rg representam um átomo de hidrogénio) ou, quando R^ e R^ representam conjuntamente uma ligação adicional, um grupo de fórmula geral-0-3 na qual
-3B representa um grupo alquileno inferior de cadeia linear ramificada ou cíclica;
representa um grupo bicíclico substituído de fórmula geral
CONR'R
(a) (b)
em que
R? e Rq representam cada um, individualmente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior ou trifluorcméti lo ou nas fórmulas gerais (a), (b), (e) e (f) representam considerados conjuntamente um grupo alquileno com três ou quatro átomos de carbono, e
R' R e R'1’ representam cada um individualmente um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior ou cicloalquilo inferior, assim como os seus ésteres facilmente hidrolisáveis ou os seas sais e hidratos de compostos de fórmula geral I ou dos seus ésteres ou sais.
Estão excluídos da presente invenção os compostos de fórmula geral
na qual
R^ , R55 A, Z e n têm os significados definidos antes, assim como os seus ésteres facilmente hidrolisáveis e sais destes compostos, hidratos dos compostos de fórmula geral II ou os seus ésteres e sais.
Deste modo são objecto da presente invenção os derivados de acilo de fórmula geral I na qual
R representa um grupo acilo diferente dos grupos de fórmula geral II, assim como dos ésteres e sais facilmente hidrolisáveis destes compostos e hidratos dos compostos de fórmula geral I ou os seus ésteres e sais.
Um sub-grupo destes compostos de acordo com a presente invenção, são compostos de fórmula geral
Cn2S-R3
Ia na qual
R^ tem o significado definido antes,
Rg representa um grupo heterocíclico pentagonal ou hexagonal eventualmente substituído com 1-4 de preferência 1 ou 2 hete roátomos, tais como o azoto, oxigénio e/ou enxofre e
R^O representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo inferior, alcanoílo inferior, alcenilo inferior, cicloalquilo inferior, ciòloalcenilo inferior ou alquilo inferior tendo
-6como substituinte um grupo carboxilo, carbamoílo, alcoxi. carbonilo inferior ou alcanoílo inferior, ou representa um grupo de fórmula geral
-P-Q
-P-GO-Q
-P-CO-NMH-CO-Q-l em que
P representa um grupo alquileno inferior ou cicloalquileno inferior,
Q representa um dos grupos de fórmula geral
on
em que representa um átomo de hidrogénio, um grupo alcanoílo inferior ou tri-alquil-inferior-sililo,
R^2 representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo de fórmula geral alcoxi inferior, ou de fórmula geral
—OCCR^zp -OCCORq4, ”R(Rq4)2’
-NH-CCR14, -NHOOORpp -CORlzp —SRj-^í —oOR^4, SC^Rpp -SO^H,
-COOR14, -CON (H14)2 ou nitro,
R.^ representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo e
R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior, pelo que no grupo representado por i os dois gru pos representados pela fórmula geral -OR·^ estão presentes nos átomos em posições 2,3— ou 3,4;
e
Q1 representa um dos grupos referidos anteriormente K e 1, assim como os seus ésteres facilmente hidrolisáveis e sais destes compostos e, hidratos dos compostos de fórmula geral Ia ou os seus ésteres e sais.
Os compostos de fórmula geral Ia estão presentes sob a for ma sin-isomérica ou sob a forma de uma mistura com a forma anti-isomérica em que a forma sin-isomérica predomina.
São exemplos de grupos heterocíclicos penta ou hexazonais representados pelo símbolo R^ os grupos tienilo, furilo, oxazolilo pirazolilo, piridinilo, pirazinilo, tiazolilo, pirimidinilo, tiadiazolilo. Exemplos de grupos substituintes destes grupos heterocíclicos são o átomo de halogéneo ou o grupo hidroxi, nitro, amino, ciano, trifluorometilo, alquilo inferior e alcoxi inferior.
Grupos heterocíclicos preferidos representados por Rg são o grupo 2-amino-4- tiazolilo e 5-amino-5-tiadiazolilo.
A designação alquilo inferior e alcenilo inferior significam cadeias hidrocarbonadas lineares ou ramificadas com 1-7? especialmente 1-4 átomos de carbono, por exemplo grupos metilo, etilo, n-propilo, isopropilo t-butilo, vinilo, alilo, 2-butinilo e outros grupos modificados, tais como, alcoxi inferior (alquilo inferior -0), alcanoílo inferior (alquilo inferior-CO-), alcoxicar bonilo inferior (alquilo inferior-OCO-) e alcanoíloxi inferior (ajL quilo inferior-COC-) têm um significado idêntico, ainda que em associação com grupos tais como alcanoiloxialquilo inferior. Grupos cicloalquilo inferior e cicloalcenilo inferior têm 5~7 átomos de carbono, tais como por exemplo ciclopropilo, ciclob .itilo, ciclo-he xilo, metilo-ciclopropilo, ciclo-hexenilo. Alquileno inferior quer significar de um modo idêntico alquilo inferior e têm 1-7 especialmente 1-4 átomos de carbono, por exemplo,
-CH 2 -CH -CH 2 2 -CH-, I -CH- I
1 CH 3 1 C H . 2 5
—CH— ^«7 xc\ ch3 ch3 —CH_—C— \ CIl3 cilj
-9Gicloalquileno inferior ou alquileno inferior cíclico signifi ca de um modo idêntico cicloalquilo inferior e têm 3-7 átomos de carbono, por exemplo,
CH
CH
Halogéneo significa cloro, fluoro, bromo e iodo, em especial cloro.
Grupos preferidos representados pelo símbolo são :
Metilo, alilo, carboximetilo, carbamoilometilo, 1-carboxi
-1-metilo etilo, pivaloílo, assim como os grupos de fórmula geral
-Pq-Q
-P1-CO-Q
-P1-CO-NH-NH-CG-Q1 em que
Q tem o significado definido antes e
P^ representa um grupo -CI^ ou
em especial os grupos de fórmula geral
z ><
\ _ / • ' · (OH) 2
•pi
HN-— ?L--
em que tem o significado definido antes e os dois grupos hidró xido representados por (OH^ estão presentes nas posições 2,5 ou 5,4.
Os grupos bicíclicos (a)-(d) são de preferência ligados atra vés do átomo em posição 5:
COUR'R’’
r8 (b )
CONR'R (C )
R7
COHR'R (d )
ou especialmente através do átomo em posição 7:
(d2).
grupo substituinte representado pela fórmula geral -CONR'
R1’ do grupo (a) e o substituinte representado por -COOR’’’ do gru po (e) estão de preferência situados na posição 3:
(a )
(e )
-12Um sub-grupo preferido dos compostos de acordo com a pre sente invenção são os bicíclico substituído compostos em que R^ representa um grupo de fórmula gerais
em que
R?q e Rqq representam cada um individualmente um átomo de hidrogénio, ou grupo metilo ou trifluorometilo ou conside rados conjuntamente representam um grupo alquileno com 3 ..
ou 4 átomos de carbono
R’’' representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo.
Os grupos preferidos representados por R^, são:
Β em que
R representa um grupo metilo ou trifluorometilo e, 71
Rgi representa um átomo de hidrogénio, ou
R^l e Rgi representam considerados em conjunto um grupo tetrametileno e,
R’'*' representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo.
-z ‘-14Os grupos representados por R especialmente preferidos sao:
Os sais dos compostos de fórmula geral I são sais compati. veis do ponto de vista farmacêutico e podem ser sais provenientes de bases ou de ácidos.
Os sais com bases são por exemplo os sais de metais alcalinos tais como o sódio e o potássio; os sais de amónio; sais de metais alcalino-terrosos, tais como os sais de cálcio; sais de bases orgânicas, tais sais como de amino, por exemplo, sais com di-isopropilamina, benzilamina, dibenzilamina, trietanolamina, trietilamina, Ν,Ν-dibenziletilenodiamina, N-metilmorfolina, piri dina, piperazina, N-etil-piperidina, procaína. Os compostos de fórmula geral I também formam sais de adição com ácidos orgânicos ou ácidos inorgânicos. Exemplos destes sais são hidro-halogenetos,
-15por exemplo, cloridratos, bromidratos iodidratos, assim como ou tros sais de ácidos minerais, tais como os sulfatos, nitratos, fosfatos e equivalentes, alquilo e mono-arilsulfonatos, tais co mo, etano-sulfonatos, tolueno-sulfonatos, benzeno-sulfonatos e outros e também sais de outros ácidos orgânicos tais como aceta tos, tartaratos, maleatos, citratos, benzoatos, salicilatos, as corbatos e outros.
Cs ésteres facilmente hidrolisáveis nos compostos de fór mula geral I devem-se entender que são compostos de fórmula geral I em que o grupo carboxílico está presente sob a forma de, um grupo éster facilmente hidrolisável.
Exemplos destes ésteres podem ser do tipo convencional como ésteres de alcanoiloxialeuilo inferior, por exemplo, acetoximetilo, pivaloílo oximetilo 1-acetoxietilo e 1-pivaloiloxi. etilo; são exemplos de ésteres de alcoxicarboniloxialquilo infe rior os ésteres metoxicarboniloximetilico, 1-etoxicarboniloxietílico 1-isopropoxicarboniloxietílico; ésteres lactonílicos são por exemplo os ésteres ftalidílico e tioftalidílico; ésteres al_ coxi inferior metílicos, são por exemplo o éster metoximetílico; e de ésteres alcanoílo inferior aminometilo é o éster acetamid£ metílico. Outros ésteres, por exemplo, o éster benzílico e cianometílico também podem ser utilizados. Grupos carboxílicos que também podem estar presentes no composto de fórmula geral I tam bém podem estar sob a forma dos ésteres facilmente hidrolisáveis referidos antes.
-16Os compostos de formula geral I (incluindo os seus sais e ésteres facilmente hidrolisáveis, podem ser hidratos. A hidratação pode ter lugar no decurso do processo da preparação ou ocorrer gradualmente como uma consequência de propriedades higroscópicas de um produto anidro inicial.
São compostos preferidos os seguintes:
Ácido (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Amino-4-tiazolil)-2-(metoxiimino)-aceta midoj2-carbamo£l-5-metil-s-triazolo£l,5-a] -pirimidinir-7-J -tio7metil7-8-oxo-5-'tia-l-azabiciclo-/^-.2.Q70cta-2-eno-2-carboxílico,
Ácido (6R,7R)-7-/(3)“2-(2-amino-4-tiazolil)-2-/77t-butoxicarbonil) metcsi7iminoyacetaniído-3Y^2^“carbamoíl-5-metil-s-tríazolo/Í,5-a7piri-midinil-7-2/tiq7metilyí-S-oxo-5-tia-l-azabiciclo/4.2.07octa- 2-eno-2-carboxí.lico,
Ácido (6R,7R)-7-/’(Z)-2-(2-amino-4-tiazolil)-2-/r(pivaloíloxi)-iminô7acetamidc/7-3-/722-carbamoíl-5-metil-s-triazolo-/í,5-a/pirimidinil-7- il/tio/metil/-8-oxo-5-tia-l-azabiciclo/2|·. 2. Q7octa-2-eno-2-carbo xílico.
Ácido ( 6R,7R)-7-/”(Z) -2-(2-amino-4—tiazolil) -2-/71-( t-butoxicarbonil) -l-metiletoxi7imino/7acetamidq7-5-/7Z2-carbamoíl-c-metil-s-triazolo, 5-a7pirimidinil-77/tio7metil7-8-oxo-5-tia-l-azabiciclo/4.2.o7octa-2-eno-2-carboxílico.
Ácido (6R,7R)-7-/(Z)-2-(2-amino-4-tiazolil)-2-/Xcarboximetoxi)imincjacetamidoZ-3-/7T2-carbamoíl-5-metil-s-triazolo/l,5-a7 pirimidin-7-)tio7metil7-3-oxo-5-tia-l-azabicicloi/4.2.Q7octa-2-eno-2-carboxí
Tico.
-17Ácido (6R,7R)-7-/(Z)-2-(2-amino-4-tiazolil)-2-/l-(carboxi-l-me tiletoxi) imino7acetamidq7-3-/ZZ2~car'bamoíl-5-metil-s-ti,iazolo /l,5-a7pirimidin-7-:/7tiq7metil7-8-oxo-5-t;ia-l-azabiciclo /4,2,0/ octa-2-eno-2-carboxílico
Ácido (6R, 7R)-7-/7Z)-2-(2-amino-4-tiazoíl) -2-/7 carbamoíl-metoxi) imino7acetamido7-3-//'(2-carbamoíl-7-metil-s-triazolo /l,5-a/pirimidin-7-) tio/nietil7-8-oxo-5-tia-l-azabiciclo/li-,2,G7octa-2-eno-2-carboxílico
Ácido (63,73) ~7~£()-2-(2-amino-^-tiazolil)-R-//' 1 ,4-dihidro-5-hidroxi-4-oxo-2-piridil)carbonilo7carb.azoílo/-l-metilet£ xi7imino7acetamido7-3-/272-carbamoílo-5-metil-s-tr,iazolo/l,5-a7 pirimidin-7-) tio7metil7-3-oxo-5-tia-l-azabiciclo/¾-,2,ç7octa-2-eno-2-carboxílico
Ácido (63,73)-7-/TZ)-2-(2-amino-4-tiazolil)-2-//7lí^-dihidro-5hidroxi-4-oxo-2-pirimidinil)me'toxi7inino7acetamido7-5/7*(2-carba. moíl-5-nietil-s-triazolo/l, 5-a7piri“1i'iinil~7-)-tio7metil7-3-oxo5-tia-l-azabiciclo /d,2,Q7octa-2-eno-2-carboxilico.
assim como os sais destes compostos.
Os derivados de acilo referidos antes são preparados de acor do com a presente invenção por:
(a) reacção do composto de fórmula geral
III na qual
R^ tem o significado definido antes e
M representa um átomo de hidrogénio ou um grupo protector da função éster com um agente de acilação e de eventualmen te se separarem os grupos protectores, ou, (b) por reacção de um composto de fórmula geral
X
-19com »
(c)
H
COOM
IV na qual
R e M têm o significado definido antes e
Y representa um grupo eliminável, um composto de fórmula geral
HSR5 V na qual
R^ tem o significado definido antes e de se eliminar even tualmente qualquer dos grupos protectores, ou para a preparação de compostos de fórmula geral I, em que,
R representa um grupo de fórmula geral
R
\ 0R10 na qual
Rg e Rlo têm o significado definido antes, por reacção de um composto de fórmula geral
COOH na qual
VI e Rg têm os significados definidos antes, com um sal de um composto de fórmula geral ™2C?10
VII na qual
tem o significado definido antes ou (d) para a preparação de um éster facilmente hidrolisável de um composto de fórmula geral I, submeter-se um ácido car boxílico de fórmula geral I a uma reacção de esterificação apropriada, ou
Λ
......
-21(e) para a preparação de sais e hidratos de um composto de fór mula geral I, ou de hidratos desses sais, converter-se um composto de fórmula geral I num sal ou hidrato ou num hidra to desse sal.
Se se desejar quaisquer grupos reactivos nos compostos iniciais utilizados antes podem ser protegidos. Assim por exemplo, grupos hidroxifenólicos podem ser protegidos por grupos acetilo, trimetil sililo ou tetra-hidropiranilo e grupos amino podem ser protegidos, nor exemplo, por grupos protectores que são elimináveis mediante acção de ácidos por exemplo t-butoxicarbonilo ou tritilo ou ainda grupos protectores que são elimináveis mediante hidrólise básica, tais como trifluoroacetilo ou por grupos protectores que são elimi náveis com tio-ureia, tais como por exemplo acetilcloro , acetilbromo, e acetiliodo - Grupos carboxílicos podem ser protegidos por exemplo com os grupos benzidrilo, t-butilo, alilo ou trimetilsililo.
De acordo com a variante descrita na alínea (a) do processo de acordo com a presente invenção um composto de fórmula geral III é acilado. Como agentes de acilação podem considerar-se : ácidos carboxílicos correspondentes na nresença de sais de 2-halo geno-piridina por exemplo de 2-cloro ou 2-flucro-l-metilpiridina sob a forma de cloreto ou de tosilato ou ainda na presença de N,N-diciclohexilcarbodimida de preferência conjuntamente com N-hidroxibenzotriazol ou N-hidroxi-succinimida. Também se podem utilizar os derivados reactivos correspondentes dos ácidos carboxílicos tais como halogenetos de ácido ou anidridos de ácido ou azida ácida. Tam bém são utilizáveis os tiolestéres tais como 2-benzitiazolilo tioéster assim como esteres hidroxibenzitriazólicos ou ésteres N-hi-
droxi-succinimídicos. São possíveis como grupos de protecção éster nos compostos de fórmula geral III por exemplo os grupos benzidrilo, t-butilo, alilo ou trimetil-sililo. A reacção é realizada de preferência no seio de um dissolvente orgânico ou numa mistura de dissolventes eventualmente misturados com água, como por exemplo a acetona, cloreto de metileno, dimetilacetamida, dimetilformamida ou acetonitrilo, eventualmente misturados com água. A temperatura geralmente varia entre -30°C e a temperatura ambiente.
De acordo com a variante descrita na alinea (b) no processo de acordo com a presente invenção, um composto de fórmula geral IV é tiolado com um composto de fórmula geral V. Como grupos protectores éster possíveis podem considerar-se os mesmos referidos antes para os compostos de fórmula geral III. Grupos elimináveis re presentados pelo símbolo Y são por exemplo, halogéneos, por exemplo iodo, restos aciloxi, por exemplo grupos alcanoíloxi inferior, tais como acetoxi, alquilo inferior ou aril-sulfoniloxi, tais como mesiloxi ou tosiloxi. De preferência o símbolo Y representa um grupo acetoxi. Portanto a reacção pode realizar-se de uma maneira convencional, por exemplo, à temperatura compreendida entre cerca de 40° e 80°C, de um modo conveniente a cerca de 60°C em água ou numa solução tampão com um pH compreendido entre 6-7. Quando Y re presenta um átomo de halogéneo, M na fórmula geral IV tem que representar um grupo de protecção éster realizando-se a reacção de preferência no seio de um dissolvente orgânico polar, por exemplo em dimetilformamida, acetato de etilo, acetonitrilo ou tetra-hidro furano. A temperatura de preferência variará entre -JO°C e a temperatura ambiente.
-23De acordo com o processo descrito na variante (c), de acor do com o processo da presente invenção uma cetocefalosporina de fórmula geral II reage com um sal de hidroxilamida substituído no átomo de oxigénio de fórmula geral VII. Como sal prefere-se de preferência um sal de um ácido mineral, por exemplo, um cloridrato ou um sulfonato orgânico, como por exemplo, um p-tolueno-sulfo nato. 0 sal utilizado de preferência está compreendido numa quantidade até à quantidade equimolar ou até um ligeiro excesso. A reacção realiza-se de preferência no seio de um dissolvente orgânico polar, por exemplo em dimetilformamida, N-metilpirrolidona, dimetil-sulfóxido, acetonitrilo, água, ou especialmente em dimetil acetamida. Quando se utiliza um dissolvente, como a dimetilacetami da, são obtidas especialmente elevadas quantidades da fórmula sin do produto final. A temperatura de preferência varia entre 0°C e a temperatura ambiente.
Podem ser eliminados quaisquer grupos protectores num composto obtido, por exemplo, grupos hidroxifenólicos ou amino: os gru pos protectores hidroxifenólicos podem ser eliminados por exemplo do seguinte modo: os grupos acetilo com água a pH 7-8 ou com amónia, os grupos trimetil-sililo com etanol ou água, os grupos tetra -hidropiranilo mediante hidrólise ácida, por exemplo, com solução aquosa de ácido clorídrico. Os grupos de protecção amino podem ser eliminados do seguinte modo: os grupos de protecção amino que são eliminados com ácido, de preferência com o auxílio de um ácido al canocarboxílico inferior que pode eventualmente ser halogenado. Em especial o ácido fórmico ou o ácido trifluoroacético são os utili zados. Os grupos de protecção que são elimináveis por meio de bases alcalinas são geralmente os grupos hidrolisados com soluções
-24aquosas de um alcalicaustico à temperatura de 0°C até 50°C. Os grupos bromoacetilo, cloroacetilo e iodoacetilo protectores, podem ser eliminados por meio de tioureia em meio ácido, neutro ou meio alcalino a cerca de G°0 a 50°C.
Quaisquer grupos protectores carboxilo podem ser eliminados do seguinte modo: quando os grupos de protecção representam um gru po trimetil-sililo, este grupo pode ser eliminado de um modo especialmente fácil, mediante tratamento com água ou etanol. Os grupos benzidrilo e t-butilo podem ser eliminados com ácido fórmico, ou ácido trifluoroacético, como regra a temperatura é a temperatura ambiente ainda que possa ser ligeiramente mais elevada ou ligeira mente menor, por exemplo, compreendida entre 0°C e 40°C. Os grupos alilo sao eliminados mediante acção de sais de paládio e aminas terciárias tais como N-metilpirrolidina ou N-metilmorfolina.
Para a preparação de esteres facilmente hidrolisáveis de á eidos carboxílicos de fórmula geral I de acordo com o processo de_s crito na alínea (e) os ácidos carboxílicos reagem de preferência com halogenetos de preferência com iodeto que contêm os grupos es ter. A reacção pode ser acelerada com o auxílio de uma base por exemplo um hidróxido de um metal alcalino ou um carbonato de um me tal alcalino ou uma amina orgânica como a trietilamina. Esta reacção conduz-se de preferência no seio de um dissolvente orgânico inerte tal como a dimetilacetamida, triamida do ácido hexametilfosfórico, dimetil-sulfoxido ou de preferência dimetilformamida. A temperatura variará de preferência entre cerca de 0°0 e 40°C.
25A preparação de sais e hidratos dos compostos de fórmula geral I, ou dos hidratos destes sais, pode ser realizada de um modo convencional, mediante reacção do ácido carboxílico de fór mula geral I com uma quantidade equivalente da base desejada, de um modo conveniente no seio de um dissolvente tal como a água, ou de um dissolvente orgânico tal como o etanol, metanol, acetona e muitos outros. A formação dos sais correspondentes é obtida medi, ante a adição de um ácido orgânico ou inorgânico. A temperatura para a formação do sal não é crítica. De um modo geral a tempera tura permanece à temperatura ambiente, mas pode também ser lige_i ramente mais elevada ou menor, por exemplo, entre valores compre endidos entre 0°C e +50°C.
A preparação dos hidratos é realizada para a maior parte deles de um modo automático no decurso do processo de preparação ou como uma consequência das propriedades higroscópicas dos produtos que são inicialmente anidros. Para a formação de um hidrato pode expôr-se um produto completo ou parcialmente anidro (um ácido carboxílico de fórmula geral I ou um seu éster ou sal) a uma atmosfera humidificada, por exemplo, a uma temperatura compreendi da entre + 10°C e +40°C.
Os compostos iniciais de fórmula geral III podem ser prepa radas por tiolação de um modo análogo à reacção referida antes dos compostos de fórmula gerais IV e V. C mesmo se aplica à preparação dos compostos iniciais de fórmula geral VI.
Os tiois de fórmula geral V são compostos novos; os deriva dos correspondentes de carbamoílo (R^ que representa um grupo (a)
-(d)) podem ser preparados, por exemplo, a partir dos ésteres correspondentes, por exemplo, o 2-(alcoxicarbonil inferior)-s-triazol pirimidina-7-tiois (patente de invenção eu ropeia publicada 150.507) ou os 3-(alcoxicarbonil inferior)-pirazolo /1,5-a/ pirimidina-7-tiois (J. líed. Chem. 24(5), 610-15, 1981) ou a partir dos seus ésteres análogos por amino lisis com amónia ou com a amina correspondente; ou a partir dos ácidos carboxílicos correspondentes na presença de sais de 2-halogenopiridina, por exemplo a partir do 2-cloro- ou 2-flúoro-l-cloreto de metilpiridínio ou tosilato de metilpiri dínio e ainda na presença de diciclo-hexilcarbodiimida, de preferência conjuntamente com N-hidroxibenzotriazol ou N-hidro xi-succinimida ; ou também a partir dos cloretos de ácido cor respondentes com amónia ou amina correspondente. A preparação dos 5-tiois correspondentes é realizada, por exemplo, a partir de um 5-amino-s-triazol correspondentemente substituído, que é convertido com um éster do ácido v^,u-',^-trif luoroacético ou com diseteno seguido de uma desidratação mediante um agente de desidratação tal como o ácido sulfúrico concentrado ou o ácido polifosfónico não correspondente 5-hidroxi-s-triazolo (ou pirazolo) fl,5-a7 pirimidina.
processamento posterior para os 5-tiol desejado é realizado analogamente à sintese dos 7-tiois descrita em J. ried. Chem 24, 610-615, 1981.
Quando se pode obter uma mistura de um composto de fór mula geral I sob as fórmulas sin/anti estas podem ser separadas nas fórmulas correspondentes sin e anti de um modo habitual, por
-27L·/ exemplo, por recristalização ou por métodos cromatográficos uti lizando-se um dissolvente apropriado ou uma mistura de dissolventes.
Os compostos de fórmula geral I, assim como os ésteres facilmente hidrolisáveis e sais e ainda os hidratos respectivos destes compostos têm actividade antibiótica em especial bacteri. cida. Possuem um largo espectro de actividade sobre microorganismos gram-positivos e gram-negativos, incluindo os estafiloco cos e várias estirpes bacterianas gram-negativas resistentes às cefalosporinas como por exemplo as espécies Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter cloacaè, Escherichia coli, Serratia márcescens, Proteus e Klebsiella.
Os compostos de fórmula geral I assim como os sais e os ésteres facilmente hidrolisáveis correspondentes e os, respecti vos hidratos destes produtos podem ser utilizados no tratamento e profilaxia de doenças infecciosas. TJma dose diária de cerca de 0,1 a cerca de 4g é uma dose estimada para os adultos. A administração parentérica dos compostos de acordo com a presente in venção é uma administração especialmente preferida.
A fim de se demonstrar a actividade antimicrobiana dos produtos referidos antes vários produtos finais preparados de acordo com os exemplos mencionados posteriormente, foram ensaia dos in vivo para se determinar a sua actividade. Poi medida in vitro a sua concentração inibidora mínima Q^g/ml). Está feita referência aos números encontrados nos Exemplos:
Quadro
Produto final do Exemplo N2
Organismo la lb lo 2 3
S· aureus 6558 1 2 4 8 8
E. coli 25022 0.25 4 0.5 0.5 1
E. coli TEM 1 <0.06 0.5 0.25 0.25 0.5
K. pneumoniae 4-18 0.5 4 1 0.5 1
K. oxytoca 1082 E 4- 16 8 2 2
E. cloacae P 99 16 52 32 16 32
P. vulgaris 1028 C.5 4 1 <0.06 0.25
P. aeruginosa 14-58115 >52 732 32 16 8
P. aeruginosa 14-5811R >32 ?32 32 16 8
S. pyogenes B 15 <0.06 <0.06 <0.06 0.25 0.25
S. marcescens 694-58 4 52 4 1 2
29Os produtos de acordo com a presente invenção podem ser utilizados como medicamentos, por exemplo sob a forma de compo sições farmacêuticas que os contêm ou ainda sob a forma dos seus sais numa mistura com um veículo farmacêutico inorgânico ou or gânico inerte apropriado para administração entérica ou parentérica tal como por exemplo a agua, gelatina, goma arabica, la_c tose, amido, estearato de magnésio, talco, óleos vegetais, polialcuilenoglicois, vaselina, etc. As composições farmacêuticas podem ser apresentadas sob uma forma sólida, por exemplo, sob a forma de comprimidos, drageias, supositórios, cápsulas ou sob uma forma líquida, como por exemplo, as soluções, suspensões ou emulsões. Se se desejar podem ser esterilizados e/ou conter agentes adjuvantes tais como agentes conservantes, estabilizantes agentes molhantes ou agentes emulsionantes, sais para alteração da pressão osmótica, agentes anestésicos ou agentes tampão. Tam bém podem conter ainda outras substâncias com valor terapêutico. Os compostos de fórmula geral I e os seus sais e respectivamente os seus hidratos são de preferência considerados para administra ção parentérica e para essa finalidade são preparados de preferência sob uma forma de pós liofilizados ou secos, para diluição com agentes habituais, tais como a água e solução fisiológica de cloreto de sódio.
Os ésteres facilmente hidrolisáveis dos compostos de fórmula geral I e os seus sais e, também os respectivos hidratos são consideradas adequadas para administração parentérica. .
( -30
Nos exemplos que se seguem todas as temperaturas referidas estão expressas em graus Celsius.
EXEMPLO 1
a) 1,37 g do ácido (6R,7R)-7-amino-3-z7'(2“carbamoal“5-nietil-s-triazolo/í,5-a7 pirimidinil-7) tio/meti17-8-oxo-5-tia-l-aza biciclo /4,20/oct—2-eno-2 carboxílico, são suspensos em 10 ml de cloreto de metileno e tratadas com 2,44 ml de bistrimetil sililacetamida. Após a dissolução completa adiciona-se 1,16 g do tioéster 2-benzotiazolílico do ácido 2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(Z)-metoxiimino-acotico e, agita-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante uma hora. Adicionam-se 30 ml de cloreto de metileno e o produto precipita-se com a adição gota a gota de 2 ml de álcool. 0 precipitado é filtrado sob sucção seco e dissolvido em 10 ml de dimetilformamida. Adiei ona-se 1,6 ml de uma solução aquosa 217 de 2-etilcaproato de sódio, e a solução resultante é introduzida gota a gota em 150 ml de éster. 0 produto precipitado é filtrado, sob pre_s são e seco. Cbtém-se o sal de sódio do ácido (6R,7R)-7-ZaZ)-2-(2-amino-4-tiazolil)-2(metoxiimino ) acetamidoJ-3-/ZZ2~ca£ bamoíl-5-metil-s-triazolop., 5-a_7-pirimidinil-7g7tioJmetil7-8-oxo-s-tia-l-azabiciclo-/4,2,0y,oct—2-eno-2-carboxílico.
(DMSO-dg):^2,60 (s,3H); 3,52 (d,J-18 Hz,lH);
5,75 (d,J=18 Hz,lH); 3,82 (s,3H); 4,42 (d,J=14 Hz,1H);
4,53 (d,J=14 Hz,lH); 5,13 (d,J=5 Hz,lH); 5,7^ (dd,J=8 Hz
31e J=5 Ηζ,ΙΗ); 6,73 (s,lH);7,24 (s,2H); 7,56 (s,lH);
7,37 (S,1H); 3,17 (s,lH); 8,61 (d,J=3 Ηζ,ΙΗ) ppm ' IV (KBr): 1773.
MS (70 eV): 60 5 (M + H)+.
ácido (6R,7P)-7-amino-3-/Z(2-carbamoíl-5-metil-s-tria zolo/l,5-a7-pirimidinil-7 ) tio_7 metil7-8-oxo-5-tia-l-azabiciclo /4,2,o7oct-2-eno-2 carboxílico, utilizado como material inicial, pode ser preparado do seguinte modo:
Durante 6 horas agita-se à temperatura ambiente uma sus pensão de 2,50 g do 7-mercapto-5-metil-s-triazolo^1,5-^791^1^1 dina-2-carboxilato de metilo (Patente de invenção europeia publi. cada 150.507) em 25 ml de uma solução aquosa de amónia a 25%.
A mistura é filtrada e o composto sólido é seco no vácuo a 50°C. Obtém-se 7-mercapto-5-meuil-s-triazolo ^1,5-a7-pirim.idi_ na-2-carboxamida sob a forma de um aducto 1:1:1 com água e amónia.
1H-'RMN (DMS0-d6):Í2,26 (s,5H); 6,72 (s,lH); 7,17 (s,4H,ΓΤΗ\) ; 7,60 (broad s,lH); 7,84 (broad s,lH) ppm
Uma mistura de 5,46 g do ácido (7R)-7-aminocefalosporânico e 4,85 g do sal amónio de 7-mercapto-5-metil-s-triazolo /l,5-a7-pirimidina-2-carboxamida é tratada sob agitação com 50 ml de uma solução a 20% de trifluoreto de boro em acetonitrilo. A temperatu ra é mantida a um valor inferior a 40°0 por meio de arrefecimento num banho de gelo. A mistura reacional é agitada à temperatura de
20°C durante 1 hora e em seguida diluída com 200 ml de água. For ma-se um precipitado branco que se recolhe por filtração. 0 mate rial ainda húmido é dissolvido em 50 ml de ácido clorídrico 3N e a solução é filtrada. Cristaliza um produto branco a partir do filtrado após um certo período. Mediante filtração, lavagem com água e acetona e secagem sob vácuo obtém-se o ácido (6R,7R)-7-amino-3-/Z’(2-carbamoíl-5-metil-s-triazolo/l,5-a] pirimidinil-7-)-tioyrmetil7-8-oxo-5-tia-l-azabiciclo(/4-,2,0.7oct-2-eno-2-carboxí lico sob a forma de cloridrato.
(OMS0-d6):í 2,61 (s,3H); 3,74- (d,J=17,5 Ηζ,ΐΗ); 2,87 (d,J=17,5 Hz,lH); 4,46 (d,J=12,5 Hz,lH); 4,54 (d,J<L2,5 Hz,lH);
5,20 (d,J=5 Hz,lH); 5,25 (d,J=5 Hz,lH); 7,43 (s,lH); 7,89 (s,lH); 8,19 (s,lH) ppm.
MS: 422 (M + H)+.
IV (KBr): 1770.
De um modo análogo ao referido anteriormente, são prepara dos:
b) 0 sal de sódio de (6R,7R)-7-/'(Z)“2-(2-amino-4-tiazolil)-2-/{p_i valoíloxi)-iminq7acetamidq7-3--,/7Z2-carbamoíl-5-metil-s-triazolo-/1,5-a7pirimidinil-7/tiOj7metilo7-8-oxo-5-tia-l-azabiciclo/4,2,
0/oct-2-eno-2-carboxílico
^-RMN (DMS0-d6):íl,19 (s,9H); 2,58 (s,3H); 3,40 (d,J=18 Ηζ,ΙΗ);
5,61 (d,J=18 ΗΖ,ΙΗ); 4,48 (d,J=14 Ηζ,ΙΗ); 4,66 (d,J=14 Ηζ,ΙΗ);
5,07 (d,J=5 Ηζ,ΙΗ); 5,65 (dd,J=8 Hz e J=5 Ηζ,ΙΗ); 6,98 (s,lH);
7,57 (s,2H); 7,86 (2s,2H); 8,17 (s,lH); 9,84 (d,J=8 Ηζ,ΙΗ) ppm. IV (KBr):1761.
c)Sal de sódio do ácido (6R,7R)-7-Z(Z)-2-(2-Aniino-4-tiazolilo)-2-/'(carbamoilmetoxi)imino/acetamido/-3-/Z'(2-carbamoíl-5-mei;il-s-triazolo/l,5-a/pirimidinil-7-) tio/metil7-8-oxo-5-t;ia-l-azabiciclo/4,2,0/oct-2-eno-2-carboxílico.
XH-RMN (DMSC-d6)íÍ2,59 (s,SH); 5,42 (d,J=18 Hz,1H); 5,62 (d,J=18 Ηζ,ΙΗ); 4,40 (s,2H); 4,42 (d,J=14 Ηζ,ΙΗ); 4,70 (d,J=14 Ηζ,ΙΗ); 5,05 (d,J=5 Ηζ,ΙΗ); 5,66 (dd,J=8 Hz, e J=5 Ηζ,ΙΗ); 6,80 (s,lH);
7,12 (s,lH); 7,38 (s,2H); 7,50 (s,lH); 7,35 (s,2H); 8,24 (s,lH);
9,82 (d,J=8 Hz, lH)ppm.
IV (KBr): 1765.
d) Sal de sódio do ácido (6R,7R)-7-/TZ)-2-(2-Amino-4-tiazolilo)-2-//1-(t-butoxicarbonilo)-1-metiletoxi/ imino/acetamido/-5-//2^-carbamoíl-5-ffietil-s-t;riazolo/I,5-a/pirimidinil-7yrtiq/7metil/r-8-oxo-5-‘tia-l-azabiciclo/4,2,Q7oct—'2-eno-2-carboxíli co 1H-RMN (DK3G-d6)/1,38 (s,9H); 1,40 (s,3H); 1,42 (s,3H); 2,61 (s,3H); 3,58 (d,J=18 Ηζ,ΙΗ); 3,80 (d,J=18 Ηζ,ΙΗ); 4,43 (m,2H);
5,20 (d,J=5 Ηζ,ΙΗ); 5,84 (dd,J=8 Hz e J=5 Ηζ,ΙΗ); 6,70 (s,lH); 7,27 (s,broad 2H); 7,42 (s,lH); 7,38 (s,lH); 8,17 (s,lH); 9,42 (d,J=8 Hz,lH)ppm.
IV (KBr): 1773
-34MS: 733 (M+H)+
e) Sal de sódio do acido (6R,7R)-7-/7 Z)-2-(2-Amino-4-tiazolilo)-2-//7 t-butoxicarbonilo) metoxi/iminq/acetarnido_7-3-/Z/2-carbamoílo-5-metilo-s-triazolo /1,5-a7pirimidinil-7-/tio7metil7-8-oxo-5-tia-l-azabiciclo/4,2,0/ oct-—2-eno-2-carboxílico 1H-RMN (DMSC-d5) :íl,41 (s,9H); 2,61 (s,3H); 3,58 (d,J=18 Hz,lH); 3,81 (d,J=18 Hz,lH); 4,42 (m,2H); 4,54 (s,2H); 5,20 (d,J=5 Hz, 1H); 5,82 (dd,J=3 Hz e J=5 Hz,lH); 6,78 (s,lH); 7,27 (s,broad, 2H); 7,41 (s,lH); 7,38 (s,lH); 8,17 (s,lH); 9,57 (d,J=8 Ηζ,ΙΗ) ppm.
IV (KBr): 1771.
MS: 705 (M + H) + .
EXEMPLO 2
740 mg do sal de sódio do ácido (6R,?R)-7-/7Z)-2-(2-amino-4-tiazolil)-2-//7 t-butoxicarbonilo)metoxi^iminoyacetamidq/-3 -carbamoíl-5-metil-s-triazolo/l,5-a7-pirimidinil-737'tio7me'í;il7“3“oxo· -5-tia-l-azabiciclo^4,2,Q/oct-2-eno-2-carboxílico, são dissolvidos em 5 ml de ácido trifluoroacético e agitados à temperatura ambiente durante 1 hora.
A mistura reacional é concentrada sob o vácuo e o resíduo é retomado com acetato de etilo. 0 precipitado branco resultante é filtrado e seco. Obtêm-se 680 mg de trifluoroacetato do ácido (6R, 7R)-7-^Z)-2 -(2-amino-4-tiazolil)-2-//7 carboximetoxi)imino7acetamidoJ-3-f( 2-carbamoíl-5-metilo-s-triazolo /1,5-a/-pirimidinil-7-) tig£metiiy-8-oxo-5-tia-l-azabiciclo /4,2,0/oct-2-eno-2-carboxílico sob
a forma de um pó branco.
EXEMPLO 5
1,56 g do ácido (6R,7R)-7-/’(Z)-2-(2-amino-4-tiazolilo)-2r/í-t -butoxicarbonil-l-metiletoxi7imino7acetamido/-3-(((2-carbamoíl-5-metil-s-triazolo /1,5-ay-pirimidinil-7-)-tio-metil)-8-oxo-5-tia-l-azabiciclo /4,2,0^oct-2~eno-2-carboxílico, foram dissolvidos em 10 ml de áoido trifluoroacético e agitados à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura reacional foi concentrada sob vácuo e retomada com acetato de etilo. 0 precipitado branco obtido foi recolhido por filtração e seco. Cbteve-se o trifluoroacetato do ácido (6R, 7R) -7“/(Z)-2-(2-amino-4-tiazolil) -2-/l-(carboxi-l-met_i letoxi)-iminq7acetamido7-5-<((2-carbamoil-5-metil-s-triazolo /1,5-aj pirimidinil-7)tio)metil)-8-oxo-5-tia-l-azabiciclo /4,2,0/oct-2-eno-2-carboxílico, sob a forma de um pó branco.
EXEMPLO 4
0,228 g (0,4 mmol) do ácido (6R,7R)-7-(2-amino-4-tiazolo-glioxilamido)-5-//2-carbamoíl-5-metil-s-triazolo/l, 5-a /-pirimidi. nil-7)tiq7metil7-8-oxo-5-tia-l-azabiciclo-/4,2,θ/c ct-2-eno-2-carboxílico, foram dissolvidos em 2 ml de dimetilacetamida. Adiciona ram-se 0,140 g (0,52 mmol) de 1-/2-(aminoxi)-2-metilprc>picnil7-2((1,4-di-hidro-5-hidróxido-4-oxo-2-piridil)carbonil)hidrazina e 0,100 g (0,52 mmol) do hidrato do ácido p-tolueno-sulfónico. Após f
·.______s . . -36agitação durante 20 horas à temperatura ambiente, evaporou-se a dimetilacetamida sob forte pressão reduzida e o resíduo foi reto mado com água e agitado durante 15 minutos a fim de se completar a precipitação do produto. 0 produto foi retirado por precipitação, lavado bem com água e seco sob pressão fortemente reduzida à temperatura ambiente. Obteve-se o ácido (6R,72)-7-((Z)-2-(2-amino -4-tiazolil)-2-((1,4-di-hidro-5-hidroxi-4-oxo-2~piridil)carbonil)
B carbazoíl)-l-metiletoxi)imino)-acetamido)-3-(((2-carbamoíl-5-metil-s-triazolo /í,5-a/-pirimidinil-7)tio)metil)-8-oxo-5-tia-l-aza biciclo /h,2,C/oct-2-eno-2-carboxílico, sob a forma de um pó de cor beje.
4-20 (DMS0-d6):í 1,46 (s,3H), 1,4-9 (s,3H), 2,61 (s,3H); 3,65 (d,J=18 Hz, 1H); 3,36 (d,J=18 Hz,lH); 4,37 (d,J=14 Hz,lH); 4,47 (d,J=14 Hz,lH); 5,24 (d,J=5 Hz,lH); 5,91 (dd,J--8 Hz e J=5 Hz,lH);
6,90 (s,lH); 7,37 (s,4H, broad); 7,99 (s ,2H,broad); 3,19 (s,lH); 9,3C (s,lH); 965 (d,J=8 Ηζ,ΐΗ).
B ácido (6R,7R)-7-(2-amino-4-tiazolo-glioxilamido)-3-(((2carbamoíl-5-metil-s-triazolo ,5-ay-pirimidinil-7)-tio)metil)-8-oxo-5-tia-l-azabiciclo/~4,2,C_7oct-2-eno-2-carboxílico, utilizado como composto inicial, pode ser preparado do seguinte modo:
Agita-se durante 6 horas à temperatura ambiente, uma suspen são de 250 g de 7-mercapto-5-metil-s-triazolo21,5-a7pirimidina-2-carboxilato de metilo, em 25 ml de solução aquosa de amónia a 25% A mistura é filtrada e o composto sólido seco à temperatura de 50° sob o vácuo. Obtêm-se a 7-mercapto-5-metil-s-triazolo/l,5-a7pirimi ‘-57dina-2-carboxamida sob a forma de um conjunto com água e amónia a 1:1:1.
1H-RMN (BMSO-dg) :^2,26 (s,3H); 6,72 7,17 (s,4H,NH*); 7,60 (broad s, 1H); 7,34 (broad s,lH)ppm.
Tratou-se uma mistura de 5,46 g de ácido (7R)-7-aminoeefalosporânico e 4,85 g de 7-mercapto-5-metil-s-triazolo /l,5-a7piri midina-2-carboxamida, sob agitação, com 50 ml de uma solução a 20% de trifluoreto de boro em acetonitrilo. Manteve-se a temperatura abaixo de 40°, por meio de arrefecimento em banho de gelo. A mistu ra reacional foi agitada à temperatura de 20° durante uma hora e, em seguida diluída com 2CC ml de água. Formou-se um precipitado branco que se recolheu por filtração. 0 material ainda húmido foi dissolvido em 50 ml de ácido clorídrico 3N e a solução filtrada. Cristalizou um produto branco a partir do filtrado após um curto período. Mediante filtração, lavagem com água e acetona e secagem sob vácuo obteve-se o cloridrato do ácido (6R,7R)-7-amino-3-(((2-carbamoíl-5-metil-s-triazolo^l ,5-ç7p^r^-:ni^^n^l”‘7) tio)-metil)-8-oxo-5-tia-l-azabiciclo ^,2,o7oct-2-eno-2-carboxílico.
^H-RMTT (DM80-d6) ^2,61 (s,5H); 3,74 (d,J=17,5 Hz,lH); 2,8? (d, J=17,5 Hz,lH); 4,46 (d,J=12,5 Hz,lH); 4,54 (d,J=12,5 Hz,lH);
5,20 (d,j=5 Hz,lH); 5,25 (d,J=5 Hz,lH); 7,43 (s,lH); 7,89 (s, 1H); 8,19 (s,lH)ppm.
MS: 422 (M + H+).
IV (KBr): 1770.
-38Tratou-se unia suspensão de 1,71 g do cloridrato do ácido (62,7R)-7~amino-3-< ((2-carbamoíl-5-metil-s-triazolo /1, -aT-pirimidinil-7)tio)-metil)-8-oxo-5-tia-l-azabiciclo /4,2 ,c7oct-2-eno-2-carboxílico em 2o ml de cloreto de metileno, com 2,74 ml de N,O-bis-(trimetilsilil) acetamida. Ipós dissolução completa, adicionaram-se 1,32 g do éster S-(2-benzotiazolílico) do ácido 2-amino-4-tiazoltioglioxílico e agitou-se a mistura durante uma hora e meia à temperatura de 20°0. 0 material não dissolvido foi separado por filtração e o filtrado diluído com 40 ml de cloreto de metileno. Após adição gota a gota de 2 ml de etanol obteve-se um precipitado amarelo que se recolheu por filtração e secou sob vácuo. Obteve-se o ácido (6R,72)-7-(2-amino-4-tiazolglioxilamido) -3-(((2-carbamoíl-5-met’il-s-triazolo /Ϊ,c-aypirimidinil-7)-tio) metil)-3-oxo-5-tia-l-azabiciclo /”-,2,c/oet-2-eno-2-earboxílico, sob a forma de um pó amarelo.
(D?130-d6);Í2,60 (s,3H); 3,54 (d,J=17,5 Ηζ,ΙΗ); 3,74 (d,J=l?,5 Ηζ,ΙΗ); 4,42 (d,J=14 Ηζ,ΙΗ); 4,56 (d,J=14 Ηζ,ΙΗ); 5,14 (d,J=5 Ηζ,ΙΗ); 5,72 (d,J=5 Ηζ,ΙΗ);
7,41 (s,2H); 7,55 (s,lH)ppm.
A l-(2-(aminoxi)-2-metilpropionil)-2-((l,4-di-hidro-5-hidroxi4-oxo-2-piridil)carbonil) hidrazida utilizada como material ini ciai, prepara-se do seguinte modo:
1,20 g (7,1 mmol) de (l,4-Di-hidro-5-hidroxi-4-oxo-2-piridil)car bonil-hidrazina são dissolvidos em 120 ml de acetonitrilo. Após a adição de 2,88 g (14,1 mmol) de bis(trimetilsilil)acetamida a mistura é agitada durante 2 horas à temperatura de 9C°. A solução é arrefecida à temperatura ambiente e tratada com 2,83 g (7,1 mmol) do éster 2-benzotiazol tiol do ácido 2-metil-2-(ftali midoxi)-propiónico. Após agitação durante 20 horas a solução é evaporada sob pressão reduzida à temperatura ambiente. 0 resíduo é retomado com 180 ml de etanol e submetido à temperatura de re fluxo durante 7 minutos. 0 material não dissolvido é eliminado por filtração e o filtrado concentrado. Após adição do éter o produto cristaliza. Obtém-se deste modo sob a forma de cristais brancos l-((1,4-Di-hidro-5-hidroxi-4-oxo-2-piridil)carbonil)-2-(2-meti1-2-(ftalimidoxi)propionil)-hidrazina, P.F.239°-241°.
0,670 g (1,675 mmol) de 1-((1,4-di-hidro-5-hidroxi-4-οχο-2-piri. dil)carbonil)-2-(2-metil-2-(ftalimidoxi)-propionil)hidrazina, são dissolvidos em 1,5 ml de dimetilformamida e tratados com 0,077 g (1,675 mmol) de metil-hidrazina. Após agitação após 2 ^/2 horas à temperatura ambiente adicionam-se cerca de 2 ml de etanol. Obtém-se cristais que se filtram e se eliminam. 0 filtrado é evaporado sob pressão fortemente reduzida e o produto é cristalizado com etanol. Obtém-se sob a forma de cristais brancos 1-/2-(aminoxi)-2-metilpropionil/-2-((1,4-di-hidro-5-hidroxi-4-oxo-2-piridil) car bonil)-hidrazina P.F.2340, (com decomposição).
EXEMPLO 5
0,250 g (0,4 mmol) de o ácido (6R,7R)-7-(2-amino-4-tiazolo glioxilamido) -3-( ((2-carbamoí 1-5-metil-s-triazolo /”1,5-a/-pirimidinil-7)' tio) metil)-8-oxo-5-t.ia-l-azabiciclo ct-2-eno-2-carboxílico, são dissolvidos em 3,5 ml de dimetilacetamida. Duran te 6 horas são adicionados 0,11 g (0,7 mmol) de 2-(aminoxi)metil-5-
-hidroxi-4(lH)-pirimidinona e 0,133 g (0,7 mmol) do hidrato do ácido p-toluenossulfónico. Após agitação durante mais de 13 ho ras, evapora-se a dimetilacetamida sob pressão fortemente redu zida e retoma-se o resíduo com água, agitando-se durante 20 mi nutos a fim de se completar a precipitação do produto. C produ to é filtrado, lavado bem com água e seco sob pressão fortemen te reduzida à temperatura ambiente. Obtém-se o ácido (65.,73)-7
B -((Z)-2-(2-amino-4-tiazolilo)-2-(((1,4-1i-hidro-5~hidroxi-4-oxo
-2-pirimidinil)metoxi)imino)-acetamido)-3-(( (2-carbamoíl-5-metil-s-triazolo ^1,5-a7pirimidinil-7)tio)metil)—3-oxo-5-tia-l-azabiciclo /l,2,CJ7oct-2-eno-2-?arboxílieo sob a forma de um pó be je.
(DMSO-dg) :^2,61 (s,3H); 3,53 (d,J=18 Hz,lH); 3,82 (d,J=18 Hz,lH); 4,38 (d,J=14 Hz,lH); 4,46 (d,J=14 Hz,lH);
4,92 (s,breit, 2H); 5,20 (d,J=5 Hz,lH); 5,86 (dd,J=8 Hz e J=5 Hz,
1H); 6,87 (s,lH); 7,38 (s,lH); 7,39 (s,broad, 3H); 7,83 ) (s,lH); 3,13 (s,lH); 9,93 (d,J=8 H2,1H).
A 2-(aminoxi)metil-5-hidroxi-4-(lH)-pirimidinona, utiliza da como material inicial, é preparada do seguinte modo:
Dissolvem-se 0,696 g (3 mmol) de 5-hidroxi-2-hidroximetil-4(lH)-pirimidinona, 0,737 g (3mmol) de trifenilfosfina e 0,439 g (3 mmol) de N-hidroxiftalimida em 50 ml de dimetilacetamida. À tem peratura de 20°, adiciona-se gota a gota uma solução constituída por 0,640 g (3,3 mmol) de éster dietílico do ácido azodicarboxílico em 2 ml de dimetilacetamida. A mistura obtida deste modo é agi
-41tada durante 20 horas à temperatura ambiente e o dissolvente eva porado sob pressão fortemente reduzida. 0 residuo sob a forma de um óleo amarelo é cristalizado com etanol/éter .. Após recristali zação com eta.nl obtém-se 4-^(5-benziloxi)-l ,4-di-hidro-4-oxo-2-pirimidinil/metoxi/ftalimida sob a forma de cristais brancos P. F. 157°.
Suspendem-se 0,754 g (2 mmol) de 5-benziloxi)-l,4-di-hidro-4-oxo-2-pirimidinil/metoxi_7f talimida em 60 ml de cloreto de metileno e tratam-se gota a gota à temperatura de -70°C com 560 mg (2,2 mmol) de tribrometo de boro. Após agitação durante 4 ho ras à temperatura de -70° a mistura foi aquecida até à temperatura ambiente e em seguida agitada durante mais 16 horas. 0 dis solvente foi evaporado sob pressão reduzida o resíduo tratado com 50 ml de água e agitado. 0 produto foi filtrado, lavado com água e éter, e seco sob pressão fortemente reduzida à temperatura de 35°C. Obteve-se 5-hidroxi-ftalimidoxi)metil)-4(lH)-pirimidinona sob a forma de cristais brancos O.F.174°-175°·
0,375 g (3 mmol) de f-hidroxi-2-ftalimidoximetil)-4(1H)-pirimidinona são suspensos em 7 ml de dimetilformamida. A suspensão é tratada à temperatura de 10° com 136 mg (3 mmol) de me til-hidrazina e agitada durante 1 hora à temperatura ambiente. A solução é lavada 4 vezes com 50 ml de pentano e o resíduo sólido retomado com éter, o produto filtrado e cristalizado com etanol. Obtém-se deste modo 2-(aminoxi)-metil-5-hidroxi-4-(lH)-pirimidinona sob a forma de cristais brancos P.F. 163°·
-42EZSMPLO 6
Preparação de ampolas secas para a administração intramuscular;
-carbamoíl-5-metil-s-triaz:lo £1,5-aJ-pirinidinil-7)-tio)-metil) -8-oxo-5-tia-l-azabiciclo £4,2,CjToct-2-eno-2-carbox£lico, preparado de um modo habitual é deixado numa ampola. Antes da administração, o liofilizado é tratado com 2,5 ml duma solução de cloridrato de lidocaína aquosa a 27.

Claims (23)

  1. Reivindicações
    1,- Processo para a preparação de compostos de fórmula geral
    R representa um grupo acilo excepto um grupo acilo de fórmula geral
    N---RqHN l·
    --C—CO—
    N
    R^ ^Z—CONH—A— (S) na qual A representa um grupo de fórmula -NHCO-, -NHCCNHCOou -NHCOCH=CH- ou um grupo de fórmula geral -N=Ç- na qual R6
    Rg representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior; R^ e R^ representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo protector; X representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo, um grupo alcoxi inferior ou nitro ou um grupo adicional de fórmula geral -C^; n rePre_ senta o número 1 ou 2; R^ e R^ representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou considerados conjuntamente represen tam uma ligação adicional e z representa uma ligação directa, um grupo carbonilo (quando e R<- representam um átomo de hidrogénio) ou, quando R^ e R<- representam conjun tamente uma ligação adicional, um grupo de fórmula geral -0-B- na qual B representa um grupo alquileno inferior de cadeia linear, ramificada ou cíclica; e
    R^ representa um grupo bicíclico substituído de fórmula gera] (a) (b) (c)
    CONR'R em que Ry e Rg representam, cada um, individualmente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior ou trifluorometilo ou nas fórmulas gerais (a), (b), (e) ou (f) citadas antes representam, considerados conjuntamente um grupo alquileno com 3 ou 4 átomos de carbono e R', R e R’ representam, cada um, individualmente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior ou cicloalquilo inferior; pelo que compostos de fórmula geral I na qual e Rg representam, considerados conjuntamente, uma ligação adicional estão presentes sob a forma do isómero
    -46sin. ou sob a forma de uma mistura com o isómero anti mas em que predomina o isómero sin.;
    bem como dos seus ésteres facilmente hidrolisáveis ou dos seus sais e dos hidratos dos compostos de fórmula geral I ou dos seus ésteres ou sais, caracterizado pelo facto (a) de se fazer reacrir um composto de fórmula geral »
    tem o significado definido antes e
    M representa um átomo de hidrogénio ou um grupo protector da função éster, com um agente de acilação e, eventualmente, de se separar o(s) grupo(s) protector(es), ou (b) de se fazer reagir um composto de fórmula geral
    Η H
    RHN—~\ ch2y (IV)
    COOM na qual
    R e M têm o significado definido antes e
    Y representa um grupo eliminável,
    -4Ί- com um composto de fórmula geral hsr3 (V) na qual
    R^ tem o significado definido antes e de se separar, eventualmente, o(s) grupo(s) protector(es), ou (c) para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R representa um grupo de fórmula ceral R„-C-CO— na qual RQ repre-
    I 9
    N OE10 senta um grupo heterocíclico penta- ou hexagonal eventualmente substituído que comporta 1 a 4 heteroátomos, de preferência 1 ou 2 heteroátomos, escolhidos entre átomos de azoto, oxigénio e/ou enxofre e R10 representa um átomo de-hidrogénio; um grupo alcanoílo inferior, alquilo inferior, alcenilo inferior, cicloalquilo inferior, cicloalcenilo inferior ou alquilo inferior tendo como substituintes um grupo carboxilo, carbamoílo, alcoxi(inferior)-carbonilo ou alcanoílo inferior; ou um grupo de fórmula geral -P-Q,
    -P-CO-Q ou -P-CO-NH-NH-CO-Q^ em que P representa um grupo alquile no inferior ou cicloalquileno inferior; Q representa um grupo de fórmula.geral em que R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alcanoílo inferior ou tri-alquil(inferior)-sililo;
    R^2 representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo, um grupo alcoxi inferior, -SO^H ou nitro ou um grupo de fórmula geral -OR^,
    -OCOR14, —OCOORu, -N(R )2, -NH-COR34, -nhcoor]4, -cor14, -sr14, -SOR14, -SO^R^, -COOR34 ou -CON(R34)>2 em que R^ tem o significado definido antes e R^4 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior e representa um dos grupos de fórmula ge ral (k) ou (1) citados génio ou de halogéneo, antes; e R^ representa um átomo de hidro de se fazer reagir um composto de fórmula geral (VI) com um
    R^ e Rg têm o significado definido antes sal de um composto de fórmula geral NH2OR10 (VII) ou (d) na qual
    R θ tem o significado definido antes, para a preparação de um éster facilmente hidrolisável de um composto de fórmula geral I, de se submeter um ácido carboxilico de fórmula geral I a uma reacção de esterificação apropriada, ou (e) para a preparação de sais e hidratos de um composto de fórmula geral I ou de hidratos desses sais, de se converter um composto de fórmula geral I em um sal ou hidrato ou em um hidrato-' desse sal.
  2. 2.- Processo de acordo com a reivindicação 1 para a prepara- ção de compostos de fórmula geral têm o significado
    Ia R3' Rg e R1q grupo de fórmula geral (i) definido antes, pelo que no citada antes os dois grupos de fórmula geral -OR^, na qual tem o significado definido antes, estão nas posições 2,3 ou 3,4 e os compo£ tos de fórmula geral Ia apresentam-se sob a forma de um isómero sin ou sob a forma de uma mistura contendo.o isómero anti mas em que predomina o isómero sin , bem como dos seus ésteres facilmente hidrolisãveis e dos seus sais ou dos hidratos destes compostos, dos seus ésteres e dos seus sais, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  3. 3.- Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 2, para a preparação de compostos de fórmula geral I ou Ia em que Rg repre-50- senta um grupo de fórmula geral
    CONR'R (d1>
    (c2) em que R', R”, Rg e Rg tem o significado definido antes, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  4. 4.- Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 2, para a preparação de compostos de fórmula geral I ou Ia em que Rg representa um grupo de fórmula geral
    COOR·’
    R, Rg e Rg têm o significado definido antes, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  5. 5.- Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 2, para a preparação de compostos de fórmula geral I ou Ia em que Rg representa um núcleo bicíclico tendo como substituinte um grupo carbamoílo de fórmula geral
    CONH em que R representam, cada um, individualmente, um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo ou trifluorometilo ou considera dos conjuntamente representam um grupo alquileno com 3 ou 4 átomos de carbono, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos ini ciais correspondentemente substituídos.
  6. 6.- Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 2, para a preparação de compostos de fórmula geral I ou Ia em que representa um grupo bicíclico substituído de fórmula geral em que R^q e Rgg representam, cada um, individualmente, um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo ou trifluorometilo ou considerados
    -53conjuntamente representam um grupo alquileno com 3 ou 4 átomos de carbono e R' representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  7. 7.- Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 2, para a preparação de compostos de fórmula geral I ou Ia em que R^ representa um grupo de fórmula geral (a5) conh2 (a5) (b5) (f5) em que R?1 representa 1im grupo metilo ou trifluorometilo e Rg^ representa um átomo de hidrogénio ou e Rg^ representam, considerados conjuntamente, um grupo tetrametileno e R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituí-
  8. 8.- Processo de acordo com a reivindicação 5, para a prepara ção de compostos de fórmula geral I ou Ia em que Rg representa um grupo de fórmula geral que se liga via posição 5, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
    «Τι;:
  9. 9.- Processo de acordo com a reivindicação 5, para a prepa ração de compostos de fórmula geral I ou Ia em que R3 representa um grupo de fórmula geral que se liga via posição 7, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  10. 10.- Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações
    5, 8 ou 9, para a preparação de compostos de fórmula geral I ou Ia em que R^ representa um grupo de fórmula geral
    CONH na qual o grupo carbamoílo se encontra em posição 3, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  11. 11,- Processo de acordo com as reivindicações 9 ou 10, para a preparação de compostos de fórmula geral I ou Ia em que R^ re- presenta um grupo de fórmula oaracteri2ado pelo facto de se utilizar compostos iniciais corres pondentemente substituídos.
  12. 12.- Processo de acordo com a reivindicação 5, para a preparação de compostos de fórmula geral I ou Ia em que R^ representa um grupo de fórmula geral que se liga via posição 5, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  13. 13.- Processo de acordo com a reivindicação 5, para a preoaração de compostos de fórmula geral I ou Ia em crue Rg representa um grupo de fórmula geral que se-liga via posição 7, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  14. 14.- Processo de acordo com as reivindicações 12 ou 13, para a preparação de compostos de fórmula geral I ou Ia em que R^ representa um grupo de fórmula (b?) caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais corres pondentemente substituídos.
  15. 15.- Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações
    2 a 14, para a preparação de compostos de fórmula geral I ou Ia em que representa um grupo 2-amino-4-tiazolilo ou 5-amino-3-tia
    -58diazolilo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  16. 16. - Processo· de acordo com uma qualquer das reivindicações
    2 a 15, para a preparação de compostos de fórmula geral I ou Ia em que R1q representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alcanoílo ou alquilo inferior tendo eventualmente como substituintes um grupo carboxilo, carbamoílo, alcoxi(inferior)-carbonilo ou alcanoílo inferior, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  17. 17. - Processo de acordo com a reivindicação 16, para a preparação de compostos de fórmula geral I ou Ia em que representa um grupo metilo, alilo, carboximetilo, carbamoílmetilo, 1-carboxi-1-metiletilo ou pivaloílo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  18. 18. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações
    2 a 15, para a preparação de compostos de fórmula geral I ou Ia em que R-jq representa um grupo de fórmula geral -P^Q; -P^-CO-Q; ou -P-CO-NH-NH-CO-Q^ em que Q e têm o significado definido antes e P1 representa um grupo -CH2- ou -CCCH·^-, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos .
  19. 19.- Processo de acordo com a reivindicação 18, para a preparação de compostos de formula geral I ou Ia em que representa um grupo de formula geral em que tem o significado definido antes na reivindicação 18 e os dois grupos hidroxi encontram-se em posição 2,3 ou 3,4-, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  20. 20.- Processo de acordo com a reivindicação 18, para a preparação de compostos de formula geral I ou Ia em que represen- ta um grupo de formula geral em que tem o significado definido antes na reivindicação IS, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  21. 21.- Processo de acordo com a reivindicação 5, para a preparação de ácidoC[(6R,7R)-7-CCZ)-2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-3-[[C2-carbomoíl-5-metil-s-triazolo-Cl,5-a]pirimidinil-7]-tio]-metil]-8-oxo-5-tia-l-azabiciclo[4·.2.0]octo-2-eno-2-carboxilico, ácido (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolil)-2-[[(t-butoxicarbonil)-metoxi]-imino]-acetamido]-3-[[[2-carbamoíl-5-metil-s-triazolo[1,5-a]pirimidinil-7]-tio]-metil]-8-oxo-5-tia-l-azabicicloO.2.0]octo-2-eno-2-carboxílico, ácido (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolil)-2-[(pivaloiloxi)-imino]-acetamido]-3-[[C2-carbamoil-5-metil-s-triazolo-[l,5-a]-pirimidinil-7 ]-tio]-metil]-8-oxo-5-tia-l-azabicicloC4 .2.0 ]-octo-2-eno-2-carboxílico, ácido (6R,7R)-7-C(Z)-2-(2-amino-U-riazolil)-2-C[l-(t-butoxicarbonil ) -l-metiletoxi]-imino]-acetamido]-3 -C C C2-carbamoíl-5-metil-s-triazolot1,5-a]pirimidinil-7]-tio]-metil]-8-oxo-S-tia-l-azabicicloO.2.0.]octo-2-eno-2-carboxílico, ácido (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolil)-2-[(carboximetoxi)-imino]-acetamido]-3-[(2-carbamoíl-5-metil-s-triazolo[l,5-a]pirimidinil-7-]-tio]-metil]-8-oxo-5-tia-l-azabiciclo[4.2.0]octo-2-eno-2-carboxílico, ácido (6R,7R)-7-[(Z)-2-(Z-amino-^-tiazoliD-Z-Cl-ícarbcxi-l-metiletoxi)-imino]-acerâmico]-3-CÍ[2-carbamoíl-5-metil-s-triazolo[l,5-a]pirimidinil-7]-rio]-meril]-8-oxo-5-tia-l-azabicicloO.2.Ojocto-61
    -2-eno-2-carboxílico ou ácido (6R,7R)-7-[ (Z)'-2-(2-amino-U-tiazolil)-2-£(carbamoílmetoxi)-imino]-acetamido]-3-CC(2-carbamoíl-5-metil-s-triazoloCl,5-a]pirimidinil-7)-tio]-metil]-8-oxo-5-tia-l-azabicicloC4.2.0]octo-2-eno-2-carboxílico ou dos seus sais, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  22. 22. - Processo de acordo com a reivindicação 5, para a preparação de ácido C(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolil)-2-[[l-[3-[(1,4-dihidro-5-hidroxi-4-oxo-2-piridil)-carbonil]-carbazoíl]-l-metiletoxi]-imino]-acetamido]-3-[C(2-carbamoíl-5-metil-s-triazolo[1,5-a]pirimidinil-7)-tio]-metil]-8-oxo-5-tia-l-azabiciclo[4.2.0]octo-2-eno-2-carboxílico ou ácido (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolil)-2-[[(l,4-dihidro-5-hidroxi-4-oxo-2-pirimidinil)-metoxi]-imino]-acetamido]-3-[[(2-carbamoíl-5-metil-s-triazoloCl, 5-a]pirimidinil-7)-tio]-metil]-8-oxo-5-tia-l-azabicicloC4.2.0]octo-2-eno-2-carboxílico ou dos seus sais, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  23. 23, - Processo para a preparação de composições farmacêuticas apropriadas para o tratamento ou profilaxia de doenças infecciosas, caracterizado pelo facto de se misturar, como ingrediente activo, ρτ uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula geral I, preparado pelo processo de acordo com a reivindicação 1, com um veículo e/ou excipientes sólidos ou líquidos, inertes e não tóxicos e compatíveis sob o ponto de vista terapêutico, >
    Lisboa, 8 de Abril de 1988
    O Agente Oficial da Propriedade Industrial
    63RESUMO
    Processo para a preparação de novos derivados de acilo e de composições farmacêuticas que os contêm
    Descreve-se um processo para a preparação de derivados de acilo de fórmula geral com a condição de o grupo acilo não ser representado pela formula geral e dos seus esteres facilmente hidrolisáveis ou sais dos compostos de fórmula geral I ou dos seus esteres ou sais, que consiste:
    a) em fazer reagir um composto de fórmula geral
    COOM
    III com um agente de acilação e, eventualmente, em separar o(s) grupo(s) protector(es);
    ou b) em fazer reagir um composto de formula geral :om um composto
    IV
    HSR3 e em separar, eventualmente, os grupos protectores;
    ou c) em fazer reagir um composto de fórmula geral CH2S“R3
    VI com um sal de um composto de formula geral nh2or10 para se obter um outro composto de fórmula geral I na
    VII qual representa um grupo de fórmula geral ou d) em submeter um ácido carboxílico de fórmula geral I uma reacção de esterificação apropriada para se obter um éster facilmen te hidrolisãvel de um composto de fórmula geral I;
    ou e) em converter um composto de formula geral I em um sal ou hidrato ou em um hidrato desse sal.
    Estés compostos que actuam como antibióticos utilizam-se no tratamento ou profilaxia de doenças infecciosas.
    I
PT87202A 1987-04-10 1988-04-08 Processo para a preparacao de novos derivados de acilo e de composicoes farmaceuticas que os contem PT87202B (pt)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH140787 1987-04-10
CH165787 1987-04-30
CH241487 1987-06-26

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PT87202A PT87202A (pt) 1988-05-01
PT87202B true PT87202B (pt) 1992-07-31

Family

ID=27172952

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PT87202A PT87202B (pt) 1987-04-10 1988-04-08 Processo para a preparacao de novos derivados de acilo e de composicoes farmaceuticas que os contem

Country Status (15)

Country Link
US (1) US5055572A (pt)
EP (1) EP0286144A3 (pt)
JP (1) JPH01261392A (pt)
KR (1) KR880012611A (pt)
AU (1) AU611428B2 (pt)
DK (1) DK170088A (pt)
FI (1) FI881641A7 (pt)
HU (1) HU201948B (pt)
IL (1) IL85970A0 (pt)
MC (1) MC1920A1 (pt)
NO (1) NO881530L (pt)
NZ (1) NZ224130A (pt)
PH (1) PH24960A (pt)
PT (1) PT87202B (pt)
YU (1) YU70888A (pt)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FI872879A7 (fi) * 1986-07-21 1988-01-22 Sankei Yakuhin Kk --laktamfoerening, foerfarande foer dess framstaellning, denna innehaollande laekemedelskomposition foer behandling av sjukdom med bakterieinfektion samt mellanprodukter foer dess syntes.
FI883320L (fi) * 1987-08-07 1989-02-08 Sankei Yakuhin Kk --laktam, dess framstaellning och mellanprodukter foer dess framstaellning.
EP0997466A1 (en) * 1988-10-24 2000-05-03 PROCTER &amp; GAMBLE PHARMACEUTICALS, INC. Novel antimicrobial lactam-quinolones
DE3939533A1 (de) * 1989-11-30 1991-06-06 Bayer Ag Neue cephalosporine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
EP0544166A3 (en) * 1991-11-26 1993-11-03 Hoffmann La Roche Cephalosporinderivatives
GB201111705D0 (en) * 2011-07-07 2011-08-24 Takeda Pharmaceutical Compounds and their use
JO3115B1 (ar) 2011-08-22 2017-09-20 Takeda Pharmaceuticals Co مركبات بيريدازينون واستخدامها كمثبطات daao
UA111861C2 (uk) 2011-11-15 2016-06-24 Такеда Фармасьютікал Компані Лімітед Ароматична гетероциклічна сполука дигідрокси
GB201222711D0 (en) 2012-12-17 2013-01-30 Takeda Pharmaceutical Novel compounds
CN110655526A (zh) * 2018-06-28 2020-01-07 中国科学院上海药物研究所 头孢菌素-铁载体轭合物及其制备方法和用途

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0150507B1 (en) * 1983-12-29 1992-08-05 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Cephalosporin derivatives, processes for producing the same and compositions containing them
JPS60142987A (ja) * 1983-12-29 1985-07-29 Mochida Pharmaceut Co Ltd セフアロスポリン誘導体
CA1277977C (en) * 1985-01-21 1990-12-18 Shigeo Shimizu Beta-lactam antibiotics
AU586229B2 (en) * 1985-04-01 1989-07-06 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Cephalosporin derivatives
FI872879A7 (fi) * 1986-07-21 1988-01-22 Sankei Yakuhin Kk --laktamfoerening, foerfarande foer dess framstaellning, denna innehaollande laekemedelskomposition foer behandling av sjukdom med bakterieinfektion samt mellanprodukter foer dess syntes.
US4880798A (en) * 1986-11-25 1989-11-14 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Cephalosporin derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
HUT46920A (en) 1988-12-28
YU70888A (en) 1989-12-31
AU611428B2 (en) 1991-06-13
NZ224130A (en) 1991-02-26
DK170088A (da) 1988-10-11
FI881641A7 (fi) 1988-10-11
HU201948B (en) 1991-01-28
MC1920A1 (fr) 1989-04-06
AU1431088A (en) 1988-10-13
IL85970A0 (en) 1988-09-30
NO881530D0 (no) 1988-04-08
US5055572A (en) 1991-10-08
EP0286144A2 (de) 1988-10-12
EP0286144A3 (de) 1990-10-03
KR880012611A (ko) 1988-11-28
FI881641A0 (fi) 1988-04-08
PH24960A (en) 1990-12-26
NO881530L (no) 1988-10-11
JPH01261392A (ja) 1989-10-18
DK170088D0 (da) 1988-03-28
PT87202A (pt) 1988-05-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4264595A (en) 7-[2-(2-Imino-4-thiazolin-4-yl)-2-(syn)-hydroxy-iminoacetamido]-cephalosporins
US4421912A (en) Cephalosporin derivatives
FR2509310A1 (fr) Nouvelles cephalosporines, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
DE69626389T2 (de) Antibakterielle cephalosporinverbindungen
US4327210A (en) Thiazolylacelamide cephalosporins
US4396619A (en) Cephalosporin betaines
EP0360298A2 (en) Intermediate compounds for use in the synthesis of cephalosporin derivatives
US5036064A (en) Cephalosporins with sulfur-containing oxyimino side chain
PT87202B (pt) Processo para a preparacao de novos derivados de acilo e de composicoes farmaceuticas que os contem
GB2099418A (en) Cephalosporin derivatives
US4692443A (en) 3-bicyclicpyridinium-methyl cephalosporins
JPS6153359B2 (pt)
GB2071654A (en) Hydroxamic acid derivatives of 7-(2-amino-4-thiazolyl)oximino cephalosporins
EP0049855B1 (de) Neue Cephalosporinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Zwischenprodukte dafür sowie entsprechende pharmazeutische Präparate
US4971962A (en) Cephalosporin compounds
US5138066A (en) Intermediates for cephalosporins with sulfur-containing oxyimino side chain
US5073550A (en) Cephalosphorins with sulfur-containing oxyimino side chain
CA1339417C (en) Cephalosporin compounds and antibacterial agents
CA1114808A (en) Derivatives of 7-¬substituted oxyiminoacetamido| cephalosporins
CA1150726A (en) Cephalosporins, processes for the preparation and pharmaceuticals containing these compounds
US4178443A (en) Derivatives of 7 [-substituted oxyimins acetamido] cephalosporins
KR930007260B1 (ko) 세팔로스포린 유도체의 제조방법
IE44607B1 (en) Cephalosporin compounds
EP0883621A1 (en) Cephalosporin derivatives and processes for the preparation thereof
US4107440A (en) Intermediates for preparing substituted phenylglycylcephalosporins

Legal Events

Date Code Title Description
FG3A Patent granted, date of granting

Effective date: 19920124

MM3A Annulment or lapse

Free format text: LAPSE DUE TO NON-PAYMENT OF FEES

Effective date: 19930731