HU201948B - Process for producing cefemcarboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising same - Google Patents
Process for producing cefemcarboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising same Download PDFInfo
- Publication number
- HU201948B HU201948B HU881705A HU170588A HU201948B HU 201948 B HU201948 B HU 201948B HU 881705 A HU881705 A HU 881705A HU 170588 A HU170588 A HU 170588A HU 201948 B HU201948 B HU 201948B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- methyl
- oxo
- carboxylic acid
- amino
- carbamoyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 15
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 title description 13
- -1 2-amino-4-thiazolyl Chemical group 0.000 claims description 78
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 37
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 33
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 12
- SCNWTQPZTZMXBG-UHFFFAOYSA-N 2-methyloct-2-enoic acid Chemical compound CCCCCC=C(C)C(O)=O SCNWTQPZTZMXBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 11
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 claims description 9
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 claims description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 6
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 3
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- OKBVVJOGVLARMR-QMTHXVAHSA-N (6R,7R)-7-[[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(carboxymethoxyimino)-1-oxoethyl]amino]-3-ethenyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S1C(N)=NC(C(=NOCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=C(C=C)CS[C@@H]32)C(O)=O)=O)=C1 OKBVVJOGVLARMR-QMTHXVAHSA-N 0.000 claims 1
- UDTVQXNZIKQKOI-BAFYGKSASA-N (6r)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-4-carboxylic acid Chemical class C1=CC(C(=O)O)S[C@@H]2CC(=O)N21 UDTVQXNZIKQKOI-BAFYGKSASA-N 0.000 claims 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical class Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 9
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 5
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 4
- 235000011167 hydrochloric acid Nutrition 0.000 description 4
- DSIJXEVOJMBKAM-UHFFFAOYSA-M sodium;2-methyloct-2-enoate Chemical compound [Na+].CCCCCC=C(C)C([O-])=O DSIJXEVOJMBKAM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 3
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 3
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DEJHJMDMXFIMEP-UHFFFAOYSA-N 2-(aminooxymethyl)-5-hydroxy-1h-pyrimidin-6-one Chemical compound NOCC1=NC(=O)C(O)=CN1 DEJHJMDMXFIMEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 7beta-aminocephalosporanic acid Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C([O-])=O)N2C(=O)[C@@H]([NH3+])[C@@H]12 HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 0.000 description 2
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000588697 Enterobacter cloacae Species 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000066 S-methyl group Chemical group [H]C([H])([H])S* 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 2
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N monomethylhydrazine Chemical compound CNN HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OGNVQLDIPUXYDH-ZPKKHLQPSA-N (2R,3R,4S)-3-(2-methylpropanoylamino)-4-(4-phenyltriazol-1-yl)-2-[(1R,2R)-1,2,3-trihydroxypropyl]-3,4-dihydro-2H-pyran-6-carboxylic acid Chemical compound CC(C)C(=O)N[C@H]1[C@H]([C@H](O)[C@H](O)CO)OC(C(O)=O)=C[C@@H]1N1N=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1 OGNVQLDIPUXYDH-ZPKKHLQPSA-N 0.000 description 1
- RGIOMRCRPCPYTP-YVLHZVERSA-N 1,3-benzothiazol-2-ylsulfanyl (2z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetate Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2SC=1SOC(=O)\C(=N/OC)C1=CSC(N)=N1 RGIOMRCRPCPYTP-YVLHZVERSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDVMCQUOSYOQMZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-bis(trimethylsilyl)acetamide Chemical compound C[Si](C)(C)C(C(N)=O)[Si](C)(C)C NDVMCQUOSYOQMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNPNOVHKCAAQCG-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1-methylpyridin-1-ium Chemical group C[N+]1=CC=CC=C1Cl ZNPNOVHKCAAQCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPCOTNDGWUUBKI-UHFFFAOYSA-M 2-fluoro-1-methylpyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C[N+]1=CC=CC=C1F HPCOTNDGWUUBKI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyisoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(O)C(=O)C2=C1 CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILPBINAXDRFYPL-UHFFFAOYSA-N 2-octene Chemical compound CCCCCC=CC ILPBINAXDRFYPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical class OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSIAIROWMJGMQZ-UHFFFAOYSA-N 2h-triazol-4-amine Chemical class NC1=CNN=N1 JSIAIROWMJGMQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMIHNTNTPOLSER-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-1h-pyrimidin-6-one Chemical compound OCC1=NC=C(O)C(O)=N1 DMIHNTNTPOLSER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIDVXDFSLNXGEA-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxy-4-oxo-1h-pyridine-2-carbohydrazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC(=O)C(O)=CN1 KIDVXDFSLNXGEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000220479 Acacia Species 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNDYRGBUEVXLGC-HTMVYDOJSA-N Cl.OC(=O)C=1N2C(=O)[C@@H](N)[C@H]2SCC=1CSC1=CC(C)=NC2=CN(C(N)=O)NN21 Chemical compound Cl.OC(=O)C=1N2C(=O)[C@@H](N)[C@H]2SCC=1CSC1=CC(C)=NC2=CN(C(N)=O)NN21 CNDYRGBUEVXLGC-HTMVYDOJSA-N 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100038083 Endosialin Human genes 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 101000884275 Homo sapiens Endosialin Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241000588749 Klebsiella oxytoca Species 0.000 description 1
- 150000000994 L-ascorbates Chemical class 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010029897 Obsessive thoughts Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000588769 Proteus <enterobacteria> Species 0.000 description 1
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 1
- 241000607715 Serratia marcescens Species 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000295644 Staphylococcaceae Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- MEMUCXUKCBNISQ-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;trifluoroborane Chemical compound CC#N.FB(F)F MEMUCXUKCBNISQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005041 acyloxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000006242 amine protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007098 aminolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002344 aminooxy group Chemical group [H]N([H])O[*] 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N barbituric acid Chemical compound O=C1CC(=O)NC(=O)N1 HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N benzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N[N][N]C2=C1 QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012964 benzotriazole Substances 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- SIOVKLKJSOKLIF-UHFFFAOYSA-N bis(trimethylsilyl)acetamide Chemical compound C[Si](C)(C)OC(C)=N[Si](C)(C)C SIOVKLKJSOKLIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- WASQWSOJHCZDFK-UHFFFAOYSA-N diketene Chemical compound C=C1CC(=O)O1 WASQWSOJHCZDFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical class CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002168 ethanoic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethoxyethane Chemical compound CCO.CCOCC PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical class I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960004393 lidocaine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N lidocaine hydrochloride monohydrate Chemical compound O.[Cl-].CC[NH+](CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 125000005905 mesyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- ACTNHJDHMQSOGL-UHFFFAOYSA-N n',n'-dibenzylethane-1,2-diamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(CCN)CC1=CC=CC=C1 ACTNHJDHMQSOGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002940 palladium Chemical class 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000005544 phthalimido group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- DXGIRFAFSFKYCF-UHFFFAOYSA-N propanehydrazide Chemical compound CCC(=O)NN DXGIRFAFSFKYCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZFCHNZDUMIOWFV-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=NC=CC=N1 ZFCHNZDUMIOWFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M sodium;2-ethylhexanoate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)C([O-])=O VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- RUPAXCPQAAOIPB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl formate Chemical group CC(C)(C)OC=O RUPAXCPQAAOIPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M toluenesulfonate group Chemical group C=1(C(=CC=CC1)S(=O)(=O)[O-])C LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000005424 tosyloxy group Chemical group S(=O)(=O)(C1=CC=C(C)C=C1)O* 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- SIOVKLKJSOKLIF-CMDGGOBGSA-N trimethylsilyl (1e)-n-trimethylsilylethanimidate Chemical compound C[Si](C)(C)OC(/C)=N/[Si](C)(C)C SIOVKLKJSOKLIF-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/36—Methylene radicals, substituted by sulfur atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
Találmányunk új acil-származékok előállítására vonatkozik.
Találmányunk tárgya közelebbről eljárás (la) általános képletű cefalosporin-származékok (mely képletben
R* jelentése kis szénatomszámú alkanoil- vagy kis szénatomszámú alkilcsoport vagy karboxil-, karbamoil- vagy kis szénatomszámú alkoxi-karbonilcsoporttal helyettesített kis szénatomszámú alkilcsoport, vagy
Rlü jelentése -P-Q vagy -P-CO-NH-NH-CO-Q1 általános képletű csoport, ahol
P jelentése kis szénatomszámú alkiléncsoport, és (V jelentése (k) vagy (1) képletű csoport; és
R.3 jelentése valamely (b) általános képletű helyettesített biciklikus csoport, ahol R7 és R8 jelentése külön-külön hidrogénatom, kis szénatomszámú alkil- vagy trifluor-metil-csoport, vagy R7 és R8 együtt 3 vagy 4 szénatomos alkiléncsoportot képez, mimellett az (la) általános képletű vegyületek színizomer, illetve túlnyomórészt szín-izomert tartalmazó szín-anti izomer-keverék formájában vannak jelen) és sóik előállítására.
Az (la) általános képletű vegyületek szín-izomerek alakjában, illetve főkomponensként szín-izomer formát tartalmazó szín-anti izomer-keverékek alakjában lehetnek jelen.
A „kis szénatomszámú alkilcsoport” kifejezésen egyenes vagy elágazó láncú 1-7 — előnyösen 1-4 —szénatomos szénhidroténcsoportok értendők (pl. metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, tercier butil-csoport stb.) A fenti csoportokat magukbafoglaló egyéb csoportok — pl. kis szénatomszámú alkanoilcsoportok (kis szénatomszámú alkil-O-), kis szénatomszámú alkanoilcsoportok (kis szénatomszámú alkil CO-) és kis szénatomszámú alkoxi-karbonil-csoportok (kis szénatomszámú alkil-OCO-) — analóg értelmezésnek felelnek meg, összetételekben is (pl. kis szénatomszámú alkanoil-oxi-alkil-csoportok).
A „kis szénatomszámú alkiléncsoportok” értelmezése a kis szénatomszámú alkilcsoportokéval analóg, és ezek a csoportok 1 -7—előnyösen 1 -4 — szénatomot tartalmaznak, pl. -CH2-, -CH2-CH2-, CH(CH3)-, -CH(C2H5)-, -CH(C3H7)-, -C(CH3)2-, CH2-C(CH3)2- képletű csoport.
A „halogénatom” kifejezés a klór-, fluor-, brómés jódatomot öleli fel, előnyösen klóratomot képvisel.
R előnyösen valamely alábbi csoportot képvisel: metil-, karboxi-metil-, karbamoil-metil-, 1 -karboxi-l-metil-etil- vagy pivaloilcsoport, vagy (k) vagy jl) képletű csoport.
R3 jelentése előnyösen valamely (b1) vagy b2) általános képletű csoport (ahol R7r jelentése metilvagy trifluor-metil-csoport és R81 jelentése hidrogénatom, vagy R71 ésR8 együtt tetrametilén-csoport^t képeznek),
R3 különösen előnyösen (b3) képletű csoportot képvisel.
Az (I) általános képletű vegyületek sói gyógyászatilag alkalmas, bázisokkal vagy savakkal képezett sók lehetnek. Az alábbi bázisokkal képezett sókat említjük meg: alkálifémsók (pl. nátrium- vagy káliumsók); ammóniumsók; alkáliföldfémsók (pl. kalciumsók); szerves bázisokkal képezett sók, pl.
aminokkal képezett sók (pl. di-izopropil-aminnal, benzil-aminnal, dibenzil-aminnal, tri-etanol-aminnal, trietil-aminnal, N,N-dibenzil-etilén-diaminnal, N-metil-morfolinnal, piridinnel, piperazinnal, N-etil-piperidinnel, prokainnal stb. képezett sók).
Az (I) általános képletű vegyületek szerves és szervetlen savakkal addíciós sókat képeznek. E sók közül pl. a hidrogén-halogenideket (pl. hidrokloridokat, hidrobromidokat, hidrojodidokat), más ásványi savas sókat (pl. szulfátokat, nitrátokat, foszfátokat stb.), alkil- és monoaril-szulfonátokat (pl. etánszulfonátokat, toluolszulfonátokat, benzolszulfonátokat stb.) és más szerve ssavakkal képezett sókat (pl. acetátokat, tartarátokat, maleátokat, extrátokat, benzoátokat, szalicilátokat, aszkorbinátokat stb.) említjük meg.
Az (I) általános képletű vegyületek előnyös képviselői az alábbi származékok:
(6R,7R)-7-(/Z/-2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(meto xi-imino)-acetamido)-3-[(/2-karbamoil-5-metil-s z-triazolo[l,5-a]pirimidin-7-il/-tio)-metil]-8-oxo -5-tia-1 -azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav;
(6R,7R)-7-(/Z/-2-(2-amino-4-tiazoIil)-2-((/terc ier-butoxi-karbonil/-metoxi)-imino)-acetamido)3-[(/2-karbamoil-5-metil-sz-triazolo[l,5-a]pirimi din-7-il/-tio)-metil]-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.
0]okt-2-én-2-karbonsav;
(6R,7R)-7-(/Z/-2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(/piva loil-oxi/-imino)-acetamido)-3-[(/2-karbamoil-5metil-sz-triazolo[ 1,5-a]pirimidin-7-il/-tio)-metil] -8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karb on sav, (6R,7R)-7-(/Z/-2-(2-amino-4-tiazolil)-2-((l/tercier-butoxi-karbonil/-l-metil-etoxi)-imino)-a cetamido)-3-[(/2-karbamoil-5-metil-sz-triazolo[l ,5-a]pirimidin-7-il/-tio)-metil]-8-oxo-5-tia-l -aza biciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav;
(6R,7R)-7-(/Z/-2-(2-ammo-4-tiazolil)-2-(/karb oxi-metoxi/-imino)-acetamido)-3-[(/2-karbamoil -5-metil-sz-tríazolo[l,5-a]pirimidin-7-il/-tÍo)-met il]-8 -οχο-5-tia-1 -azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-kar bonsav;
(6R,7R)-7-(/Z/-2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(/karb oxi-l-metil-etoxi/-imino)-acetamido)-3-[(/2-karb amoil-5-metil-sz-triazolo[l,5-a]pirimidin-7-il/-ti
o)-metil]-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én
-2-karbonsav;
(6R,7R)-7-(/Z/-2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(/karb amoil-metoxí/-imino)-acetamido)-3-[(/2-karbam oil-5-metil-sz-triazolo[l,5-a]pirimidin-7-il/-tio)metiI]-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2
-karbonsav;
(6R,7R)-7-(/Z/-2-(2-amino-4-tiazolü)-2-((l-(3
-(/l,4-dihidro-5-hidroxi-4-oxo-2-piridil/-karbonil )-karbazoil)-l-metil-etoxi-imino)-acetamido)-3-[( /2-karbamoil-5-metil-sz-triazolo[l,5-a]pirimidin
-7-il/-tio)-metil]-8-oxo-5-tia-l-azabiciído[4,2.0]o kt-2-én-2-karbonsav;
(6R,7R)-7-(/Z/-2-(2-amino-4-tiazolil)-2-((/l,4 -dihidro-5-hidroxi-4-oxo-2-pirimidinil/-metoxi)imino)-acetamÍdo)-3-[(/2-karbamoil-5-metil-sz-tr iazolo[l,5-a]pirimidin-7-il/-tio)-metil]-8-oxo-5-ti a-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav és a fenti vegyületek sói.
A fenti acil-származékokat a találmányunk tár-2HU 201948 Β gyát képező eljárás szerint oly módon állíthatjuk elő, hogy
a) valamely (ΙΠ) általános képletű vegyületet (mely képletben R3 jelentése a fent megadott és M hidrogénatomot vagy valamely észter-védőcsoportot képvisel) valamely (Vin) általános képletű karbonsavval (mely képletben R100 jelentése R10 jelentésével azonos, azonban karboxilcsoporttól eltérő jelentésű) vagy reakcióképes származékával reagáltatunk, és az adott esetben jelenlévő védőcsoportokat kívánt esetben lehasítjuk; vagy
b) valamely (VT) általános képletű vegyületet (mely képletben R3 jelentése a fent megadott) valamely (VII) általános képletű vegyület (mely képletben R100 jelentése a fenti) sójával reagáltatunk;
majd kívánt esetben egy, az a) vagy b) eljárás szerint előállított (la) általános képletű vegyületet sóvá alakítunk
A kiindulási anyagokban adott esetben jelenlévő reakciőképes csoportok adott esetben megvédhetők. így pl. a fenolos hidroxilcsoportok acetil-, trimetil-szilil- vagy tetrahidropiranil-csoporttal, az aminocsoportok pl. savasan lehasítható védőcsoportokkal (pl. tercier butoxi-karbonil- vagy tritilcsoporttal) vagy bázikus hidrolízissel eltávolítható védőcsoportokkal (pl. trifluor-acetil-csoporttal) vagy tiokarbamiddal lehasítható védőcsoportokkal (pl. klór-, bróm- vagy jód-acetil-csoporttal) lehetnek védve. A karboxilcsoportok pl. benzhidril-, tercier butil-, allil- vagy trimetil-szilil-csoporttal védhetők meg.
A találmányunk tárgyát képező a) eljárás szerint egy (ΙΠ) általános képletű vegyületet acilezünk. E célból az alábbi acilezőszerek jöhetnek tekintetbe: a megfelelő karbonsavak 2-halogén-pirimidiniumsók (pl. 2-klór- vagy 2-fluor-l-metil-piridiniumklorid vagy -tozilát) vagy Ν,Ν-diciklohexil-karbodiimid — előnyösen N-hidroxi-benzotriazollal vagy N-hidroxi-szukcinimiddel együtt—jelenlétében. A (VIII) általános képletű karbonsavak megfelelő reakcióképes savszármazékai — pl. savhalogenidek, savanhidridek vagy savazidok — is felhasználhatók. Az acilezést továbbá a megfelelő tiolészterekkel (pl. 2-benztiazolil-tioészterekkel) vagy hidroxi-benztriazol-észterekkel vagy N-hidroxiszukcinimid-észterekkel is elvégezhetjük. A (ΙΠ) általános képletű vegyületekben adott esetben jelenlevő észter-védőcsoport pl. benzhidril-, tercier-butil-, allil- vagy trimetil-szilil-csoport lehet. A reakciót előnyösen szerves oldószerben vagy oldószerelegyben — adott esetben vízzel képezett elegyben — hajthatjuk végre. Reakcióközegként pl. acetont, metilén-kloridot, dimetil-acetamidot, dimetil-formamidot vagy acetonitrilt vagy a fenti oldószereknek vízzel képezett elegyeit alkalmazhatjuk. A reakciót -30 ’C és szobahőmérséklet közötti hőfokon hajthatjuk végre.
A b) eljárás szerint egy (VI) általános képletű keto-cefalosporint egy (VH) általános képletű O-helyettesített hidroxil-amin sójával reagáltatunk. A (VII) általános képletű vegyület sójaként előnyösen ásványi savakkal képezett sók (pl. hidrokloridok) vagy szerves szulfonátok (pl. p-toluol-szulfonátok) alkalmazhatók. A sót előnyösen ekvimoláris menynyiségben vagy kis moláris fölöslegben alkalmaz4 hatjuk. A reakciót előnyösen poláros szerves oldószerekben végezhetjük el. Reakcióközegként pl. dimetil-formamidot, N-metil-pirrolidont, dimetilszulfoxidot, acetonitrilt, vizet stb. vagy — különösen előnyösen — dimetil-acetamidot alkalmazhatunk. Utóbbi oldószer alkalmazása esetén a kapott végtermék különösen ángy arányban tartalmaz szín-izomert. A reakciót előnyösen 0 ’C és szobahőmérséklet közötti hőfokon hajthatjuk végre.
A kapott vegyületben adott esetben levő védőcsoportokat) lehasítjuk. A fenolos hidroxilcsoport védőcsoportjának eltávolítása pl. a következőképpen történhet: az acetilcsoportot vízzel pH 7-8 értéken vagy ammóniával hasíthatjuk le; a trimetü-szilil-csoportot acetonnal vagy vízzel távolíthatjuk el; a tetrahidropiranilcsoportot savas hidrolízissel (pl. vizes sósavval) hasíthatjuk le. Az aminocsoporton levő védőcsoportokat a következőképpen távolíthatjuk el; a savasan lehasítható amin-védőcsoportokat előnyösen adott esetben halogénezett kis szénatomszámú alkánkarbonsavak segítségével hasíthatjuk le. E célra különösen előnyösen hangyasavat vagy trifluor-ecetsavat alkalmazhatunk. Általában szobahőmérsékleten dolgozhatunk, azonban valamivel magasabb vagy alacsonyabb hőmérsékletet is alkalmazhatunk (pl. mintegy 0-40 ’C). A bázikusan lehasítható védőcsoportokat általában híg vizes alkálifém-hidroxid oldatokkal 0-30 ’C-on hidrolizálhatjuk le. A klór-acetil-, bróm-acetü- és jódacetil-védőcsoport eltávolítását tiokarbamiddal savas, semleges vagy lúgos közegben, kb. 0-30 ’C-on hajthatjuk végre.
A karboxilcsoporton adott esetben jelenlevő védőcsoportok eltávolítása a következőképpen történhet: a trimetil-szilil-csoportot vízzel vagy etanollal történő kezeléssel igen könnyen lehasíthatjuk; a benzhidril- és íercier-butil-csoportot haneyasawal vagy trifluot-ecetsawal hasíthatjuk le. Általában szobahőmérsékleten dolgozhatunk, azonban valamivel magasabb vagy alacsonyabb hőmérsékletet is alkalmazhatunk (pl. mintegy 0-40 ’C). Az allilcsoportot pl. palládiumsók és tercier aminok (pl. N-metil-pirrolidon vagy N-metil-morfolin) segítségével hasíthatjuk le.
Az (la) általános képletű vegyületek sóit önmagukban ismert módszerekkel állíthatjuk elő. Eljárhatunk pl. oly módon, hogy az (la) általános képletű kerbonsavat ekvimoláris mennyiségű kívánt bázissal reagáltatjuk, célszerűen oldószeres közegben (pl. vízben vagy szerves oldószerben, pl. etanolban, metanolban, acetonban vagy ezek elegyében). A sóképzést szerves vagy szervetlen savakkal is elvégezhetjük. A sóképzésnél a hőmérséklet nem döntő jelentőségű tényező, előnyösen szobahőmérsékleten vagy ennél valamivel magasabb vagy alacsonyabb hőfokon (pl. mintegy 0-50 ’C-on) dolgozhatunk
A (ΠΊ) általános képletű kiindulási anyagokat a (IV) és (V) általános képletű vegyületek reakciójával állíthat j qk elő (a képletekben Y jelentése kilépő csoport és R3 és M jelentése a fent megadott). A kiindulási anyagok a korábbiakban a (ΠΙ) általános képletű vegyületekkel kapcsolatban felsorolt észter-védőcsoportokat tartalmazhatják. A (TV) általános képletű vegyületekben Y helyén levő kilépő csoport pl. halogénatom (pl. jódatom), acü-oxi-csoport
-3HU 201948 Β (pl. kis szénatomszámúalkanoil-oxi-csoport, mint pl. acetoxi-csoport; kis szénatomszámú alkil- vagy aríl-szulfonil-oxi-csoport, mint pl. mezil-oxi- vagy tozil-oxi-csoport) lehet. Y előnyösen acetoxi-csoportot képvisel. A (IV) és (V) általános képletű ve- 5 gyületek reakcióját önmagában ismert módon végezhetjük el, így előnyösen 40-80 ’C-on, célszerűen 60 ’C körüli hőmérsékleten dolgozhatunk. A reakciót vizes közegben vagy kb. 6-7 pH-értékű pufferoldatban végezhetjük el. Amennyiben a (IV) általános 10 képletű kiindulási anyagokban Y jelentése halogénatom, úgy M észter-védőcsoportot képvisel, és előnyösen poláros szerves oldószerben (pl. dimetilformamidban, etil-acetátban, acetonitrilben vagy tetrahidrofuránban) dolgozhatunk. A reakcióhő- 15 mérséklet előnyösen -30 ’C és szobahőmérséklet közötti érték.
A (VI) általános képletű kiindulási anyagok hasonlóképpen állíthatók elő.
Az (V) általános képletű tiolok új vegyületek. A 20 megfelelő karbamoilvegyületek pl. a megfelelő észterekből, pl. a 2-(kis szénatomszámú alkoxi-karbonil)-sz-triazolo[l,5-a]pirimidin-7-tiolokból (150.507. európai szabadalmi publikáció) vagy a 3(kis szénatomszámú alkoxi-karbonil)-pirazolo[ 1,5- 25
a]pirimídin-7-tiolokból [J. Med. Chem. 24(5). 61013 (1981)] illetve az analóg észterekből állíthatók elő ammóniával vagy a megfelelő aminnal végzett aminolízissel; vagy a megfelelő karbonsavakból 2halogén-piridinium-sók (pl. 2-klór-vagy 2-fluor-l- 30 metil-piridinium-klorid vagy -tozilát) vagy diciklohexilkarbodiimid — előnyösen N-hidroxi-benzotriazollal vagy N-hidroxi-szukcinimiddel együtt — jelenlétében készíthetők el, vagy a megfelelő savkloridokból ammóniával vagy a megfelelő aminnal 35 állíthatók elő. A megfelelő 5-tilok előállítása pl. a megfelelő helyettesített 5-amino-sz-triazolból kiindulva történik, amelyet valamely ω,ω,ω-trifluor6 acetecetsavészterrel vagy diketénnel reagáltatunk, majd dehidratálószerrel (pl. tömény kénsavval vagy polifoszforsawal) kezelve a megfelelő 5-hidroxi-sztriazolo- (illetve pirazolo[l,5-a]pirimidinné) alakítunk. A kívánt tiollá történő továbbalakítás a J. Med. Chem. 24,610-613 (1981) közleményben a 7tiolok előállítására leírt szintézissel analóg módn történik.
Az (I) általános képletű vegyületek kapott szín/anti-keverékeit szokásos módszerekkel választhatjuk szét a megfelelő szín- és anti-f ormára. A szétválasztást pl, átkristályosítással vagy kromatográfiás úton, megfelelő oldószerek, illetve oldószerelegyek segítségével végezhetjük el.
Az (I) általános képletű vegyületek, könnyen hidrolizálható észtereik és sóik illetve a fenti vegyületek hidrátjai antibiotikus — különösen baktericid — hatással rendelkeznek. Ezek a vegyületek Grampozitív és Gram-negatív mikroorganizmusokkal szemben széles hatás-spektrumot mutatnak és Staphylococcusokkal, valamint különböző cefalosporin-rezisztens Gram-negatív baktériumokkal (pl. Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Serratia marcescens, Proteus és Klebsiella fajok) szemben is hatásosak.
Az (I) általános képletű vegyűleteket, könnyen hidrolizálható észtereiket és sóikat, illetve a fenti vegyületek hidrátjait fertőzéses betegségek kezelésére és megelőzésére alkalmazhatjuk. Fenőttek napi dózisa kb. 0,1 g és kb. 4 g közötti érték. A találmányunk szerinti eljárással előállítható vegyületek különösen előnyösen parenterálisan adagolhatok.
A taláolmányunk szerinti eljárással előállítható vegyületek antimikróbás hatását in vitro teszttel igazoljuk. Az eredményeket azl táblázatban foglaljuk össze és a minimális gátlási koncentrációt mérjük (μg/ml). A teszt-vegyületeket az előállítási példa számával azonosítjuk.
I. táblázat
Előállítási példa sorszáma
Kórokozó (végtermék) la. Ib. le. 2. 3.
| S.aureus6538 | 1 | 2 | 4 | 8 | 8 |
| E. coli 25922 | 0,25 | 4 | 0,5 | 0,5 | 1 |
| E. coli TEM1 | <0,06 | 0,5 | 0,25 | 0,25 | 0,5 |
| K.Pneumoniae418 | 0,5 | 4 | 1 | 0,5 | 1 |
| K.oxytoca 1082 E | 4 | 16 | 8 | 2 | 2 |
| E. cloacae P 99 | 16 | 32 | 32 | 16 | 32 |
| P. culgaris 1028 | 0,5 | 4 | 1 | <0,06 | 0,25 |
| P. aeruginosa 14381 IS | >32 | 32 | 32 | 16 | 8 |
| P. aeruginosa 14381 ÍR | >32 | 32 | 32 | 16 | 8 |
| S. pyogenes β 15 | <0,06 | <0,06 | <0,06 | 0,25 | 0,25 |
| S. marcescens 69438 | 4 | 32 | 4 | 1 | 2 |
A találmányunk tárgyát képező eljárással előállítható új vegyűleteket a gyógyászatban a hatóanyagot és enterális vagy parenterális adagolásra alkalmas, inért, szervetlen vagy szerves hordozóanyagokat (pl. vizet, zselatint, gumiarábikumot, tejcukrot, keményítőt, magnézium-sztearátot, talkumot, nö- 65 vényi olajokat, poll(alküénglikol)-okat, vazelint stb.) tartalmazó készítmények alakjában alkalmazhatjuk. A hatóanyag szilárd (pl. tabletta, drazsé, kúp, kapszula) vagy folyékony (pl. oldat, szubszpenzió vagy emulzió) alakban készíthető ki. A gyógyászati készítmények adott esetben sterilezhetők ület-4HU 201948Β
Ί ve segédanyagokat (pl. konzerváló-, stabilizáló-, nedvesítő- vagy emulgeálószereket, az ozmózisnyomás változását előidéző sókat, helyi érzéstelenítőket vagy puff ereket), valamint gyógyászatilag értékes további anyagokat tartalmazhatnak. Az (I) általános képletű vegyületek és sóik, ületve hidrátjaik előnyösen parenterálisan adagolhatok, különösen előnyösen liofüizátumok vagy száraz porok alakjában, amelyeket felhasználás előtt szokásos hígítószerekkel (pl. vízzel vagy izotóniás konyhasó-oldattal) hígítunk. Az (I) általános képletű vegyületek könnyen hidrolizálható észterei, valamint ezek sói és hidrátjai enterálisan is adagolhatók.
Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk.
1. példa
a) 1,37 g (6R,7R)-7-amino-3-{[(2-karbamoil-5metil-sz-triazolo[ 1,5-a]pirimidin-7-il)-t io] -met il} -8-oxo-5-tia-l-azabiciído[4.2.0]okt-2-én-2-karb onsavat 10 ml metilén-kloridban szuszpendálunk és
2,44 ml bisz-trimetilszilil-acetamiddal elegyítünk. Teljes oldósás után 1,16 g 2-(2-amino-4-tiazolil)-2(Z)-metoxi-imino-ecetsav-2-benztiazolil-tio-észt ért adunk hozzá és a reakcióelegyet egy órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután 30 ml metilénkloridot adunk hozzá és a terméket 2 ml alkohol becsepegtetésével kicsapjuk. A csapadékot szűrjük, szárítjuk és 10 ml dimetil-fonnamidban oldjuk. Ezután 1,6 ml 2 n vizes nátrium-2-eti|-kaproát-oldatot adunk hozzá és a képződő oldatot 150 ml éterbe csepegtetjük. A kiváló terméket szűrjük és szárítjuk. A kapott termék a (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-3-{[(2-karba moil-5-metil-sz-triazoío[l,5-a]pirimidin-7-il)-tio] -metil}-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2 -karbonsav-nátriumsó. Kitermelés: 2,03 g.
’H-NMR: (DMSO-dó): δ 2,60 (s, 3H); 3,52 (d, J-18Hz, IH); 3,73 (d, J-18Hz, IH); 3,82 (s, 3H);
4,42 (d, J-14Hz, IH); 4,53 (d, J-14Hz, IH); 5,13 (d, J«5Hz, IH); 5,74 (dd, J-8Hz és J-5Hz, IH); 6,73 (s, IH); 7,24 (s, 2H); 7,56 (s, IH); 7,87 (s, IH); 8,17 (s, 1H);8,61 (d, J=8Hz, lH)ppm.
IR (KBr): 1773.
MS (70 eV): 605 (M+H)+.
A kiindulási anyagként felhasznált (6R,7R)-7amino-3-{[(2-karbamoil-5-metil-sz-triazolo[l,5-a ]pirimidin-7-il)-tio]-metil}-8-oxo-5-tia-l-azabici klo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsavat a következőképpen állíthatjuk elő:
2,50 g 7-merkapto-5-metil-sz-triazoIo[l,5-a]pirimidin-2-karbonsav-metil-észtert (150.507. sz. európai szabadalmi publikáció) 25 ml 25%-os vizes ammónium-hidroxidban 6 órán át szobahőmérsékleten keverünk. A reakcióelegyet szűrjük és a szilárd anyagot 50 °C-on vákuumban szárítjuk. A 7merkapto-5-metü-sz-triazoIo[l,5-a]pirimidin-2karbonsavamid vízzel és ammóniával képezett 1:1:1 arányú adduktját kapjuk. Kitermelés: 2,05 g (75%).
1 H-NMR: (DMSO-dó): δ 2,26 (s, 3H); 6,72 (s, 1H); 7,17 (s, 4H, NH4); 7,60 (széles s, 1H); 7,84 (széles s, lH)ppm.
5,46 g (7R)-7-amino-cefalosporánsav és 4,85 g 7-merkapto-5-metil-sz-triazoio[l,5-a]pirimidin-2
-karbonsavamid-ammóniumsó elegyét alapos keverés közben 50 ml 20%-os acetonitrües bór-trifluorid-oldattal elegyítjük. A hőmérsékletet jegesfürdős hűtéssel 40 °C alatt tartjuk A reakcióelegyet egy órán át 20 °C-on keverjük, majd 200 ml vízzel hígítjuk. A képződő fehér csapadékot szűrjük A még nedves anyagot 50 ml 3 n sósavban oldjuk és az oldatot szűrjük. A szűrletből rövid idő múlva fehér tennék kristályosodik ki, amelyet szűrünk, vízzel és acetonnal mosunk és vákuumban szárítunk Hidroklorid alakjában (6R,7R)-7-amino-3-{[(2-karbamoil-5-metil-sz-triazolo[l,5-a]pirimidin-7-U)-tio] -metil}-8-oxo-5-tia-1 -azabicildo[4.2.0]okt-2-én-2 -karbon savat kapunk.
’H-NMR: (DMSO-dó): δ 2,61 (s, 3H); 3,74 (d, J=17,5Hz, IH); 2,87 (d, J-17,5Hz, IH); 4,46 (d, J=12,5Hz, IH); 4,54 (d, J-12,5Hz, IH); 5,20 (d, J-5Hz, IH); 5,25 (d, J-5Hz, IH); 7,43 (s, IH); 7,89 (s, IH); 8,19 (s, IH) ppm. Kitermelés: 5,50 g (60%).
A fenti eljárással analóg módon az alábbi vegyületeket állítjuk elő:
b) (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolil)-2-[(pivaloil-oxi)-imino]-acetamido]-3-{[(2-karbamoiÍ-5 -metil-sz-triazolo[ 1,5-a]pirimidin-7-ü)-tio]-metil }-8-oxo-5-tia-l-azabicildo[4.2.0]okt-2-én-2-karb onsav-nátriumsó, ’H-NMR: (DMSO-dó): δ 1,19 (s, 9H); 2,58 (s, 3H); 3,40 (d, J-18Hz, IH); 3,61 (d, J-18Hz, IH);
4,48 (d, J-14Hz, IH); 4,66 (d, J-14Hz, IH); 5,07 (d, J-5Hz, IH); 5,65 (dd, J-8Hz és j-5Hz, lh); 6,98 (s, IH); 7,37 (s, 2H); 7,86 (2s, 2H); 8,17 (s, IH); 9,84 (d, J-8Hz, lH)ppm.
IR(KBr): 1761.
c) (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolil)-2[(karbamoü-metoxi-imÍno]-acetamido]-3-{[(2-ka rbamoü-5-metiI-sz-triazolo[l,5-a]pirimidin-7-U)tio]-metil}-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2én-2-karbonsav-nátriumsó, ^-NMR: (DMSO-dó): δ 2,59 (s, 3H); 3,42 (d, J-18Hz, IH); 3,62 (d, J-18Hz, IH); 4,40 (s, 2H);
4,42 (d, J-14Hz, IH); 4,70 (d, J-14Hz, IH); 5,05 (d, J-5Hz, IH); 5,66 (dd, J=8Hz és J-5Hz, IH); 6,80 (s, IH); 7,12 (s, IH); 7,38 (s, 2H); 7,50 (s, IH); 7,85 (s, 2H); 8,24 (s, IH); 9,82 (d, J=8Hz, IH) ppm.
IR(KBr): 1763.
d) (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolü)-2-[[l(tercier-butoxikarbonil)-1 -metü-etoxij-iminoj-ac etamido]-3-{[(2-karbamoil-5-metil-sz-triazolo[l, 5-a]pirimidin-7 -il)-t io] -metil}-8 -οχο-5-tia-1 -azab iciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-nátriumsó, ^-NMR: (DMSO-dó): δ 1,38 (s, 9H); 1,40 (s, 3H); 1,42 (s, 3H); 2,61 (s, 3H); 3,58 (d, J-18Hz, IH); 3,80 (d, J-18Hz, IH); 4,43 (m, 2H); 5,20 (d, J=5Hz, IH); 5,84 (dd, J«8Hz és J-5Hz, IH); 6,70 (s, IH); 7,27 (széles s, 2H); 7,42 (s, IH); 7,88 (s, IH); 8,17 (s, IH); 9,42 (d, J-8Hz, IH) ppm.
IR(KBr): 1773.
MS:733(M+H)+.
e) (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolil)-2[[(tercier-butoxikarbonü)metoxi]-immo]-acetami do]-3-{[(2-karbamoil-5-metil-sz-triazolo[l,5-a]pi rimidin-7-il)-tio]-metil}-8-oxo-5-tia-l-azabicildo [4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-nátriumsó,
H-NMR: (DMSO-dó): δ 1,41 (s, 9H); 2,61 (s, 3H); 3,58 (d, J=18Hz, IH); 3,81 (d, J=18Hz, IH);
-5HU 201948Β
4,42 (m, 2H); 4,54 (s, 2H); 5,20 (d, J=5Hz, 1H); 5,82 (dd, J=8HzésJ-5Hz, 1H);6,78 (s, 1H);7,27 (sszéles, 2H); 7,41 (s, 1H); 7,88 (s, 1H); 8,17 (s, 1H); 9,57 (d, J-9Hz, lH)ppm.
IR (KBr): 1771.
MS: 705 (M+H)+,
2. példa
740 mg (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolil)2-[[(tercier-butoxikarbonil)-metoxi]-imino]-aceta mÍdo]-3-{[(2-karbamoil-5-metÍl-sz-triazolo[l,5-a ]pirimidin-7-ü)-tio]-metil}-8-oxo-5-tia-l-azabici klo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-nátriumsót 5 ml trifluor-ecetsavban oldunk. A reakcióelegye egy órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot etil-acetátban felvesszük. A képződő fehér csapadékot szűrjük és szárítjuk. 680 mg (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolü)-2-[(karboxi-metoxi)-imino]-acetamido]-3-{[(2 -karbamoil-5-metil-sz-triazolo[l,5-a]pirimidin-7il)-tio]-metil}-8-oxo-5-tia-1 -azabiciklo[4.2.0]okt -2-én-2-karbonsav-trifluoracetátot kapunk, fehér por alakjában.
3. példa
1,56 g (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolil)-2[[ 1 -(tercier-butoxikarbonil)-1 -metíl-etoxij-imino ]-acetamido]-3-{[(2-karbamoil-5-metil-sz-triazol o[l ,5-a]pirimidin-7-il)-tio ]-metil}-8-oxo-5-t ia-1 azabicildo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsavat 10 ml trifluor-ecetsavban oldunk és az oldatot egy órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk és a maradékot etil-acetátban felvesszük. A kiváló fehér csapadékot szűrjük és szárítjuk. Fehér por alakjában 1,31 g (6R,7R)-7[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolil)-2-[ 1 -(karboxi- 1-metil -etoxi)-imino]-acetamido]-3-{[(2-karbamoil-5-m etil-sz-triazolo[ 1,5-a]pirimidin-7-il)-1 i o]-metil}-8 -oxo-5-tia-l-azabiciWo[4.2.0]okt-2-én-2-karbons av-trifluoracetátot kapunk.
4. példa
0,228 g (0,4 millimól) (6R,7R)-7-(2-amino-4-tiazol-glioxilamido)-3-{[(2-karbamoil-5-metil-sztriazolo[l,5-a]pirimidin-7-il)-tio]-metil}-8-oxo-5tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsavat 2 ml dimetil-acetamidban oldunk. Az oldathoz 0,140 g (0,52 millimól) l-[2-(amino-oxi)-2-metil-propionil]-2-[(l,4-díhidro-5-hidroxi-4-oxo-2-piridil)-ka rbonilj-hidrazint és 0,100 g (0,52 millimól) p-toluolszulfonsavhidrátot adunk, A reakcióelegyet 20 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a dimetü-acetamldot magasvákuumban eltávolítjuk. A maradékot vízben felvesszük és a termék teljes kiválásáig 15 percen át keverjük. A terméket szűrjük, vízzel alaposan mossuk és magasvákuumban szobahőmérsékleten szárítjuk. Drapp színű por alakjában 0,153 g (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolil)-2[[l-[3-((l,4-dihidro-5-hidroxi-4-oxo-2-piridil)-ka rbonil]-karbazoil]-l-metil-etoxi]-imino]-acetami do]-3-{[(2-karbamoil-5-metil-sz-triazolo[l,5-a]pi rimidin-7-U)-tio]-metil}-8-oxo-5-tia-l-azabicildo [4.2.0]okt-2-én-2-karbonsavat kapunk.
1 H-NMR: (DMSO-dó): δ 1,46 (s, 3H); 1,49 (s, 3H); 2,61 (s, 3H); 3,65 (d, J=18Hz, 1H); 3,86 (d,
J=18Hz, 1H); 4,37 (d, J=14H, 1H); 4,47 (d, J-14Hz, lH);5,24(d,J=5Hz, 1H); 5,91 (dd,J=8HzésJ-5HZ, 1H); 6,90 (s, 1H); 7,37 (s, 4H, széles); 7,99 (s, 2H, széles); 8,19(s, lH);9,30(s, lH);9,65(d,J-8Hz, 1H).
A kiindulási anyagként felhasznált (6R,7R)-7(2-amino-4-tiazolil-glioxilamido)-3-{[(2-karbamo il-5-metil-sz-triazolo[l,5-a]pirimidin-7-il)-tio]-m etil}-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-k arbonsavat a következőképpen állítjuk elő:
2,50 g 7-merkapto-5-metü-sz-triazolo[l,5-a]pirimidin-2-karbonsav-metil-észter (150.507. sz. európai szabadalmi publikáció) és 25 ml 25%-os vizes ammónium-hidroxid-oldat szuszpenzióját 6 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet szűrjük és a szüárd anyagot vákuumban 50 ’C-on szárítjuk. A 7-merkapto-5-metil-sz-triazolo[l,5a]pirimidin-2-karbonsavamid vízzel és metanollal képezett 1:1:1 arányú adduktját kapjuk. Kitermelés 2,05 g (75%).
H-NMR: (DMSO-dó): δ 2,26 (s, 3H); 6,72 (s, 1H); 7,17 (s, 4H, NH4 +); 7,60 (széles s, 1H); 7,84 (széless, lH)ppm.
5,46 g (7R)-7-amino-cefalosporánsav és 4,85 g 7-merkapto-5-metü-sz-triazolo[l,5-a]pirimidin-2 -karbonsavamid-ammóniumsó elegyét alapos keverés közben 50 ml 20%-os acetonitriles bór-trifluorid-oldattal elegyítjük. A hőmérsékletet jégfürdős hűtés közben 40 °C alatt tartjuk. A reakcióelegyet egy órán át 20 ’C-on keverjük, majd 200 ml vízzel hígítjuk. A képződő fehér csapadékot szűréssel összegyűjtjük. A még nedves anyagot 50 ml 3 n sósavban oldjuk, majd az oldatot szűrjük. A szűrletből hamarosan kikristályosodó fehér terméket szűrjük, vízzel és acetonnal mossuk, majd vákuumban szárítjuk. Hidroklorid alakjában 5,50 g (60%) (6R,7R)7 -amino-3 -{[(2-karbamoü-5-metil-sz-triazolo[ 1, 5-a]pirimidin-7-ü)-tio]-metü}-8-oxo-5-tÍa-l-azab iciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsavat kapunk.
’H-NMR: (DMSO-dó): δ 2,61 (s, 3H); 3,74 (d, J=17,5Hz, 1H); 2,87 (d, J=17,5Hz, 1H); 4,46 (d, J=12,5Hz, 1H); 4,54 (d, J=12,5Hz, 1H); 5,20 (d, J=5Hz, 1H); 5,25 (d, J=5Hz, 1H); 7,43 (s, 1H); 7,89 (s, 1H); 8,19 (s, 1H) ppm.
MS: 422 (M+H)+.
IR (KBr): 1770.
1,71 g (6R,7R)-7-amino-3-{[(2-karbamoil-5metil-sz-triazolo[ 1,5-a]pirimidin-7-il)-tio]-metü} -8-oxo-5-tia-l-azabiciWo[4.2.0]okt-2-én-2-karb onsav-hidrokloridot 20 ml metilén-kloridban 2,74 ml N.O-bisz-(trimetü-szilil)-acetamÍddal elegyítünk. A teljes anyagmennyiségfeloldása után l,32g 2-amino-4-tiazol-tioglioxilsav-S-(2-benzotiazolil) -észtert adunk hozzá és az elegyet másfél órán át 20 ’C-on keverjük. Az oldhatatlan anyagot szűréssel elválasztjuk és a szúrletet 40 ml metilén-kloriddal hígítjuk. Az elegyhez 2 ml etanolt csepegtetve sárga csapadék képződik, amelyet szűrünk és vákuumban szárítunk. Sárga por alakjában 1,60 g (74%) (6R,7R)-7-(2~amino-4-tiazolil-glioxil-amido)-3-{ [(2-karbamoil-5-metü-sz-triazolo[l,5-a]pirimidin -7-il)-tio]-metil}-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0] okt-2-én-2-karbonsavat kapunk.
‘H-NMR: (DMSO-dó): δ 2,60 (s, 3H); 3,54 (d, J=17,5Hz, 1H); 3,74 (d, J-17,5Hz, 1H); 4,42 (d, J=14Hz, 1H); 4,56 (d, J=14Hz, 1H); 5,14 (d, J-5Hz,
-6HU 201948Β
IH); 5,72 (d, J-5Hz, IH); 7,41 (s, 2H); 7,55 (s, IH) ppm.
A kiindulási anyagként felhasznált l-[2-(aminooxi)-2-metoxi-propionil]-2-[(l,4-dihidro-5-hidro xi-4-oxo-2-piridil)-karbonil]-hidrazint a követke- 5 zőképpen állítjuk elő:
1,20 g (7,1 millimól) (l,4-dihidro-5-hidioxi-4oxo-2-piridil)-karbonil-hidrazint 120 ml acetonitrilben szuszpendálunk. Ezután 2,88 g (14,1 millimól) bisz-(trimetil-szilil)-acetamidot adunk hozzá 10 és két órán át 90 C-on keverjük A szobahőmérsékletre hűtött oldathoz 2,83 g (7,1 millimól) 2-metil2-(ftálimido-oxi)-propionsav-2-benzotiazol-tiol-é sztert adunk. A reakcióelegyet 20 órán át keverjük, majd vákuumban szobahőmérsékleten bepároljuk. 15 A maradékot 180 ml etanolban felvesszük és 7 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az oldhatatlan anyagot leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. Éter hozzáadása után a termék kikristályosodik. Fehér, 239-241 ’C-on olvadó kris- 20 tályok alakjában l-[(l,4-dihidro-5-hidroxi-4-oxo2-piridil)-karbonil]-2-[2-metil-2-(ftálimido-oxi)propionilj-hidrazint kapunk.
0,670 g (1,675 millimól) l-[(l,4-dihidro-5-hidroxi-4-oxo-2-piridil)-karbonil]-2-[2-metil-2-(ftáli 25 mido-oxi)-propionil]-hidrazint 1,5 ml dimetil-formamidban oldunk és 0 C-on 0,077 g (1,675 millimól) metil-hidrazinnal elegyítjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten két és fél órán át keverjük, majd kb. 2 ml etanolt adunk hozzá. A kiváló ki is- 30 tályokat szűrjük és kidobjuk. A szűrletet magasvákuumban bepároljuk és a terméket etanolból Icrjstályosítjuk. Fehér, 234 C-on olvadó (bomlás) kristályok alakjában l-[2-(amino-oxi)-2-metil-propionil]-2-[(l,4-dihÍdro-5-hidroxi-4-oxo-2-piridil)-ka 35 rbonilj-hidrazint kapunk.
5. példa
0,230 g (0,4 millimól) (6R,7R)-7-(2-amino-4-tiazol-glioxil-amido)-3-{[(2-karbamoil-5-metil-sz- 40 triazolo[l,5-a]pirimidin-7-il)-tio]-metil}-8-oxo-5tia-1 -azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsavat
3,5 ml dimetil-acetamidban oldunk. Ezután 6 óra alatt 0,11 g (0,7 millimól) 2-(amino-oxi)-metil-5hidroxi-4(lH)-pirimidinont és 0,133 g (0,7 milli- 45 mól) p-toluolszulfonsav-hidrátot adunk hozzá. A reakcióelegyet további 18 órán át keverjük, majd a dimetil-acetamidot magasvákuumban ledesztilláljuk. A maradékot vízben felvesszük és a termék teljes kiválásáig 20 percen át keverjük. A terméket 50 szűrjük, vízzel alaposan kimossuk és magasvákuumban szobahőmérsékleten szárítjuk. Drappszínű por alakjában (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolil)-2-[[(l,4-dihidro-5-hidroxi-4-oxo-2-pirimidir,i l)-metoxi]-immo]-acetamido]-3-{[(2-karbamojl-5 55 -metil-sz-triazolo[l,5-a]pirimidin-7-il)-tio]-rHetil }-8-oxo-5-tia-l-azabicildo[4.2.0]okt-2-én-2-kftrb onsavat kapunk.
’H-NMR: (DMSO-dó): δ 2,61 (s, 3H); 3,53 (d, J=18Hz, lH);3,82(d,J-18Hz, lH);4,38(d,J=14Hz, 60
IH); 4,46 (d, J-14Hz, IH); 4,92 (s, széles, 2H); 5,20 (d, J-15Hz, IH); 5,86 (dd, J-8Hz és J-5Hz, 1H);
6,87 (s, IH); 7,38 (s, IH); 7,39 (s, széles, 3H); 7,88 (s,
IH); 8,18 (s, IH); 9,93 (d, J-8Hz, IH).
A kiindulási anyagként felhasznált 2-(amino- 65 oxi)-metil-5-hidroxi-4(lH)-pirimidinont a következőképpen állíthatjuk elő:
0,696 g (3 millimól) 5-hidroxi-2-(hidroxi-metil)4(lH)-pirimidinont, 0,787 g (3 millimól) trifenilfoszfint és 0,489 g (3 millimól) N-hidroxi-ftálimidet 50 ml dimetil-acetamidban oldunk. Ezután 20 ’Con 0,640 g (3,3 millimól) azodikarbonsav-dietil-észter 2 ml dimetil-acetamiddal képezett oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet 20 órán át szobahőmérsékleten keverjük, az oldószert magasvákuumban eltávolítjuk és a visszamaradó sárga olajat etanol-éter elegyből kristályosítjuk. Etanolos átkristályosítás után fehér, 157 ‘C-on olvadó kristályok alakjában 4-[(5-benzil-oxi)-l,4-dihidro-4oxo-2-pirimidinil)-metoxi]-ftálimidet kapunk.
0,754 g (2 millimól) 4-[(5-benzil-oxi)-l,4-dihidro-4-oxo-2-pirimidinil)-metoxi]-ftálimidet 60 ml metilén-kloridban szuszpendálunk. Ezután -70 ’Con 560 mg (2,2 millimól) bór-tribromidot csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet 4 órán át -70 ’C-on keverjük, majd szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni és további 16 órán át keverjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot 30 ml vízzel elegyítjük és keverjük. A terméket szűrjük, vízzel és éterrel mossuk és magasvákuumban 35 ’C-on szárítjuk.fehér, 174-175 C-on olvadó kristályok alakjában 5-hidroxi-2-[(ftálimido-oxi)-metil]-4(lH)pirimidinont kapunk.
0,875 g (3 millimól) 5-hidroxi-2-[(ftálÍmidooxi)-metil]-4(lH)-pirimidinont 7 ml dimetil-formamidban szuszpendálunk. Ezután 10 ’C-on 136 mg (3 millimól) metil-hidrazint adunk hozzá és egy órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldatot négyszer 50 ml n-pentánnal mossuk, a szilárd maradékot éterben felvesszük, a terméket szűrjük és etanolból kristályosítjuk. Fehér, 163 ’C-on bomlás közben olvadó kristályok alakjában 2-(aminooxi)-metil-5-hidroxi-4( lH)-pirimidinont kapunk.
6. példa
Intramuszkuláris adagolásra alkalmas szárazampullák készítése g (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolil)-2(metoxi-imino)-acetamido]-3-{[(2-karbamoil-5metil-sz-triazolo[ 1,5-a]pÍrimidin-7-il)-tio]-metil} -8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karb onsav-nátriumsóból szokásos módon liofüizátumot készítünk, amelyet ampullába töltünk. A liofilizátumot beadagolás előtt 2,5 ml 2%-os vizes lidokainhidroklorid-oldattal elegyítjük.
Claims (3)
1. Eljárás (la) általános képletű cefem-karbonsav-származékok (mely képletben
R10 jelentése kis szénatomszámú alkanoil- vagy kis szénatomszámú alkilcsoport vagy karboxil-, karbamoil- vagy kis szénatomszámú alkoxi-karbonilcsoporttal helyettesített kis szénatomszámú alkilcsoport, vagy
R10 jelentése -P-Q1 vagy -P-CO-NH-NH-COQ1 általános képletű csoport, ahol
P jelentése kis szénatomszámú alkiléncsoport, és
Q1 jelentése (k) vagy (1) képletű csoport; és
-7HU 201948Β
R jelentése valamely (b) általános képletű helyettesített biciklikus csoport, ahol R7 és R8 jelentése külön-külön hidrogénatom, kis szénatmnszámú alkil- vagy trifluor-metil-csoport, vagy R7 és R8 együtt 3 vagy 4 szénatomos alkiléncsoportot képez, mimellett az 0a) általános képletű vegyületek színizomer, illetve túlnyomórészt szín-izomert tartalmazó szín-anti izomer-keverék formájában vannak jelen) és sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy
a) valamely (ΠΒ általános képletű vegyületet (mely képletben R3 jelentése a fent megadott és M hidrogénatomot vagy valamely észter-védőcsoportot képvisel) valamely (VIII) általános képletű karbonsavval (mely képletben R1 0 jelentése R10 jelentésével azonos, azonban karboxilcsoporttól eltérő jelentésű) vagy reakcióképes származékával reagáltatunk, és az adott esetben jelenlévő védőcsoportokat kívánt esetben lehasítjuk; vagy
b) valamely (VI) általános képletű vegyületet (mely képletben R3 jelentése a fent megadott) valamely (VII) általános képletű vegyület (mely képletben R100 jelentése a fenti) sójával reagáltatunk;
majd kívánt esetben egy, az a) vagy b) eljárás szerint előállított 0a) általános képletű vegyületet sóvá alakítunk.
(Elsőbbsége: 1987.06.26.)
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás (6R,7R)-7-(/Z/-2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(meto xi-immo)-acetamido)-3-[(/2-karbamoil-5-metil-s z-triazolo[l,5-a]pÍrimidin-7-il/-tio)-metil]-8-oxo
-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav;
(6R,7R)-7-(/Z/-2-(2-amino-4-tiazolil)-2-((/terc ier-butoxi-karbonil/-metoxi)-Ímino)-acetamido)3-[(/2-karbamoil-5-metil-sz-triazolo[l,5-a]pirimi din-7-iI/-tÍo)-metil]-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2 .0]okt-2-én-2-karbonsav;
(6R,7R)-7-(/Z/-2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(/piva loil-oxi/-imino)-acetamido)-3-[(/2-karbamoil-5metil-sz-triazolo[l,5-a]pirlmidÍn-7-il/-tio)-metil]
-8-oxo-5-tia-l-azabiciWo[4.2.0]okt-2-én-2-karb on-sav;
(6R,7R)-7-(/Z/-2-(2-amino-4-tiazolil)-2-((l/tercier-butoxi-karbonil/-1 -metil-etoxi)-imino)-a cetamido)-3-[(/2-karbamoil-5-metil-sz-triazolo[l ,5-a]pirimidin-7-il/-tio)-metil]-8-oxo-5-tia-1 -aza biciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav;
(6R,7R)-7-(/Z/-2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(/karb oxi-metoxi/-imino)-acetamido)-3-[(/2-karbamoil
-5-metil-sz-triazolo[l,5-a]pirimidin-7-il/-tio)-metil]-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-ka rbonsav;
(6R,7R)-7-(/Z/-2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(/karb oxi-1 -metil-etoxi/-imino)-acetamido)-3-[(/2-karb amoiI-5-metil-sz-triazolo[l,5-a]pirimidin-7-iVtio)-metil]-8-oxo-5-tia-1 -azabicildo[4.2.0]okt-2én-2-karbonsav, (6R,7R)-7-(/Z/-2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(/karb amoil-metoxi/-imino)-acetamido)-3-[(/2-karbam i· oil-5-metil-sz-triazolo[ 1,5-a]pirimidin-7-il/-tio)metil]-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2 -karbonsav és e vegyületek sóinak előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
(Elsőbbsége: 1987.04.10.)
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás (6R,7R)-7-(/Z/-2-(2-amino-4-tiazolil)-2-((l-(3
-(/l,4-dihidro-5-hidroxi-4-oxo-2-piridil/-karbonil )-karbazoil)-l-metil-etoxi-imino)-acetamido)-3[(/2-karbamoil-5-metil-sz-triazolo[l,5-a]pirimidi n-7-il/-tio)-metil]-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0] okt-2-én-2-karbonsav;
(6R,7R)-7-(/Z/-2-(2-amino-4-tiazolil)-2-((/l,4 -dihidro-5-hidroxi-4-oxo-2-pirimidinil/-metoxi)imino)-acetamido)-3-[(/2-karbamoil-5-metil-sztrÍazolo[l,5-a]pirimidin-7-il/-tio)-metil]-8-oxo-5tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav és e vegyületek sóinak előállítására, azzal jellemezve, hogy a megf elelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1987.04.06.)
3. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított 0) általános képletű vegyületet vagy sóját, mint hatóanyagot gyógyászatilag alkalmas, inért, nem toxikus, az ilyen készítményekben szokásos szilárd vagy folyékony hordozóanyagokkal és/vagy excipiensekkel összekeverjük (Elsőbbsége: 1987.06.26.)
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH140787 | 1987-04-10 | ||
| CH165787 | 1987-04-30 | ||
| CH241487 | 1987-06-26 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT46920A HUT46920A (en) | 1988-12-28 |
| HU201948B true HU201948B (en) | 1991-01-28 |
Family
ID=27172952
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU881705A HU201948B (en) | 1987-04-10 | 1988-04-06 | Process for producing cefemcarboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising same |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5055572A (hu) |
| EP (1) | EP0286144A3 (hu) |
| JP (1) | JPH01261392A (hu) |
| KR (1) | KR880012611A (hu) |
| AU (1) | AU611428B2 (hu) |
| DK (1) | DK170088A (hu) |
| FI (1) | FI881641A (hu) |
| HU (1) | HU201948B (hu) |
| IL (1) | IL85970A0 (hu) |
| MC (1) | MC1920A1 (hu) |
| NO (1) | NO881530L (hu) |
| NZ (1) | NZ224130A (hu) |
| PH (1) | PH24960A (hu) |
| PT (1) | PT87202B (hu) |
| YU (1) | YU70888A (hu) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FI872879A (fi) * | 1986-07-21 | 1988-01-22 | Sankei Yakuhin Kk | --laktamfoerening, foerfarande foer dess framstaellning, denna innehaollande laekemedelskomposition foer behandling av sjukdom med bakterieinfektion samt mellanprodukter foer dess syntes. |
| NZ225383A (en) * | 1987-08-07 | 1990-03-27 | Sankei Yakuhin Kk | Cephalosporin derivatives and pharmaceutical compositions |
| EP0366189A3 (en) * | 1988-10-24 | 1992-01-02 | Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. | Novel antimicrobial lactam-quinolones |
| DE3939533A1 (de) * | 1989-11-30 | 1991-06-06 | Bayer Ag | Neue cephalosporine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| EP0544166A3 (en) * | 1991-11-26 | 1993-11-03 | Hoffmann La Roche | Cephalosporinderivatives |
| GB201111705D0 (en) * | 2011-07-07 | 2011-08-24 | Takeda Pharmaceutical | Compounds and their use |
| JO3115B1 (ar) | 2011-08-22 | 2017-09-20 | Takeda Pharmaceuticals Co | مركبات بيريدازينون واستخدامها كمثبطات daao |
| UA111861C2 (uk) | 2011-11-15 | 2016-06-24 | Такеда Фармасьютікал Компані Лімітед | Ароматична гетероциклічна сполука дигідрокси |
| GB201222711D0 (en) | 2012-12-17 | 2013-01-30 | Takeda Pharmaceutical | Novel compounds |
| CN110655526A (zh) * | 2018-06-28 | 2020-01-07 | 中国科学院上海药物研究所 | 头孢菌素-铁载体轭合物及其制备方法和用途 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3485860T2 (de) * | 1983-12-29 | 1993-01-14 | Mochida Pharm Co Ltd | Cephalosporinverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutishe praeparate. |
| JPS60142987A (ja) * | 1983-12-29 | 1985-07-29 | Mochida Pharmaceut Co Ltd | セフアロスポリン誘導体 |
| DE3687279T2 (de) * | 1985-01-21 | 1993-05-13 | Nippon Pharma Dev Inst | Beta-lactam-antibiotika. |
| AU586229B2 (en) * | 1985-04-01 | 1989-07-06 | Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephalosporin derivatives |
| FI872879A (fi) * | 1986-07-21 | 1988-01-22 | Sankei Yakuhin Kk | --laktamfoerening, foerfarande foer dess framstaellning, denna innehaollande laekemedelskomposition foer behandling av sjukdom med bakterieinfektion samt mellanprodukter foer dess syntes. |
| US4880798A (en) * | 1986-11-25 | 1989-11-14 | Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephalosporin derivatives |
-
1988
- 1988-03-28 DK DK170088A patent/DK170088A/da not_active IP Right Cessation
- 1988-04-04 IL IL85970A patent/IL85970A0/xx unknown
- 1988-04-06 HU HU881705A patent/HU201948B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-04-06 AU AU14310/88A patent/AU611428B2/en not_active Ceased
- 1988-04-06 NZ NZ224130A patent/NZ224130A/xx unknown
- 1988-04-06 PH PH36757A patent/PH24960A/en unknown
- 1988-04-07 MC MC881967A patent/MC1920A1/xx unknown
- 1988-04-08 PT PT87202A patent/PT87202B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-04-08 US US07/179,199 patent/US5055572A/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-04-08 FI FI881641A patent/FI881641A/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-04-08 JP JP63085490A patent/JPH01261392A/ja active Pending
- 1988-04-08 NO NO881530A patent/NO881530L/no unknown
- 1988-04-08 YU YU00708/88A patent/YU70888A/xx unknown
- 1988-04-09 KR KR1019880004040A patent/KR880012611A/ko not_active Application Discontinuation
- 1988-04-11 EP EP19880105732 patent/EP0286144A3/de not_active Withdrawn
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK170088A (da) | 1988-10-11 |
| PH24960A (en) | 1990-12-26 |
| PT87202B (pt) | 1992-07-31 |
| AU611428B2 (en) | 1991-06-13 |
| FI881641A0 (fi) | 1988-04-08 |
| FI881641A (fi) | 1988-10-11 |
| PT87202A (pt) | 1988-05-01 |
| EP0286144A3 (de) | 1990-10-03 |
| NO881530D0 (no) | 1988-04-08 |
| MC1920A1 (fr) | 1989-04-06 |
| HUT46920A (en) | 1988-12-28 |
| AU1431088A (en) | 1988-10-13 |
| NO881530L (no) | 1988-10-11 |
| KR880012611A (ko) | 1988-11-28 |
| DK170088D0 (da) | 1988-03-28 |
| EP0286144A2 (de) | 1988-10-12 |
| JPH01261392A (ja) | 1989-10-18 |
| NZ224130A (en) | 1991-02-26 |
| US5055572A (en) | 1991-10-08 |
| IL85970A0 (en) | 1988-09-30 |
| YU70888A (en) | 1989-12-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0244637B1 (en) | Starting compounds for 7-acylamino-3-vinylcephalosporanic acid derivatives and processes for their preparation | |
| DE3485860T2 (de) | Cephalosporinverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutishe praeparate. | |
| JP2007023046A (ja) | 抗細菌セファロスポリン類 | |
| HU190442B (en) | Process for producing new cepheme-carboxylic acid derivatives | |
| HU202538B (en) | Process for producing new beta-lactam antibiotics and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient | |
| JPS63146863A (ja) | カルボン酸類 | |
| HU187812B (en) | Process for the preparation of new pyridinium-thio-methyl-cephem-carboxilic acid derivatives | |
| HU201948B (en) | Process for producing cefemcarboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
| SU1005664A3 (ru) | Способ получени производных цефалоспорина или их солей с щелочными металлами | |
| HU205121B (en) | Process for producing cefalosporing derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
| CA1206956A (en) | 7-substituted-3-vinyl-3-cephem compounds and processes for production of the same | |
| US4971962A (en) | Cephalosporin compounds | |
| JPH0516437B2 (hu) | ||
| HU203356B (en) | Process for producing new 1-dethia-2-thiacefem-2-carboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
| US4958019A (en) | Intermediates for synthesis of cephalosporin compounds | |
| CA1150726A (en) | Cephalosporins, processes for the preparation and pharmaceuticals containing these compounds | |
| EP0081971A2 (en) | Novel cephalosporin compound and process for preparing the same | |
| US4454129A (en) | Cephem derivatives | |
| HU182498B (en) | Process for producing 7-bracket-iminoacetamido-bracket closed-3-thiomethyl-ceph-3-eme-4-caraoxylic acid | |
| JPS63211286A (ja) | β−ラクタム誘導体 | |
| US5091382A (en) | Cephalosporin derivatives | |
| JPS6236387A (ja) | ３，７−ジ置換−３−セフエム化合物およびその製法 | |
| EP0006011B1 (en) | Cephalosporins and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPS61251685A (ja) | 新規な１−オキサ−１−デチアセフアロスポリン化合物及びそれを含む抗菌剤 | |
| JPH093074A (ja) | セファロスポリン化合物、その用途および中間体化合物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |