JP2653480B2 - セフェム誘導体結晶 - Google Patents
セフェム誘導体結晶Info
- Publication number
- JP2653480B2 JP2653480B2 JP63167832A JP16783288A JP2653480B2 JP 2653480 B2 JP2653480 B2 JP 2653480B2 JP 63167832 A JP63167832 A JP 63167832A JP 16783288 A JP16783288 A JP 16783288A JP 2653480 B2 JP2653480 B2 JP 2653480B2
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- JP
- Japan
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- crystals
- methanol
- crystal
- water
- type iii
- Prior art date
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- Expired - Lifetime
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- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 〔発明の目的〕 本発明は特定の結晶構造を有するセフェム誘導体に関
するものである。
するものである。
特開昭62−123189号公報には次の構造式で示される７
β−〔（Ｚ）−２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾ
ール−３−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕
−３−（４−カルバモイル−１−キヌクリジニオ）メチ
ル−３−セフェム−４−カルボキシレイトおよびこの化
合物が優れた抗菌力を有することが記載されている。
β−〔（Ｚ）−２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾ
ール−３−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕
−３−（４−カルバモイル−１−キヌクリジニオ）メチ
ル−３−セフェム−４−カルボキシレイトおよびこの化
合物が優れた抗菌力を有することが記載されている。
しかし，同公報に記載されているものは，非晶形また
はタイプＩの結晶である。非晶形の化合物は，溶液の凍
結乾燥，溶媒の急激な留去，貧溶媒添加による化合物の
急激な析出等の方法により得られる。また，タイプＩの
結晶はエタノール−水混合溶媒中より晶析すると得られ
る。このうちタイプＩの結晶は室温１ケ月保存（密封容
器中）で化合物の残存率は50％以下と非常に安定性が悪
い。また非晶形の化合物は，タイプＩの結晶より安定性
はよいが，それでも室温６ケ月の保存（密封容器中）で
残存率が90％以下と安定性が十分とはいえない。本発明
者等は鋭意研究の結果，特定の結晶形（タイプIII）を
有する化合物の安定性が優れていることを見い出し，本
発明を完成したものである。
はタイプＩの結晶である。非晶形の化合物は，溶液の凍
結乾燥，溶媒の急激な留去，貧溶媒添加による化合物の
急激な析出等の方法により得られる。また，タイプＩの
結晶はエタノール−水混合溶媒中より晶析すると得られ
る。このうちタイプＩの結晶は室温１ケ月保存（密封容
器中）で化合物の残存率は50％以下と非常に安定性が悪
い。また非晶形の化合物は，タイプＩの結晶より安定性
はよいが，それでも室温６ケ月の保存（密封容器中）で
残存率が90％以下と安定性が十分とはいえない。本発明
者等は鋭意研究の結果，特定の結晶形（タイプIII）を
有する化合物の安定性が優れていることを見い出し，本
発明を完成したものである。
したがって，本発明の目的は，安定性の優れた上記化
合物の結晶およびその製造方法を提供することにある。
合物の結晶およびその製造方法を提供することにある。
本発明化合物は,6.2,5.1および5.0（単位はオングス
トローム）の面間隔ｄを含むＸ線回折パターンを有する
７β−〔（Ｚ）−２−（５−アミノ−1,2,4−チアジア
ゾール−３−イル）−２−メトキシイミノアセトアミ
ド〕−３−（４−カルバモイル−１−キヌクリジニオ）
メチル−３−セフェム−４−カルボキシレイト結晶（タ
イプIII結晶と称する）である。
トローム）の面間隔ｄを含むＸ線回折パターンを有する
７β−〔（Ｚ）−２−（５−アミノ−1,2,4−チアジア
ゾール−３−イル）−２−メトキシイミノアセトアミ
ド〕−３−（４−カルバモイル−１−キヌクリジニオ）
メチル−３−セフェム−４−カルボキシレイト結晶（タ
イプIII結晶と称する）である。
このタイプIII結晶は,X線回折において,6.2,5.1およ
び5.0（オングストローム）の面間隔ｄにおいて強い回
折強度を有することが特徴的である。
び5.0（オングストローム）の面間隔ｄにおいて強い回
折強度を有することが特徴的である。
本発明のタイプIII結晶は，次の方法による得ること
ができる。７β−〔（Ｚ）−２−（５−アミノ−1,2,4
−チアジアゾール−３−イル）−２−メトキシイミノア
セトアミド〕−３−（４−カルバモイル−１−キヌクリ
ジニオ）メチル−３−セフェム−４−カルボキシレイト
（原料化合物と称す）を水およびメタノールの混合溶媒
中より晶析させ，ついで水分含有量が５％（W/W）以下
になるまで乾燥することにより得られる。
ができる。７β−〔（Ｚ）−２−（５−アミノ−1,2,4
−チアジアゾール−３−イル）−２−メトキシイミノア
セトアミド〕−３−（４−カルバモイル−１−キヌクリ
ジニオ）メチル−３−セフェム−４−カルボキシレイト
（原料化合物と称す）を水およびメタノールの混合溶媒
中より晶析させ，ついで水分含有量が５％（W/W）以下
になるまで乾燥することにより得られる。
上記の条件下においてタイプIII結晶が得られるが，
安定性の点から水分含有量は低いほど望ましい。
安定性の点から水分含有量は低いほど望ましい。
水およびメタノールの混合溶媒としては水１部（Ｖ）
に対し，メタノール0.1〜1.5部（Ｖ）の割合のものが好
ましい。また晶析温度としては−10℃〜20℃が好まし
い。乾燥手段としては，真空乾燥，真空凍結乾燥等を採
用することができる。
に対し，メタノール0.1〜1.5部（Ｖ）の割合のものが好
ましい。また晶析温度としては−10℃〜20℃が好まし
い。乾燥手段としては，真空乾燥，真空凍結乾燥等を採
用することができる。
このタイプIII結晶は乾燥状態においては非常に安定
であるが，湿度の高い雰囲気下においては，安定性はあ
まり良くないので，密封条件下における保存に適してい
る。注射用の抗菌剤は通常バイアル中に密封して販売さ
れるので，このような場合にタイプIII結晶を用いれば
優れた安定性を発揮する。本発明のタイプIII結晶の製
造をバイアル中で行い，密封してそのまま製品とするこ
とができる。
であるが，湿度の高い雰囲気下においては，安定性はあ
まり良くないので，密封条件下における保存に適してい
る。注射用の抗菌剤は通常バイアル中に密封して販売さ
れるので，このような場合にタイプIII結晶を用いれば
優れた安定性を発揮する。本発明のタイプIII結晶の製
造をバイアル中で行い，密封してそのまま製品とするこ
とができる。
次に実施例を示し，本発明をさらに詳しく説明する。
実施例１ 10mlのバイアルに原料化合物1gを入れ，蒸留水4mlを
加えて溶解した。ついでメタノール5mlを加え,3℃で12
時間保存して結晶を析出させた。これを−40℃まで冷却
した後，試料温度を０℃以下に保持しながら40時間真空
乾燥，ついで試料温度を25℃まで上昇させつつ20時間真
空乾燥し，タイプIII結晶〔水分含有量1.03％（W/W）を
得た。このバイアルを乾燥窒素下で封栓した。得られた
タイプIII結晶のＸ線回折パターンは次のとおりであ
る。
加えて溶解した。ついでメタノール5mlを加え,3℃で12
時間保存して結晶を析出させた。これを−40℃まで冷却
した後，試料温度を０℃以下に保持しながら40時間真空
乾燥，ついで試料温度を25℃まで上昇させつつ20時間真
空乾燥し，タイプIII結晶〔水分含有量1.03％（W/W）を
得た。このバイアルを乾燥窒素下で封栓した。得られた
タイプIII結晶のＸ線回折パターンは次のとおりであ
る。
また，タイプIII結晶のNMRスペクトル（δ,D2O）は次
のとおりである。
のとおりである。
2.3（6H,m）,3.5〜4.0（8H,m）,4.2（3H,s）,5.45（1H,
d,J＝6Hz）,5.97（1H,d,J＝6Hz） 実施例２ 水3ml,メタノール4mlを用いる以外は実施例１と同様
にしてタイプIII結晶〔水分含有量0.9％（W/W）〕を得
た。Ｘ線回折パターン,NMRスペクトルは実施例１と同様
であった。
d,J＝6Hz）,5.97（1H,d,J＝6Hz） 実施例２ 水3ml,メタノール4mlを用いる以外は実施例１と同様
にしてタイプIII結晶〔水分含有量0.9％（W/W）〕を得
た。Ｘ線回折パターン,NMRスペクトルは実施例１と同様
であった。
実施例３ 原料化合物100gを蒸留水450mlに溶解し，メタノール6
00mlを加えた後，これを100本の10mlバイアルに分注し
た。これらを３℃で18時間保存して結晶を析出させた。
これらを−40℃まで冷却した後，試料温度を０℃以下に
保持しながら40時間真空乾燥，ついで試料温度を25℃ま
で上昇させながら15時間真空乾燥し，タイプIII結晶
〔水分含有量1.40％（W/W）〕を得た。このバイアルを
乾燥窒素下で封栓した。Ｘ線回折パターン,NMRスペクト
ルは実施例１と同様であった。
00mlを加えた後，これを100本の10mlバイアルに分注し
た。これらを３℃で18時間保存して結晶を析出させた。
これらを−40℃まで冷却した後，試料温度を０℃以下に
保持しながら40時間真空乾燥，ついで試料温度を25℃ま
で上昇させながら15時間真空乾燥し，タイプIII結晶
〔水分含有量1.40％（W/W）〕を得た。このバイアルを
乾燥窒素下で封栓した。Ｘ線回折パターン,NMRスペクト
ルは実施例１と同様であった。
実施例４ 原料化合物100gを蒸留水350mlに溶解し，メタノール4
00mlを加えた後，これを100本の10mlバイアルに分注し
た。これらを３℃で12時間保存して結晶を析出させた。
以後実施例３と同様にして真空乾燥してタイプIII結晶
〔水分含有量1.31％（W/W）〕を得た。Ｘ線回折パター
ン,NMRスペクトルは実施例１と同様であった。
00mlを加えた後，これを100本の10mlバイアルに分注し
た。これらを３℃で12時間保存して結晶を析出させた。
以後実施例３と同様にして真空乾燥してタイプIII結晶
〔水分含有量1.31％（W/W）〕を得た。Ｘ線回折パター
ン,NMRスペクトルは実施例１と同様であった。
実施例５ 実施例１における原料化合物，蒸留水，メタノールの
比率（W/W/W）を下記のように変化させた以外は，実施
例１と同様にしてタイプIII結晶を得た。Ｘ線回折パタ
ーン,NMRスペクトルは実施例１と同様であった。
比率（W/W/W）を下記のように変化させた以外は，実施
例１と同様にしてタイプIII結晶を得た。Ｘ線回折パタ
ーン,NMRスペクトルは実施例１と同様であった。
実施例６ 原料化合物100gを蒸留水450mlに溶解し，メタノール4
50mlを加えた後,5℃にて12時間放置した。析出した結晶
を取し，−20℃に冷却したメタノールで洗浄した。こ
れを５℃，相対湿度80％の雰囲気下で一夜乾燥後,100本
の10mlバイアルに分けて入れ，真空乾燥してタイプIII
結晶〔水分含有量0.93％（W/W）〕を得た。Ｘ線回折パ
ターン,NMRスペクトルは実施例１と同様であった。
50mlを加えた後,5℃にて12時間放置した。析出した結晶
を取し，−20℃に冷却したメタノールで洗浄した。こ
れを５℃，相対湿度80％の雰囲気下で一夜乾燥後,100本
の10mlバイアルに分けて入れ，真空乾燥してタイプIII
結晶〔水分含有量0.93％（W/W）〕を得た。Ｘ線回折パ
ターン,NMRスペクトルは実施例１と同様であった。
実施例７ 原料化合物，蒸留水，メタノールの比率を下記のよう
に変化させた以外は，実施例６と同様にしてタイプIII
結晶を得た。Ｘ線回折パターン,NMRスペクトルはいずれ
も実施例１と同様であった。
に変化させた以外は，実施例６と同様にしてタイプIII
結晶を得た。Ｘ線回折パターン,NMRスペクトルはいずれ
も実施例１と同様であった。
〔発明の効果〕 本発明で得られたタイプIII結晶を乾燥窒素雰囲気下
で容器に密封し，その化学的安定性を調べた。すなわち
保存後の試料を高速液体クロマトグラフィーで分析し，
化合物の残存率を求めた。対照としてタイプＩ結晶およ
び非晶形を用いた。各試料は次のようにして調製した。
で容器に密封し，その化学的安定性を調べた。すなわち
保存後の試料を高速液体クロマトグラフィーで分析し，
化合物の残存率を求めた。対照としてタイプＩ結晶およ
び非晶形を用いた。各試料は次のようにして調製した。
タイプIII結晶：実施例１と同様してタイプIII結晶を
得，これを乾燥窒素雰囲気下で容器に密封した。
得，これを乾燥窒素雰囲気下で容器に密封した。
タイプＩ結晶：原料化合物の20％（W/W）水溶液に６倍
量（Ｖ）のエタノールを加え，温度５℃で12時間保存し
た。析出した結晶を取して冷却したエタノールで洗浄
後，室温にて風乾した〔水分含有量26.2％（W/W）〕。
これを乾燥窒素雰囲気下で容器に密封した。
量（Ｖ）のエタノールを加え，温度５℃で12時間保存し
た。析出した結晶を取して冷却したエタノールで洗浄
後，室温にて風乾した〔水分含有量26.2％（W/W）〕。
これを乾燥窒素雰囲気下で容器に密封した。
非晶形：原料化合物の20％（W/W）水溶液を真空凍結乾
燥した〔水分含有量0.9％（W/W）〕。これを乾燥窒素雰
囲気下で容器に密封した。
燥した〔水分含有量0.9％（W/W）〕。これを乾燥窒素雰
囲気下で容器に密封した。
上記のとおり，本発明のタイプIII結晶は，タイプＩ
結晶および非晶形に比べて安定性が優れている。
結晶および非晶形に比べて安定性が優れている。
Claims (4)
- 【請求項１】6.2,5.1および5.0（単位はオングストロー
ム）の面間隔ｄを含むＸ線回折パターンを有する７β−
〔（Ｚ）−２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾール
−３−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３
−（４−カルバモイル−１−キヌクリジニオ）メチル−
３−セフェム−４−カルボキシレイト結晶。 - 【請求項２】次のＸ線回折パターン： 面間隔ｄ（単位オングストローム） 13.3 11.2 8.2 7.8 7.3 6.7 6.5 6.2 6.0 5.6 5.4 5.1 5.0 4.8 4.7 4.5 4.4 4.3 4.1 4.0 3.9 3.7 3.6 3.5 3.4 3.3 3.2 を有する特許請求の範囲第１項記載の結晶。
- 【請求項３】７β−〔（Ｚ）−２−（５−アミノ−1,2,
4−チアジアゾール−３−イル）−２−メトキシイミノ
アセトアミド〕−３−（４−カルバモイル−１−キヌク
リジニオ）メチル−３−セフェム−４−カルボキシレイ
トを水およびメタノールの混合溶媒中より晶析させ，つ
いで水分含有量が５％（W/W）以下になるまで乾燥する
ことを特徴とする,6.2,5.1および5.0（単位はオングス
トローム）の面間隔ｄを含むＸ線回折パターンを有する
結晶の製造方法。 - 【請求項４】水およびメタノールの混合溶媒として水１
部（Ｖ）に対しメタノール0.1〜15部（Ｖ）の混合溶媒
を用い，−10℃〜20℃で晶析させることを特徴とする特
許請求の範囲第３項記載の結晶の製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63167832A JP2653480B2 (ja) | 1987-07-09 | 1988-07-07 | セフェム誘導体結晶 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP16981787 | 1987-07-09 | ||
| JP62-169817 | 1987-07-09 | ||
| JP63167832A JP2653480B2 (ja) | 1987-07-09 | 1988-07-07 | セフェム誘導体結晶 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH01104081A JPH01104081A (ja) | 1989-04-21 |
| JP2653480B2 true JP2653480B2 (ja) | 1997-09-17 |
Family
ID=26491756
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63167832A Expired - Lifetime JP2653480B2 (ja) | 1987-07-09 | 1988-07-07 | セフェム誘導体結晶 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2653480B2 (ja) |
-
1988
- 1988-07-07 JP JP63167832A patent/JP2653480B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH01104081A (ja) | 1989-04-21 |
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