KR910010002B1 - 소듐 세펨 카르복실레이트의 결정의 제조방법 - Google Patents

소듐 세펨 카르복실레이트의 결정의 제조방법 Download PDF

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Abstract

내용 없음.

Description

소듐 세펨 카르복실레이트의 결정의 제조방법
본 발명은 소듐 7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-(Z)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-[(1,2,3-티아디아졸-5-일)티오메틸]세프-3-엠-4-카르복실레이트의 결정의 제조방법에 관한 것이다.
7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-(Z)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-[(1,2,3-티아디아졸-5-일)티오메틸]세프-3-엠-4-카르복실산(하기에서 ″M TC″라 표기함)은 그램-양성 및 그램-음성 박테리아에 대해 유력한 항세균 활성은 나타내는 다음식(Ⅰ)로 표시되는 흥미있는 세펨카르복실산이다.
Figure kpo00001
[신(Syn)-이성체]
그러나, 주사용액의 제조를 위해 가장 유리한 이러한 세펨 카르복실산의 나트륨염은 지금까지 단지 무정형 형태로 제조될 수 있었고, 이러한 무정형 형태는 자체의 불충분한 안정성과 더불어, 보통 조건하에서 장기간동안 저장될때 자체의 화학적 보전 및 잠재력을 보유하는데 실패하였고, 또한 변색한다.
더욱더, 실질적으로 순수한 형태의 이러한 무정형 고체를 제조하기 위해 컬럼크로마토그래피와 같은 공업적으로 유지하지 않은 정제 단계가 필요하고, 이것은 다른 문제를 구성하고 있다.
상기의 견해로, 본 발명자들은 이러한 문제를 풀기 위해 집중적인 연구를 하였고, 그 결과 소듐 7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-(Z)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-[(1,2,3-티아디아졸-5-일)티오메틸]세프-3-엠-4-카르복실레이트(하기에서 ″MTC. Na″로 표기함)가 인정한 결정의 형태로 얻어질 수 있고, 또한 결정화를 통해 쉽게 정제될 수 있음을 발견하였다. 이러한 발견은 더욱 연구하여 진행되었고, 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명은 분말 X-레이 회절 패턴에서 9.3, 8.9, 5.3, 5.1, 4.4, 4.3 및 3.8Å의 결정면간 거리(interplannar spacings)(d)에 이들의 특징적인 피크를 보여주는 MTC.Na의 결정에 관한 것이다.
본 발명에 의해 제공된 MTC.Na의 결정은 편광 현미경 및 분말 X-레이 회절 분석으로 관찰하여 결정형태를 갖는 것으로 입증되었고, 분말 X-레이 회절 패턴에서 상기 언급된 결정면간 거리(d)에서 이들의 특징적인 피이크를 보여준다.
본 발명의 결정을 제조하는 방법을 참고로, 출발 물질로서, MTC.Na 및 물을 함유하는 액체가 사용된다. 이러한 액체는 바람직하게 MTC.Na와 물의 비가 전자의 1중량부에 대해 후자의 1/3내지 10중량부의 비로 갖는다. 이러한 액체 제조를 목적으로, 여러가지 방법이 채용될 수 있다 : 예를들어, MTC.Na의 무정형 고체는 약 10내지 약 70중량%의 범위의 농도를 만들기 위해 물에 용해될 수 있다. ; MTC는 양이온이 Na+염기(즉, NaOH, Na2CO3, NaHCO3)와 더불어 물속에서 중화되고, 또한, MTC.Na의 묽은 수용액은 활성화 탄소와 같은 흡수제로 처리하고, 바람직하다면, 농축된다 ; 또는 MTC.Na의 무정형 고체는 습기를 흡수하고, 조해된다.
이러한 액체는 에탄올, n-또는 이소-프로판올 및 아세톤과 같은 친수성 용매를 포함할 수 있다. 이러한 함량과 더불어, 너무 큰양은 바람직하지 않고, 에탄올의 경우에 물 1중량부에 대해 에탄올 2 내지 3부피비 이하가 바람직하다. 부가해서, 이러한 액체는 제조단계에 내재하는 약간의 불순물로 오염될 수 있다.
이러한 액체로부터 MTC.Na의 결정을 결정화하기 위해, 이러한 액체는 본 발명의 결정이 충분한 기간동안 분리되도록 약 0℃내지 약 40℃, 바람지갛게는 약 3℃내지 30℃의 온도로 유지된다. 결정이 고농도의 액체의 밖으로 결정화될때, 80내지 100%의 범위의 상대습도로 고습한 대기하에서 이러한 순서를 수행하는 것이 바람직하다.
몇몇 경우에 결정의 결정화는 상당한 장시간을 요구하고, 불순물의 함량, 액체의 농도등에 의존하나, 본발명의 방법에 의해 얻어진 MTC.Na의 결정으로된 핵(seeding)은 수시간내로 시간을 줄일 수 있다. 또한 액체에 상호 존재하도록 NaCl, Na2SO4, NaBr 및 Na2HPO4와 같은 Na+를 함유하는 중성염을 가하여 MTC.Na의 결정의 결정화 양을 증가시키는 것이 가능하다.
상기 순서에 의해 결정화된 결정은 단지 물이 결정화 용매로서 사용되고, 출발물질로서 사용된 식(Ⅰ)의 화합물의 실질적인 순도가 바람직한 정도의 순도일때, 통상의 방법에 따라 건조시켜 본 발명의 결정을 제조할 수 있다. 그러나, 본 발명에 따른 결정화 순서에서, 바람직하지 않은 불순물이 효과적인 정제가 수행되는 모액속으로 이동하고, 따라서 결정을 함유하는 혼합물의 여과는 물 및 유기 용매의 혼합용매로 씻어서 수행되고, 바람직하지 않은 불순물을 함유하는 잔류 모액의 결정으로부터 제거를 할 수 있다. 이러한 유기용매로서, 예를들면, 에탄올, n-또는 이소-프로판올, n-또는 이소-부탄올 및 아세톤이 있다. 이들중에서 에탄올이 가장 바람직하고, 물 및 에탄올(즉, 1:2 내지 4의 부피비)의 냉각된 혼합용액으로 분리될 결정을 씻는 방법에 자주 사용되고 있다.
상기-언급된 방법으로 씻어진 결정은 그 위에 유기 용매를 함유하고 있고, 이를 제거하기 위해, 충분한 시간동안 약 10℃내지 약 40℃의 온도에서 물증기와 더불어 결정을 접촉시키는 것이 바람직하다. 이러한 순서는, 예를들면, 점착된 용매를 함유하는 결정과 더불어 상호 존재하도록 약 70%이상의 상대습도로 습한 공기 또는 습한 질소기체를 가하거나, 또는 층에 위치한 결정을 통해 습한 기체 기류를 통과시키거나 또는 감압하에 증발되는 물을 유지하는 계내에 결정을 위치시켜 수행된다. 이러한 순서는 용매의 대부분을 제거하기 위해 통상의 방법에 의해 씻어진 결정을 사전에 건조시킨후 수행된다.
결정에 점착된 유기용매는 보통의 건조 조건하에서 제거하기 어렵다. 예를들어 씻기 위해 사용할때 에탄올이 약1%근처의 비율로 소량 점착하여 남아 있으나, 상기-언급된 순서에 의해 제거될 수 있다.
유기 용매가 제거된 결정은 통상의 방법에 따라 건조된다. 상대습도 75내지 95% 및 약 25℃의 온도 조건하의 결정은 약 9%의 평형습도에 도달하고, 약 3%의 습도함량으로 쉽게 건조될 수 있다. 이러한 습도 함량은 더욱더 감소될 수 있고, 사용된 건조 조건에 의존한다. 얻어진 결정의 안정성을 고려할때, 8%이하의 수분 함량으로 결정을 건조시키는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 결정은 종래의 공지기술에 의해 제조된 MTC.Na의 무정형 고체와 비교하여 훨씬 더 안정하고, 저장 및 운송이 유리하다.
더욱더, 이러한 결정은 결과적으로 순수하고 바람직하다면 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 유효성분으로써 상기 결정을 함유하는 제약제제로 제조할 수 있다.
본 발명의 출발물질인 식(Ⅰ)의 화합물은 예를들어 Curran등이 미합중국 특허 4,399,132에 발표한 방법 또는 이와 동등한 방법에 의해 제조할 수 있고, 이러한 방법에 의해 제조된 화합물은 본 발명의 출발물질로서 정제후 또는 정제없이 사용될 수 있다.
본 발명은 범위를 제한함이 없이 다음 실시예에 의해 설명하였다:
[실시예 1]
동결 건조된 생성물(수분함량 2.6% 및 MTC.Na함량 97%, 이 생성물은 분말 X-레이 회절 분석에 의해 무정형으로 판명됨)의 형태로 MTC.Na 143mg에 화합물을 녹이기 위해 물 65mg을 가하고, 상대습도 90내지 100%로 20내지 25℃의 대기하에서 15시간 동안 방치한다. 결정을 분리하고, 용액을 페이스트(paste)상 재료속에 넣는다. 이 페이스트상 재료는 약 75%의 상대습도로 약 25℃의 대기하에 3일 동안 방치하고, 얻어진 고체 생성물은 분쇄하여 황색을 띤 백색분말로서 MTC.Na의 결정 125mg을 얻는다.
원소분석 : C16H14N7O5S4Na·3H2O
실측치 : C ; 32.55, H ; 3.37, N ; 16.71, S ; 22.05
계산치 : C ; 32.59, H ; 3.42, N ; 16.63, S ; 21.75
분말 X-레이 회절 패턴(방사선 원으로서 사용된 CuKα와 더불어) : 결정면간 거리 (d)9.3, 8.9, 5.3, 5.1, 4.4, 4.3 및 3.8Å에 나타난 특징적인 피이크.
[실시예 2]
물 0.100ml에 무정형 분말(수분함량 3.0% 및 MTC. Na함량 93%) 0.238g을 용해시킨다. 핵(Seed)결정 약 5mg을 황색을 띤 갈색용액에 가하고 25내지 30℃에서 40분간 교반하여 결정을 분리하고, 물 0.5ml 및 n-프로판올 4.6ml로 구성된 혼합된 용액을 혼합물에 가하고, 20내지 25℃에서 약 15시간 동안 교반한다. 분리한 결정은 여과하여 회수하고 물과 n-프로판올(1:8) 혼합 용매로 씻고, 20 내지 30mmHg의 감압하에 20내지 25℃에서 1.0시간동안 건조시킨다. 결정은 20내지 25℃에서 15시간 동안 물을 함유하는 용기내에 방치하고, 10내지 20mmHg의 감압하에 20내지 25℃에서 건조시켜 황색을 띤 백색 결정으로서 MTC. Na의 결정 0.171g을 얻는다.
원소분석 : C16H14N7O5S4·2H2O
실측치 : C ; 32.58, H ; 3.22, N ; 17.10, S ; 22.50
계산치 : C ; 33.62, H ; 3.17, N ; 17.15, S ; 22.14
H-NMR(D2O) : 3.58(2H, AB 사중선, J=18Hz,2-CH2), 3.99(3H, 단일선, -OCH3), 4.15(2H, AB 사중선, J=14Hz,3-CH2), 5.18(1H, 이중선, J=5Hz,C6-H), 5.77(1H, 이중선, J=5Hz,C7-H), 7.00(1H, 단일선,티아졸 고리-H), 8.70(1H, 단일선,티아디아졸 고리-H)δppm.
IR(KBr) : 1760, 1670, 1605, 1530cm-1
분말 X-레이 회절 패턴 : 실시예 1에서 얻어진 것과 같은 특징적인 피이크를 보여준다.
n-프로판올 함량(가스 크로마토그래피에 의해 측정된) : 0.1%이하.
[실시예 3]
1) 물 10ml 및 에탄올 10ml로 구성된 혼합용매에 MTC. Na의 무정형 분말 (수분 함량 2.7% 및 MTC.Na) 함량 91%)10.5g을 용해시키고, 에탄올 10ml을 서서히 교반하에 17내지 20℃에서 용액에 적가하고, 같은 온도에서 2시간동안 교반한다. 분리된 결정은 글라스필터로 여과하고, 물과 에탄올(1:2)의 빙냉 혼합 용액 2.0ml로 씻는다. 20℃에서 물을 통과시켜 가습화된 지소기체는 약 4ℓ/분의 유동속도로 4시간 동안 글라스필터에서 결정층을 통과시키고, 같은 유동 속도로 건조한 질소 기체를 통과시켜 황색을 띤 백색 분말로서 MTC ·Na의 결정 9.3g을 얻는다.
분말 X-레이 회절 패턴 : 실시예 1에서 얻어진 것과 같은 특징적인 피크를 보여준다.
수분함량(칼 피서의 방법) : 7.9%
에탄올 함량(가스 크로마토크래피로 측정된) : 0.1% 이하.
2) 1)에서 얻어진 결정 3.0g은 수분함량 7.4%의 결정을 얻기위해 약 20℃에서 1.0시간동안 약 20mmHg의 감압하에 건조시킨다. 결정 2.0g은 약 20mmHg의 감압하에 약 40℃에서 2시간 동안 더 건조시켜 수분 함량 5.0%의 결정을 얻는다. 결정 1.0g은 약 1mmHg의 감압하에 약 40℃에서 2.0시간 동안 더 건조시켜 수분함량 1.3%의 결정을 얻는다. 수분함량 1.3%의 얻어진 결정은 실시예 1에서 얻어진 분말 X-레이 회절 패턴의 특징적인 피크와 같음을 보여준다.
[실시예 4]
물 120ml 및 에탄올 60ml로 구성된 혼합 용액에 MTC. Na의 무정형 분말(수분함량 2.7% 및 MTC·Na함량 91%) 122g을 용해시키고, 핵결정 약 0.1g을 가한후, 에탄올 60ml을 20내지 25℃에서 3시간에 걸쳐 서서히 교반하면서 가하고, 결정은 여과하여 분리하고, 30분동안 숙성시킨다. 결정은 여과하여 회수하고 물 및 에탄올(1:1) 혼합용액(얼음냉각된) 40ml로 3번 씻고, 물과 에탄올(1:8) 혼합용액 40ml로 두번 씻은 다음 결정으로부터 에탄올을 제거하기 위해 20 내지 25℃에서 2일 동안 물을 함유하는 완전히 밀폐된 용기속에 방치하고, 약 20mmHg의 감압하에 20 내지 25℃에서 10시간 동안 건조시켜 황색을 띤 백색 분말로서 MTC. Na의 결정 91.2g을 얻는다.
분말 X-레이 회절패턴 : 실시예 1에서 얻어진 것과 같은 피이크를 보여준다.
수분 함량(칼 피서의 방법) : 7.8%
에탄올 함량(가스 크로마토그래피에 의해 측정된) : 0.1%이하.
[실시예 5]
1) 물 및 에탄올(1:1) 혼합용액 1.0ml에 MTC. Na의 무정형 분말(수분함량 3.0% 및 MTC·Na 함량93%)0.50g을 용해시키고, 이 용액에 에탄올 0.75ml을 교반하면서 10내지 15℃에서 적가하고, 10분간 교반한다. 용액은 1.5시간 동안 방치하고, 분리된 결정은 여과하여 회수한다. 결정은 물과 에탄올(1:2.5)의 빙냉 혼합 용액 0.5ml로 씻고, 약 20℃에서 10내지 20mmHg의 감압하에 건조시켜 황색을 띤 백색 분말로서 MTC. Na의 결정 0.41g을 얻는다.
분말 X-레이 회절 패턴 : 실시예 1에서 얻어진 것과 같은 특징적인 피이크가 얻어진다.
수분함량(칼 피서의 방법) : 5.1%
에탄올 함량(가스 크로마토그래피로 측정된) : 1.3%
2) 1)에서 얻어진 결정 0.20g은 약 40℃에서 약 1mmHg의 감압하에 5시간동안 건조시켜 수분함량 1.3% 및 에탄올 함량 1.3%의 결정을 얻는다.
3) 1)에서 얻어진 결정 0.1g은 분리하여 존재하는 물을 함유하는 완전히 밀폐된 용기에 18시간 동안 방치하고, 약 20℃에서 10내지 30mmHg의 감압하에 건조시켜 0.1%이하의 에탄올 함량을 갖는 결정을 얻는다.
[실시예 6]
물 6.1ml에 MTC. Na의 무정형 분말(수분함량 3.0% 및 MTC. Na함량 93%)1.0g을 용해하고, 염화나트륨 0.6g을 20 내지 25℃에서 3시간에 걸쳐 교반하면서 이 용액에 조금씩 가한다. 분리된 결정은 여과하여 회수하고, 1% 염화나트륨 수용액 1.5ml로 씻고, 온도가 약25℃이고, 상대습도가 약 75%인 대기에서 2시간동안 건조시켜 MTC. Na의 결정 0.65g을 얻는다.
분말 X-레이 회절 패턴 : 실시예 1에서 얻어진 것과 같은 특징적인 피이크가 얻어진다.
수분함량(칼 피서의 방법) : 9.0%
[실험예]
본 발명의 방법에 의해 얻어진 MTC. Na의 결정성 분말 및 공지기술(Curran등이 미합중국 특허 4,399, 132호 실시예 3에 제시한 방법)에 따라 제조된 MTC. Na의 무정형 분말을 실온, 40℃ 및 50℃의 각각 다른 온도에서 각각 완전히 밀폐된 용기내 어두운 곳에 각각 저장하고, 3달 및 6달 후에 (색) 발현 및 보존능력의 퍼센트를 각각 관찰하였고, 그 결과는 다음과 같다:
Figure kpo00002
(주 : 각 항목의 윗줄은 분말의 색깔을 나타내고, 아랫줄은 보존 능력의 퍼센트를 보여준다)

Claims (9)

  1. 7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-(Z)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-[(1,2,3-티아디아졸-5-일)티오메틸]세프-3-엠-4-카르복실산을 양이온이 Na+인 알칼리와 반응시켜 소듐 7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-(Z)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-[(1,2,3-티아디아졸-5-일)티오메틸]세프-3-엠-4-카르복실레이트와 물을 함유하는 액체를 제조하고, 소듐 7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-(Z)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-[(1,2,3-티아디아졸-5-일)티오메틸]세프-3-엠-4-카르복실레이트와 물을 함유하는 액체를 충분한 시간동안 유지하여 결정을 분리 및 회수함을 특징으로 하는 소듐 7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-(Z)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-[(1,2,3-티아디아졸-5-일)티오메틸]세프-3-엠-4-카르복실레이트 결정의 제조방법.
  2. 제1항에 있어서, 액체가 약 0℃ 내지 40℃의 온도에서 유지됨을 특징으로 하는 방법.
  3. 제1항에 있어서, 액체가 소듐 7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-(Z)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-[(1,2,3-티아디아졸-5-일)티오메틸]세프-3-엠-4-카르복실레이트의 1중량부에 대해 물 1/3내지 10중량부의 범위의 비를 가짐을 특징으로 하는 방법.
  4. 제1항에 있어서, 액체내의 소듐 7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-(Z)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-[(1,2,3-티아디아졸-5-일)티오메틸]세프-3-엠-4-카르복실레이트의 농도가 약 10중량%내지 약 70중량%임을 특징으로 하는 방법.
  5. 제1항에 있어서, 액체는 결정이 분리되기에 충분한 소량의 친수성 용매를 함유함을 특징으로 하는 방법.
  6. 제5항에 있어서, 친수성 용매는 에탄올, 이소-프로판올, n-프로판올, 이소-부탄올, n-부탄올 및 아세톤으로부터 선택된 적어도 1이상의 용매임을 특징으로 하는 방법.
  7. 제1항에 있어서, 핵으로서 소듐 7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-(Z)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-[(1,2,3-티아디아졸-5-일)티오메틸]세프-3-엠-4-카르복실레이트의 결정이 액체에 가해짐을 특징으로 하는 방법.
  8. 제1항에 있어서, 액체는 Na+함유하는 중성염의 존재하에 유지됨을 특징으로 하는 방법.
  9. 제8항에 있어서, Na+을 함유하는 중성염이 NaCl임을 특징으로 하는 방법.
KR1019840007582A 1983-12-02 1984-12-01 소듐 세펨 카르복실레이트의 결정의 제조방법 KR910010002B1 (ko)

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