NO160582B - Fremgangsmaate til fremstilling av vannopploeselige dialkalimetallsalter av 7-beta-/2-2(aminotiazol-4-yl)-2-syn-metoksiminoacetamido/-3-(5-karboksylmetyl-4-metyl-1,3-diazol-2-yl-tiometyl)-cef-3-em-4-karboksylsyre. - Google Patents
Fremgangsmaate til fremstilling av vannopploeselige dialkalimetallsalter av 7-beta-/2-2(aminotiazol-4-yl)-2-syn-metoksiminoacetamido/-3-(5-karboksylmetyl-4-metyl-1,3-diazol-2-yl-tiometyl)-cef-3-em-4-karboksylsyre. Download PDFInfo
- Publication number
- NO160582B NO160582B NO823625A NO823625A NO160582B NO 160582 B NO160582 B NO 160582B NO 823625 A NO823625 A NO 823625A NO 823625 A NO823625 A NO 823625A NO 160582 B NO160582 B NO 160582B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- methyl
- water
- syn
- cefodizim
- salts
- Prior art date
Links
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 32
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 9
- IKWLIQXIPRUIDU-ZCFIWIBFSA-N (6r)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CCS[C@@H]2CC(=O)N12 IKWLIQXIPRUIDU-ZCFIWIBFSA-N 0.000 title abstract 2
- 125000000066 S-methyl group Chemical group [H]C([H])([H])S* 0.000 title 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 13
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 7
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 19
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- -1 preferred Chemical compound 0.000 description 5
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 5
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 5
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 239000003791 organic solvent mixture Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N tetraphosphorus decaoxide Chemical compound O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 3
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- 229960004261 cefotaxime Drugs 0.000 description 2
- AZZMGZXNTDTSME-JUZDKLSSSA-M cefotaxime sodium Chemical compound [Na+].N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(C)=O)CS[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CSC(N)=N1 AZZMGZXNTDTSME-JUZDKLSSSA-M 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 2-Ethylhexanoic acid Chemical compound CCCCC(CC)C(O)=O OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N DMSO Substances CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006367 bivalent amino carbonyl group Chemical group [H]N([*:1])C([*:2])=O 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- SHZIWNPUGXLXDT-UHFFFAOYSA-N caproic acid ethyl ester Natural products CCCCCC(=O)OCC SHZIWNPUGXLXDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- CZTQZXZIADLWOZ-CRAIPNDOSA-N cefaloridine Chemical compound O=C([C@@H](NC(=O)CC=1SC=CC=1)[C@H]1SC2)N1C(C(=O)[O-])=C2C[N+]1=CC=CC=C1 CZTQZXZIADLWOZ-CRAIPNDOSA-N 0.000 description 1
- 229960003866 cefaloridine Drugs 0.000 description 1
- MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N cefazolin Chemical compound S1C(C)=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CN3N=NN=C3)[C@H]2SC1 MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N 0.000 description 1
- 229960001139 cefazolin Drugs 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- KCIDZIIHRGYJAE-YGFYJFDDSA-L dipotassium;[(2r,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl] phosphate Chemical class [K+].[K+].OC[C@H]1O[C@H](OP([O-])([O-])=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O KCIDZIIHRGYJAE-YGFYJFDDSA-L 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical group 0.000 description 1
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-O triethylammonium ion Chemical compound CC[NH+](CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 238000004804 winding Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/36—Methylene radicals, substituted by sulfur atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
Description
Oppfinnelsens gjenstand er en ny fremgangsmåte for fremstilling av krystallinske, vannoppløselige dialkalimetallsalter av 7-B-/2-(2-amiirotiazol-4-yl)-2-syn-metoksiminoacetamid<g>/- 3-(5-karboksymetyl-4-metyl-l,3-tiazol-2-yl-tiometyl)-cef-3-em-4-karboksylsyre med formel I !
som også har den generiske betegnelse cefodizim.
Cefodizim (sammenlign norsk søknad 781130) har ved siden av
en høy antibakteriell aktivitet og utpreget 3-laktamase-stabilitet en tydelig forlenget eliminasjonshalveringstid.
Disse egenskaper gjør det til et verdifullt antibiotikum. Parenteralter cefodizim ikke anvendbart på grunn av dets overordentlige lille vannoppløselighet.
Derimot er dets amorfe og krystallinske vannoppløselige salter spesielt godt egnet for den parenterale anvendelse. De krystallinske vannoppløselige salter av cefodizim er ikke omtalt i den norske søknad 78 11 30.
En rekke grunner er det å tilstrebe å oppnå saltene av cefodizim i en krystallinsk form. Således oppnås vanligvis, med. krystallisering en høy renhet av produktet. Også er det på denne måte mulig i de tilfeller hvor oppløsningsmidler eller andre ved saltfremstillingen anvendte stoffer innleires eller absor-beres i krystallgittere og oppnå produkter av definert eller reproduserbar sammensetning. Produktet kan således lett standard-iseres. Krystallinske stoffer er videre bedre å håndtere enn amorfe. Dette spiller spesielt en stor rolle ved isolering av produktet, f.eks. ved filtrering eller slynging. Men også fyllbarheten lettes eksempelvis ved den økede risteevne.
Oppfinnelsens oppgave var derved fremstilling av krystallinske vannoppløselige dialkalimetallsalter av cefodizim med formel I samt av deres addukter respektiv solvater med vann eller organiske oppløsningsmidler.
De i patent- og; annen litteratur omtalte fremgangsmåter til fresmstilling av krystallinske salter av de forskjelligste cefalosporiner fører ikke til det ønskede resultat ved deres anvendelse på cefodizim. Således kunne den i DE-OS 2 708 439 omtalte fremgangsmåte til fremstilling av et krystallinsk natriumsalt av cefotaksim ikke anvendes med resultat. Ved denne fremgangsmåte inntrer krystallisering av saltet frem av meta-nolisk oppløsning ved værelsetemperatur. Oppløseligheten av dinatriumsaltet av cefodizim er imidlertid sammenlignet til natriumsalter av andre cefalosporiner overordentlig høy.
Også den i DE-OS 2 614 668 omtalte spesielle fryse-tørke-fremgangsmåte for fremstilling av krystallinske natriumsalter av f.eks. cefaloridin, cefalototin eller cefazolin førte bare til et amorft dinatriumsalt av cefodizim.
Ved denne teknikkens stand var det ikke å vente at forsøk til
å ovreføre cefodizim i fremragende krystalliserende salter ville ha resultat.
Det ble nu funnet at man får krystallinske, vannoppløselige dialkalimetallsalter av cefodizim når man bringer syren med formel I i oppløsning i vann med minst to ganger ekvivalenten av en basisk forbindelse, blander denne oppløsning med en med vann blandbar alkohol med 2-4 C-atomer unntatt metanol inntil krystallisering inntrer,og hvis ønskelig,fra dannede addukter og solvater fjerner det organiske oppløsningsmiddel og evt. også vannet.
Den basiske forbindelse kan komme til anvendelse i lite overskudd, fortrinnsvis imidlertid i en mengde på 2 mol, referert til et mol cefodizim.
Egnet til fremstilling av saltene ifølge oppfinnelsen er uorg-aniske og organiske baser slik som kationer inneholdende alkali-kationer, som eksempelvis litium, natrium eller kalium, fortrinnsvis natrium og kalium, spesielt foretrukket imidlertid natrium, jordalkalikationer som eksempelvis magnesium og kalsium, ammonium samt substituert ammoniumioner som eksempelvis di- eller trietylammonium. Anioner av disse baser kan være hydroksylion, hydrogenkarbonation, karbonatioh eller anionet av en organisk syre med 1 til 8, fortrinnsvis 1-4 C-atomer som eksempelvis formiat, acetat, propionat, a-metyl-propionat, 2-etylheksanoat, men også anioner av den generelle formel R ø, hvori R betyr alkyl med 1-4 C-atomer som eksempelvis metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, 2-butyl, eller tert.-butyl, fortrinnsvis metyl og etyl. Godt egnede kationer kan imidlertid også være basiske aminosyrer som eksempelvis lysin eller arginin i deres protonerte form.
Som organiske med vann blandbare oppløsningsmidler kommer
det f.eks. i betraktning etanol, isopropanol, propanol, butanol, 2-butanol, isobutanol, tert.-butanol eller blandinger av disse. Metanol kommer ikke i betraktning på grunn av ovennevnte ugunstige oppløsningsforhold. Spesielt foretrukket er etanol, propanol og isopropanol.
Konsentrasjonen av den vandige oppløsning av saltet av cefodizim som ifølge oppfinnelsen skal bringes til krystallisering med tilsetning av et organisk oppløsningsmiddel, ligger hensiktsmessig mellom ca. 5 og 50%, fortrinnsvis mellom ca. 10 og 30%.
Mengden av til sammen anvendte organiske oppløsningsmiddel respektiv oppløsningsmiddelblanding utgjør inntil ca. 20 ganger volumet av den vandige oppløsning. Også anvendelsen av en ennu større mengde er mulig medfører vanligvis imidlertid ingen spesielle fordeler. Foreningen av den vandige oppløsnings med det organiske oppløsningsmiddel respektiv oppløsningsmiddel-blandingen foregår langsomt f.eks. dråpevis for å oppnå en god krystallinitet og dermed også en høy renhet av produktet.
Hensiktsmessig forløper krystalliseringen ved væreIsetemperatur. Imidlertid også ved temperaturer på eksempelvis 0 til 60°C får man gode resultater. En etteromrøringstid på inntil ca. 3
timer eller mer fullstendiggjør krystallisasjonen.
De således dannede krystaller av cefodizimsaltet adskilles
etter vanlig laboratoriefremgangsmåter som f.eks. filtrering, hvis ønsket under sterile betingelser, befris under svakt vakuum for vedhengende oppløsningsmiddel. De inneholder som addukter respektiv solvater pr, mol salt dessuten inntil 2 mol vann og inntil 2 mol organisk oppløsningsmiddel.
Fjerningen av det organiske oppløsningsmiddel fra det krystallinske produkt kan foregå på forskjellige måter. Således er det mulig å utveksle det organiske oppløseningsmiddel enten i luften (med tilstrekkelig fuktighetsinnhold, dvs. over 50%) eller i et lukket kar under fuktig atmosfære med vann. Vannopptaket er vanligvis fullstendig etter ca. 12 til 72 timer. De således behandlede krystaller inneholder ikke mer organisk oppløsningsmiddel og har et vanninnhold på 3 til 3,5 mol vann pr. mol salt.
Utsetter man de ved filtrering utvunnede krystaller for et høyvakuum (under 1 torr) fjernes såvel organiske oppløsningsmidler som også vann, spesielt i nærvær av et tørkemiddel som f.eks.kon-sentrert svovelsyre, forsforsyreanhydrid, men også etskali eller etsnatron samt silicagel (blågel).
En slik prøve opptar igjen inntil 3,5 mol vann pr. mol salt
når man underkaster dem betingelser slik de ble beskrevet ovenfor for fjerning av organiske oppløsningsmiddel fra det
krystallinske produkt uten imidlertid å tape deres nedenfor nærmere angitte krystallinske egenskaper. Ved innvirkning av et organisk oppløsningsmiddel kan et krystallinsk vann-
og oppløsningsmiddelfritt salt overføres til et solvat.
Med det krystallinske natriumsalt av cefodizim av forskjellig vann- og oppløsningsmiddelinnhold gjennomførte stabilitets-undersøkelser viser at spesielt omtrent vannfrie charger ved f.eks. en måneds lagring ved 60°C praktisk talt ikke har noen nedgang av antibiotisk virkning hvormed den positive innvirkning av et definert vann- og oppløsningsinnhold og en definert krystallinitet ble påvist hos stabiliteten av saltet.
Med en sammenligning av de krystallinske dinatriumsålter ifølge oppfinnelsen (B) med den ifølge norsk søknad 781130 oppnådde amorfe form (A) med hensyn til deres termiske stabilitet ved 80°C, viser de i følgende tabell angitte resultater:
og dermed en uventet høy stabilitet av (B) selv denne høye temperaturbelastning. Den termiske stabilitet er et for den praktiske anvendelse av et legemiddel viktig kriterium, og også ved usakelig lagring eller i varme klimasoner dets virksomhet må være sikret.
Av andre lignende cefalosporiner er det kjent (The Lancet 1983, side 624-625) at de som forurensninger kan inneholde en tiolsidekjede som frembringer uønskede bivirkninger. Minimale mengder av en slik sidekjede inneholder også det amorfe dinatriumsalt uten at det kunne iakttas bivirkninger. Derimot var innholdet av denne vanskelige adskillbare foru-rensning i det krystallinske dinatriumsalt redusert fra 0,7%
(amorft salt) til 0,1%. En slik sterk nedgang av denne foru-rensning rundt 700% var ikke forutsebar.
Oppfinnelsen skal forklares nærmere ved hjelp av noen eksempler.
Eksempel 1
Di-natriumsalt av 7-6-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-syn-metoksimino-acetamido]-3- (5:-karboksymetyl-4-metyl-l, 3-tiazol-2-yl-tiometyl) - cef- 3- em- 4- karboksylsyre ( di- natriumsalt av cefodizim) .
46,0 g cefodizim ble suspendert i 100 mi vann, blandet med 13,2 g vannfritt natriumbikarbonat og omrørt til fullstendig oppløsning ved værelsetemperatur. Den svakt gulfargede opp-løsning omrøres med 2 g filterkull, filtreres, filtratet fortynnes med vann til 150 ml. Til denne oppløsnings dryppes ved 20-25°C under stadig omrøring 1000 ml etanol. Etter fullstendig tilsetning av etanolen etteromrøres 1 time under isavkjøling og deretter f raf Utreres. Man får 34,1 g di-natriumsalt av cefadizim i form av fargeløse krystaller.
Analyse:
IR: Ae-laktam: 1775 cm"<1>
<1>H-NMR(d,-DMSO):6= 2,14 (s; CH_-tiazol)
o —i
3.2 3 (s; CH2-COOH og cef-(-2-CH_2) 3,26 ( " " " ) 3,83 (s; N-0-CH3)
4,03, 4,51 (AB-system; -CH_2-S;}= 13 Hz 4,92 (d; C-6-H;}=5 Hz 5.03 (q; C-7-H;}=5 Hz} 7 Hz
Resonanssignaler av
etanol: 1.04; + ; CH_3
3,41; q; CH_2 6,66 (s;C-5-tiazol-H)
7,02 (bredde s; NH_2) 9,42 (d; NHCO}} = 7 Hz)
Røntgenbøyningsdiagram (Ni-filtrert kopperstråling;A = 1,5418 Å)
Fra en slik prøve fjernes etanol ved henstand i luften av tilstrekkelig fuktighet i 12 - 16 timer. NMR-spektroskopisk er det ikke mer påvisbart alkohol, GC-analysen viser maksi-malt 1%, som likeledes kunne fjernes ved forlengelse av prose-dyren.
Eksempel 2
Di- natriumsalt av cefodizim.
51,0 g cefodizim oppløses med 14,8 g natriumhydrogenkarbonat i 220 ml vann. Denne oppløsning drypper man ved værelsetemperatur langsomt i 4350 ml isopropanol. Fra den først melkeaktige uklare suspensjon faller etter avsluttet tilsetning ut fargeløse krystaller. Man lar det ennu etteromrøre i
4 timer, frasuger og tørker natten over. Etter ytterligere
8 timer ved 40°C/150 torr over silicagel (blågel) får man
54 g av di-natriumsaltet av cefodizim i form av fargeløse krystaller.
IR: A6-laktam<:><1>775 cm<_1>
Eksempel 3
Di- kaliumsaltet av cefodizim.
5,84 g cefodizim oppløses med 2,0 g kaliumhydrogenkarbonat i 30 ml vann og oppløsningen filtreres. Man setter ved 20 - 25°C 300 ml isopropanol til oppløsningen og omrører 1 time under isavkjøling. Filtrering og tørkning over KOH gir 3,4 g av di-kaliumsaltet av cefodizim i form av fargeløse krystaller.
Analyse:
Røntgenbøyningsdiagram (Ni-filtrert kopperstråling X = 1,5418 A)
Det som utgangsmateriale anvendte cefodizim kan fåes på følgende måte.
6,1 g 2-(2-merkapto-4-metyl-l-,3-tiazol-5-yl)-eddiksyre suspen-deres i 75 ml vann og innstilles med 22 ml 2 N natronlut på
pH 6,5. Man oppvarmer til 70°C og lar det i løpet av 2 timer ved denne temperatur tildryppe en oppløsning av 11,9 g cefotaksim i 75 ml vann. Det etteromrøres i 2 timer (ved 70°C)
og holdes ved tilsetning av 2N NaOH oppløsening konstant på
pH 6,5 (forbruk ca. 9 ml 2N NaOH-oppløsning).
Endelig avkjøler man til 25°C, tilsetter ca. 38 ml 2N HC1-oppløsning (pH synker til 2,8) og avkjøler til 0°C. Utfell-ingen suges fra og utrøres med 200 ml vann, frasuges igjen og vaskes med ytterligere 100 ml vann. Etter tørkning i høyvakuum over <p>40^q ved ca. 20°C får man 10,5 g cefodizim som lysebrunt farget produkt.
100 g av det således dannede cefodizim ble finpulverisert, suspendert i 300 ml vann og bragt til oppløsning med natriumhydrogenkarbonat. Med fortynnet saltsyre ble oppløsningens pH-verdi innstilt på ca. 6,5. tEen. på grunn av svevende stoffer svakt uklare oppløsning ble filtrert og det klare brunfargede filtrat hatt på en søyle som var blitt forberedet på følgende måte: 1 kg polystyrenadsorbsjonsharpiks 'HP 20"(også 'kAD2"er under tiden egnet) lar man svelle med metanol, fyller denne mengde i en kromatograferingssøyle 45 x 10 cm og vasker metanolfritt med vann.
Den påførte oppløsening av det rå natriumsalt av cefodizim eluerte man med 6 liter vann. De første 1,6 liter omfattende fraksjoner inneholdt intet produkt og ble kassert. Det øvrige eluat ble surgjort under omrøring til pH 5, blandet med noen podningskrystaller og langsomt surgjort under bibehold av omgivelsestemperatur inntil pH 2,8. Man etteromrører ennu 30 minutter og frafiltrerer. Utbytte etter fullstendig tørkning over fosforpentoksyd: 82 g cefodizim i form av fargeløse krystaller.
Claims (1)
- Fremgangsmåte til fremstilling av krystallinske vannoppløse-lige di-alkalimetallsalter av 7-8-( 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-syn-metoksiminoacetamido/-3-(5-karboksymetyl-4-metyl-l,3-diazol-2-yl-tiometyl)-cef-3-em-4-karboksylsyre, samt dens addukter av solvater med vann og/eller organiske oppløsnings-midler ,karakterisert ved at 7-B-,/2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-syn-metoksimino-acetamido7-3-(5-karboksymetyl-4-metyl-1,3-tiazol-2-yl-tiometyl)-cef-3-em-4-karboksylsyre bringes i oppløsning i vann med minst 2 ganger ekvivalenten av en alkalimetallbase,blandes med en alkohol med 2-4 C-atomer inntil det inntrer krystallisering, og hvis ønskelig fjernes fra de således dannede addukter og solvater med organisk oppløsningsmiddel og evt. også vann.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19813143537 DE3143537A1 (de) | 1981-11-03 | 1981-11-03 | Kristalline salze von cefodizim und verfahren zu ihrer herstellung |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO823625L NO823625L (no) | 1983-05-04 |
| NO160582B true NO160582B (no) | 1989-01-23 |
| NO160582C NO160582C (no) | 1989-05-03 |
Family
ID=6145473
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO823625A NO160582C (no) | 1981-11-03 | 1982-11-01 | Fremgangsmaate til fremstilling av vannopploeselige dialkalimetallsalter av 7-beta-/2-2(aminotiazol-4-yl)-2-syn-metoksiminoacetamido/-3-(5-karboksylmetyl-4-metyl-1,3-diazol-2-yl-tiometyl)-cef-3-em-4-karboksylsyre. |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4590267A (no) |
| EP (1) | EP0078532B1 (no) |
| JP (1) | JPS5885893A (no) |
| KR (1) | KR880001412B1 (no) |
| AT (1) | ATE24729T1 (no) |
| CA (1) | CA1186682A (no) |
| CS (1) | CS415691A3 (no) |
| DE (2) | DE3143537A1 (no) |
| DK (1) | DK163360C (no) |
| ES (1) | ES8307823A1 (no) |
| FI (1) | FI75573C (no) |
| GR (1) | GR76735B (no) |
| HU (1) | HU188604B (no) |
| IE (1) | IE54066B1 (no) |
| IL (1) | IL67134A (no) |
| MA (1) | MA19638A1 (no) |
| NO (1) | NO160582C (no) |
| NZ (1) | NZ202332A (no) |
| PH (1) | PH20488A (no) |
| PT (1) | PT75778A (no) |
| ZA (1) | ZA828004B (no) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE150507T1 (de) * | 1983-12-29 | 1987-02-26 | Mochida Pharmaceutical Co., Ltd., Tokio/Tokyo | Cephalosporinverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutishe praeparate. |
| JPS60142987A (ja) * | 1983-12-29 | 1985-07-29 | Mochida Pharmaceut Co Ltd | セフアロスポリン誘導体 |
| DE3405728A1 (de) * | 1984-02-17 | 1985-08-22 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verwendung von cephemverbindungen als immunmodulatoren |
| US4840945A (en) * | 1985-04-01 | 1989-06-20 | Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephalosporin derivatives |
| US4880798A (en) * | 1986-11-25 | 1989-11-14 | Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephalosporin derivatives |
| JPS63132893A (ja) * | 1986-11-25 | 1988-06-04 | Mochida Pharmaceut Co Ltd | 新規セフアロスポリン誘導体、その製法およびそれらを有効成分とする抗菌剤 |
| DE3911322A1 (de) * | 1989-04-07 | 1990-10-11 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung von cefodizim-dinatrium |
| DE3923541A1 (de) * | 1989-07-15 | 1991-01-24 | Hoechst Ag | Cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| JP4731437B2 (ja) * | 2006-09-25 | 2011-07-27 | 株式会社オーディオテクニカ | コンデンサーマイクロホンユニットおよびコンデンサーマイクロホン |
| CN101723958B (zh) * | 2008-10-22 | 2011-12-21 | 丽珠医药集团股份有限公司 | 头孢地嗪钠药物及制备方法 |
| CN101830915A (zh) * | 2010-05-13 | 2010-09-15 | 胡梨芳 | 头孢地嗪钠水合物及其制备方法和用途 |
| CN102796118B (zh) * | 2012-05-29 | 2013-12-04 | 浙江亚太药业股份有限公司 | 一种头孢地嗪钠化合物实体、制备方法及其药物制剂 |
| CN102898443B (zh) * | 2012-10-31 | 2015-12-16 | 天津青松华药医药有限公司 | 高收率超净高纯化头孢地嗪钠的精制方法 |
| CN104031066B (zh) * | 2014-05-21 | 2016-06-29 | 丽珠医药集团股份有限公司 | 一种头孢地嗪钠药物及制备方法 |
| CN108976247A (zh) * | 2018-10-22 | 2018-12-11 | 上海上药新亚药业有限公司 | 一种头孢地嗪钠的精制方法 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2714880A1 (de) * | 1977-04-02 | 1978-10-26 | Hoechst Ag | Cephemderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
-
1981
- 1981-11-03 DE DE19813143537 patent/DE3143537A1/de not_active Withdrawn
-
1982
- 1982-11-01 NZ NZ202332A patent/NZ202332A/en unknown
- 1982-11-01 NO NO823625A patent/NO160582C/no not_active IP Right Cessation
- 1982-11-01 KR KR8204907A patent/KR880001412B1/ko active
- 1982-11-01 IL IL67134A patent/IL67134A/xx not_active IP Right Cessation
- 1982-11-01 FI FI823718A patent/FI75573C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-11-01 GR GR69684A patent/GR76735B/el unknown
- 1982-11-02 HU HU823506A patent/HU188604B/hu unknown
- 1982-11-02 ZA ZA828004A patent/ZA828004B/xx unknown
- 1982-11-02 IE IE2617/82A patent/IE54066B1/en not_active IP Right Cessation
- 1982-11-02 PT PT75778A patent/PT75778A/pt unknown
- 1982-11-02 ES ES517024A patent/ES8307823A1/es not_active Expired
- 1982-11-02 CA CA000414646A patent/CA1186682A/en not_active Expired
- 1982-11-02 JP JP57193245A patent/JPS5885893A/ja active Granted
- 1982-11-02 PH PH28074A patent/PH20488A/en unknown
- 1982-11-02 DK DK486482A patent/DK163360C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-11-02 AT AT82110072T patent/ATE24729T1/de not_active IP Right Cessation
- 1982-11-02 DE DE8282110072T patent/DE3274984D1/de not_active Expired
- 1982-11-02 EP EP82110072A patent/EP0078532B1/de not_active Expired
- 1982-11-03 MA MA19850A patent/MA19638A1/fr unknown
-
1985
- 1985-08-28 US US06/770,406 patent/US4590267A/en not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-12-30 CS CS914156A patent/CS415691A3/cs unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATE24729T1 (de) | 1987-01-15 |
| IL67134A0 (en) | 1983-03-31 |
| ES517024A0 (es) | 1983-08-01 |
| ES8307823A1 (es) | 1983-08-01 |
| DE3143537A1 (de) | 1983-05-11 |
| NO160582C (no) | 1989-05-03 |
| DE3274984D1 (en) | 1987-02-12 |
| IL67134A (en) | 1986-01-31 |
| DK486482A (da) | 1983-05-04 |
| KR880001412B1 (ko) | 1988-08-01 |
| CA1186682A (en) | 1985-05-07 |
| CS415691A3 (en) | 1992-06-17 |
| US4590267A (en) | 1986-05-20 |
| MA19638A1 (fr) | 1983-07-01 |
| EP0078532A2 (de) | 1983-05-11 |
| JPH045038B2 (no) | 1992-01-30 |
| FI75573C (fi) | 1988-07-11 |
| FI823718A0 (fi) | 1982-11-01 |
| NZ202332A (en) | 1985-10-11 |
| IE822617L (en) | 1983-05-03 |
| PH20488A (en) | 1987-01-16 |
| HU188604B (en) | 1986-04-28 |
| ZA828004B (en) | 1983-08-31 |
| NO823625L (no) | 1983-05-04 |
| DK163360B (da) | 1992-02-24 |
| FI75573B (fi) | 1988-03-31 |
| GR76735B (no) | 1984-08-30 |
| FI823718L (fi) | 1983-05-04 |
| PT75778A (de) | 1982-12-01 |
| EP0078532B1 (de) | 1987-01-07 |
| DK163360C (da) | 1992-07-13 |
| KR840002404A (ko) | 1984-07-02 |
| JPS5885893A (ja) | 1983-05-23 |
| EP0078532A3 (en) | 1984-09-12 |
| IE54066B1 (en) | 1989-06-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO160582B (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av vannopploeselige dialkalimetallsalter av 7-beta-/2-2(aminotiazol-4-yl)-2-syn-metoksiminoacetamido/-3-(5-karboksylmetyl-4-metyl-1,3-diazol-2-yl-tiometyl)-cef-3-em-4-karboksylsyre. | |
| US4935507A (en) | Crystalline 7-(2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetamido)-3-vinyl-3-cephem-4-carboxylic acid (syn isomer) | |
| FI75571C (fi) | Framstaellningsfoerfarande foer synnerligen kristalliniskt natriumcefoperazon. | |
| IE862078L (en) | Cephalosporin salts | |
| NO151748B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av en farmasoeytisk akseptabel, ikke-solvatert, vannfri, gamma-krystallinsk form av natriim-7-(d-alfa-formyloksy-alfa-fenylacetamido)-3-(1-metyl-1h-tetrazol-5-yltiometyl-3-cefem-4-karboksylat | |
| EP0145395B1 (en) | Crystals of sodium cephemcarboxylate | |
| EP0327081B1 (en) | Alpha-crystals of cefazolin sodium | |
| DK167319B1 (da) | Stabilt hydrat af et penicillinderivat og fremgangsmaade til fremstilling deraf | |
| US4438046A (en) | Quaternary ammonium salts | |
| US4458070A (en) | Process for the manufacture of crystalline sodium cefoperazone | |
| EP0018760B1 (en) | D-sesquisodium salt of an oxa-beta-lactam diacid compound and its preparation | |
| US4668782A (en) | Anhydrous crystalline or crystalline hemihydrate monohydrate or trihydrate of cephalosporin derivative | |
| SU860705A3 (ru) | Способ получени кристаллической формы D-конфигурации диаммониевой соли 7 - -карбокси- -( -оксифенил)ацетамидо/-7 -метокси-3-(1-метилтетразол-5-ил)-тиометил-1-оксадетиа-3-цефем-4-карбоновой кислоты | |
| US5194625A (en) | Process for production of alpha-keto acid/amino acid salt compounds | |
| KR880001235B1 (ko) | 결정성 무수 소듐 19-데옥시아글리콘 디아네마이신의 제조 방법 | |
| SU1030360A1 (ru) | Способ выделени пипеколиновой кислоты из кубовых остатков производства лизина | |
| JPH0665254A (ja) | セフォラニド誘導体 | |
| IE45684B1 (en) | Crystallised potassium salt of adenosine5-5'-diphosphoric acid and process for its preparation |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK1K | Patent expired |
Free format text: EXPIRED IN NOVEMBER 2002 |