FI75573C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara kristallina vattenloesliga salter av 7- -/2-(2- aminotiazol-4-yl)-2-syn-metoxiiminoacetamido/-3-(5-karboximetyl-4-metyl- 1,3-tiazol-2-yltiometyl)-cef-3-em-4-karboxylsyra, samt av deras addukter och solvat med vatten och/eller organiska .. - Google Patents

Description

1 75573

Menetelmä Ί-fi-Cl-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-syn-metoksi-iminoasetamido7-3-(5-karboksimetyyli-4-metyyli-l,3-tiatsol- 2-yylitiometyyli)-kef-3-eemi-4-karboksyylihapon terapeuttisesti käyttökelpoisten kiteisten vesiliukoisten suolojen 5 sekä niiden adduktien ja solvaattien veden ja/tai orgaanisten liuottimien kanssa, valmistamiseksi

Keksinnön kohteena on menetelmä 7-/ϊ-£2-(2-aminotiatsol- 4-yyli)-2-syn-metoksi-iminoasetamido7-3-(5-karboksimetyyli-10 4-metyyli-l, 3-tiatsol-2-yylitiometyyli-kef-3-eemi-4-karboks-yylihapon terapeuttisesti käyttökelpoisten kiteisten vesiliukoisten suolojen sekä niiden adduktien ja solvaattien veden ja/tai orgaanisten liuottimien kanssa, valmistamiseksi.

7-/*-/72- (2-aminotiatsol-4-yyli) -2-syn-metoksi-imino-15 asetamido7-3-(5-karboksimetyyli-4-metyyli-l,3-tiatsol-2- yylitiometyyli)-kef-3-eemi-4-karboksyylihapolla, kefoditsilmillä, on kaava I: i?-iTCH3 «n 20 H2N^S^ V°ch3 —n^N:H2 3^3^Η2000η

COOH

Kefoditsiimillä (vrt. BE 865632) on korkean antibak-teerisen aktiviteetin ja selvän β-laktamaasistabiliteetin 25 ohella selvästi pidentynyt eliminaatiopuoliintumisaika. Näiden ominaisuuksien johdosta se on arvokas antibiootti. Pa-renteraalisesti ei kefoditsiimiä voida kuitenkaan käyttää sen erittäin vähäisen vesiliukoisuuden johdosta.

Sitävastoin sen amorfiset ja kiteiset vesiliukoiset 30 suolat soveltuvat erittäin hyvin parenteraaliseen käyttöön. Kefoditsiimin kiteisiä vesiliukoisia suoloja ei ole kuvattu BE-patenttijulkaisussa 865632.

On joukko perusteita, joiden vuoksi on kannattavaa saada kefoditsiimin suolat kiteisessä muodossa. Niinpä tuot-35 teen puhtausaste onkin yleensä kiteytymisen johdosta korkea. Tällä tavalla on myös mahdollista, niissä tapauksissa, jois- 2 75573 sa liuottimet tai muut suolanvalmistuksessa käytetyt aineet sijoittuvat kidehilaan tai absorboituvat, saada tuotteita, joilla on määritelty tai toistettavissa oleva koostumus.

Tuote voidaan standardoida hyvin helposti. Kiteiset aineet 5 ovat edelleen parempia käyttää kuin amorfiset aineet. Tällä on suuri merkitys erityisesti eristettäessä tuote, esim. suodattamalla tai linkoamalla. Mutta myös täytettävyys helpottuu esimerkiksi kohonneen kastumiskyvyn ansiosta.

Keksinnön tehtävänä oli tämän johdosta valmistaa kaa-10 van I mukaisen kefoditsiimin kiteisiä vesiliukoisia suoloja sekä niiden addukteja tai solvaatteja veden tai orgaanisten liuottimien kanssa.

Patenttijulkaisuissa ja muussa kirjallisuudessa kuvatut menetelmät eri kefalosporiinien kiteisten suolojen 15 valmistamiseksi eivät johtaneet haluttuun tulokseen sovellettaessa ne kefoditsiimiin. Niinpä DE-patenttijulkaisussa 2 708 439 kuvattua menetelmää kefotaksiimin kiteisen natrium-suolan valmistamiseksi ei voitu käyttää menestyksellisesti. Tässä menetelmässä tapahtuu suolan kiteytyminen metanoli-20 pitoisesta liuoksesta huoneen lämpötilassa. Kefoditsiimin dinatriumsuolan liukoisuus on kuitenkin erittäin suuri muiden kefalosporiinien natriumsuoloihin verrattuna.

Myös DE-patenttijulkaisussa 2 614 668 kuvattu erityinen sublimaatiokuivausmenetelmä esim. kefaloridiinin, kefa-25 lotiinin tai kefatsoliinin kiteisten natriumsuolojen valmistamiseksi johti ainoastaan kefoditsiimin amorfiseen dinat-riumsuolaan.

Tekniikan tason perusteella ei ollut odotettavissa, että kokeet kefoditsiimin muuttamiseksi erinomaisen hyvin 30 kiteytyviksi suoloiksi, olisivat olleet menestyksellisiä.

Nyt todettiin, että kefoditsiimin kiteisiä vesiliukoisia suoloja saadaan keksinnön mukaisella menetelmällä, jolle on tunnusomaista, että 7-β-£2~(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-syn-metoksi-iminoasetamido7-3-(5-karboksimetyyli-4-metyy-35 li-1,3-tiatsol-2-yylitiometyyli)-kef-3-eemi-4-karboksyyli-happo saatetaan liuokseen vähintään kaksinkertaisen ekviva- li 3 75573 lenttisen määrän kanssa emäksistä yhdistettä vedessä, lisätään veteen sekoittuvaa orgaanista liuotinta, joka on muu kuin metanoli, kunnes kiteytyminen tapahtuu ja haluttaessa näin saaduista addukteista ja solvaateista poistetaan 5 orgaaninen liuotin ja mahdollisesti myös vesi.

Emäksistä yhdistettä voidaan käyttää vähäisenä ylimääränä, edullisesti kuitenkin määrän ollessa 2 moolia 1 moolia kefoditsiimiä kohti.

Keksinnön mukaisesti suolojen valmistukseen sovel-10 tuvat epäorgaaniset ja orgaaniset emäkset, jotka sisältävät kationeina alkalikationeja, kuten esim. litiumia, natriumia tai kaliumia, edullisesti natriumia ja kaliumia, ja erityisen edullisesti kuitenkin natriumia, maa-alkali-kationeja, kuten esim. magnesiumia ja kalsiumia, ammoniu-15 mia sekä substituoituja ammoniumioneja, kuten esim. di-tai trietyyliammoniumia. Näiden emästen anioneja voivat olla 1-8, edullisesti 1-4 C-atomia sisältävän orgaanisen hapon hydroksyyli-ioni, vetykarbonaatti-ioni, karbonaatti-ioni tai anioni, kuten esim. formiaatti, asetaat-20 ti, propionaatti, Ct-metyylipropionaatti, 2-etyyliheksano-aatti, mutta myös anionit, joilla on yleinen kaava RO® , jossa R on 1 - 4 C-atomia sisältävä alkyyli, kuten esim. metyyli, etyyli, n-propyyli, isopropyyli, n-butyyli, iso-butyyli, 2-butyyli tai tert.-butyyli, edullisesti metyyli 25 ja etyyli. Tarkoitukseen hyvin soveltuvia kationeja voivat kuitenkin olla myös emäksiset aminohapot, kuten esim. lysiini tai arginiini niiden protonoidussa muodossa.

Orgaanisina veteen sekoittuvina liuottimina tulevat kysymykseen esim. etanoli, isopropanoli, propanoli, 30 butanoli, 2-butanoli, isobutanoli, tert.-butanoli, asetoni, tetrahydrofuraani, 1,4-dioksaani tai näiden seokset. Em. epäsuotuisten liukoisuussuhteiden takia metanoli ei tule kysymykseen. Erityisen edullisina pidetään etanolia, propanolia, isopropanolia ja asetonia. Kiteyttämisen täy-35 dentämiseksi voidaan kidesuspensioon lisätä myös jotakin veteen sekoittuvaa liuotinta, kuten esim. dietyylieette-riä, di-isopropyylieetteriä ja tolueeniä veden ja veteen sekoittuvan liuottimen seoksena.

4 75573

Orgaanista liuotinta lisäämällä keksinnön mukaisesti kiteytettävissä olevan kefoditsiimin suolan konsentraatio vesipitoisessa liuoksessa on tarkoituksenmukaisesti noin 5-50 %, edullisesti noin 10-30 %.

5 Yhteensä käytettävän orgaanisen liuottimen tai liuo- tinseoksen määrä on suunnilleen korkeintaan 20-kertainen vesipitoisen liuoksen tilavuuteen nähden. Myös vielä suuremman määrän käyttö on mahdollista, mutta se ei yleensä tuota kuitenkaan minkäänlaisia erityisiä etuja. Vesipitoisen 10 liuoksen yhdistämisen orgaaniseen liuottimeen tai liuotin-seokseen tulisi tapahtua hitaasti, esim. tipoittain, jotta saavutettaisiin hyvä kiteisyys ja täten myös tuotteen puhtausaste olisi korkea.

Tarkoituksenmukaisesti tapahtuu kiteytys huoneen läm-15 pötilassa. Mutta käyttämällä myös esimerkiksi 0-60°C:n välisiä lämpötiloja saadaan hyviä tuloksia. Noin 3 tuntia tai enemmänkin kestävä jälkisekoitusaika täydellistää kiteytymisen .

Näin saadut kefoditsiimisuolan kiteet voidaan erottaa 20 tavanomaisten laboratoriomenetelmien mukaan, kuten esimerkiksi suodattamalla, haluttaessa steriileissä olosuhteissa, ja liuotin voidaan poistaa pienipaineisessa vakuumissa. Ne sisältävät addukteina tai solvaatteina moolia suolaa kohden vielä korkeintaan 2 moolia vettä ja korkeintaan 2 moolia or-25 gaanista liuotinta.

Orgaanisen liuottimen poistaminen kiteisestä tuotteesta voi tapahtua eri menetelmin. Niinpä on mahdollista vaihtaa orgaaninen liuotin joko ilmassa (kosteuspitoisuuden ollessa riittävä, s.o. >50 %) tai suljetussa astiassa kos-30 teassa atmosfäärissä veteen. Vedenabsorptio on yleensä 12-72 tunnin kuluttua täydellistä. Näin käsitellyt kiteet eivät sisällä enää orgaanista liuotinta ja niiden vesipitoisuus on 3-3,5 moolia vettä moolia suolaa kohden.

Jos suodattamalla saadut kiteet asetetaan korkeava-35 kuumiin (<1 torrin paine), niin silloin poistuvat sekä orgaaninen liuotin että myös vesi, erityisesti kuivausaineen,

II

5 75573 kuten esim. konsentroidun rikkihapon, fosforihappoanhyd-ridin, mutta myös kaliumhydroksidin (kalilipeän) tai nat-riumhydroksidin (natronlipeän), sekä silikageelin (sini-geelin) läsnäollessa.

5 Tällainen näyte absorboi jälleen korkeintaan 3- 3,5 moolia vettä moolia kohden suolaa, jos olosuhteet ovat vastaavat kuin mitä edellä kuvattiin orgaanisten liuottimien kiteisestä tuotteesta poistamisen yhteydessä, ilman, että ne kuitenkaan kadottavat niiden etäämpänä mää-10 riteltyjä kiteisiä ominaisuuksia. Orgaanisen liuottimen vaikutuksesta voidaan kiteinen vedetön ja liuotinvapaa suola muuttaa myös solvaatiksi.

Kefoditsiimin kiteisellä natriumsuolalla suoritetut pysyvyystutkimukset - käyttäen eri vesi- ja liuotin-15 pitoisuuksia - ovat osoittaneet, että erityisesti lähes vedettömillä näytteillä ei havaittu esim. 1 kuukauden kestäneen 60°C:ssa tapahtuneen säilytyksen jälkeen antibioottisen vaikutuksen alenemista, millä osoitettiin määrätyn vesi- ja liuotinpitoisuuden ja määrätyn kiteisyyden posi-20 tiivinen vaikutus suolan pysyvyyteen.

Läheisintä tekniikan tasoa tälle keksinnölle edustaa DE-patenttijulkaisu 865 632, jonka esimerkissä 171 kuvataan kefoditsiimin valmistusta ja esimerkissä 217 nat-riumsuolan valmistusta saostamalla etanolilla metanolipi-25 toisesta liuoksesta. Valmistettaessa kefoditsiiminatrium- suolaa esimerkin 217 ohjeiden mukaisesti tuote saostuu amorfisessa muodossa. Siten oli täysin odottamatonta, että suorittamalla etanolisaostus keksinnön mukaisesti vesipitoisesta liuoksesta saadaan kiteinen suola.

30 Amorfisen ja kiteisen kefoditsiiminnatriumsuolan lämmönkestävyyden vertailu antoi myös yllättäviä tuloksia. Vertailua varten amorfisen ja kiteisen suolan näytteet varastoitiin 80°C:ssa ja pitoisuusmääritykset suoritettiin HPLCrllä kokeen alussa sekä 2, 7 ja 14 vuorokauden jäl-35 keen. Tulokset on esitetty taulukossa 1.

75573 6

Taulukko 1 Näytteen pitoisuus (%) _0_2_7_14 vrk:n -jälkeen A 100 94,5 80,2 60,1 5 B 100 98,2 97,9_93,0_ A = kefoditsiimin amorfinen dinatriumsuola B = kefoditsiimin kiteinen dinatriumsuola Tämä tavanomainen 80°C:ssa suoritettu pikatesti 10 antaa tuloksia, jotka ovat verrattavissa niihin, jotka saadaan esimerkiksi 40°C:ssa huomattavasti pitemmän ajanjakson jälkeen.

Taulukosta 1 ilmenee, että kiteinen natriumsuola on yllättävän stabiili 80°C:ssa, kun taas amorfinen tuote 15 hajoaa hyvin nopeasti. Lääkeaineen käyttökelpoisuuden kannalta lämmönkestävyys on tärkeä kriteeri, koska lääkeaineen tehon on oltava taattu myös sopimattomalla tavalla varastoituna ja lämpimissä ilmastovyöhykkeissä.

Kirjallisuuden perusteella (vrt. Lancet, 1983, ss. 20 624 - 625) on tunnettua, että kefoditsiimin kaltaisilla kefalosporiineilla, joissa 4-metyyli-5-karboksimetyyli- 1,3-tiatsol-2-yyliryhmän tilalla on 1-metyyli-tetratsol- 5-yyliryhmä, epäpuhtautena esiintyvä "tiolisivuketju" (1-metyyli-5-merkaptotetratsoli, jota Lancet'issa on kutsut-25 tu "N-metyylitiotetratsoliksi") voi aiheuttaa ei-toivottu-ja sivuvaikutuksia (hypoprotrompinemiaa).

Vaikkakin myös amorfinen kefoditsiimidinatrium-suola sisältää hyvin pieniä määriä vastaavaa "tiolisivuket jua" (2-merkapto-4-metyyli-l,3-tiatsol-5-yylietikkahap-30 po), tästä epäpuhtaudesta johtuvia sivuvaikutuksia ei ole todettu. Tietysti on myös pyritty siihen, että epäpuhtauden määrä olisi mahdollisimman pieni.

Il 75573 7

Oli hyvin yllättävää, että keksinnön mukaisesti valmistetussa kiteisessä dinatriumsuolassa oli ainoastaan enintään 0,1 % samankaltaisen rakenteensa takia vaikeasti erottuvaa epäpuhtautta, kun taas tämän pitoisuus amorfi-5 sessa kefoditsiimidinatriumsuolassa oli 0,6 tai 0,7 % (2 tutkittua erää). Vaikkakin kiteet yleensä ovat puhtaampia kuin amorfinen muoto, ei-toivotun epäpuhtauden määrän jyrkkä lasku 600 - 700 % silla ei ollut odotettavissa.

Seuraavat esimerkit selventävät lähemmin keksin- 10 töä.

Esimerkki 1 7- /h-/2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-syn-metoksi-iminoasetamido7-3-(5-karboksimetyyli-4-metyyli- 1,3-tiatsol-2-yylitiometyyli)-kef-3-eemi-4-karb-15 oksyylihapon dinatriumsuola (kefoditsiimin di- natriumsuola) 46,0 g kefoditsiimiä suspendoidaan 100 ml:aan vettä, lisätään 13,2 g vedetöntä natriumbikarbonaattia ja sekoitetaan huoneen lämpötilassa, kunnes aineet ovat 20 liuenneet täydellisesti. Heikosti keltaiseksi värjäytynyttä liuosta sekoitetaan 2 g:n kanssa suodatinhiiltä, suodatetaan ja suodos laimennetaan vedellä 150 mlrksi. Tähän liuokseen tiputetaan 20 - 25°C:ssa jatkuvasti sekoittaen 1000 ml etanolia. Sen jälkeen, kun etanoli on lisätty ko-25 konaan, sekoitetaan edelleen 1 tunnin ajan jäillä jäähdyttäen ja sitten suodatetaan. Saadaan 34,1 g kefoditsiimin dinatriumsuolaa värittöminä kiteinä.

75573

Analyysi :

Na laskettu 6,4 % (sulfaattituhkasta) löydetty 6,4 % H2O laskettu 3,7 (1,5 moolia) 5 (Karl Fischer-menetelmä) löydetty 3,8 etanoli laskettu 9,5 (1,5 moolia) (kaasukromatografia) löydetty 8,5 IR: \)/i-laktaami: 1775 cm ^ 1H-NMR(dg-DMSO): £ = 2,14 (s; CH2-tiatsoli) 10 3,23 (s; CH2~COOH ja kef-(2-CH2> 3,26 (" " " " ) 3,83 (s; N-0-CH3) 4,03, 4,51 (AB-systeemi; -CH2~S;J =13 Hz) 4,92 (d; C-6-H; )J = 5 Hz 15 5,03 (q; C-7-H,\}= 5 Hz} = 7 Hz

Resonanssisignaalit: etanoli: 1,04; +; CH^ 3,41; q; CH2 6,66 (s; C-5-tiatsoli-H) 7,02 (leveä s; NH2) 20 9,42 (d; NHCO,\l = 7 Hz) Röntgentaipumiskuvio (Ni-suodatettu kuparisäteily; λ = 1,5418 A)

Kiteen hilatasojen d suht. intensiteetti (J/J ^s) välimatkat 8j66 lf00 25 7,63 0,43 7,25 0,36 6,57 0,16 6.32 0,49 5,37 0,17 30 5,22 0,45 4,96 0,35 4,67 0,09 4,55 0,33 4.33 0,46 35 4,10 0,98 3,98 0,45

II

9 75573

Kiteen hilatasojen d suht. intensiteetti (J/J

välimatkat 9,90 0,40 3,81 0,42 5 3,79 0,43 3,73 0,40 3,62 0,10 3,47 0,26 3,39 0,43 10 3,24 0,17 3,15 0,06 3,08 0,18 2,86 0,09 Tällaisesta näytteestä etanoli poistetaan antamalla 15 näytteen seistä 12-16 tuntia riittävän kosteassa ilmassa. NMR-spektroskooppisesti ei voida enää osoittaa alkoholia, kaasukromatografinen analyysi osoittaa korkeintaan 1 % alkoholia, joka voidaan samoin poistaa pidentämällä menettelytapaa .

20 Esimerkki 2

Kefoditsiimin dinatriumsuola 51,0 g kefoditsiimiä liuotetaan 14,8 g:n kanssa nat-riumvetykarbonaattia 220 ml:aan vettä. Tämä liuos tiputetaan hitaasti huoneen lämpötilassa 4350 ml:aan isopropano-25 lia. Aluksi maitomaisen sameasta suspensiosta saostuu lisäyksen päätyttyä värittömiä kiteitä. Sekoitetaan edelleen vielä 4 tunnin ajan, imusuodatetaan ja kuivataan yön ajan. Seos pidetään edelleen 8 tuntia 40°C:ssa/150 torrin paineessa silikageelin (sinigeelin) läsnäollessa, jolloin saadaan 30 54 g kefoditsiimin dinatriumsuolaa värittöminä kiteinä.

IR: 'i/J-laktaami: 1775 cm *

Esimerkki 3

Kefoditsiimin dikaliumsuola 5,84 g kefoditsiimiä liuotetaan 2,0 g:n kanssa kalium-35 vetykarbonaattia 30 ml:aan vettä ja liuos suodatetaan.

Liuokseen lisätään 20-25°C:ssa 300 ml isopropanolia ja se- 75573 10 koitetaan edelleen 1 tunnin ajan jäällä jäähdyttäen. Suodatetaan ja kuivataan KOHrlla, jolloin saadaan tulokseksi 3,4 g kefoditsiimin dikaliumsuolaa värittöminä kiteinä. Analyysi: 5 H20 laskettu 1,1 % (0,5 moolia) (Karl Fischer-menetelmä) löydetty 1,1 % isopropanoli: laskettu 4,3 % (0,5 moolia) (kaasukromatografia) löydetty 5,4 % kalium laskettu 11,1 % 10 (sulfaattituhkasta) löydetty 10,7 % IR: 'ί^-laktaami: 177 2 cm ^ Röntgentaipumiskuvio (Ni-suodatettu kuparisäteily 1,5418 A)

Kiteen hilatasojen d suht. intensiteetti (J/J^^ ) 15 välimatkat 18,01 0,98 12,96 0,81 9,98 0,29 8.51 0,30 20 8,25 0,53 7,15 0,27 6,63 0,19 6,04 0,15 5,66 0,27 25 5,41 0,52 5,21 0,28 5,01 0,16 4,80 0,18 4,60 0,18 30 4,59 0,39 4.52 0,43 4,36 0,45 4,27 0,69 3,11 0,86 35 4,04 1,00 3,92 0,80 li 11 75573

Kiteen hilatasojen d suht. intensiteetti (J/J ^ ) välimatkat 3,72 0,61 3,64 0,64 5 3,43 0,54 3,13 0,44 2,97 0,43 Lähtöaineena käytettyä kefoditsiimiä voidaan valmistaa seuraavalla tavalla: 10 6,1 g 2-(2-merkapto-4-metyyli-l,3-tiatsol-6-yyli)- etikkahappoa suspendoidaan 75 mlraan vettä ja pH saatetaan 22 ml:11a 2n natronlipeätä arvoon 6,5. Seos lämmitetään 70°C:seen ja siihen tiputetaan 2 tunnin sisällä tässä lämpötilassa liuos, jossa on 11,9 g kefotaksiimia 75 ml:ssa vet-15 tä. Seosta sekoitetaan edelleen 2 tunnin ajan (70°C:ssa) ja pH pidetään vakiona arvossa 6,5 lisäämällä 2n NaOH-liuosta (kulutus: noin 9 ml 2n NaOH-liuosta).

Lopuksi seos jäähdytetään 25°C:seen, lisätään 38 ml 2n HCl-liuosta (pH alenee arvoon 2,8) ja jäähdytetään 20 0°C:seen. Sakka imusuodatetaan, sekoitetaan 200 ml:aan vettä, imusuodatetaan uudelleen ja pestään edelleen 100 ml:11a vettä. Kuivataan korkeavakuumissa P.O.n:lla noin 20°C:ssa, 4 10 jolloin saadaan 10,5 g kefoditsiimiä vaaleanruskeaksi värjäytyneenä tuotteena.

25 100 g näin saatua kefoditsiimiä jauhetaan hienoksi, suspensoidaan 300 ml:aan vettä ja saatetaan natriumvety-karbonaatilla liuokseen. Laimennetulla suolahapolla saatetaan liuoksen pH suunnilleen arvoon 6,5, leijuaineilla heikosti samennettu liuos suodatetaan ja kirkas, ruskeaksi vär-30 jäytynyt suodos pannaan pylvääseen, joka valmistetaan kuten seuraavassa kuvataan: 1 kg:n polystyroliadsorptiohartsi HP 20:tä (myös XAD 2 soveltuu) annetaan turvota metanolin kanssa, tämä määrä pannaan kromatografiapylvääseen, 45 x 10 cm, ja pestään 35 vedellä metanolista vapaaksi.

12 75573

Kefoditsiimin raa'an natriumsuolan liuos eluoidaan 6 litralla vettä. Ensimmäiset 1,6 litraa käsittävät fraktiot eivät sisältäneet ollenkaan tuotetta ja ne heitettiin pois. Muu eluaatti saatetaan sekoittaen happameksi pH-arvoon 5 5, lisätään joitakin ymppäyskiteitä ja hitaasti säilyttäen ympäristön lämpötila, saatetaan happameksi pH-arvoon 2,8. Sekoitetaan edelleen vielä 30 min. ajan ja suodatetaan. Kuivataan perusteellisesti fosforipentoksidilla, jolloin saadaan saannoksi 82 g kefoditsiimiä värittöminä kiteinä.

Claims (2)

13 755 7 3

1. Menetelmä 1-/S (2-aminotiatsoli-4-yyli)-2-syn- metoksi-iminoasetamido/-3-(5-karboksimetyyli-4-metyyli- 5 1,3-tiatsol-2-yylitiometyyli)-kef-3-eemi-4-karboksyyliha- pon terapeuttisesti käyttökelpoisten kiteisten vesiliukoisten suolojen sekä niiden adduktien ja solvaattien veden ja/tai orgaanisten liuottimien kanssa, valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 7--0-^2- (2-aminotiat-10 sol-4-yyli)-2-syn-metoksi-iminoasetamido7-3-(5-karboksi- metyyli-4-metyyli-l,3-tiatsol-2-yylitiometyyli)-kef-3-eemi-4-karboksyylihappo saatetaan liuokseen vähintään kaksinkertaisen ekvivalenttisen määrän kanssa emäksistä yhdistettä vedessä, lisätään veteen sekoittuvaa orgaanista 15 liuotinta, joka on muu kuin metanoli, kunnes kiteytyminen tapahtuu ja haluttaessa näin saaduista addukteista ja sol-vaateista poistetaan orgaaninen liuotin ja mahdollisesti myös vesi.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 20 tunnettu siitä, että suola on natrium- tai ka- liumsuola.