JPS5885893A - 7−β−〔2−(2−アミノチアゾ−ル−4−イル)−2−シン−メトキシイミノアセトアミド〕−3−(5−カルボキシメチル−4−メチル−1,3−チアゾ−ル−2−イルチオメチル)セフ−3−エム−4−カルボン酸の結晶質水溶性塩およびその製造方法 - Google Patents
7−β−〔2−(2−アミノチアゾ−ル−4−イル)−2−シン−メトキシイミノアセトアミド〕−3−(5−カルボキシメチル−4−メチル−1,3−チアゾ−ル−2−イルチオメチル)セフ−3−エム−4−カルボン酸の結晶質水溶性塩およびその製造方法Info
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- JPS5885893A JPS5885893A JP57193245A JP19324582A JPS5885893A JP S5885893 A JPS5885893 A JP S5885893A JP 57193245 A JP57193245 A JP 57193245A JP 19324582 A JP19324582 A JP 19324582A JP S5885893 A JPS5885893 A JP S5885893A
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- carboxymethyl
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/36—Methylene radicals, substituted by sulfur atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、構造式■
を有する7−β−(2−(2−アミノチアゾール−4−
イル)−2−シンーメトキシイミノアセトアミト”)−
1−(5−カルボキシメチル−4−メチル−1,3−チ
アゾール−2−イル−チオメチル)セフ−3−エム−4
−カルボン酸(一般名セフオジジン)の結晶質水溶性塩
類およびそれらの製造法に関するものである。
イル)−2−シンーメトキシイミノアセトアミト”)−
1−(5−カルボキシメチル−4−メチル−1,3−チ
アゾール−2−イル−チオメチル)セフ−3−エム−4
−カルボン酸(一般名セフオジジン)の結晶質水溶性塩
類およびそれらの製造法に関するものである。
セフオシジン(参照、はルギー特許第86S652号)
は、高−抗菌活性および明確なβ−ラクタメース安定性
に加えて、きわたった長時間の排泄半減期を有している
。これらの性状は、当該薬物を有益な抗菌薬としている
。セフオシジンは、そのましい117)溶性の為に非経
口役8に使用されない。
は、高−抗菌活性および明確なβ−ラクタメース安定性
に加えて、きわたった長時間の排泄半減期を有している
。これらの性状は、当該薬物を有益な抗菌薬としている
。セフオシジンは、そのましい117)溶性の為に非経
口役8に使用されない。
一方、その非結晶質および結晶質水浴性塩類は。
非経口投与に著しく適している。セフオシジンの結晶質
水溶性塩類は、イルギー特許第865.662号には開
示されていない。
水溶性塩類は、イルギー特許第865.662号には開
示されていない。
多くの理由のため、セフオシジンの塩類を結晶形で得る
試みは価値あることである。それ故、通常は、高純度の
骸生成物は、結晶化によって得られる。さらに、塩類を
調製するのに用いられる溶媒類または他の物質類は、結
晶格子の中に介在するか吸収されているような場合、本
方法では、正確なまたは複製できる組成の生成物類を得
ることが可能である。この手段によって、生成物は容易
に標準規格に合せられる。さらKは、結晶質物雀類は、
非晶質物質に比較しより容易に扱われる。
試みは価値あることである。それ故、通常は、高純度の
骸生成物は、結晶化によって得られる。さらに、塩類を
調製するのに用いられる溶媒類または他の物質類は、結
晶格子の中に介在するか吸収されているような場合、本
方法では、正確なまたは複製できる組成の生成物類を得
ることが可能である。この手段によって、生成物は容易
に標準規格に合せられる。さらKは、結晶質物雀類は、
非晶質物質に比較しより容易に扱われる。
このこと(よ、たとえば濾過または遠心分離による該生
成物の単離を通じて特に1に要なことである。
成物の単離を通じて特に1に要なことである。
しかしながら、充填の容具度はたと夕ば情動性の増加に
よって高められる。
よって高められる。
しかるに、本発明は、構造式Iを布すセフオシジンの結
晶質水溶性塩類、ならびにその水および/または有機溶
媒類との付加物類または溶媒化合物類の製造を目的とす
る。非常に多様なセファロースポ11ン類の結晶質塩類
を製造するための特許および他の文献で開示された製造
法のセフオシジンへの適用では期待した結果が得られな
かった。たとえば西独特許公開公報$1E2.708,
459号で開示されたセフオシキシムの結晶質ナトリウ
ム塩の製造法も成功裏には使用できなかった。本製造法
では、メタノール溶液からの当該塩の結晶化は、室温で
起る。しかしながら、セフオシジンの2ナトリウム塩の
溶解性は、他のセファロ−スポリン類のナトリウム塩に
比較し極端に高い。
晶質水溶性塩類、ならびにその水および/または有機溶
媒類との付加物類または溶媒化合物類の製造を目的とす
る。非常に多様なセファロースポ11ン類の結晶質塩類
を製造するための特許および他の文献で開示された製造
法のセフオシジンへの適用では期待した結果が得られな
かった。たとえば西独特許公開公報$1E2.708,
459号で開示されたセフオシキシムの結晶質ナトリウ
ム塩の製造法も成功裏には使用できなかった。本製造法
では、メタノール溶液からの当該塩の結晶化は、室温で
起る。しかしながら、セフオシジンの2ナトリウム塩の
溶解性は、他のセファロ−スポリン類のナトリウム塩に
比較し極端に高い。
同様に、西独特許公開公報館2,614,668号に開
示された、たとえばセフアゴリジン、セファロチンまた
はセファゾリンの結晶質ナトリウム塩類の製造のための
特殊な凍結乾燥法は、セフオシジンの41晶質2す)
IIウム塩を導いたにすぎなかった。
示された、たとえばセフアゴリジン、セファロチンまた
はセファゾリンの結晶質ナトリウム塩類の製造のための
特殊な凍結乾燥法は、セフオシジンの41晶質2す)
IIウム塩を導いたにすぎなかった。
当該技術の状態では、セフオシジンを卓越した結晶質塩
類へ変換が成功することは期待しえなかった。
類へ変換が成功することは期待しえなかった。
構造式lの酸と少くとも2倍等量の塩基性化合物と共に
水溶液とし、必要なら水と混和性有機溶媒を結晶化が起
るまで該水溶液へ添加することで、さらに望むならば当
該製造された付加物および溶媒和物より有機溶媒および
適宜に水が除去されることでセフオシジンの結晶質水溶
性塩類が得られることが判明した。
水溶液とし、必要なら水と混和性有機溶媒を結晶化が起
るまで該水溶液へ添加することで、さらに望むならば当
該製造された付加物および溶媒和物より有機溶媒および
適宜に水が除去されることでセフオシジンの結晶質水溶
性塩類が得られることが判明した。
当蚊塩基性化合物は、1モルのセフオシジンに対しわず
かに過剰に、好ましくは2モルが使用されつる。
かに過剰に、好ましくは2モルが使用されつる。
無機および有機塩基類は、本発明に基ずく当該塩類の製
造に対し適切なものである:この場合該塩基類は、たと
えばリチウム、ナ) 17ウムまたはカリウム、好まし
くはナトリウムおよびカリウムの如きアルカリ金属陽イ
オン類、しかし特に好ましくけ、たとえばiグネシウム
およびカルシウムの如きアルカ1)土類金属陽イオン類
、アンモニウムまたはたとえばジエチルアンモニウムあ
るいはトリエチルアンモニウムの如き曾換されたアンモ
ニウムイオン類を含む。当し塩基類の陰イオン類は、水
酸イオン、重炭酸塩イオン、炭酸塩イオンまたは、炭素
原子数1〜8個、好ましくは1〜4個を有すたとえばギ
酸酢酸、プローオン酸、α−メチルプロピオン酸、2−
エチルヘキナン酸の如き有機酸の陰イオンであり、しか
しまた式中Rが炭素原子数1〜4個を有すたとえばメチ
ル、エチル、n−iロピル、イソゾロビル、n−ブチル
、イソブチル、2−メチルまたは第三級−ブチル、好ま
しくはメチルおよびエチル基の如きアルキル基である一
般弐ROOの陰イオン類でありうる。しかしながら、追
加的な、たぶん非常に適切である、陽イオン類は、たと
えば11ジンあるいはアルギニンのプロトン化された型
のごとき塩基性アミノ酸類である。
造に対し適切なものである:この場合該塩基類は、たと
えばリチウム、ナ) 17ウムまたはカリウム、好まし
くはナトリウムおよびカリウムの如きアルカリ金属陽イ
オン類、しかし特に好ましくけ、たとえばiグネシウム
およびカルシウムの如きアルカ1)土類金属陽イオン類
、アンモニウムまたはたとえばジエチルアンモニウムあ
るいはトリエチルアンモニウムの如き曾換されたアンモ
ニウムイオン類を含む。当し塩基類の陰イオン類は、水
酸イオン、重炭酸塩イオン、炭酸塩イオンまたは、炭素
原子数1〜8個、好ましくは1〜4個を有すたとえばギ
酸酢酸、プローオン酸、α−メチルプロピオン酸、2−
エチルヘキナン酸の如き有機酸の陰イオンであり、しか
しまた式中Rが炭素原子数1〜4個を有すたとえばメチ
ル、エチル、n−iロピル、イソゾロビル、n−ブチル
、イソブチル、2−メチルまたは第三級−ブチル、好ま
しくはメチルおよびエチル基の如きアルキル基である一
般弐ROOの陰イオン類でありうる。しかしながら、追
加的な、たぶん非常に適切である、陽イオン類は、たと
えば11ジンあるいはアルギニンのプロトン化された型
のごとき塩基性アミノ酸類である。
水と混和しつる適切な有機1lII/#類の例として、
エタノール、インプロパツール、プロパツール、ブタノ
ール、2−ブタノール、イソブタノール、第三級−メタ
ノール、アセトン、テトラヒト90フラン、1.4−ジ
オキサンあるいはそれらの混合物がある。エタノール、
プロパぞノール、イソプロパツールおよびアセトンは、
特に好ましい。を全t【結晶化のために、たとえば:ン
エチルエーテル、ジイソプロピルエーテルおよびトルエ
ンの如き水と非混和性の#謀が、また水および水と混和
性の溶媒の混合液中で懸濁した結晶へ添加されつる。
エタノール、インプロパツール、プロパツール、ブタノ
ール、2−ブタノール、イソブタノール、第三級−メタ
ノール、アセトン、テトラヒト90フラン、1.4−ジ
オキサンあるいはそれらの混合物がある。エタノール、
プロパぞノール、イソプロパツールおよびアセトンは、
特に好ましい。を全t【結晶化のために、たとえば:ン
エチルエーテル、ジイソプロピルエーテルおよびトルエ
ンの如き水と非混和性の#謀が、また水および水と混和
性の溶媒の混合液中で懸濁した結晶へ添加されつる。
本発明にもとすいて有機溶媒の添加により結晶化される
セフオシジン塩の水溶液濃度は、好都合には約5〜50
%、好ましくは約10〜50%である。
セフオシジン塩の水溶液濃度は、好都合には約5〜50
%、好ましくは約10〜50%である。
使用される有機溶媒あるいは有機溶媒混合液の全容量は
、該水溶液の約20倍までである。等容量の使用もまた
b[能であるが、しかし概して特別な有利性もない。該
水割液と有ms媒あるいは、有機溶媒類の混合物との混
和は、良質の結晶性さらにその結果、高純度生成物を得
るためにゆつくりと、たとすば滴下法で実施されるべき
である。
、該水溶液の約20倍までである。等容量の使用もまた
b[能であるが、しかし概して特別な有利性もない。該
水割液と有ms媒あるいは、有機溶媒類の混合物との混
和は、良質の結晶性さらにその結果、高純度生成物を得
るためにゆつくりと、たとすば滴下法で実施されるべき
である。
当該結晶化は、室温で都合よ〈実施される。しかしなが
ら、好結芽はたとえば0から60℃でもまた得られてい
る。その後の#)5時間あるいはそれhl上の攪拌時間
は結晶化を完壁にする。
ら、好結芽はたとえば0から60℃でもまた得られてい
る。その後の#)5時間あるいはそれhl上の攪拌時間
は結晶化を完壁にする。
このよう圧して得られたセフオa)ジン塩類の結晶は、
たと犬ば7EiMの如き常用の実験室的方法により、希
望するなら無菌条件下で分離され、さらには、付着した
溶媒は、弱い真空条件下で除去される。付加物類あるい
は溶媒和物類としての当該結晶)t、J11モルあたり
2モルまでの水あるいは2モルまでの有ゆ溶媒をまだ含
有する。
たと犬ば7EiMの如き常用の実験室的方法により、希
望するなら無菌条件下で分離され、さらには、付着した
溶媒は、弱い真空条件下で除去される。付加物類あるい
は溶媒和物類としての当該結晶)t、J11モルあたり
2モルまでの水あるいは2モルまでの有ゆ溶媒をまだ含
有する。
結晶質生成物から有機溶媒の除去は種々の手段で実施さ
れうる。それ故、空気中(適当な、すなわち50%以上
の湿度を含有する)あるいは温調空気下の気密容器中で
当該有機溶媒は水に交換されつる。水の取込みは、観し
て約12−72時間後に完結される。このようにして処
理された結晶はもはや有機溶媒は含有せず、塩1モル当
り6〜3.5モルの水をき有する。
れうる。それ故、空気中(適当な、すなわち50%以上
の湿度を含有する)あるいは温調空気下の気密容器中で
当該有機溶媒は水に交換されつる。水の取込みは、観し
て約12−72時間後に完結される。このようにして処
理された結晶はもはや有機溶媒は含有せず、塩1モル当
り6〜3.5モルの水をき有する。
もし1過により得られた当該結晶が高真空度(1111
11H?以下)に接しられると、たと丈ば濃硫酸あるい
は無水11ン酸のみならず水酸化力17ウムあるいは水
酸化ナト11ウムさらにはシ11カゲル(ブルーゲル)
の如き乾燥剤の存在下に有機溶媒および水が共に除去さ
れる。
11H?以下)に接しられると、たと丈ば濃硫酸あるい
は無水11ン酸のみならず水酸化力17ウムあるいは水
酸化ナト11ウムさらにはシ11カゲル(ブルーゲル)
の如き乾燥剤の存在下に有機溶媒および水が共に除去さ
れる。
この′ような種晶が、結晶質生成物より有機溶媒を除去
すべく上Fした条件下にさらされると、塩1モル当り3
−3.5モルの水を再び吸収する、17かし月下に定義
した結晶質特性は、消失しない。
すべく上Fした条件下にさらされると、塩1モル当り3
−3.5モルの水を再び吸収する、17かし月下に定義
した結晶質特性は、消失しない。
水あるいは溶如を全く含有しない結晶質塩は、また有機
##の作用によりf#媒和物へ変換されつる。
##の作用によりf#媒和物へ変換されつる。
種々の水および溶媒な含有するセフオシジンの結晶質す
) IJウム塩な用い実施された安定性調査は、特には
ほぼ完全無水の群では、たとえば60℃で1ケ月間の保
存でも事実上抗菌作用の低下がないことを示し、それ故
に規定された水および溶媒含量さらには規定された結晶
性の当該塩の安定性に対する有益な効果が証明された。
) IJウム塩な用い実施された安定性調査は、特には
ほぼ完全無水の群では、たとえば60℃で1ケ月間の保
存でも事実上抗菌作用の低下がないことを示し、それ故
に規定された水および溶媒含量さらには規定された結晶
性の当該塩の安定性に対する有益な効果が証明された。
以下の実施例において本発明をさらに詳細に例証するが
、例示された実施例により本発明が制限されるものでは
ない。
、例示された実施例により本発明が制限されるものでは
ない。
実施4/441
7−β−[2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−
2−シン−メトキシイミノアセトアミ)”l−5−(5
−カルボキシメチル−4−メチル−1,3−チアゾール
−2−イルチオメチル)セフ−3−エム−4−カルボン
612ナトリウムセフオシジン46.0Pを1001の
水に懸濁し。
2−シン−メトキシイミノアセトアミ)”l−5−(5
−カルボキシメチル−4−メチル−1,3−チアゾール
−2−イルチオメチル)セフ−3−エム−4−カルボン
612ナトリウムセフオシジン46.0Pを1001の
水に懸濁し。
これff13.2Pの無水炭酸水素す) IJウムを添
加し、さらKit混合液を完全Kfi解するまで室温で
攪拌した。微黄伊を呈した皺溶液を2?の脱色用炭素と
共に攪拌し、1遇した。さらに、r液を水で150dま
で希釈し、ついで、25℃にて一定に攪拌しながら本溶
液にエタノール100oWLtを滴加した。エタノール
添加終了後、皺混合液をさらに氷冷下で攪拌し、その後
、固型分を戸別した。
加し、さらKit混合液を完全Kfi解するまで室温で
攪拌した。微黄伊を呈した皺溶液を2?の脱色用炭素と
共に攪拌し、1遇した。さらに、r液を水で150dま
で希釈し、ついで、25℃にて一定に攪拌しながら本溶
液にエタノール100oWLtを滴加した。エタノール
添加終了後、皺混合液をさらに氷冷下で攪拌し、その後
、固型分を戸別した。
セフオシジンの2ナトリウム塩34.IPが無色結晶と
して得られた・ 分析データ: Na 理険値6.4%(横
酸化残留物より) 実測値 6.4慟H
20理論値3.7 (1,5モル) (カールフイシキー法) 実測値 6.
8エタノール 理論値 9.
5(1,5モル)(ガスクロマトグラフィー法で)
実測値 85工R: β−ラクタム: 1
.775傭−1’H−NMR(a6−DMSO):
δ=2.14(S:ρ見2−チアゾール)3.23(
SAGす2−C0OHおよびセフ−(−2−リ2) 3.26(S : 0H2−COOHおよ〆メセフー(
−2−OH2) 3B!l(S: N−0−0H3) 4.06.4.51 (AB系ニ ーFH2−S : J =13 Hz )4.92 (
d : G−64: ) J=5Hz5−03(q:G
−7−H: J=5HzJ=7Hz エタノールσ)共鳴 シグナル 104: t:鉗3 3.41:q:す2 6.66(S:G−5−チアゾ
ール−H)Z02(幅広S;NH2) 942 (d : NHGO:J=7Hz)X−線回折
パターン (N4−F”通板、−放射線x=ts4
1ei) 8.66 100 766 α46 7.25 Q、56 5.57 Q、17 5.22 (145 4,960,55 4,670,09 4,550,55 4,55α46 4.10 α9B &9 B 0.45 990 0.40 3.81 [1,42 i79 0.43 3.75 [140 五62 [110 五47 [126 5,69α46 3.24 Q、17 3.15 Q、06 3.08 0.18 2.86 0.09 十分な湿度を含有する空気中に12−16時間放置する
ことでこのような標品からエタノールを除去した。その
後では、懇−分光学においてエタノールは確りされえな
い、しかしGC(ガスクロマトグラフィー)分析は最大
1%の含有を示すが、それは上記手段を延長することで
また除去されつる。
して得られた・ 分析データ: Na 理険値6.4%(横
酸化残留物より) 実測値 6.4慟H
20理論値3.7 (1,5モル) (カールフイシキー法) 実測値 6.
8エタノール 理論値 9.
5(1,5モル)(ガスクロマトグラフィー法で)
実測値 85工R: β−ラクタム: 1
.775傭−1’H−NMR(a6−DMSO):
δ=2.14(S:ρ見2−チアゾール)3.23(
SAGす2−C0OHおよびセフ−(−2−リ2) 3.26(S : 0H2−COOHおよ〆メセフー(
−2−OH2) 3B!l(S: N−0−0H3) 4.06.4.51 (AB系ニ ーFH2−S : J =13 Hz )4.92 (
d : G−64: ) J=5Hz5−03(q:G
−7−H: J=5HzJ=7Hz エタノールσ)共鳴 シグナル 104: t:鉗3 3.41:q:す2 6.66(S:G−5−チアゾ
ール−H)Z02(幅広S;NH2) 942 (d : NHGO:J=7Hz)X−線回折
パターン (N4−F”通板、−放射線x=ts4
1ei) 8.66 100 766 α46 7.25 Q、56 5.57 Q、17 5.22 (145 4,960,55 4,670,09 4,550,55 4,55α46 4.10 α9B &9 B 0.45 990 0.40 3.81 [1,42 i79 0.43 3.75 [140 五62 [110 五47 [126 5,69α46 3.24 Q、17 3.15 Q、06 3.08 0.18 2.86 0.09 十分な湿度を含有する空気中に12−16時間放置する
ことでこのような標品からエタノールを除去した。その
後では、懇−分光学においてエタノールは確りされえな
い、しかしGC(ガスクロマトグラフィー)分析は最大
1%の含有を示すが、それは上記手段を延長することで
また除去されつる。
実施flJ 2
セフオシジン2ナトリウム
セフオシジン51.0?および炭酸水素ナト11ウム1
4.BPを水2201に溶解させた。この溶液を室温で
イソプロノぞノール4!+5011/へゆっくりと滴加
した。添加終了後に、最初には白濁した懸濁液より無色
結晶が沈殿した。ざらに4時間攪拌を続け、その後該固
型分吸引f過し、さらに−昼夜乾燥した。40℃/15
0smH5’圧力下でシリカゲル(ブルーゲル)上でざ
らに8時間乾燥させた後、54?の無色結晶状のセフオ
シジン・2ナトリ、ラムが得られた。
4.BPを水2201に溶解させた。この溶液を室温で
イソプロノぞノール4!+5011/へゆっくりと滴加
した。添加終了後に、最初には白濁した懸濁液より無色
結晶が沈殿した。ざらに4時間攪拌を続け、その後該固
型分吸引f過し、さらに−昼夜乾燥した。40℃/15
0smH5’圧力下でシリカゲル(ブルーゲル)上でざ
らに8時間乾燥させた後、54?の無色結晶状のセフオ
シジン・2ナトリ、ラムが得られた。
工Rニジβ−ラクタム: 1.775cm−”実施例
3 セフオシジン5.84Fおよび炭酸水素カリウム2.0
1を水3Qmに溶解させ、さらに、濾過した。
3 セフオシジン5.84Fおよび炭酸水素カリウム2.0
1を水3Qmに溶解させ、さらに、濾過した。
蚊溶液K(:/プロパツール30oIljを20−25
℃で添加し、さらに氷冷下で皺溶液をざらに1時間攪拌
した。戸別し、KOH上で乾燥して、無色結晶状のセフ
オシジン・2カリウム塩を141得た。
℃で添加し、さらに氷冷下で皺溶液をざらに1時間攪拌
した。戸別し、KOH上で乾燥して、無色結晶状のセフ
オシジン・2カリウム塩を141得た。
分析データ:
H2O理論値 11%(Q、5モル当り)(カールフ
ィシキー法) 実測値 11%(イソプロノ
ノール) 理論値 4.6%(Q、5モ閥り
)(ガスクロマトグラフィー法で) 実測値 5.4
%カリウム 理論値 111%(W
e化残留物より) 実測値 1Q、7%XRニジ
β−ラクタム 1.772m−’X−線回析一リー
ン (Nt−、i濾過板、銅放射−λ=t5418芙
) 3・92 0.80 6・72 0.61 3.64 Q、64 3.43 Q、54 i13 0.44 2.97 0.43 出発物質として用いたセフオシジンは、下記の方法で調
製されつる。
ィシキー法) 実測値 11%(イソプロノ
ノール) 理論値 4.6%(Q、5モ閥り
)(ガスクロマトグラフィー法で) 実測値 5.4
%カリウム 理論値 111%(W
e化残留物より) 実測値 1Q、7%XRニジ
β−ラクタム 1.772m−’X−線回析一リー
ン (Nt−、i濾過板、銅放射−λ=t5418芙
) 3・92 0.80 6・72 0.61 3.64 Q、64 3.43 Q、54 i13 0.44 2.97 0.43 出発物質として用いたセフオシジンは、下記の方法で調
製されつる。
2−(2−メルカプト−4−メチル−1,3−チアゾー
ル−5−イル)−酢酸の6.1?・を75mの水KM濁
し、さらに221Ij?の2N水酸化ナトリウム溶液で
pHな6.5に調整した。1混合液を70℃まで加熱し
、さらにセフオシジン119)をt有する751の水溶
液を2時間かけて皺温度で滴加した。#混合液をさらに
70℃に″C2時間攪拌し、さらK 2NNaOH溶液
(消費量:釣9−の2NNaOH溶液)を添加すること
kよってFH値を6に一定に保持した。
ル−5−イル)−酢酸の6.1?・を75mの水KM濁
し、さらに221Ij?の2N水酸化ナトリウム溶液で
pHな6.5に調整した。1混合液を70℃まで加熱し
、さらにセフオシジン119)をt有する751の水溶
液を2時間かけて皺温度で滴加した。#混合液をさらに
70℃に″C2時間攪拌し、さらK 2NNaOH溶液
(消費量:釣9−の2NNaOH溶液)を添加すること
kよってFH値を6に一定に保持した。
最終的に、該混合液を25℃まで冷却し、2NHGtq
液約5881を添加し、CpHが2.8まで低下する)
さらKO℃まで冷却した。沈殿物を吸引下Kr別し、2
0011/の水と共和十分に攪拌した後、再び吸引して
戸別した後、さらに100m1jの水で洗浄した。P4
0□。上、20℃、高真空度下で乾燥させた後、淡褐色
の生成物としてIQ、5Fのセフオシジンが得られた。
液約5881を添加し、CpHが2.8まで低下する)
さらKO℃まで冷却した。沈殿物を吸引下Kr別し、2
0011/の水と共和十分に攪拌した後、再び吸引して
戸別した後、さらに100m1jの水で洗浄した。P4
0□。上、20℃、高真空度下で乾燥させた後、淡褐色
の生成物としてIQ、5Fのセフオシジンが得られた。
このようにして得られた100?のセフオシジンを微粉
末化し、5001の水に懸濁し、炭酸水素ナトリウムと
共に水溶液とした。該溶液のpHを希塩酸で約6.5に
調整し、さらに懸濁物質類に由来するわずかに濁った核
溶液を1過し、ついで清澄な褐色P液を下記の如く調製
されたカラムへ導入した。
末化し、5001の水に懸濁し、炭酸水素ナトリウムと
共に水溶液とした。該溶液のpHを希塩酸で約6.5に
調整し、さらに懸濁物質類に由来するわずかに濁った核
溶液を1過し、ついで清澄な褐色P液を下記の如く調製
されたカラムへ導入した。
1に#のポリスチレン吸着剤HP 20 (XAD2お
よび類at物もまた適合する)を−メタノールで彬潤さ
せ、全量が45×10cIRのクロマトグラフィー用カ
ラムへ充填し、さらにメタノールが無くなるまf水で洗
浄した。
よび類at物もまた適合する)を−メタノールで彬潤さ
せ、全量が45×10cIRのクロマトグラフィー用カ
ラムへ充填し、さらにメタノールが無くなるまf水で洗
浄した。
カラムへ導かれた粗セフオシジン・ナトリウム塩溶液を
、6リツトルの水で洗浄した。1.6リツトルからなる
第1分画は、生成物を含まず廃棄される。残部の溶出液
を攪拌し、PH5まで酸性化サセ、少量の結晶核を添加
した後環境温度を保持しつつPH2,8までゆっくりと
酸性化させた。さらに60分間攪拌を続け、ついで固型
分を戸別した。五酸化リン上で徹底的に乾燥させた後の
収量=82?の無色結晶型のセフオシジン。
、6リツトルの水で洗浄した。1.6リツトルからなる
第1分画は、生成物を含まず廃棄される。残部の溶出液
を攪拌し、PH5まで酸性化サセ、少量の結晶核を添加
した後環境温度を保持しつつPH2,8までゆっくりと
酸性化させた。さらに60分間攪拌を続け、ついで固型
分を戸別した。五酸化リン上で徹底的に乾燥させた後の
収量=82?の無色結晶型のセフオシジン。
特許出願人 ヘキストウ7クチエンゲゼルシヤフト第
1頁の続き 0発 明 者 ユルゲン・プラムバッハドイツ連邦共和
国デー6000フラ ンクフルト・アム・マイン71メ ルジガー・ヴエッグlアー 0発 明 者 ヴアルター・デュールクハイマドイッ連
邦共和国デー6234ハッ タースハイム・アム・マイン・ イム・レルヘンフエルト45 0発 明 者 クラウス・フライシュマンドイツ連邦共
和国デー6500マイ ンツ・ヴインケルガーゼ8
1頁の続き 0発 明 者 ユルゲン・プラムバッハドイツ連邦共和
国デー6000フラ ンクフルト・アム・マイン71メ ルジガー・ヴエッグlアー 0発 明 者 ヴアルター・デュールクハイマドイッ連
邦共和国デー6234ハッ タースハイム・アム・マイン・ イム・レルヘンフエルト45 0発 明 者 クラウス・フライシュマンドイツ連邦共
和国デー6500マイ ンツ・ヴインケルガーゼ8
Claims (4)
- (1)7−β−[2−(2−アミノチアゾール−4−イ
ル)−2−シン−メトキシイミノアセトアミド]−3−
(5−カルボキシメチル−4−メチル−1,3−チアゾ
ール−2−イルチオメチル)セフ−3−エム−4−カル
ボン酸の結晶質水溶性塩、およびその水および/または
有機溶媒類との付加物類および#l媒和物類。 - (2)7−β−[2−(2−アミノチアゾール−4・−
イル)−2−シンーメトキシイ建ノア竜トアミr〕−3
−(5−カルボキシメチル−4−メチル−1,3−チア
ゾール−2−イルチオメチル)セフ−5−エム−4−カ
ルボン酸、およびその水および/または有機溶媒類との
付加物類および溶媒和物類の製造方法であって、該方法
は、少くとも2倍等量の塩基性化合物を含有する水に7
−β−[2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2
−シン−メトキシイミノアセトアミド”〕−5−<5−
カルボキシメチル−4−メチル−1,3−チアゾール−
2−イルチオメチル)セフ−6−エム−4−カルボン酸
を溶解させ、晶出が起るまで水混和性有機溶媒を添加し
、さらに必要なら、当#製造された付加物またはtjt
和物から有機#媒および適宜に水を除去することからな
り、更に有機fg媒の作用によってその後も俗書和物へ
転換させることもできることを製置とする方法。 - (3) 特許請求の範囲第1項で請求されたセエフエ
ム誘導体を含有する、細菌感染に対し有効な製剤。 - (4)細菌感染に対し有効な製剤の製造方法であって該
方法は、特許請求の範囲館1項で請求されたセエフエム
誘導体を適宜、常用の製剤用駄形剤類または希釈剤類と
共に投与に適合した剤型へ調製することからなる。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19813143537 DE3143537A1 (de) | 1981-11-03 | 1981-11-03 | Kristalline salze von cefodizim und verfahren zu ihrer herstellung |
DE3143537.8 | 1981-11-03 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS5885893A true JPS5885893A (ja) | 1983-05-23 |
JPH045038B2 JPH045038B2 (ja) | 1992-01-30 |
Family
ID=6145473
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP57193245A Granted JPS5885893A (ja) | 1981-11-03 | 1982-11-02 | 7−β−〔2−(2−アミノチアゾ−ル−4−イル)−2−シン−メトキシイミノアセトアミド〕−3−(5−カルボキシメチル−4−メチル−1,3−チアゾ−ル−2−イルチオメチル)セフ−3−エム−4−カルボン酸の結晶質水溶性塩およびその製造方法 |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4590267A (ja) |
EP (1) | EP0078532B1 (ja) |
JP (1) | JPS5885893A (ja) |
KR (1) | KR880001412B1 (ja) |
AT (1) | ATE24729T1 (ja) |
CA (1) | CA1186682A (ja) |
CS (1) | CS415691A3 (ja) |
DE (2) | DE3143537A1 (ja) |
DK (1) | DK163360C (ja) |
ES (1) | ES8307823A1 (ja) |
FI (1) | FI75573C (ja) |
GR (1) | GR76735B (ja) |
HU (1) | HU188604B (ja) |
IE (1) | IE54066B1 (ja) |
IL (1) | IL67134A (ja) |
MA (1) | MA19638A1 (ja) |
NO (1) | NO160582C (ja) |
NZ (1) | NZ202332A (ja) |
PH (1) | PH20488A (ja) |
PT (1) | PT75778A (ja) |
ZA (1) | ZA828004B (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2008079223A (ja) * | 2006-09-25 | 2008-04-03 | Audio Technica Corp | コンデンサーマイクロホンユニットおよびコンデンサーマイクロホン |
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3485860T2 (de) * | 1983-12-29 | 1993-01-14 | Mochida Pharm Co Ltd | Cephalosporinverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutishe praeparate. |
JPS60142987A (ja) * | 1983-12-29 | 1985-07-29 | Mochida Pharmaceut Co Ltd | セフアロスポリン誘導体 |
DE3405728A1 (de) * | 1984-02-17 | 1985-08-22 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verwendung von cephemverbindungen als immunmodulatoren |
US4840945A (en) * | 1985-04-01 | 1989-06-20 | Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephalosporin derivatives |
JPS63132893A (ja) * | 1986-11-25 | 1988-06-04 | Mochida Pharmaceut Co Ltd | 新規セフアロスポリン誘導体、その製法およびそれらを有効成分とする抗菌剤 |
US4880798A (en) * | 1986-11-25 | 1989-11-14 | Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephalosporin derivatives |
DE3911322A1 (de) * | 1989-04-07 | 1990-10-11 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung von cefodizim-dinatrium |
DE3923541A1 (de) * | 1989-07-15 | 1991-01-24 | Hoechst Ag | Cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
CN101723958B (zh) * | 2008-10-22 | 2011-12-21 | 丽珠医药集团股份有限公司 | 头孢地嗪钠药物及制备方法 |
CN101830915A (zh) * | 2010-05-13 | 2010-09-15 | 胡梨芳 | 头孢地嗪钠水合物及其制备方法和用途 |
CN102796118B (zh) * | 2012-05-29 | 2013-12-04 | 浙江亚太药业股份有限公司 | 一种头孢地嗪钠化合物实体、制备方法及其药物制剂 |
CN102898443B (zh) * | 2012-10-31 | 2015-12-16 | 天津青松华药医药有限公司 | 高收率超净高纯化头孢地嗪钠的精制方法 |
CN104031066B (zh) * | 2014-05-21 | 2016-06-29 | 丽珠医药集团股份有限公司 | 一种头孢地嗪钠药物及制备方法 |
CN108976247A (zh) * | 2018-10-22 | 2018-12-11 | 上海上药新亚药业有限公司 | 一种头孢地嗪钠的精制方法 |
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---|---|---|---|---|
DE2714880A1 (de) * | 1977-04-02 | 1978-10-26 | Hoechst Ag | Cephemderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
-
1981
- 1981-11-03 DE DE19813143537 patent/DE3143537A1/de not_active Withdrawn
-
1982
- 1982-11-01 FI FI823718A patent/FI75573C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-11-01 KR KR8204907A patent/KR880001412B1/ko active
- 1982-11-01 NZ NZ202332A patent/NZ202332A/en unknown
- 1982-11-01 GR GR69684A patent/GR76735B/el unknown
- 1982-11-01 NO NO823625A patent/NO160582C/no not_active IP Right Cessation
- 1982-11-01 IL IL67134A patent/IL67134A/xx not_active IP Right Cessation
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- 1982-11-02 HU HU823506A patent/HU188604B/hu unknown
- 1982-11-02 CA CA000414646A patent/CA1186682A/en not_active Expired
- 1982-11-02 ES ES517024A patent/ES8307823A1/es not_active Expired
- 1982-11-02 IE IE2617/82A patent/IE54066B1/en not_active IP Right Cessation
- 1982-11-02 PH PH28074A patent/PH20488A/en unknown
- 1982-11-02 DE DE8282110072T patent/DE3274984D1/de not_active Expired
- 1982-11-02 PT PT75778A patent/PT75778A/pt unknown
- 1982-11-02 EP EP82110072A patent/EP0078532B1/de not_active Expired
- 1982-11-02 ZA ZA828004A patent/ZA828004B/xx unknown
- 1982-11-02 AT AT82110072T patent/ATE24729T1/de not_active IP Right Cessation
- 1982-11-03 MA MA19850A patent/MA19638A1/fr unknown
-
1985
- 1985-08-28 US US06/770,406 patent/US4590267A/en not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-12-30 CS CS914156A patent/CS415691A3/cs unknown
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2008079223A (ja) * | 2006-09-25 | 2008-04-03 | Audio Technica Corp | コンデンサーマイクロホンユニットおよびコンデンサーマイクロホン |
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PT75778A (de) | 1982-12-01 |
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