CS415691A3 - Crystalline salts of cephodizim and process for preparing thereof - Google Patents
Crystalline salts of cephodizim and process for preparing thereof Download PDFInfo
- Publication number
- CS415691A3 CS415691A3 CS914156A CS415691A CS415691A3 CS 415691 A3 CS415691 A3 CS 415691A3 CS 914156 A CS914156 A CS 914156A CS 415691 A CS415691 A CS 415691A CS 415691 A3 CS415691 A3 CS 415691A3
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- water
- methyl
- organic solvent
- crystalline
- beta
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 23
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 33
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 19
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 10
- XDZKBRJLTGRPSS-BGZQYGJUSA-N cefodizime Chemical class S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1CSC1=NC(C)=C(CC(O)=O)S1 XDZKBRJLTGRPSS-BGZQYGJUSA-N 0.000 claims description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 229960001958 cefodizime Drugs 0.000 claims description 15
- -1 2-amino-thiazol-4-yl Chemical group 0.000 claims description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 11
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 8
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 8
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 claims description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 claims description 2
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 claims 2
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 claims 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- IKWLIQXIPRUIDU-ZCFIWIBFSA-N (6r)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CCS[C@@H]2CC(=O)N12 IKWLIQXIPRUIDU-ZCFIWIBFSA-N 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 description 5
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 239000003791 organic solvent mixture Substances 0.000 description 4
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 4
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N tetraphosphorus decaoxide Chemical compound O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 3
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 238000005452 bending Methods 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- 229960004261 cefotaxime Drugs 0.000 description 2
- AZZMGZXNTDTSME-JUZDKLSSSA-M cefotaxime sodium Chemical compound [Na+].N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(C)=O)CS[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CSC(N)=N1 AZZMGZXNTDTSME-JUZDKLSSSA-M 0.000 description 2
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000002655 kraft paper Substances 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYBOCQHDFLVQIB-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methyl-2-sulfanylidene-3h-1,3-thiazol-5-yl)acetic acid Chemical compound CC=1N=C(S)SC=1CC(O)=O KYBOCQHDFLVQIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- SHZIWNPUGXLXDT-UHFFFAOYSA-N caproic acid ethyl ester Natural products CCCCCC(=O)OCC SHZIWNPUGXLXDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 229960000603 cefalotin Drugs 0.000 description 1
- MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N cefazolin Chemical compound S1C(C)=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CN3N=NN=C3)[C@H]2SC1 MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N 0.000 description 1
- 229960001139 cefazolin Drugs 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- VUFGUVLLDPOSBC-XRZFDKQNSA-M cephalothin sodium Chemical compound [Na+].N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC(=O)C)C([O-])=O)C(=O)CC1=CC=CS1 VUFGUVLLDPOSBC-XRZFDKQNSA-M 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-O diethylammonium Chemical compound CC[NH2+]CC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- KCIDZIIHRGYJAE-YGFYJFDDSA-L dipotassium;[(2r,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl] phosphate Chemical class [K+].[K+].OC[C@H]1O[C@H](OP([O-])([O-])=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O KCIDZIIHRGYJAE-YGFYJFDDSA-L 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- JEGUKCSWCFPDGT-UHFFFAOYSA-N h2o hydrate Chemical compound O.O JEGUKCSWCFPDGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229940035429 isobutyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000011005 laboratory method Methods 0.000 description 1
- 229940116108 lactase Drugs 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-O triethylammonium ion Chemical compound CC[NH+](CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/36—Methylene radicals, substituted by sulfur atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
Description
áefcš VŠETEČKAadvokát S»i^HA1(ŽMSe
Krystalické soli cefodizimu a způsob jejich výroby
Oblast techniky Předmětem vynálezu jsou krystalické, ve voděrozpustné soli kyseliny 7-beta-/“’2-/2-aminothiazol-4--yl/-2-syn-methoxyiminoacetamido_7-3-/5-karboxymethyl-4-- me thy 1-1,3- thi az o 1- 2- y 1-1 hi ome thy 1/- c e f- 2- em- 4-k arbo xy-lové vzorce I , které mají také generické označenícefodizim, jakož i způsob výroby uvedených sloučenin.
co &
C\J
W
Oblast techniky
Cefodizim /viz BE 865 632/ vykazuje vedlevysoké antibakteriální aktivity a význačné beta-lakta-mázové sk±±xx stability podstatně prodloužený poločas eli-minace. Tyto vlastnosti jej řadí mezi cenná antibioti-ka. Parenterálně je však cefodizim vzhledem ke "své zce-la nepatrné rozpustnosti ve vodě nepoužitelný.
Naproti tomu jsou jeho amorfní a krystalic-ké, ve vodě rozpustné soli obzvláště dobře vhodné proparenterální aplikaci. Krystalické, ve vodě rozpustnésoli cefodizimu nejsou v uvedeném belgickém patentovémspise č. 865 632 popsány. Z celé řady hledisek je vhodné usilovat ozískání solí cefodizimu v krystalické formě. Všeobecněse pomocí krystalisace dosáhne vysoké čistoty produktu.
Je také tímto způsobem umožněno získat v případech, v nichžse rozpouštědlo nebo jiná látka, použitá při výrobě soli,ukládá nebo absorbuje v krystalické mřížce, produkty de-finovaného nebo reprodukovatelného složení. Získaný pro-dukt se tak může lehce standardisovat. S krystalickýmiprodukty lze kromě toho lépe manipulovat, než je tomu uproduktů amorfních. Toto hraje velkou roli obzvláště přiisolaci produktu, například pomocí filtrace nebo odstře-ďování. Je však také ulehčena plnitelnost například zvý-šenou smáčivostí. Úkolem předloženého vynálezu tedy je výrobakrystalických, ve vodě rozpustných solí cefodizimu vzor-ce I , jakož i jeho adduktů, popřípadě solvátů, s vodounebo s organickými rozpouštědly.
Způsoby výroby krystalických solí nejrůzněj- i ších cefalosporinů, popsané v patentové a ostatní lite-ratuře, nevedou při jejich aplikaci na cefodizim k žádou-cím výsledkům. Tak se například nemohl s úspěchem pou-žít způsob výroby krystalické sodné soli cefotaximu, po-psaný v DE-OS č. 2 708 439 · Při tomto způsobu nastávákrystalisace soli z methylalkoholového roztoku při teplo-tě místnosti. Rozpustnost dvojsodné soli cefodizimu jevšak ve srovnání se sodnými solemi jiných cefalosporinůpodstatně vyšší.
Také specielní způsob sušení vymrazováním,pro získání krystalických sodných solí například cefalo-ridinu , cefalothinu nebo cefazolinu , popsaný v DE-OSč, 26 14 668 , vedl pouze k získání amorfní dvojsodné so-li cefodizimu . Při tomto stavu techniky nebylo možno očeká-vat, že by pokusy, převést cefodizim na výborně krysta-lisující soli, měly úspěch.
Podstata vynálezu Předmětem předloženého vynálezu tedy jsoukrystalické, ve vodě rozpustné soli kyseliny 7-beta--/~2-/2-aminothiazol-4-yl/-2-syn-methoximino-acetamido_7--3-/5-karboxymethyl-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl-thiomethyl/-cef-3-em-karboxylové ·, jakož i jejich addukty a solvá-ty s vodou a/nebo organickými rozpouštědly.
Bylo zjištěno, že se krystalické, ve voděrozpustné soli cefodizimu získají tak, že se kyselinaobecného vzorce I převede do roztoku s alespoň dvojná-sobným ekvivalentem basické sloučeniny ve vodě, tento roztok se smísí s organickým rozpouštědlem mísitelným svodou s výjimkou methylalkoholu až do započetí krystali-sace, a pokud je to žádoucí, tak se z takto získaných ad-duktů a solvátů organické rozpouštědlo a popřípádě takévoda odstraní.
Basická sloučenina se může používat v nepatr-ném přebytku, výhodně však v množství 2 moly , vztaženona jeden mol cefodizimu.
Pro získání solí podle předloženého vynálezujsou vhodné anorganické a organické base, které jako ka-tionty obsahují kationty alkalických kovů, jako je napří-klad lithium, sodík nebo draslík, výhodně sodík a draslík,obzvláště výhodně však draslík, kationty kovů alkalic-kých zemin, jako je například hořčík a vápník, amonium,jakož i substituované amonné ionty, jako je napříkladdiethylamonium nebo triethylamonium. Jako anionty těch-to basí je možno uvést hydroxylový iont , hydrogenuhliči-tanový iont, uhličitanový iont nebo anionty organickýchkyselin s 1 až 8 , výhodně 1 až 4 uhlíkovými ato-my, jako je například mravenčanový iont, octanový iont,propionátový iont, alfa-methylpropionátový iont a 2--ethylhexanoátový iont, ale také anionty obecného vzorceRO” , ve kterém značí R alkylovou skupinu s 1 až 4uhlíkovými atomy, jako je například methylová skupina,ethylová skupina, n-propylová skupina, isopropylová sku-pina, n-butylová skupina, isobutylová skupina, 2-buty-lová skupina nebo terč.-butylová skupina, výhodně methy-lová a ethylová skupina. Dobré kationty mohou ale takébýt basické aminokyseliny, jako je například lysin neboarginin, ve své protonisované formě.
Jako organická, s vodou mísitelná rozpoušted- i la, přicházejí v úvahu například ethylalkohol, isopropyl-alkohol, propylalkohol, butylalkohol, 2-butylalkohol,isobutylalkohol, terč.-butylalkohol, aceton, tetrahydro-furan, 1,4-dioxan, nebo jejich směsi. Methylalkohol ne-přichází vzhledem k výše uvažovaným nedobrým rozpouště-cím poměrům v úvahu. Obzvláště výhodný je ethylalkohol,propylalkohol, isopropylalkohol a aceton. Pro zdokonale-ní krystalisace se může k suspensi krystalů ve směsi vodya s vodou mísitelného organického rozpouštědla přidat ta-ké rozpouštědlo nemísitelné s vodou, jako je například diethylether , diisopropylether a toluen.
Koncentrace vodného roztoku soli cefodizi-mu , která se má podle vynálezu přivést ke krystalisacipřídavkem organického rozpouštědla, je účelně v rozmezí5 až 50 % hmotnostních, výhodně v rozmezí asi 10 až30 % hmotnostních.
Množství celkem přidávaného organického roz-pouštědla, popřípadě směsi rozpouštědel, činí až asi dva-cetinásobek objemu vodného roztoku. Je možné také pou-žití ještě většího množství, nepřináší to však zpravidlažádné zvláštní výhody. Směšování vodného roztoku s or-ganickým rozpouštědlem, popřípadě směsí organických roz-pouštědel je třeba provádět pomalu, například po kapkách,aby se dosáhlo dobré krystalinity a tím také vysoké čis-toty produktu. Účelně probíhá krystalisace při teplotě míst-nosti, avšak také při teplotách například 0 až 60 °Cse dosáhne dobrých výsledků. Dodatečné míchání po dobuaž asi 3 hodiny a více krystalisaci zdokonaluje.
Uvedeným způsobem získané krystaly soli ce-fodizimu se oddělí pomocí běžných laboratorních metod, ví jako je například filtrace, podle požadavků i za steril-ních podmínek, a za vysokého vakua se zbaví ulpělého roz-pouštědla. Obsahují jako addukty, popřípadě solváty,na jeden mol soli ještě až 2 moly vody a až 2 moly or-ganického rozpouštědla.
Odstranění organického rozpouštědla z krysta-lického produktu se muže provádět různými způsoby. Takje možno organický solvent vyměnit proti vodě buď navzduchu /s dostatečným obsahem vlhkosti, to znamená ví-ce než 50 %/ , nebo v uzavřené nádobě vesitExa: atmosfé-ře. Přijímání vody je zpravidla úplné po asi 12 až 72hodinách. Takto zpracované krystaly neobsahují již žád-ný organický solvent a vykazují obsah vody 3 až 3,5molu vody na jeden mol soli.
Když se krystaly získané filtrací podrobí pů-sobení vysokého vakua /méně než 1 torr/, odstraní sejak organické rozpouštědlo, tak také voda, obzvláště zapřítomnosti vysoušečiho prostředku, jako je napříkladkoncentrovaná kyselina sírová, anhydrid kyseliny fosfo-rečné, nebo také hydroxid draselný nebo hydroxid sodný,jakož i silikagel /Blaugel/ .
Takovýto vzorek přijímá opět vodu až do ob-sahu 3 až 3>5 molu vody na jeden mol soli, když se zpracuje za stejných podmínek, jaké jsou výše popsány pro od-stranění organického rozpouštědla z krystalického produk-tu, bez toho, že by se ztratily dále definované krysta-lické vlastnosti. Působením organického rozpouštědla semůže krystalická sůl, neobsahující vodu a rozpouštědla, také převést na solvát.
Zkoušky na stabilitu, prováděné s krystalic-kou sodnou solí cefodizimu s různým obsahem vody a sol- 7 - ventu, ukázaly, že obzvláště skoro bezvodé šarže nevyka-zují při například jednoměsíčním skladování při teplotě60 °C prakticky žádný úbytek antibiotické účinnosti,čímž je prokázán pozitivní vliv definovaného obsahu vodya solventu a definované krystalinity na stabilitu uvede-né soli. Příklady provedení vynálezu následující příklady provedení slouží k bliž-šímu objasnění předloženého vynálezu, bez toho, že by setento omezoval pouze na tyto příklady. Příklad 1
Dvojsodná sůl kyseliny 7-beta-/ 2-/2-aminothiazol-4--yl/-2-syn-me thoxy imino-ac e tamido_7-3-/5-karboxym e thy1-4--me thyl-1,3- thiazo 1- 2-yl- thiome thyl/- cef- 3- em- 4-karboxy-lové /dvojsodná sůl cefodizimu/ 46,0 g cefodizimu se suspenduje ve 100 mlvody, smísí se se 13,2 g bezvodého hydrogenuhličitanusodného a tato směs se míchá při teplotě místnosti aždo úplného rozpuštění. Slabě zažloutlý roztok se rozmí-chá se 2 g filtračního uhlí, přefiltruje se a filtrátse zředí vodou na objem 150 ml. K tomuto roztoku se zastálého míchání přikapává při teplotě v rozmezí 20 až25 °C 1000 ml ethylalkoholu. Po ukončení přídavku sesměs dále míchá za chlazení ledem po dobu jedné hodiny apotom se přefiltruje. Uvedeným způsobem se získá 34,1 gdvojsodná soli cefodizimu ve formě bezbarvých krysta-lů.
Analysa :
Na spočteno 6,4 % /ze sulfátového popela/ zjištěno 6,4 % h2o spočteno 3,7 /1,5 mol/ /methoda Karl Fischerova/ zjištěno 3,8 ethylalkohol spočteno 9,5 /1,5 mol/ /plynová chromatografiE/ zjištěno 8,5 IR : ^beta-laktam : 1775 031 1 : delta = 2,14 /s; CH2~thiazol/ 3.23 /s; CH2-COOH a cef-/-2- -ch2/ 3.26 / - " - / 3.83 /s; N-O-CHy 4.03 , 4.51 /AB-systém; -CH2· J=13 Hz/ 4.92 /d; C-6-H; J=5Hz 5.03 /g; C-7-H; J= 5 Hz J=7 Hz/ 04 ; + i CH3 41 ; q i CH2 6 .66 /s; C-5-thiazol-H/
Resonanzsign.
Ethylalkohol : 3.41 ; q ϊ CH2 7.02 /široké s ; NH2/9.42 /d; NHCOi J=7 Hz/
Diagram ohybu rentgenového záření /niklem filtrovanéCu-záření ; lambda = 1,5418 i/ vzdálenost od relativní roviny sítě d intensita /J/J / max 8,66 1,00 7^63 0,43 7,25 0,36 6,57 0,16 6,32 0,49 5,37 0,17 5,22 0,45 4,96 0,35 4,67 0,09 4,55 0,33 4,33 0,46 4,10 0,98 3,98 0,45 9,90 . 0,40 3,81 0,42 3,79 0,43 3,73 0,40 3,62 0,10 3,47 0,26 3,39 0,43 3,24 0,17 3,15 0,06 3,08 0,18 2,86 0,09 10 - Z takovéhoto vzorku se ethylalkohol odstranístáním na vzduchu o dostatečné vlhkosti po dobu 12 až16 hodin. RMR-spektroskopicky se potom neprokáže žádnýalkohol, GC-analysa vykazuje obsah maximálně 1 % , kterése muže rovněž odstranit prodloužením této procedury. Příklad
Dvoj'sodná sůl cefodizimu 51,0 g cefodizimu se rozpusí se 14,8 g hy-drogenuhličitanu sodného ve 220 ml vody. Získaný roztokse pomalu přikape při teplotě místnosti do 4350 ml iso-propylalkoholu. Z nejprve mléčně zakalené suspense vypa-dávají po ukončení přídavku bezbarvé krystaly. Tato směsse ponechá ještě po dobu 4 hodin míchat, odsaje se a su-ší se přes noc. Po dalších 8 hodinách při teplotě40 °C a tlaku 150 Torr nad silikagelem /Blaugel/ sezíská 54 g dvoj sodné soli Cefodizimu ve formě bezbar-vých krystalů.
IR beta-laktam 1775 cm" -1 Příklad 3
Dvoj draselná sůl cefodizimu 5,84 g cefodizimu se rozpustí se 2,0 g hy-drogenuhličitanu draselného ve 30 ml vody a získaný roz-tok se přefiltruje. Při teplotě v rozmezí 20 až 25 Cse k tomuto roztoku přidá 300 ml isopropylalkoholu asměs se míchá po dobu jedné hodiny za chlazení ledem.
Po filtraci a vysušení pomocí hydroxidu draselnéno se zís- 11 - ká 3,4 g dvojdraselné soli defodizimu ve formě bezbar-vých krystalů.
Analysa : H20 /metoda Karl Fischerova/ spočteno zjištěno 1,1 %1,1 % /0,5 mol/ isopropylalkohol spočteno 4,3 % * /0,5 mol/ /plynová chromatografie/ zjištěno 5,4 % draslík spočteno 11,1 % /ze sulfátového popela/ zjištěno 10,7 % IR : ^beta-laktam : 1772 cm
Diagram ohybu rentgenového záření /niklem filtrovanéCu-záření lambda = 1,5418 &/ vzdálenost od relativní intensita roviny sítě d 7J7^max7 18,01 0,98 12,96 0,81 9,98 0,29 8,51 0,30 8,25 0,53 7,15 0,27 6,63‘ 0,19 6,04 0,15 5,66 0,27 5,41 0,52 12 -
Pokračování tabulky vzdálenost odroviny sítě d relativní intensita 5,21 0,28 5,01 0,16 4,80 0,18 4,60 0,31 4,59 0,39 4,52 0,43 4,36 0,45 4,27 0,69 4,11 0,86 4,04 1,00 3,92 0,80 3,72 0,61 3,64 0,64 3,43 0,54 3,13 0,44 2,97 0,43
Cefodiazim , používaný jako výchozí materiál,se může získat následujícím způsobem. 6,1 g kyseliny 2-/2-merkaptffi-4-methyl-l,3--thiazol-5-yl/-octové se suspenduje v 75 ml vody, na- 13 - čež se hodnota pH nastaví na 6,5 pomocí 22 ml 2Nhydroxidu sodného. Reakční směs se zahřeje na teplotu70 °C a během 2 hodin se při této teplotě přikape roz-tok 11,9 g cefotaxim v 75 ml vody. Reakční směs sedále míchá při teplotě · 70 °G po dobu 2 hodin a pří-davkem 2N roztoku hydroxidu sodného se udržuje hodnotapH 6,5 /spotřeba asi 9 ml 2N roztoku hydroxidu sodné-ho/ .
Nakonec se reakční směs ochladí na teplotu25 °C , přidá se asi 38 ml 2N roztoku kyseliny chloro-vodíkové /hodnota pH klesne na 2,8/ , načež se ochla-dí na teplotu 0 °C . Vytvořená sraženina se odsaje,rozmíchá se s 200 ml vody, znovu se odsaje a promyje sedalšími 100 ml vody. Po vysušení za vysokého vakua nad^ΛθΙΟ asi 20 °C se z;i-ská 10,5 g cefodizimu ve formě žlutohnědě zbarveného produktu. 100 g takto získaného cefodizimu se jemněrozmělní, suspenduje se ve 300 ml vody a s hydrogenuhli-čitanem sodným se převede do roztoku. Pomocí zředěné ky-seliny chlorovodíkové se hodnota pH roztoku nastaví naasi 6,5 , suspendovanými látkami silně zakalený roztokse přefiltruje a čirý, hnědě zbarvený filtrát, se převe-de na sloupec, který byl připraven následujícím způsobem : 1 kg polystyrénové adsorpční pryskyřiceHP 20 /také je mimi jiné vhodná XAD2/ se nechá nabot-nat působením methylalkoholu, toto množství se naplní dochromatografické trubice 45 x 10 cm a podle potřeby sepomocí vody zbaví methylalkoholu.
Nanesený roztok sodné soli cefodizimu /suro-vé/ se eluuje pomocí šesti litrů vody. První frakce oobjemu 1,6 litrů neobsahuje žádný produkt a odvede se . - 14 -
Ostatní.eluát se.za míchání okyselí na pH 5 , přidajíse očkovací krystaly a pomalu, za zachovávání teplotymístnosti se okyseluje až na pH 2,8 . Směs se necháještě dalších 30 minut míchat, načež se přefiltruje.Výtěžek po úplném vysušení pomocí oxidu fosforečného či-ní 82 g cefodizimu ve formě bezbarvých krystalů.
Claims (4)
- i· 15 - <mr.i8iloíV$STC6KA advofeáftPATENTOVÉ N Á ROKY1. Krystalické soli cefodizimu, tedy kyseliny 7-beta-/"2-/2-amino thiazo1-4-y 1/-2-syn-me thoxyimino-ac e t-amido ý-3-/5-karboxymethyl-4-methy1-1,3-thiazol-2-yl--thiomethyl/-cef-3-em-4-karboxylové, rozpustné ve vodě,jakož i jejich adsřukty a solváty s vodou a/nebo orga-nickými rozpouštědly.
- 2. Způsob výroby krystalických, ve vodě rozpust-ných solí kyseliny 7-beta-/ 2-/2-aminothiazol-4-yl/-2- -syn-me thoxyimino-ac e tamido_7~ 3-/5-karboxyme thy1- 4-met-hyl-1,3-thiazo1-2-yl-4-thiomethyl/-cef-3-em-4-karboxylo-vé, jakož i jejich adáuktů a solvátů s vodou a/nebo or-ganickými rozpouštědly, podle nároku 1 , vyznačující se tím, že se kyselina7-beta-/" 2-/2-amino thiazo 1-4-yl/-2-syn-me thoxyimino-acet-amido_7- 3- /5- karboxyme thy 1- 4-me thyl-1,3- thiazo 1- 2-yl- thio-methyl/- cef-3-em-4-karboxylová převede do roztoku s ales-poň dvojnásobným ekvivalentem basické sloučeniny, tentoroztok se smísí s organickým rozpouštědlem mísitelným svodou s výjimkou methylalkoholu až do krystalisace, a po-kud je to žádoucí, z takto získaných adduktů nebo solvá-tů se organické rozpouštědlo a popřípadě také voda od-straní, načež se potom může provést působením organické-ho rozpouštědla také ještě převedení na solvát.
- 3. Farmaceutický prostředek účinný proti bakte- riální infekci, vyznačující se tím,mové deriváty podle nároku 1 . že obsahuje cefe- 16 -
- 4. Způsob výroby farmaceutického prostředku, účinného proti-bakteriální, infekci, vyznačující setím, že se cefemový de-rivát podle nároku 1 zpracuje popřípadě s farmaceutic-ky běžnými nosnými látkami nebo zřeďovacími prostředky nafarmaceuticky vhodnou formu.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19813143537 DE3143537A1 (de) | 1981-11-03 | 1981-11-03 | Kristalline salze von cefodizim und verfahren zu ihrer herstellung |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS415691A3 true CS415691A3 (en) | 1992-06-17 |
Family
ID=6145473
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS914156A CS415691A3 (en) | 1981-11-03 | 1991-12-30 | Crystalline salts of cephodizim and process for preparing thereof |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4590267A (cs) |
| EP (1) | EP0078532B1 (cs) |
| JP (1) | JPS5885893A (cs) |
| KR (1) | KR880001412B1 (cs) |
| AT (1) | ATE24729T1 (cs) |
| CA (1) | CA1186682A (cs) |
| CS (1) | CS415691A3 (cs) |
| DE (2) | DE3143537A1 (cs) |
| DK (1) | DK163360C (cs) |
| ES (1) | ES8307823A1 (cs) |
| FI (1) | FI75573C (cs) |
| GR (1) | GR76735B (cs) |
| HU (1) | HU188604B (cs) |
| IE (1) | IE54066B1 (cs) |
| IL (1) | IL67134A (cs) |
| MA (1) | MA19638A1 (cs) |
| NO (1) | NO160582C (cs) |
| NZ (1) | NZ202332A (cs) |
| PH (1) | PH20488A (cs) |
| PT (1) | PT75778A (cs) |
| ZA (1) | ZA828004B (cs) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0150507B1 (en) * | 1983-12-29 | 1992-08-05 | Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephalosporin derivatives, processes for producing the same and compositions containing them |
| JPS60142987A (ja) * | 1983-12-29 | 1985-07-29 | Mochida Pharmaceut Co Ltd | セフアロスポリン誘導体 |
| DE3405728A1 (de) * | 1984-02-17 | 1985-08-22 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verwendung von cephemverbindungen als immunmodulatoren |
| US4840945A (en) * | 1985-04-01 | 1989-06-20 | Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephalosporin derivatives |
| JPS63132893A (ja) * | 1986-11-25 | 1988-06-04 | Mochida Pharmaceut Co Ltd | 新規セフアロスポリン誘導体、その製法およびそれらを有効成分とする抗菌剤 |
| US4880798A (en) * | 1986-11-25 | 1989-11-14 | Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephalosporin derivatives |
| DE3911322A1 (de) * | 1989-04-07 | 1990-10-11 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung von cefodizim-dinatrium |
| DE3923541A1 (de) * | 1989-07-15 | 1991-01-24 | Hoechst Ag | Cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| JP4731437B2 (ja) * | 2006-09-25 | 2011-07-27 | 株式会社オーディオテクニカ | コンデンサーマイクロホンユニットおよびコンデンサーマイクロホン |
| CN101723958B (zh) * | 2008-10-22 | 2011-12-21 | 丽珠医药集团股份有限公司 | 头孢地嗪钠药物及制备方法 |
| CN101830915A (zh) * | 2010-05-13 | 2010-09-15 | 胡梨芳 | 头孢地嗪钠水合物及其制备方法和用途 |
| CN102796118B (zh) * | 2012-05-29 | 2013-12-04 | 浙江亚太药业股份有限公司 | 一种头孢地嗪钠化合物实体、制备方法及其药物制剂 |
| CN102898443B (zh) * | 2012-10-31 | 2015-12-16 | 天津青松华药医药有限公司 | 高收率超净高纯化头孢地嗪钠的精制方法 |
| CN104031066B (zh) * | 2014-05-21 | 2016-06-29 | 丽珠医药集团股份有限公司 | 一种头孢地嗪钠药物及制备方法 |
| CN108976247A (zh) * | 2018-10-22 | 2018-12-11 | 上海上药新亚药业有限公司 | 一种头孢地嗪钠的精制方法 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2714880A1 (de) * | 1977-04-02 | 1978-10-26 | Hoechst Ag | Cephemderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
-
1981
- 1981-11-03 DE DE19813143537 patent/DE3143537A1/de not_active Withdrawn
-
1982
- 1982-11-01 FI FI823718A patent/FI75573C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-11-01 KR KR8204907A patent/KR880001412B1/ko not_active Expired
- 1982-11-01 IL IL67134A patent/IL67134A/xx not_active IP Right Cessation
- 1982-11-01 NZ NZ202332A patent/NZ202332A/en unknown
- 1982-11-01 GR GR69684A patent/GR76735B/el unknown
- 1982-11-01 NO NO823625A patent/NO160582C/no not_active IP Right Cessation
- 1982-11-02 ZA ZA828004A patent/ZA828004B/xx unknown
- 1982-11-02 DE DE8282110072T patent/DE3274984D1/de not_active Expired
- 1982-11-02 AT AT82110072T patent/ATE24729T1/de not_active IP Right Cessation
- 1982-11-02 CA CA000414646A patent/CA1186682A/en not_active Expired
- 1982-11-02 IE IE2617/82A patent/IE54066B1/en not_active IP Right Cessation
- 1982-11-02 EP EP82110072A patent/EP0078532B1/de not_active Expired
- 1982-11-02 ES ES517024A patent/ES8307823A1/es not_active Expired
- 1982-11-02 PT PT75778A patent/PT75778A/pt unknown
- 1982-11-02 HU HU823506A patent/HU188604B/hu unknown
- 1982-11-02 PH PH28074A patent/PH20488A/en unknown
- 1982-11-02 JP JP57193245A patent/JPS5885893A/ja active Granted
- 1982-11-02 DK DK486482A patent/DK163360C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-11-03 MA MA19850A patent/MA19638A1/fr unknown
-
1985
- 1985-08-28 US US06/770,406 patent/US4590267A/en not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-12-30 CS CS914156A patent/CS415691A3/cs unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK163360C (da) | 1992-07-13 |
| CA1186682A (en) | 1985-05-07 |
| EP0078532B1 (de) | 1987-01-07 |
| NO823625L (no) | 1983-05-04 |
| FI823718L (fi) | 1983-05-04 |
| PT75778A (de) | 1982-12-01 |
| KR840002404A (ko) | 1984-07-02 |
| HU188604B (en) | 1986-04-28 |
| ES517024A0 (es) | 1983-08-01 |
| DE3143537A1 (de) | 1983-05-11 |
| DE3274984D1 (en) | 1987-02-12 |
| FI75573B (fi) | 1988-03-31 |
| ZA828004B (en) | 1983-08-31 |
| NZ202332A (en) | 1985-10-11 |
| FI823718A0 (fi) | 1982-11-01 |
| MA19638A1 (fr) | 1983-07-01 |
| NO160582B (no) | 1989-01-23 |
| JPH045038B2 (cs) | 1992-01-30 |
| IE822617L (en) | 1983-05-03 |
| US4590267A (en) | 1986-05-20 |
| NO160582C (no) | 1989-05-03 |
| GR76735B (cs) | 1984-08-30 |
| FI75573C (fi) | 1988-07-11 |
| IL67134A0 (en) | 1983-03-31 |
| IE54066B1 (en) | 1989-06-07 |
| IL67134A (en) | 1986-01-31 |
| EP0078532A2 (de) | 1983-05-11 |
| ATE24729T1 (de) | 1987-01-15 |
| KR880001412B1 (ko) | 1988-08-01 |
| EP0078532A3 (en) | 1984-09-12 |
| DK486482A (da) | 1983-05-04 |
| JPS5885893A (ja) | 1983-05-23 |
| PH20488A (en) | 1987-01-16 |
| DK163360B (da) | 1992-02-24 |
| ES8307823A1 (es) | 1983-08-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS415691A3 (en) | Crystalline salts of cephodizim and process for preparing thereof | |
| KR100442717B1 (ko) | 세프디니르의 결정성 아민 염 | |
| CA1060454A (en) | 7-methoxycephalosporin derivatives | |
| US4910301A (en) | Cefepime cephalosporin salts | |
| FI63586C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 7-beta-(2-oxiimino-2-arylacetamido)-3-(sulfoalkyltetrazol-5-yltiometyl)-3-cefem-4-karboxylsyror med antibakteriell verkan | |
| AU597262B2 (en) | Cephalosporin salts and injectable compositions | |
| CA1285554C (en) | Method for preparing crystalline cefadroxil monohydrate | |
| US4260607A (en) | Cephalosporin esters | |
| US5831086A (en) | Production of cefotaxime and new sodium salts | |
| EP0581220B1 (en) | Process for preparing cephalosporin intermediates | |
| IE902115A1 (en) | Crystalline cephem acid addition salts and processes for their preparation | |
| CZ282160B6 (cs) | Způsob přípravy cefalosporinového antibiotika | |
| US5244891A (en) | Injectable compositions of cefepime dihydrochloride hydrate | |
| CA1236089A (en) | Ceftazidime | |
| WO2008041100A1 (en) | Improved process for the preparation of cephalosporin antibiotics | |
| US4994451A (en) | Cephalosporin salts and injectable compositions | |
| KR940009793B1 (ko) | 카복실산 아미드의 제조방법 | |
| CA1339419C (en) | Crystalline dihydrochloride of cephalosporin derivative and a method forpreparation thereof | |
| CZ9193A3 (en) | Process for preparing hemiheptahydrate of disodium salt cefriaxon | |
| US4178443A (en) | Derivatives of 7 [-substituted oxyimins acetamido] cephalosporins | |
| CA1185599A (en) | Cephalosporin derivatives | |
| CA1204437A (en) | Process for the manufacture of cephalosporins | |
| EP0178527A2 (en) | Cephalosporin compounds and process for their preparation | |
| FI67084C (fi) | Vid framstaellning av terapeutiskt vaerdefulla cefalosporiner anvaendbara 7(2-(2-(skyddad-amino)-4-tiazolyl)-2-metoxiiminoacetamido)cefalosporinderivat | |
| SI7911233A8 (sl) | Postopek za pripravo derivatov cefalosporina |