CS415691A3 - Crystalline salts of cephodizim and process for preparing thereof - Google Patents

Description

áefcš VŠETEČKAadvokát S»i^HA1(ŽMSe

Krystalické soli cefodizimu a způsob jejich výroby

Oblast techniky Předmětem vynálezu jsou krystalické, ve voděrozpustné soli kyseliny 7-beta-/“’2-/2-aminothiazol-4--yl/-2-syn-methoxyiminoacetamido_7-3-/5-karboxymethyl-4-- me thy 1-1,3- thi az o 1- 2- y 1-1 hi ome thy 1/- c e f- 2- em- 4-k arbo xy-lové vzorce I , které mají také generické označenícefodizim, jakož i způsob výroby uvedených sloučenin.

co &

C\J

W

Oblast techniky

Cefodizim /viz BE 865 632/ vykazuje vedlevysoké antibakteriální aktivity a význačné beta-lakta-mázové sk±±xx stability podstatně prodloužený poločas eli-minace. Tyto vlastnosti jej řadí mezi cenná antibioti-ka. Parenterálně je však cefodizim vzhledem ke "své zce-la nepatrné rozpustnosti ve vodě nepoužitelný.

Naproti tomu jsou jeho amorfní a krystalic-ké, ve vodě rozpustné soli obzvláště dobře vhodné proparenterální aplikaci. Krystalické, ve vodě rozpustnésoli cefodizimu nejsou v uvedeném belgickém patentovémspise č. 865 632 popsány. Z celé řady hledisek je vhodné usilovat ozískání solí cefodizimu v krystalické formě. Všeobecněse pomocí krystalisace dosáhne vysoké čistoty produktu.

Je také tímto způsobem umožněno získat v případech, v nichžse rozpouštědlo nebo jiná látka, použitá při výrobě soli,ukládá nebo absorbuje v krystalické mřížce, produkty de-finovaného nebo reprodukovatelného složení. Získaný pro-dukt se tak může lehce standardisovat. S krystalickýmiprodukty lze kromě toho lépe manipulovat, než je tomu uproduktů amorfních. Toto hraje velkou roli obzvláště přiisolaci produktu, například pomocí filtrace nebo odstře-ďování. Je však také ulehčena plnitelnost například zvý-šenou smáčivostí. Úkolem předloženého vynálezu tedy je výrobakrystalických, ve vodě rozpustných solí cefodizimu vzor-ce I , jakož i jeho adduktů, popřípadě solvátů, s vodounebo s organickými rozpouštědly.

Způsoby výroby krystalických solí nejrůzněj- i ších cefalosporinů, popsané v patentové a ostatní lite-ratuře, nevedou při jejich aplikaci na cefodizim k žádou-cím výsledkům. Tak se například nemohl s úspěchem pou-žít způsob výroby krystalické sodné soli cefotaximu, po-psaný v DE-OS č. 2 708 439 · Při tomto způsobu nastávákrystalisace soli z methylalkoholového roztoku při teplo-tě místnosti. Rozpustnost dvojsodné soli cefodizimu jevšak ve srovnání se sodnými solemi jiných cefalosporinůpodstatně vyšší.

Také specielní způsob sušení vymrazováním,pro získání krystalických sodných solí například cefalo-ridinu , cefalothinu nebo cefazolinu , popsaný v DE-OSč, 26 14 668 , vedl pouze k získání amorfní dvojsodné so-li cefodizimu . Při tomto stavu techniky nebylo možno očeká-vat, že by pokusy, převést cefodizim na výborně krysta-lisující soli, měly úspěch.

Podstata vynálezu Předmětem předloženého vynálezu tedy jsoukrystalické, ve vodě rozpustné soli kyseliny 7-beta--/~2-/2-aminothiazol-4-yl/-2-syn-methoximino-acetamido_7--3-/5-karboxymethyl-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl-thiomethyl/-cef-3-em-karboxylové ·, jakož i jejich addukty a solvá-ty s vodou a/nebo organickými rozpouštědly.

Bylo zjištěno, že se krystalické, ve voděrozpustné soli cefodizimu získají tak, že se kyselinaobecného vzorce I převede do roztoku s alespoň dvojná-sobným ekvivalentem basické sloučeniny ve vodě, tento roztok se smísí s organickým rozpouštědlem mísitelným svodou s výjimkou methylalkoholu až do započetí krystali-sace, a pokud je to žádoucí, tak se z takto získaných ad-duktů a solvátů organické rozpouštědlo a popřípádě takévoda odstraní.

Basická sloučenina se může používat v nepatr-ném přebytku, výhodně však v množství 2 moly , vztaženona jeden mol cefodizimu.

Pro získání solí podle předloženého vynálezujsou vhodné anorganické a organické base, které jako ka-tionty obsahují kationty alkalických kovů, jako je napří-klad lithium, sodík nebo draslík, výhodně sodík a draslík,obzvláště výhodně však draslík, kationty kovů alkalic-kých zemin, jako je například hořčík a vápník, amonium,jakož i substituované amonné ionty, jako je napříkladdiethylamonium nebo triethylamonium. Jako anionty těch-to basí je možno uvést hydroxylový iont , hydrogenuhliči-tanový iont, uhličitanový iont nebo anionty organickýchkyselin s 1 až 8 , výhodně 1 až 4 uhlíkovými ato-my, jako je například mravenčanový iont, octanový iont,propionátový iont, alfa-methylpropionátový iont a 2--ethylhexanoátový iont, ale také anionty obecného vzorceRO” , ve kterém značí R alkylovou skupinu s 1 až 4uhlíkovými atomy, jako je například methylová skupina,ethylová skupina, n-propylová skupina, isopropylová sku-pina, n-butylová skupina, isobutylová skupina, 2-buty-lová skupina nebo terč.-butylová skupina, výhodně methy-lová a ethylová skupina. Dobré kationty mohou ale takébýt basické aminokyseliny, jako je například lysin neboarginin, ve své protonisované formě.

Jako organická, s vodou mísitelná rozpoušted- i la, přicházejí v úvahu například ethylalkohol, isopropyl-alkohol, propylalkohol, butylalkohol, 2-butylalkohol,isobutylalkohol, terč.-butylalkohol, aceton, tetrahydro-furan, 1,4-dioxan, nebo jejich směsi. Methylalkohol ne-přichází vzhledem k výše uvažovaným nedobrým rozpouště-cím poměrům v úvahu. Obzvláště výhodný je ethylalkohol,propylalkohol, isopropylalkohol a aceton. Pro zdokonale-ní krystalisace se může k suspensi krystalů ve směsi vodya s vodou mísitelného organického rozpouštědla přidat ta-ké rozpouštědlo nemísitelné s vodou, jako je například diethylether , diisopropylether a toluen.

Koncentrace vodného roztoku soli cefodizi-mu , která se má podle vynálezu přivést ke krystalisacipřídavkem organického rozpouštědla, je účelně v rozmezí5 až 50 % hmotnostních, výhodně v rozmezí asi 10 až30 % hmotnostních.

Množství celkem přidávaného organického roz-pouštědla, popřípadě směsi rozpouštědel, činí až asi dva-cetinásobek objemu vodného roztoku. Je možné také pou-žití ještě většího množství, nepřináší to však zpravidlažádné zvláštní výhody. Směšování vodného roztoku s or-ganickým rozpouštědlem, popřípadě směsí organických roz-pouštědel je třeba provádět pomalu, například po kapkách,aby se dosáhlo dobré krystalinity a tím také vysoké čis-toty produktu. Účelně probíhá krystalisace při teplotě míst-nosti, avšak také při teplotách například 0 až 60 °Cse dosáhne dobrých výsledků. Dodatečné míchání po dobuaž asi 3 hodiny a více krystalisaci zdokonaluje.

Uvedeným způsobem získané krystaly soli ce-fodizimu se oddělí pomocí běžných laboratorních metod, ví jako je například filtrace, podle požadavků i za steril-ních podmínek, a za vysokého vakua se zbaví ulpělého roz-pouštědla. Obsahují jako addukty, popřípadě solváty,na jeden mol soli ještě až 2 moly vody a až 2 moly or-ganického rozpouštědla.

Odstranění organického rozpouštědla z krysta-lického produktu se muže provádět různými způsoby. Takje možno organický solvent vyměnit proti vodě buď navzduchu /s dostatečným obsahem vlhkosti, to znamená ví-ce než 50 %/ , nebo v uzavřené nádobě vesitExa: atmosfé-ře. Přijímání vody je zpravidla úplné po asi 12 až 72hodinách. Takto zpracované krystaly neobsahují již žád-ný organický solvent a vykazují obsah vody 3 až 3,5molu vody na jeden mol soli.

Když se krystaly získané filtrací podrobí pů-sobení vysokého vakua /méně než 1 torr/, odstraní sejak organické rozpouštědlo, tak také voda, obzvláště zapřítomnosti vysoušečiho prostředku, jako je napříkladkoncentrovaná kyselina sírová, anhydrid kyseliny fosfo-rečné, nebo také hydroxid draselný nebo hydroxid sodný,jakož i silikagel /Blaugel/ .

Takovýto vzorek přijímá opět vodu až do ob-sahu 3 až 3>5 molu vody na jeden mol soli, když se zpracuje za stejných podmínek, jaké jsou výše popsány pro od-stranění organického rozpouštědla z krystalického produk-tu, bez toho, že by se ztratily dále definované krysta-lické vlastnosti. Působením organického rozpouštědla semůže krystalická sůl, neobsahující vodu a rozpouštědla, také převést na solvát.

Zkoušky na stabilitu, prováděné s krystalic-kou sodnou solí cefodizimu s různým obsahem vody a sol- 7 - ventu, ukázaly, že obzvláště skoro bezvodé šarže nevyka-zují při například jednoměsíčním skladování při teplotě60 °C prakticky žádný úbytek antibiotické účinnosti,čímž je prokázán pozitivní vliv definovaného obsahu vodya solventu a definované krystalinity na stabilitu uvede-né soli. Příklady provedení vynálezu následující příklady provedení slouží k bliž-šímu objasnění předloženého vynálezu, bez toho, že by setento omezoval pouze na tyto příklady. Příklad 1

Dvojsodná sůl kyseliny 7-beta-/ 2-/2-aminothiazol-4--yl/-2-syn-me thoxy imino-ac e tamido_7-3-/5-karboxym e thy1-4--me thyl-1,3- thiazo 1- 2-yl- thiome thyl/- cef- 3- em- 4-karboxy-lové /dvojsodná sůl cefodizimu/ 46,0 g cefodizimu se suspenduje ve 100 mlvody, smísí se se 13,2 g bezvodého hydrogenuhličitanusodného a tato směs se míchá při teplotě místnosti aždo úplného rozpuštění. Slabě zažloutlý roztok se rozmí-chá se 2 g filtračního uhlí, přefiltruje se a filtrátse zředí vodou na objem 150 ml. K tomuto roztoku se zastálého míchání přikapává při teplotě v rozmezí 20 až25 °C 1000 ml ethylalkoholu. Po ukončení přídavku sesměs dále míchá za chlazení ledem po dobu jedné hodiny apotom se přefiltruje. Uvedeným způsobem se získá 34,1 gdvojsodná soli cefodizimu ve formě bezbarvých krysta-lů.

Analysa :

Na spočteno 6,4 % /ze sulfátového popela/ zjištěno 6,4 % h2o spočteno 3,7 /1,5 mol/ /methoda Karl Fischerova/ zjištěno 3,8 ethylalkohol spočteno 9,5 /1,5 mol/ /plynová chromatografiE/ zjištěno 8,5 IR : ^beta-laktam : 1775 031 1 : delta = 2,14 /s; CH2~thiazol/ 3.23 /s; CH2-COOH a cef-/-2- -ch2/ 3.26 / - " - / 3.83 /s; N-O-CHy 4.03 , 4.51 /AB-systém; -CH2· J=13 Hz/ 4.92 /d; C-6-H; J=5Hz 5.03 /g; C-7-H; J= 5 Hz J=7 Hz/ 04 ; + i CH3 41 ; q i CH2 6 .66 /s; C-5-thiazol-H/

Resonanzsign.

Ethylalkohol : 3.41 ; q ϊ CH2 7.02 /široké s ; NH2/9.42 /d; NHCOi J=7 Hz/

Diagram ohybu rentgenového záření /niklem filtrovanéCu-záření ; lambda = 1,5418 i/ vzdálenost od relativní roviny sítě d intensita /J/J / max 8,66 1,00 7^63 0,43 7,25 0,36 6,57 0,16 6,32 0,49 5,37 0,17 5,22 0,45 4,96 0,35 4,67 0,09 4,55 0,33 4,33 0,46 4,10 0,98 3,98 0,45 9,90 . 0,40 3,81 0,42 3,79 0,43 3,73 0,40 3,62 0,10 3,47 0,26 3,39 0,43 3,24 0,17 3,15 0,06 3,08 0,18 2,86 0,09 10 - Z takovéhoto vzorku se ethylalkohol odstranístáním na vzduchu o dostatečné vlhkosti po dobu 12 až16 hodin. RMR-spektroskopicky se potom neprokáže žádnýalkohol, GC-analysa vykazuje obsah maximálně 1 % , kterése muže rovněž odstranit prodloužením této procedury. Příklad

Dvoj'sodná sůl cefodizimu 51,0 g cefodizimu se rozpusí se 14,8 g hy-drogenuhličitanu sodného ve 220 ml vody. Získaný roztokse pomalu přikape při teplotě místnosti do 4350 ml iso-propylalkoholu. Z nejprve mléčně zakalené suspense vypa-dávají po ukončení přídavku bezbarvé krystaly. Tato směsse ponechá ještě po dobu 4 hodin míchat, odsaje se a su-ší se přes noc. Po dalších 8 hodinách při teplotě40 °C a tlaku 150 Torr nad silikagelem /Blaugel/ sezíská 54 g dvoj sodné soli Cefodizimu ve formě bezbar-vých krystalů.

IR beta-laktam 1775 cm" -1 Příklad 3

Dvoj draselná sůl cefodizimu 5,84 g cefodizimu se rozpustí se 2,0 g hy-drogenuhličitanu draselného ve 30 ml vody a získaný roz-tok se přefiltruje. Při teplotě v rozmezí 20 až 25 Cse k tomuto roztoku přidá 300 ml isopropylalkoholu asměs se míchá po dobu jedné hodiny za chlazení ledem.

Po filtraci a vysušení pomocí hydroxidu draselnéno se zís- 11 - ká 3,4 g dvojdraselné soli defodizimu ve formě bezbar-vých krystalů.

Analysa : H20 /metoda Karl Fischerova/ spočteno zjištěno 1,1 %1,1 % /0,5 mol/ isopropylalkohol spočteno 4,3 % * /0,5 mol/ /plynová chromatografie/ zjištěno 5,4 % draslík spočteno 11,1 % /ze sulfátového popela/ zjištěno 10,7 % IR : ^beta-laktam : 1772 cm

Diagram ohybu rentgenového záření /niklem filtrovanéCu-záření lambda = 1,5418 &/ vzdálenost od relativní intensita roviny sítě d 7J7^max7 18,01 0,98 12,96 0,81 9,98 0,29 8,51 0,30 8,25 0,53 7,15 0,27 6,63‘ 0,19 6,04 0,15 5,66 0,27 5,41 0,52 12 -

Pokračování tabulky vzdálenost odroviny sítě d relativní intensita 5,21 0,28 5,01 0,16 4,80 0,18 4,60 0,31 4,59 0,39 4,52 0,43 4,36 0,45 4,27 0,69 4,11 0,86 4,04 1,00 3,92 0,80 3,72 0,61 3,64 0,64 3,43 0,54 3,13 0,44 2,97 0,43

Cefodiazim , používaný jako výchozí materiál,se může získat následujícím způsobem. 6,1 g kyseliny 2-/2-merkaptffi-4-methyl-l,3--thiazol-5-yl/-octové se suspenduje v 75 ml vody, na- 13 - čež se hodnota pH nastaví na 6,5 pomocí 22 ml 2Nhydroxidu sodného. Reakční směs se zahřeje na teplotu70 °C a během 2 hodin se při této teplotě přikape roz-tok 11,9 g cefotaxim v 75 ml vody. Reakční směs sedále míchá při teplotě · 70 °G po dobu 2 hodin a pří-davkem 2N roztoku hydroxidu sodného se udržuje hodnotapH 6,5 /spotřeba asi 9 ml 2N roztoku hydroxidu sodné-ho/ .

Nakonec se reakční směs ochladí na teplotu25 °C , přidá se asi 38 ml 2N roztoku kyseliny chloro-vodíkové /hodnota pH klesne na 2,8/ , načež se ochla-dí na teplotu 0 °C . Vytvořená sraženina se odsaje,rozmíchá se s 200 ml vody, znovu se odsaje a promyje sedalšími 100 ml vody. Po vysušení za vysokého vakua nad^ΛθΙΟ asi 20 °C se z;i-ská 10,5 g cefodizimu ve formě žlutohnědě zbarveného produktu. 100 g takto získaného cefodizimu se jemněrozmělní, suspenduje se ve 300 ml vody a s hydrogenuhli-čitanem sodným se převede do roztoku. Pomocí zředěné ky-seliny chlorovodíkové se hodnota pH roztoku nastaví naasi 6,5 , suspendovanými látkami silně zakalený roztokse přefiltruje a čirý, hnědě zbarvený filtrát, se převe-de na sloupec, který byl připraven následujícím způsobem : 1 kg polystyrénové adsorpční pryskyřiceHP 20 /také je mimi jiné vhodná XAD2/ se nechá nabot-nat působením methylalkoholu, toto množství se naplní dochromatografické trubice 45 x 10 cm a podle potřeby sepomocí vody zbaví methylalkoholu.

Nanesený roztok sodné soli cefodizimu /suro-vé/ se eluuje pomocí šesti litrů vody. První frakce oobjemu 1,6 litrů neobsahuje žádný produkt a odvede se . - 14 -

Ostatní.eluát se.za míchání okyselí na pH 5 , přidajíse očkovací krystaly a pomalu, za zachovávání teplotymístnosti se okyseluje až na pH 2,8 . Směs se necháještě dalších 30 minut míchat, načež se přefiltruje.Výtěžek po úplném vysušení pomocí oxidu fosforečného či-ní 82 g cefodizimu ve formě bezbarvých krystalů.

Claims (4)

1. i· 15 - <mr.i8iloíV$STC6KA advofeáft

   PATENTOVÉ N Á ROKY

   1. Krystalické soli cefodizimu, tedy kyseliny 7-beta-/"2-/2-amino thiazo1-4-y 1/-2-syn-me thoxyimino-ac e t-amido ý-3-/5-karboxymethyl-4-methy1-1,3-thiazol-2-yl--thiomethyl/-cef-3-em-4-karboxylové, rozpustné ve vodě,jakož i jejich adsřukty a solváty s vodou a/nebo orga-nickými rozpouštědly.
2. 2. Způsob výroby krystalických, ve vodě rozpust-ných solí kyseliny 7-beta-/ 2-/2-aminothiazol-4-yl/-2- -syn-me thoxyimino-ac e tamido_7~ 3-/5-karboxyme thy1- 4-met-hyl-1,3-thiazo1-2-yl-4-thiomethyl/-cef-3-em-4-karboxylo-vé, jakož i jejich adáuktů a solvátů s vodou a/nebo or-ganickými rozpouštědly, podle nároku 1 , vyznačující se tím, že se kyselina7-beta-/" 2-/2-amino thiazo 1-4-yl/-2-syn-me thoxyimino-acet-amido_7- 3- /5- karboxyme thy 1- 4-me thyl-1,3- thiazo 1- 2-yl- thio-methyl/- cef-3-em-4-karboxylová převede do roztoku s ales-poň dvojnásobným ekvivalentem basické sloučeniny, tentoroztok se smísí s organickým rozpouštědlem mísitelným svodou s výjimkou methylalkoholu až do krystalisace, a po-kud je to žádoucí, z takto získaných adduktů nebo solvá-tů se organické rozpouštědlo a popřípadě také voda od-straní, načež se potom může provést působením organické-ho rozpouštědla také ještě převedení na solvát.
3. 3. Farmaceutický prostředek účinný proti bakte- riální infekci, vyznačující se tím,mové deriváty podle nároku 1 . že obsahuje cefe- 16 -
4. 4. Způsob výroby farmaceutického prostředku, účinného proti-bakteriální, infekci, vyznačující setím, že se cefemový de-rivát podle nároku 1 zpracuje popřípadě s farmaceutic-ky běžnými nosnými látkami nebo zřeďovacími prostředky nafarmaceuticky vhodnou formu.