CN102796118B - 一种头孢地嗪钠化合物实体、制备方法及其药物制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种头孢地嗪钠化合物实体、制备方法及其药物制剂，其制备方法包括如下步骤：首先将头孢地嗪钠盐粗品溶解于丙酮水溶液中，然后加活性炭吸附并进行过滤，将滤液进行降温，搅拌析出固体，然后加入丙酮溶剂析出固体，过滤干燥即得到所述的头孢地嗪钠化合物实体。本发明制备的化合物实体呈细小颗粒状，粒径分布均匀，流动性好，结晶工艺简单，有机溶剂残留量低，有效提高了产品稳定性和药物的安全性。
Description
技术领域
本发明涉及一种头孢地嗪钠化合物实体，具体的说是一种头孢地嗪钠晶型、制备方法及其药物制剂；属于药物化合物领域。
背景技术
头孢地嗪是世界上第一个具有免疫增强功能的第三代头孢菌素。头孢地嗪对免疫应答有增强反应，在动物模型及人的体内外研究中显示该药可激活巨噬细胞，提高其吞噬活性及杀菌率。头孢地嗪与敏感菌中参与细胞壁合成的蛋白具有高度亲和力。头孢地嗪具有广泛的抗菌谱，包括大部分与临床有关的革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌、需氧菌及厌氧菌。
目前影响头孢地嗪钠质量的主要是头孢地嗪钠有关物质Ⅰ（头孢地嗪侧链酸和头孢噻肟）和头孢地嗪钠聚合物等杂质，而头孢地嗪钠在生产和贮存过程中，容易产生头孢地嗪钠有关物质Ⅰ和头孢地嗪钠聚合物，影响产品的稳定性。医学研究表明，药品的不良反应多由于杂质而非药品本身造成的，所以药品越纯，安全性也就越高。因此，头孢地嗪钠有关物质Ⅰ和头孢地嗪钠聚合物等杂质，在临床用药上存在极大的安全隐患。
目前市售的头孢地嗪钠产品呈粉尘状，其密度很低，在分装过程中极易产生静电，容易结块，导致产品装量不稳定，严重影响了产品质量和生产效率；且产品中乙醇残留量很高，而且极难除去，增加了产品对人体血管的刺激性。而且目前市场上的头孢地嗪钠有机溶剂残留量较高。他们通常采用提高干燥时间和干燥温度来降低有机残留溶剂含量，这样也增加了头孢地嗪钠有关物质Ⅰ和头孢地嗪钠聚合物等杂质的量，给临床用药带来了隐患。
为解决上述问题，找到一种合适的头孢地嗪钠化合物实体，即头孢地嗪钠化合物实体及其制备方法显得尤为重要。
发明内容
本发明的目的在于提供了一种头孢地嗪钠化合物实体即头孢地嗪钠晶型、制备方法及其药物制剂，本发明制备的化合物实体呈细小颗粒状，粒径分布均匀，流动性好，结晶工艺简单，有机溶剂残留量低，有效提高了产品稳定性和药物的安全性。
为了达到上述目的，本发明的技术方案是：
一种头孢地嗪钠化合物实体（即头孢地嗪钠晶型），采用X-衍射粉末衍射测定，其图谱具有下列衍射角（2θ）和D值，误差为±0.2°；以角表示依次为3.2°，7.5°，8.2°，10.1°，10.5°11.8°，12.0°，13.8°，15.2°，16.9°，18.1°，18.9°，19.2°，20.4°，21.8°，22.8°，23.4°，23.8°，24.4°和25.0°，D值依次为14.74，9.818，9.487，8,735，7.554，6.438，5.883，5.256，4.891，4.739，4.593，4.497，4.341，4.137，3.942，3.841，3.774，3.668，3.553，3.399。
一种头孢地嗪钠化合物实体的制备方法，包括如下步骤：首先将头孢地嗪钠盐粗品溶解于丙酮水溶液中，然后加活性炭吸附并进行过滤，将滤液进行降温，并加入头孢地嗪钠晶种析出固体，然后加入丙酮溶剂析出固体，过滤干燥即得到所述的头孢地嗪钠化合物实体。
所述的制备步骤为：首先将每1克头孢地嗪钠盐粗品溶解于5ml～7ml体积分数为30%～50%的丙酮水溶液中；然后加入0.1g活性炭进行吸附并过滤，将滤液降温至10℃以下后，搅拌20min至有大量晶体析出；再将30ml，质量浓度为95%的丙酮溶剂在50min内缓慢的加入到上述析出晶体的容器中，使其全部溶解，然后在温度为-5℃～5℃条件下，搅拌20min析出晶体，经过滤干燥即可得到所述的头孢地嗪钠化合物实体。
所述的头孢地嗪钠盐粗品是指头孢地嗪钠盐或纯度高于85%的头孢地嗪钠盐。（购于浙江永宁药业股份有限公司）
所述的每1克头孢地嗪钠盐粗品溶解于5.5ml～6.5ml体积分数为33%～40%丙酮水溶液中。
所述的过滤选用抽滤，所述的滤液降温到0～5℃，搅拌析出晶体；所述的搅拌速度为80～160转/分钟（rpm）；所述的干燥采用真空干燥，温度在40～45℃，-0.05MPa，干燥3～5h。
所述的搅拌速度为100～120转/分钟（rpm）。
一种药物制剂，所含活性成分为所述的头孢地嗪钠化合物实体形成的药物制剂。
一种药物制剂，所含活性成分为所述的头孢地嗪钠化合物实体与无定形头孢地嗪钠（购于深圳信立泰药业股份有限公司）混合形成药物制剂。
所述的药物制剂采用注射剂，所述的注射剂采用注射用无菌粉末；所述的注射用无菌粉末采用注射用粉针剂。
本发明的有益效果为：本发明通过对头孢地嗪钠的深入研究，发现经重结晶后得到了新的头孢地嗪钠实体——头孢地嗪钠新晶型，该化合物实体明显呈细小颗粒状，粒径分布均匀，流动性好，其在生产过程中，无需粉碎，无静电，提高了产品装量的稳定性。同时为工业化生产节约了设备、动力和人力成本。头孢地嗪钠有关物质Ⅰ和头孢地嗪钠聚合物等杂质低，其中头孢地嗪钠有关物质Ⅰ小于0.5%，头孢地嗪钠聚合物小于0.7%；而且本发明的头孢地嗪钠晶体结晶工艺简单，只用丙酮一种有机溶剂，在干燥过程中基本能除去。同时由于本发明的头孢地嗪钠化合物实体有机溶剂残留量低，在制备成药物组合和制剂时降低了对机体的刺激性；有效提高了产品稳定性和药物的安全性。提高了药物安全性。
附图说明
图1是本发明头孢地嗪钠化合物实体的X-射线衍射图谱；
图2是本发明头孢地嗪钠化合物实体的红外光谱图谱；
图3是本发明头孢地嗪钠化合物实体的粒径分布图谱。
具体实施例
实施例1
本实施例的一种头孢地嗪钠化合物实体其制备方法，包括如下步骤：取10g头孢地嗪钠盐粗品，加入60ml体积分数为35%的丙酮水溶液，常温搅拌至完全溶解；然后加入1.0g活性炭进行吸附并过滤，将虑液放置冰浴中降温至10℃，搅拌20min至有大量的晶体析出；在将300ml，质量浓度为95%的丙酮溶剂在50min内缓慢的加入上述析出晶体容器中，使其全部溶解，在将溶液放置冰浴中，降温至0℃左右，以100rpm搅拌速度下搅拌至固体完全析出，经抽滤真空干燥至恒重，其中干燥采用真空干燥，温度在43℃，-0.05MPa，干燥4h；得7.8g细小颗粒状头孢地嗪钠化合物实体产品。所得产品X-射线衍射图谱如图1所示，其红外光谱图谱如图2所示，其粒径分布图谱如图3所示。从图可以看出本实施例的化合物实体的X-衍射图中以2θ角表示在3.2°，7.5°，8.2°，10.1°，10.5°11.8°，12.0°，13.8°，15.2°，16.9°，18.1°，18.9°，19.2°，20.4°，21.8°，22.8°，23.4°，23.8°，24.4°和25.0°处有峰，误差为±0.2°，D值依次为14.74，9.818，9.487，8,735，7.554，6.438，5.883，5.256，4.891，4.739，4.593，4.497，4.341，4.137，3.942，3.841，3.774，3.668，3.553，3.399。
所述头孢地嗪钠化合物实体的红外光谱图在3380.98cm-1,1764.75cm-1,1654.81cm-1,1533.30cm-1,1379.01cm-11284.50cm-1处有吸收峰。所述的头孢地嗪钠化合物实体的粒径分布图谱可看出颗粒的粒径在50～80μm。
将所得的头孢地嗪钠化合物实体产品与市场上的头孢地嗪钠产品进行了质量对比，经液相色谱分析结果表明，上述所得的头孢地嗪钠化合物实体产品有关物质Ⅰ为0.10%，头孢地嗪聚合物为0.12%，而上市产品头孢地嗪钠有关物质Ⅰ为0.80%，头孢地嗪聚合物为1.51%；经粒径仪分析结果显示，上述所得的头孢地嗪钠化合物实体粒径分布均匀，而以往上市产品分布较为混乱，如图3所示；经气相色谱分析结果表明，所得的头孢地嗪钠化合物实体产品中未检测出乙醇的残留量，丙酮残留量小于0.3%，而上市产品中乙醇残留含量约为3.0%。从上述的数据中可以看出本发明的头孢地嗪钠化合物实体产品在杂质、粒径和有机溶剂残留上都要远远的好于市场上的头孢地嗪钠样品。
将所得的头孢地嗪化合物实体即头孢地嗪钠化合物实体产品与市场上头孢地嗪钠样品进行稳定性研究试验；试验条件为：将样品置温度40℃±2℃，相对湿度75%±5%的恒温恒湿培养箱里放置6个月，于放置1、2、3、6个月末各取一次样，测定各项考察指标，并与上市样品进行比较，结果见表1所示，表1为注射用头孢地嗪钠加速试验结果表。通过表1的加速试验结果数据表明，本发明的头孢地嗪钠化合物实体即头孢地嗪钠化合物实体产品要比市场上的头孢地嗪钠样品稳定。
本发明通过对头孢地嗪钠的深入研究，发现经重结晶后得到了新的头孢地嗪钠实体——头孢地嗪钠新晶型，该化合物实体明显呈细小颗粒状，粒径分布均匀，流动性好，其在生产过程中，无需粉碎，无静电，提高了产品装量的稳定性。同时为工业化生产节约了设备、动力和人力成本。头孢地嗪钠有关物质Ⅰ和头孢地嗪钠聚合物等杂质低，其中头孢地嗪钠有关物质Ⅰ小于0.5%，头孢地嗪钠聚合物小于0.7%；而且本发明的头孢地嗪钠晶体结晶工艺简单，只用丙酮一种有机溶剂，在干燥过程中基本能除去。同时由于本发明的头孢地嗪钠化合物实体有机溶剂残留量低，在制备成药物组合和制剂时降低了对机体的刺激性；有效提高了产品稳定性和药物的安全性。提高了药物安全性。
实施例2
本实施例的一种头孢地嗪钠化合物实体其制备方法，包括如下步骤：取10g头孢地嗪钠盐粗品，加入65ml体积分数为40%的丙酮水溶液，常温搅拌至完全溶解；然后加入1.0g活性炭进行吸附并过滤，将虑液放置冰浴中降温至10℃，搅拌20min至有大量的晶体析出；在将300ml，质量浓度为95%的丙酮溶剂在50min内缓慢的加入上述析出晶体容器中，使其全部溶解，在将溶液放置冰浴中，降温至5℃，以90rpm搅拌速度下搅拌至固体完全析出，经抽滤真空干燥至恒重，其中干燥采用真空干燥，温度在45℃，-0.05MPa，干燥3h；得7.4g细小颗粒状头孢地嗪钠化合物实体产品。所得产品X-射线衍射图谱、红外光谱图谱、粒径分布图谱与实施例1基本一致，产品有关物质Ⅰ为0.11%，头孢地嗪聚合物为0.14%。
本发明通过对头孢地嗪钠的深入研究，发现经重结晶后得到了新的头孢地嗪钠实体——头孢地嗪钠新晶型，该化合物实体明显呈细小颗粒状，粒径分布均匀，流动性好，其在生产过程中，无需粉碎，无静电，提高了产品装量的稳定性。同时为工业化生产节约了设备、动力和人力成本。头孢地嗪钠有关物质Ⅰ和头孢地嗪钠聚合物等杂质低，其中头孢地嗪钠有关物质Ⅰ小于0.5%，头孢地嗪钠聚合物小于0.7%；而且本发明的头孢地嗪钠晶体结晶工艺简单，只用丙酮一种有机溶剂，在干燥过程中基本能除去。同时由于本发明的头孢地嗪钠化合物实体有机溶剂残留量低，在制备成药物组合和制剂时降低了对机体的刺激性；有效提高了产品稳定性和药物的安全性。提高了药物安全性。
实施例3
本实施例的一种头孢地嗪钠化合物实体其制备方法，包括如下步骤：取10g头孢地嗪钠盐粗品，加入50ml体积分数为50%的丙酮水溶液，常温搅拌至完全溶解；然后加入1.0g活性炭进行吸附并过滤，将虑液放置冰浴中降温至8℃，搅拌20min至有大量的晶体析出；在将300ml，质量浓度为95%的丙酮溶剂在50min内缓慢的加入上述析出晶体容器中，使其全部溶解，在将溶液放置冰浴中，降温至-5℃，以160rpm搅拌速度下搅拌至固体完全析出，经抽滤真空干燥至恒重，其中干燥采用真空干燥，温度在40℃，-0.05MPa，干燥5h；得7.0g细小颗粒状头孢地嗪钠化合物实体产品。所得产品X-射线衍射图谱、红外光谱图谱、粒径分布图谱与实施例1基本一致，产品有关物质Ⅰ为0.11%，头孢地嗪聚合物为0.14%。
本发明通过对头孢地嗪钠的深入研究，发现经重结晶后得到了新的头孢地嗪钠实体——头孢地嗪钠新晶型，该化合物实体明显呈细小颗粒状，粒径分布均匀，流动性好，其在生产过程中，无需粉碎，无静电，提高了产品装量的稳定性。同时为工业化生产节约了设备、动力和人力成本。头孢地嗪钠有关物质Ⅰ和头孢地嗪钠聚合物等杂质低，其中头孢地嗪钠有关物质Ⅰ小于0.5%，头孢地嗪钠聚合物小于0.7%；而且本发明的头孢地嗪钠晶体结晶工艺简单，只用丙酮一种有机溶剂，在干燥过程中基本能除去。同时由于本发明的头孢地嗪钠化合物实体有机溶剂残留量低，在制备成药物组合和制剂时降低了对机体的刺激性；有效提高了产品稳定性和药物的安全性。提高了药物安全性。
实施例4
本实施例的一种头孢地嗪钠化合物实体其制备方法，包括如下步骤：取10g头孢地嗪钠盐粗品，加入70ml体积分数为30%的丙酮水溶液，常温搅拌至完全溶解；然后加入1.0g活性炭进行吸附并过滤，将虑液放置冰浴中降温至4℃，搅拌20min至有大量的晶体析出；在将300ml，质量浓度为95%的的丙酮溶剂在50min内缓慢的加入上述析出晶体容器中，使其全部溶解，在将溶液放置冰浴中，降温至-2℃，以80rpm搅拌速度下搅拌至固体完全析出，经抽滤真空干燥至恒重，其中干燥采用真空干燥，温度在41℃，-0.05MPa，干燥3.5h；得7.2g细小颗粒状头孢地嗪钠化合物实体产品。所得产品X-射线衍射图谱、红外光谱图谱、粒径分布图谱与实施例1基本一致，产品有关物质Ⅰ为0.11%，头孢地嗪聚合物为0.14%。
本发明通过对头孢地嗪钠的深入研究，发现经重结晶后得到了新的头孢地嗪钠实体——头孢地嗪钠新晶型，该化合物实体明显呈细小颗粒状，粒径分布均匀，流动性好，其在生产过程中，无需粉碎，无静电，提高了产品装量的稳定性。同时为工业化生产节约了设备、动力和人力成本。头孢地嗪钠有关物质Ⅰ和头孢地嗪钠聚合物等杂质低，其中头孢地嗪钠有关物质Ⅰ小于0.5%，头孢地嗪钠聚合物小于0.7%；而且本发明的头孢地嗪钠晶体结晶工艺简单，只用丙酮一种有机溶剂，在干燥过程中基本能除去。同时由于本发明的头孢地嗪钠化合物实体有机溶剂残留量低，在制备成药物组合和制剂时降低了对机体的刺激性；有效提高了产品稳定性和药物的安全性。提高了药物安全性。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。
实施例5
本实施例的一种用实施例1所制备的头孢地嗪钠化合物实体（即头孢地嗪钠晶型）制备的注射用药物制剂，包括如下步骤：取实施例1制备的头孢地嗪钠化合物实体（即头孢地嗪钠晶型）1000g（按头孢地嗪计），在局部100级的洁净区中分装到1000瓶10ml的模制抗生素玻璃瓶中，然后进行加塞轧盖，制得注射用头孢地嗪钠，规格为：1.0（按头孢地嗪计）。所得产品就是一种含活性成为为所述的头孢地嗪钠化合物实体（即头孢地嗪钠晶型）的药物制剂。
实施例6
本实施例的一种用实施例2所制备的头孢地嗪钠化合物实体（即头孢地嗪钠晶型）和无定形头孢地嗪钠混合的注射用粉针剂，包括如下步骤：用实施例2制备的头孢地嗪钠化合物实体（即头孢地嗪钠晶型）和无定形头孢地嗪钠以质量比为6:4的比例进行均匀混合，混合时间30min，然后取上述混合物1000g（按头孢地嗪计），在局部100级的洁净区中分装到1000瓶10ml的模制抗生素玻璃瓶中，最后进行加塞轧盖，制得注射用头孢地嗪钠，规格为：1.0（按头孢地嗪计）。所得产品就是一种含活性成分为所述的头孢地嗪钠化合物实体（即头孢地嗪钠晶型）和无定形头孢地嗪钠混合形成的注射用粉针剂。
表1
Claims (9)
1.一种头孢地嗪钠化合物实体，其特征在于:采用X-衍射粉末衍射测定，其图谱具有下列衍射角（2θ）和D值，误差为±0.2°；以角表示依次为3.2°，7.5°，8.2°，10.1°，10.5°，11.8°，12.0°，13.8°，15.2°，16.9°，18.1°，18.9°，19.2°，20.4°，21.8°，22.8°，23.4°，23.8°，24.4°和25.0°；D值依次为14.74，9.818，9.487，8.735，7.554，6.438，5.883，5.256，4.891，4.739，4.593，4.497，4.341，4.137，3.942，3.841，3.774，3.668，3.553，3.399。
2.一种如权利要求1所述的头孢地嗪钠化合物实体的制备方法，其特征在于,包括如下步骤：首先将每1克头孢地嗪钠盐粗品溶解于5ml～7ml体积分数为30%～50%的丙酮水溶液中；然后加入0.1g活性炭进行吸附并过滤，将滤液降温至10℃以下后，搅拌20min至有大量晶体析出；再将30ml质量浓度为95%的的丙酮溶剂在50min内缓慢的加入到上述析出晶体的容器中，使其全部溶解，然后在温度为-5℃～5℃条件下，搅拌20min析出晶体，经过滤干燥即可得到所述的头孢地嗪钠化合物实体。
3.如权利要求2所述的一种头孢地嗪钠化合物实体的制备方法，其特征在于：所述的头孢地嗪钠盐粗品是指纯度高于85%的头孢地嗪钠盐。
4.如权利要求2所述的一种头孢地嗪钠化合物实体的制备方法，其特征在于：所述的每1克头孢地嗪钠盐粗品溶解于5.5ml～6.5ml体积分数为33%～40%丙酮水溶液中。
5.如权利要求2所述的一种头孢地嗪钠化合物实体的制备方法，其特征在于：所述的过滤选用抽滤，所述的滤液降温到0～5℃，搅拌析出晶体；所述的搅拌速度为80～160转/分钟；所述的干燥采用真空干燥，温度在40～45℃，-0.05MPa，干燥3～5h。
6.如权利要求5所述的一种头孢地嗪钠化合物实体的制备方法，其特征在于：所述的搅拌速度为100～120转/分钟。
7.一种药物制剂，其特征在于：所含活性成分为所述的权利要求1的头孢地嗪钠化合物实体形成的药物制剂。
8.一种药物制剂，其特征在于：所含活性成分为所述的权利要求1的头孢地嗪钠化合物实体与无定形头孢地嗪钠混合形成药物制剂。
9.如权利要求7或8所述的一种药物制剂，其特征在于：所述的药物制剂采用注射剂，所述的注射剂采用注射用无菌粉末；所述的注射用无菌粉末采用注射用粉针剂。
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Legal Events
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|---|---|---|---|
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| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant |