CN101759708A

CN101759708A - 头孢地嗪钠晶型及其制备方法和含有该晶型的药物组合物

Info

Publication number: CN101759708A
Application number: CN200810190587A
Authority: CN
Inventors: 郑加林; 邵记
Original assignee: Shenzhen Salubris Pharmaceuticals Co Ltd
Current assignee: Shenzhen Salubris Pharmaceuticals Co Ltd
Priority date: 2008-12-23
Filing date: 2008-12-23
Publication date: 2010-06-30
Anticipated expiration: 2028-12-23
Also published as: CN101759708B

Abstract

本发明提供了一种头孢地嗪钠晶型，该晶型X-射线衍射图中以2θ角表示在3.8°，6.8°，10.2°和21.7°处有峰，误差为±0.2°；差热分析图中吸热峰位于66～72℃，放热峰位于252～256℃。本发明还提供了一种制备上述头孢地嗪钠晶型的方法和含有该晶型的药物组合物。本发明的头孢地嗪钠晶型产品呈颗粒状，流动性好。将其应用于制剂时无需粉碎，静电小，为工业化生产节约了设备、动力及人力成本。该晶型干燥时不会结成硬块，容易操作，有机残留低且符合国家的相关标准。

Description

头孢地嗪钠晶型及其制备方法和含有该晶型的药物组合物

技术领域

本发明属于药物化合物的制备领域，特别涉及一种头孢地嗪钠晶型及其制备方法和含有该晶型的药物组合物。

背景技术

头孢地嗪是德国赫司特公司发明的，世界上第一个具有免疫增强功能的第三代头孢菌素。头孢地嗪对免疫应答有增强反应，在动物模型及人的体内外研究中显示该药可激活巨噬细胞，提高其吞噬活性及杀菌率。头孢地嗪与敏感菌中参与细胞壁合成的蛋白具有高度亲和力。头孢地嗪具有广泛的抗菌谱，包括大部分与临床有关的革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌、需氧菌及厌氧菌。

目前市售的头孢地嗪钠产品呈粉尘状，导致其比密度很低，在分装过程中产生极大的静电，在将其应用于制剂时需人工分装，增加了设备、动力及人力成本。另外该产品中乙醇残留很高，而且极难除去。专利EP391393中保护了一种将头孢地嗪在加有碱性有机胺的含水乙醇中与钠供体制备结晶头孢地嗪钠的方法，但是依据该方法做出的头孢地嗪钠晶体呈粉状，真空干燥后其有机残留较高。

为克服上述缺点，找到一种合适的头孢地嗪钠晶体及其制备方法显得犹为重要。本申请人通过对头孢地嗪钠的深入研究，发现经重结晶后得到了新的头孢地嗪钠晶型，该晶体呈明显颗粒状，流动性好，过滤及干燥过程相对简单，可操作性更好，有机残留低。

发明内容

本发明的目的在于提供一种头孢地嗪钠晶型，该晶型具有颗粒流动性好，有机残留低等优点。

本发明的另一目的在于提供一种所述头孢地嗪钠晶型的制备方法。

本发明的再一目的在于提供一种含有所述头孢地嗪钠晶型的药物组合物。

本发明的目的通过下述技术方案实现：一种头孢地嗪钠晶型，其特征在于该晶型的X-射线衍射图中以2θ角表示在3.8°，6.8°，10.2°和21.7°处有峰，误差为±0.2°。

所述头孢地嗪钠晶型的X-射线衍射图中以2θ角表示还在11.6°，14.0°，16.9°，17.8°，20.7°，22.6°，23.6°和26.2°处有峰，误差为±0.2°。

所述头孢地嗪钠晶型的差热分析，其吸热峰位于66～72℃，放热峰位于252～256℃；优选吸热峰位于68～70℃，放热峰位于253～254℃。

所述头孢地嗪钠晶型的红外光谱图在3389cm^-1，1767cm^-1，1658cm^-1，1590cm^-1，1532cm^-1，1384cm^-1，1285cm^-1，1182cm^-1，1045cm^-1，726cm^-1处有吸收峰。

一种头孢地嗪钠晶型的制备方法，包括如下步骤：首先将头孢地嗪钠盐溶解于水或体积分数为25％～75％甲醇水溶液中，然后加入与水或体积分数为25％～75％甲醇水溶液混溶的有机溶剂析出固体，过滤干燥即得到所述的头孢地嗪钠晶型；所述有机溶剂包括乙醇、异丙醇、丙醇、丁醇、丙酮中的一种或一种以上的混合溶剂。

所述制备头孢地嗪钠晶型的方法，具体包括如下步骤：首先将头孢地嗪钠盐溶解，每克头孢地嗪钠盐溶解于1.5～4毫升水中或2～6毫升体积分数为25％～75％甲醇水溶液中；然后加入与水或体积分数为25％～75％甲醇水溶液混溶的有机溶剂析出固体，所述有机溶剂的体积为水或体积分数为25％～75％甲醇水溶液的体积的10～18倍，在-10～10℃下搅拌析出固体，过滤干燥即得到所述的头孢地嗪钠晶型；所述有机溶剂包括乙醇、异丙醇、丙醇、丁醇、丙酮中的一种或一种以上的混合溶剂。

所述头孢地嗪钠盐是头孢地嗪粗钠盐或纯度高于90％的头孢地嗪钠盐。

优选每克头孢地嗪钠盐溶解于2～3毫升水中或3～5毫升体积分数为25％～75％甲醇水溶液中；优选在0～5℃下搅拌析出固体。

所述搅拌时搅拌速度介于120～350转每分钟(rpm)为宜，优选搅拌速度为160～250rpm。

本发明加入的有机溶剂的体积为水或体积分数为25％～75％甲醇水溶液的体积的10～18倍，优选有机溶剂的体积为水或体积分数为25％～75％甲醇水溶液的体积的12～16倍。有机溶剂的用量也可以更多，但是并没有特别的优点。有机溶剂优选采用滴加的方式慢慢的加入头孢地嗪钠溶液中，这样不仅能得到流动性较好的固体，而且可以使得所得固体的纯度更高。

所述过滤优选抽滤；所述干燥优选真空干燥。

一种药物组合物，其特征在于：含有上述头孢地嗪钠晶型。

所述药物组合物是上述头孢地嗪钠晶型与无定形头孢地嗪钠的混合物或上述头孢地嗪钠晶型与其他晶型的头孢地嗪钠的混合物或上述头孢地嗪钠晶型与一种或一种以上药学上可接受的载体的混合物。

上述药物组合物优选含有重量比为0.1％～99.5％的头孢地嗪钠晶型；更优选含有重量比为0.5％～95％的头孢地嗪钠晶型。

上述药物组合物可以采用常规药物制剂技术制备成常规药物剂型，这些剂型包括：注射剂如注射液、注射用无菌粉末和注射用浓溶液等；口服剂如片剂、胶囊剂、口服液、颗粒剂、丸剂、散剂、混悬剂等；外用剂如栓剂、软膏剂、滴剂、贴剂等；缓释剂、控释剂等。

所述制剂优选注射剂，更优选注射用无菌粉末。所述注射用无菌粉末为注射用冻干粉针或注射用粉针剂。

本发明与现有技术相比具有如下突出的优点及有益效果：

1本发明的头孢地嗪钠晶型干燥时不会结成硬块，容易操作，所得产品呈颗粒状，流动性好。将其应用于制剂时无需粉碎，静电小，为工业化生产节约了设备、动力及人力成本。

2市售头孢地嗪钠有机残留值很高。采用增长干燥时间、提高干燥温度以及减压干燥等手段均不能有效的降低有机残留。本发明的头孢地嗪钠晶型干燥过程简单，有机残留低且符合国家的相关标准。同时由于头孢地嗪钠晶型有机残留低，在制备成药物组合物和制剂时降低了对机体的刺激性，提高了药物的安全性。

附图说明

图1是本发明的头孢地嗪钠晶型的X-射线衍射图谱。

图2是本发明的头孢地嗪钠晶型的差热分析图谱。

图3是本发明的头孢地嗪钠晶型的红外光谱图谱。

具体实施方式

下面结合实施例和附图对本发明作进一步详细的描述，但发明的实施方式不限于此。

实施例1

取5g头孢地嗪粗钠盐样品，加入12.5ml纯化水中，常温搅拌至溶解完全。然后将该溶液置于冰浴中，降温至0℃左右。缓慢的将200ml无水乙醇滴入上述溶液，同时以250rpm的搅拌速度搅拌至固体完全析出，抽滤，滤饼用丙酮洗涤后真空干燥至恒重，得3.7g颗粒状头孢地嗪钠晶型产品。所得产品X-射线衍射图谱如图1所示，其差热分析图谱如图2所示，其红外光谱图谱如图3所示。

将所得的头孢地嗪钠晶型产品与市售头孢地嗪钠样品进行有机残留测试试验，气相色谱分析结果表明头孢地嗪钠晶型产品中乙醇和丙酮残留含量均小于0.5％；而市售头孢地嗪钠样品中乙醇残留含量约为3.0％。从上述数据中可以看出头孢地嗪钠晶型产品中乙醇残留含量要远远低于市售头孢地嗪钠样品中乙醇残留含量，而且该乙醇残留数据是符合国家化学药物残留溶剂研究的技术指导原则所制定的标准(乙醇含量应低于0.5％，丙酮含量应低于0.5％)。

实施例2

取5g头孢地嗪钠盐样品，加入20ml体积分数为50％(V/V)的甲醇纯化水溶液中，常温搅拌至溶解完全。然后将该溶液置于冰浴中，降温至10℃左右。缓慢的将300ml乙醇滴入上述溶液，同时以200rpm的搅拌速度搅拌至固体完全析出，抽滤，滤饼用丙酮洗涤后真空干燥至恒重，得3.6g颗粒状头孢地嗪钠晶型产品。所得产品X-射线衍射图谱、差热分析图谱、红外光谱图谱与实施例1基本一致；甲醇残留含量小于0.3％，乙醇和丙酮残留含量均小于0.5％，符合国家化学药物残留溶剂研究的技术指导原则所制定的标准(甲醇含量应低于0.3％)。

实施例3

取5g头孢地嗪钠盐样品，加入15ml体积分数为25％(V/V)的甲醇纯化水溶液中，常温搅拌至溶解完全。然后将该溶液置于冰浴中，降温至5℃左右。缓慢的将200ml丙酮滴入上述溶液，同时以300rpm的搅拌速度搅拌至固体完全析出，抽滤，滤饼用丙酮洗涤后真空干燥至恒重，得3.8g颗粒状头孢地嗪钠晶型产品。所得产品X-射线衍射图谱、差热分析图谱、红外光谱图谱与实施例1基本一致；甲醇残留含量小于0.3％，丙酮残留含量小于0.5％，符合国家化学药物残留溶剂研究的技术指导原则所制定的标准。

实施例4

取5g头孢地嗪钠盐样品，加入25ml体积分数为75％(V/V)的甲醇纯化水溶液中，常温搅拌至溶解完全。然后将该溶液置于低温恒温反应浴中，降温至-10℃左右。缓慢的将250ml异丙醇滴入上述溶液，同时以160rpm的搅拌速度搅拌至固体完全析出，抽滤，滤饼用丙酮洗涤后真空干燥至恒重，得3.5g颗粒状头孢地嗪钠晶型产品。所得产品X-射线衍射图谱、差热分析图谱、红外光谱图谱与实施例1基本一致；甲醇残留含量小于0.3％，异丙醇和丙酮残留含量均小于0.5％，符合国家化学药物残留溶剂研究的技术指导原则所制定的标准(异丙醇含量应低于0.5％)。

实施例5

取5g头孢地嗪钠盐样品，加入20ml纯化水中，常温搅拌至溶解完全。然后将该溶液置于冰浴中，降温至5℃左右。缓慢的将250ml无水乙醇和丙酮的混合溶剂(无水乙醇与丙酮的体积比为1∶1)滴入上述溶液，同时以200rpm的搅拌速度搅拌至头孢地嗪钠固体完全析出，抽滤，滤饼用无水乙醇和丙酮的混合溶剂洗涤后真空干燥至恒重，得3.5g颗粒状头孢地嗪钠晶体产品。所得产品X-射线衍射图谱、差热分析图谱、红外光谱图谱与实施例1基本一致；乙醇与丙酮残留含量均小于0.5％，符合国家化学药物残留溶剂研究的技术指导原则所制定的标准。

上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims

1.一种头孢地嗪钠晶型，其特征在于：X-射线衍射图中以2θ角表示在3.8°，6.8°，10.2°和21.7°处有峰，误差为±0.2°。

2.如权利要求1所述的头孢地嗪钠晶型，其特征在于：X-射线衍射图中以2θ角表示在11.6°，14.0°，16.9°，17.8°，20.7°，22.6°，23.6°和26.2°处有峰，误差为±0.2°。

3.如权利要求1或2所述的头孢地嗪钠晶型，其特征在于：差热分析图中吸热峰位于66～72℃，放热峰位于252～256℃。

4.如权利要求1或2所述的头孢地嗪钠晶型，其特征在于：差热分析图中吸热峰位于68～70℃，放热峰位于253～254℃。

5.如权利要求1或2所述的头孢地嗪钠晶型，其特征在于：红外光谱图在3389cm^-1，1767cm^-1，1658cm^-1，1590cm^-1，1532cm^-1，1384cm^-1，1285cm^-1，1182cm^-1，1045cm^-1，726cm^-1处有吸收峰。

6.如权利要求3所述的头孢地嗪钠晶型，其特征在于：红外光谱图在3389cm^-1，1767cm^-1，1658cm^-1，1590cm^-1，1532cm^-1，1384cm^-1，1285cm^-1，1182cm^-1，1045cm^-1，726cm^-1处有吸收峰。

7.一种头孢地嗪钠晶型的制备方法，包括如下步骤：首先将头孢地嗪钠盐溶解于水或体积分数为25％～75％甲醇水溶液中，然后加入与水或体积分数为25％～75％甲醇水溶液混溶的有机溶剂析出固体，过滤干燥即得到所述的头孢地嗪钠晶型；所述有机溶剂包括乙醇、异丙醇、丙醇、丁醇、丙酮中的一种或一种以上的混合溶剂。

8.如权利要求7所述的头孢地嗪钠晶型的制备方法，其特征在于：具体包括如下步骤：首先将头孢地嗪钠盐溶解，每克头孢地嗪钠盐溶解于1.5～4毫升水中或2～6毫升体积分数为25％～75％甲醇水溶液中；然后加入与水或体积分数为25％～75％甲醇水溶液混溶的有机溶剂析出固体，所述有机溶剂的体积为水或体积分数为25％～75％甲醇水溶液的体积的10～18倍，在-10～10℃下搅拌析出固体，过滤干燥即得到所述的头孢地嗪钠晶型；所述有机溶剂包括乙醇、异丙醇、丙醇、丁醇、丙酮中的一种或一种以上的混合溶剂。

9.一种药物组合物，其特征在于：含有所述头孢地嗪钠晶型。

10.如权利要求9所述的药物组合物，其特征在于：该组合物是所述头孢地嗪钠晶型与无定形头孢地嗪钠的混合物或所述头孢地嗪钠晶型与其他晶型的头孢地嗪钠的混合物或所述头孢地嗪钠晶型与一种或一种以上药学上可接受的载体的混合物。