CN105646543B - 一种头孢喹肟晶体及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开一种头孢喹肟晶体及其制备方法，其X‑射线粉末衍射图谱在衍射角2θ＝7.5±0.1，7.9±0.1，9.7±0.1，10.1±0.1，12.0±0.1，13.8±0.1，14.5±0.1，15.5±0.1，16.0±0.1，17.0±0.1，18.5±0.1，19.8±0.1，20.5±0.1，20.9±0.1，22.6±0.1，22.9±0.1，23.7±0.1，24.2±0.1，25.3±0.1，26.3±0.1，28.7±0.1，31.2±0.1度处有特征峰。向头孢喹肟的溶液中加入活性炭，搅拌、过滤；滤液加入到有机溶剂中，得到头孢喹肟晶体。方法简单、收率高、成本低；药用安全。

Description

一种头孢喹肟晶体及其制备方法
技术领域
本发明属于化学工程结晶技术领域，具体涉及一种头孢喹肟晶体及其制备方法。
背景技术
头孢喹肟，又名头孢喹诺、头孢喹咪，分子式C23H24N6O5S2，分子量528.69，CAS号84957-30-2，化学名称：1-(6R,7R)-7-[(2Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-甲氧亚氨基乙酰氨基]-3-(5,6,7,8-四氢喹啉基-1-甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧基内盐，结构式如I所示。自德国赫斯特公司(Hoechst AG)二十世纪八十年代开发出头孢喹肟至今，市售头孢喹肟药物不论是固体制剂还是注射剂使用的原料药都是其硫酸加成盐——硫酸头孢喹肟的固体形式。硫酸头孢喹肟，分子式C23H24N6O5S2·H2SO4，分子量626.69，CAS号118443-89-3，化学名称：1-(6R,7R)-7-[(2Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-甲氧亚氨基乙酰氨基]-3-(5,6,7,8-四氢喹啉基-1-甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧基硫酸盐，结构式如II所示。硫酸头孢喹肟在体内的有效药用成分实际是其游离碱头孢喹肟，这是硫酸头孢喹肟常被简称为头孢喹肟的原因。作为第四代动物专用头孢类抗生素，硫酸头孢喹肟克服了前三代头孢对阴性菌作用相对较弱的缺点，抗菌谱广、毒副作用小，广泛用于牛猪等细菌性疾病的防治。
目前，关于该药物的专利大都是针对头孢喹肟加成盐的。作为其合成过程的中间体，头孢喹肟一般存在于溶液中，没有固态。制备过程中涉及的头孢喹肟不论是来自上游合成产物，还是通过头孢喹肟加成盐与碱反应制得，都以溶液形式存在。专利CN101108858A公开了一种制备硫酸头孢喹肟的方法，向来自于上游合成产物的萃取液——头孢喹肟溶液中加入硫酸制得头孢喹肟硫酸盐。CN101050220A公开了另一种硫酸头孢喹肟的制备方法，分两步，步骤(1)头孢喹肟与氢碘酸反应制备头孢喹肟二氢碘酸盐，所用头孢喹肟存在于上游合成产物的溶液中；步骤(2)二氢碘酸头孢喹肟经离子交换、萃取、硫酸酸化制备硫酸头孢喹肟，中间体头孢喹肟存在于溶液中。专利CN102002058B、US4845087和US5747484公开了多种头孢喹肟酸加成盐的制备方法，涉及的头孢喹肟不论是作为原料、还是作为中间体，都是以溶液形式存在。专利CN102471350公开了一种制备硫酸头孢喹肟微米级晶体颗粒的方法，在一定条件下向游离碱头孢喹肟溶液中加入酸制备满足粒度要求的硫酸头孢喹肟。
硫酸头孢喹肟为脂溶性固体，极难溶于水和一般有机溶剂，实际使用时主要采用三种剂型和给药方式。一是固体剂型添加到饲料中喂食，但药物消耗量大、有效利用率低，药量不易控制，且疗效慢。二是乳剂或悬浮剂注射给药，但吸收速度慢、生物利用度低；而且微粉容易堵塞针头，增大推针阻力，给注射带来不便。三是制备成澄清注射剂，但推针阻力大、注射给药仍然多有不便。溶解性差给用药带来诸多不便，且后两种剂型都需要增加微粉化处理过程，生产成本高。
申请人前期研究发现，硫酸头孢喹肟脱酸后形成的头孢喹肟固体易溶于水，因此比硫酸头孢喹肟具有更快的吸收速度和更高的生物利用度。而且如果将其制备成澄清水溶性注射剂，用药更安全、方便。因此，头孢喹肟比硫酸头孢喹肟具有更好的应用前景。但至今没有头孢喹肟固体药品问世，也没有从溶液中结晶头孢喹肟的文献报道。申请人前期研究发现，采用溶液结晶方法制备头孢喹肟的过程中常发生液液相分离现象——原本均一的溶液出现第二个液相，该液相富含头孢喹肟，粘稠如油状物，牢固的粘附在釜底，结晶过程难以为继。而且，即使克服油析现象的发生，制得的头孢喹肟也往往是无定型态。无定型是一种热力学不稳定的固体状态，没有固定的熔点、易潮解、热分解温度低，因此无定形药物的保质期短，甚至有安全隐患。这些可能是至今尚未见头孢喹肟晶体制备方法、市场上仍然没有头孢喹肟产品的一个重要原因。因此非常有必要开发一种能避免油析、制备晶态头孢喹肟的结晶及方法。
发明内容
本发明公开了一种头孢喹肟晶体及其制备方法，所得头孢喹肟晶体性质稳定，在水中溶解度大，药用安全方便。
本发明所述的头孢喹肟晶体的X-射线粉末衍射图谱在衍射角2θ＝7.5±0.1，7.9±0.1，9.7±0.1，10.1±0.1，12.0±0.1，13.8±0.1，14.5±0.1，15.5±0.1，16.0±0.1，17.0±0.1，18.5±0.1，19.8±0.1，20.5±0.1，20.9±0.1，22.6±0.1，22.9±0.1，23.7±0.1，24.2±0.1，25.3±0.1，26.3±0.1，28.7±0.1，31.2±0.1度处有特征峰，如附图1所示。
本发明所述的头孢喹肟晶体TG-DSC曲线在40～110℃吸热失重(5.3±0.1)％，在150±2℃开始放热失重，如附图2所示。
本发明所述的头孢喹肟晶体的制备方法，包括以下步骤：
(1)在3～30℃条件下，向浓度为每毫升水含有0.05～0.25克头孢喹肟的溶液中加入活性炭，然后搅拌，过滤；
(2)在3～30℃搅拌条件下，将滤液加入到有机溶剂中，继续搅拌2～12小时，过滤、洗涤、干燥，得到头孢喹肟晶体。
步骤1中，所述的头孢喹肟溶液来自上游反应、萃取、浓缩得到的溶液，或通过头孢喹肟酸加成盐，如硫酸头孢喹肟、盐酸头孢喹肟制备。
步骤1中通过头孢喹肟酸加成盐制备所述的头孢喹肟溶液时，先将中强碱或碱性盐溶于水中，加入头孢喹肟酸加成盐，3～30℃搅拌下反应至溶液澄清，然后加入有机溶剂，滤除析出的无机盐。
具体地，步骤1中，通过头孢喹肟酸加成盐制备所述的头孢喹肟溶液时，使用的中强碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙或氢氧化钡中的一种，碱性盐选自碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾或碳酸氢钾中的一种；中强碱或碱性盐加入量要保证头孢喹肟酸加成盐完全脱酸，对一元碱或一价酸根碱性盐，如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾，碱或碱性盐与硫酸头孢喹肟的摩尔比为2.0～3.0:1，对二元碱或二价酸根碱性盐，如氢氧化钙、氢氧化钡、碳酸钠、碳酸钾，碱或碱性盐与硫酸头孢喹肟的摩尔比是1.0～1.5:1。
步骤1中，通过头孢喹肟酸加成盐制备所述的头孢喹肟溶液时，加入的有机溶剂选自醇类、酮类或酯类，醇类溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇或正丁醇中的一种，酮类溶剂选自丙酮或丁酮中的一种，酯类溶剂选自乙酸甲酯、乙酸乙酯或乙酸丁酯中的一种，有机溶剂用量是溶液中水体积的1.5～3倍。
步骤1中，活性炭用量为头孢喹肟质量的0.5～2％。
步骤2中，所述的有机溶剂选自醇类、酮类或酯类，醇类溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇或正丁醇中的一种，酮类溶剂选自丙酮或丁酮中的一种，酯类溶剂选自乙酸甲酯、乙酸乙酯或乙酸丁酯中的一种。
步骤2中，有机溶剂的用量是溶液中水体积的7～10倍。
步骤2中，将滤液加入到有机溶剂中的流加时间为10～60min。
步骤2中，干燥条件为真空、25～45℃、恒温10～24h。
溶析结晶是制备药物晶体的一种常用方法。一般的，将药物溶于溶剂A中，向其中加入另一种与溶剂A互溶、而不溶解该药物的溶剂B，降低药物的溶解度从而析出药物晶体。申请人研究发现，采用该方法制备头孢喹肟的过程中常发生液液相分离现象——随着不良溶剂\的加入，原本均一的溶液出现第二个液相，该液相富含头孢喹肟，黏稠如油状物，牢固的粘附在结晶器底部，结晶过程难以为继。申请人研究分析，随着溶液中不良溶剂的含量由少到多，头孢喹肟的溶解度减小，但在溶液从强极性逐渐转变为弱极性的过程中，由于水对头孢喹肟的溶解性非常好，极强的水合作用使得头孢喹肟分子自组织的同时包裹了溶剂水，外观呈黏稠胶着状态，与主体溶液分相，产物呈现非晶态。本发明方法与以往方法截然不同，其特点是，在较短的10～60min时间内，将头孢喹肟溶液加入到不良溶剂中，大量的不良溶剂与少量的头孢喹肟溶液快速混合，迅速与水结合，致使头孢喹肟脱水析出，且无粘附性。但是由于时间短、头孢喹肟分子的空间排列有序性差。因此继续搅拌2～12小时，通过增加固体与溶液在釜内的混悬时间，使其经历一个熟化过程，使得头孢喹肟分子有充分的时间重排、形成长程有序的三维周期结构。
硫酸头孢喹肟为脂溶性固体。由于它在水中微溶(常温下，小于3克/100克水)，在一般有机溶剂中的溶解度也很小，通常将硫酸头孢喹肟的固体制剂添加到牲畜的饲料中，但投料和动物食用过程中饲料随处洒落等导致药物消耗量大、有效利用率低，药量不易控制，且经胃肠给药见效慢，不利于疾病的及时治愈；也可以将其分散于水制备成乳剂或悬浮剂注射给药，但其中不溶的硫酸头孢喹肟微粉将导致吸收速度慢、生物利用度低，而且微粉容易堵塞针头，增大推针阻力，给注射带来不便。此外，还可以制备成澄清注射剂，但需要使用如聚二醇类、脂类、酯类等有机溶剂，并添加增溶剂，这些溶剂和增溶剂的安全性有待评价证明，且它们黏度大、推针阻力大、注射给药仍然多有不便。这两种剂型不论哪种，都需要增加微粉化处理过程，生产成本高。
本申请制备得到的头孢喹肟晶体水溶性好，属于在水中易溶的药物(>25克/100克水)。易溶性使其更易吸收、药物浓度达峰值时间更短、生物利用度更高；而且制备成以水为溶剂的注射剂，黏度低、注射方便、成本低。本发明制得的晶态头孢喹肟纯度高于94％，色泽浅、稳定性好、利于储存。本发明提供的制备方法简单，条件温和，收率高于80％，原辅料价廉易得，适宜工业化生产。
附图说明
图1头孢喹肟晶体PXRD图；
图2头孢喹肟晶体TG-DSC图。
具体实施方式
本发明一种头孢喹肟晶体的制备方法，采用下面实施例来具体说明。
实施例1
步骤一，3℃下，向含水70mL、浓度为0.25g/(mL水)的头孢喹肟溶液中加入活性炭0.088g，搅拌30min，过滤。步骤二，3℃、300rpm的搅拌作用下，将步骤一得到的滤液在60min内加入到490mL正丁醇中。加完后，继续搅拌2h。然后，过滤出乳白色的软“泥”状滤饼。少量多次加入乙醇洗涤滤饼，再过滤、将滤饼研磨成粉末状，在45℃、真空下干燥10h，得到所述的头孢喹肟晶体。
本实施例制得的头孢喹肟晶体的X-射线粉末衍射图谱在衍射角2θ＝7.49、7.88、9.62、10.06、11.94、13.72、14.42、15.60、16.00、16.92、18.43、19.74、20.52、20.97、22.64、22.96、23.66、24.14、25.24、26.34、28.72、31.23度处有特征峰。TG-DSC曲线在40～110℃吸热失重5.3％，在152℃开始放热失重。
实施例2
步骤一，将1.33g碳酸钠溶于30mL水中。称取5.24g硫酸头孢喹肟，30℃、300rpm搅拌下少量多次地加入到碳酸钠溶液中，进行酸碱中和反应，生成头孢喹肟和硫酸钠。反应完成后，体系澄清透明，溶液呈金黄色。接着向溶液中加入45mL丙酮，流加速率为3mL/min，析出硫酸钠。过滤，去除硫酸钠，得到头孢喹肟溶液，浓度为0.15g/(mL水)。30℃下，向头孢喹肟溶液中加入0.055g活性炭，搅拌30min，过滤。
步骤二，30℃、300rpm搅拌作用下，将步骤一得到的滤液在10min内全部加入到300mL丙酮中，接着搅拌12h。然后过滤、洗涤，滤饼在25℃、真空下干燥24h，得到所述的头孢喹肟晶体。
本实施例制得的头孢喹肟晶体的X-射线粉末衍射图谱在衍射角2θ＝7.51、7.90、9.68、10.07、12.01、13.78、14.46、15.51、16.04、17.00、18.48、19.74、20.47、20.85、22.52、22.88、23.63、24.13、25.35、26.32、28.80、31.23度处有特征峰。TG-DSC曲线在40～110℃吸热失重5.2％，在150℃开始放热失重。
实施例3
步骤一，将0.33g碳酸钾溶于20mL水中。称取1.18g原料硫酸头孢喹肟，17℃、300rpm搅拌下慢慢加入到碳酸钾溶液中，进行酸碱中和反应，生成头孢喹肟和硫酸钾。体系澄清透明后反应即完成，溶液呈金黄色。接着向溶液中以3mL/min的流加速率加入60mL乙酸乙酯，析出硫酸钾。过滤，去除硫酸钾，得到头孢喹肟溶液，浓度为0.05g/(mL水)。17℃下，向头孢喹肟溶液中加入活性炭0.02g，搅拌30min，过滤。
步骤二，制备头孢喹肟晶体产品：17℃、300rpm搅拌作用下，将步骤一得到的滤液在35min内全部加入到170mL乙酸乙酯中。接着，继续搅拌7h。然后过滤、加入少量丙酮，洗涤，滤饼在35℃、真空下干燥17h，得到所述的头孢喹肟晶体。
本实施例制得的头孢喹肟晶体的X-射线粉末衍射图谱在衍射角2θ＝7.47、7.86、9.77、10.14、11.96、13.83、14.46、15.48、16.04、17.01、18.52、19.84、20.45、20.89、22.62、22.94、23.66、24.25、25.20、26.24、28.68、31.19度处有特征峰。TG-DSC曲线在40～110℃吸热失重5.4％，在148℃开始放热失重。
实施例4
步骤一，将0.21g氢氧化钙溶于30mL水中。称取1.80g原料硫酸头孢喹肟，30℃、300rpm搅拌下慢慢加入到氢氧化钙溶液中，进行酸碱中和反应，生成头孢喹肟和硫酸钙。体系澄清透明后反应即完成，溶液呈金黄色。接着向溶液中以10mL/min的流加速率加入90mL丁酮，析出硫酸钙。过滤，去除硫酸钙，得到头孢喹肟溶液，浓度为0.05g/(mL水)。30℃下，向头孢喹肟溶液中加入0.008g活性炭，搅拌30min，过滤。
步骤二，制备头孢喹肟晶体产品：10℃、300rpm搅拌作用下，将步骤一得到的滤液在30min内全部加入到300mL甲醇中。接着，继续搅拌12h。然后过滤、加入少量甲醇，洗涤，滤饼在25℃、真空下干燥10h，得到所述的头孢喹肟晶体。
本实施例制得的头孢喹肟晶体的X-射线粉末衍射图谱在衍射角2θ＝7.48、7.86、9.77、10.14、11.98、13.83、14.46、15.48、16.02、17.01、18.52、19.84、20.48、20.89、22.62、22.90、23.66、24.27、25.35、26.24、28.68、31.19度处有特征峰。TG-DSC曲线在40～110℃吸热失重5.3％，在148℃开始放热失重。
实施例5
步骤一，将0.77g氢氧化钠溶于50mL水中。称取6.04g硫酸头孢喹肟，在3℃、300rpm搅拌下慢慢加入到氢氧化钠溶液中，进行酸碱中和反应，生成头孢喹肟和硫酸钠。体系澄清透明后反应即完成，溶液呈金黄色。接着向溶液中以5mL/min的流加速率加入113mL异丙醇，析出硫酸钠。过滤，去除硫酸钠，得到头孢喹肟溶液，浓度为0.10g/(mL水)。3℃下，向头孢喹肟溶液中加入0.064g活性炭，搅拌30min，过滤。
步骤二，10℃、300rpm搅拌作用下，将步骤一得到的滤液在20min内全部加入到500mL乙醇中。接着，继续搅拌12h。然后过滤、洗涤，滤饼在40℃、真空下干燥10h，得到所述的头孢喹肟晶体。
本实施例制得的头孢喹肟晶体的X-射线粉末衍射图谱在衍射角2θ＝7.53、7.92、9.67、10.13、12.01、13.87、14.45、15.45、16.02、17.02、18.46、19.77、20.49、20.95、22.62、22.91、23.73、24.23、25.30、26.33、28.78、31.21度处有特征峰。TG-DSC曲线在40～110℃吸热失重5.3％，在151℃开始放热失重。
实施例6
步骤一，将2.36g碳酸氢钾溶于20mL水中。称取5.91g硫酸头孢喹肟，在17℃、300rpm搅拌下慢慢加入到碳酸氢钾溶液中，进行酸碱中和反应，生成头孢喹肟和硫酸钾。体系澄清透明后反应即完成，溶液呈金黄色。接着向溶液中以5mL/min的流加速率加入30mL乙酸甲酯，析出硫酸钾。过滤，去除硫酸钾，得到头孢喹肟溶液，浓度为0.25g/(mL水)。17℃下，向头孢喹肟溶液中加入活性炭0.098g，搅拌30min，过滤。
步骤二，7℃、300rpm搅拌作用下，将步骤一得到的滤液在20min内全部加入到140mL乙酸甲酯中。接着，继续搅拌7h。然后过滤、洗涤，滤饼在45℃、真空下干燥10h，得到所述的头孢喹肟晶体。
本实施例制得的头孢喹肟晶体的X-射线粉末衍射图谱在衍射角2θ＝7.58、7.87、9.65、10.13、12.00、13.81、14.45、15.55、16.06、17.02、18.46、19.81、20.49、20.90、22.61、22.82、23.73、24.20、25.30、26.36、28.75、31.21度处有特征峰。TG-DSC曲线在40～110℃吸热失重5.2％，在151℃开始放热失重。
实施例7
步骤一，将1.43g碳酸氢钠溶于20mL水中。称取3.55g硫酸头孢喹肟，在25℃、300rpm搅拌下慢慢加入到碳酸氢钠溶液中，进行酸碱中和反应，生成头孢喹肟和硫酸钠。体系澄清透明后反应即完成，溶液呈金黄色。接着向溶液中以5mL/min的流加速率加入45mL乙酸丁酯，析出硫酸钠。过滤，去除硫酸钠，得到头孢喹肟溶液，浓度为0.15g/(mL水)。25℃下，向头孢喹肟溶液中加入活性炭0.058g，搅拌30min，过滤。
步骤二，17℃、300rpm搅拌作用下，将步骤一得到的滤液在35min内全部加入到170mL乙酸甲酯中。接着，继续搅拌2h。然后过滤、洗涤，滤饼在35℃、真空下干燥17h，得到所述的头孢喹肟晶体。
本实施例制得的头孢喹肟晶体的X-射线粉末衍射图谱在衍射角2θ＝7.44、7.92、9.70、10.12、12.01、13.85、14.47、15.45、16.06、17.02、18.46、19.73、20.49、20.92、22.59、22.98、23.73、24.23、25.30、26.30、28.69、31.21度处有特征峰。TG-DSC曲线在40～110℃吸热失重5.3％，在151℃开始放热失重。
本发明公开和提出的头孢喹肟晶体及制备方法，本领域技术人员可通过借鉴本文内容，适当改变原料、工艺参数等环节实现。本发明的方法与产品已通过较佳实施例子进行了描述，相关技术人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和产品进行改动或适当变更与组合，来实现本发明技术。特别需要指出的是，所有相类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，他们都被视为包括在本发明精神、范围和内容中。

Claims (9)

1.一种头孢喹肟晶体，其特征是X-射线粉末衍射图谱在衍射角2θ＝7.5±0.1，7.9±0.1，9.7±0.1，10.1±0.1，12.0±0.1，13.8±0.1，14.5±0.1，15.5±0.1，16.0±0.1，17.0±0.1，18.5±0.1，19.8±0.1，20.5±0.1，20.9±0.1，22.6±0.1，22.9±0.1，23.7±0.1，24.2±0.1，25.3±0.1，26.3±0.1，28.7±0.1，31.2±0.1度处有特征峰。
2.如权利要求1所述的头孢喹肟晶体，其特征是TG-DSC曲线在40～110℃吸热失重(5.3±0.1)％，在150±2℃开始放热失重。
3.如权利要求1或2所述的头孢喹肟晶体的制备方法，其特征是步骤如下：
(1)在3～30℃条件下，向浓度为每毫升水含有0.05～0.25克头孢喹肟的溶液中加入活性炭，然后搅拌，过滤；
(2)在3～30℃搅拌条件下，将滤液加入到有机溶剂中，继续搅拌2～12小时，过滤、洗涤、干燥，得到头孢喹肟晶体。
4.如权利要求3所述的方法，其特征是所述的头孢喹肟溶液来自上游反应、萃取、浓缩得到的溶液，或通过头孢喹肟酸加成盐制备。
5.如权利要求4所述的方法，其特征是通过头孢喹肟酸加成盐制备头孢喹肟溶液时，先将中强碱或碱性盐溶于水中，加入头孢喹肟酸加成盐，3～30℃搅拌下反应至溶液澄清，然后加入溶液中水体积的1.5～3倍的有机溶剂，过滤去除析出的无机盐。
6.如权利要求3所述的方法，其特征是所述的有机溶剂选自醇类、酮类或酯类，有机溶剂用量是溶液中水体积的7～10倍。
7.如权利要求6所述的方法，其特征是所述的有机溶剂醇类溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇或正丁醇中的一种；酮类溶剂选自丙酮或丁酮中的一种；酯类溶剂选自乙酸甲酯、乙酸乙酯或乙酸丁酯中的一种。
8.如权利要求3所述的方法，其特征是将滤液加入到有机溶剂中的流加时间为10～60min。
9.如权利要求3所述的方法，其特征是干燥条件为真空、25～45℃。
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