CN102293889B - 四磨汤干混悬剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了四磨汤干混悬剂及其制备方法。该四磨汤干混悬剂配方含有四磨汤原药材经水蒸气蒸馏法提取的挥发性提取物、药渣经水提醇沉提取的水提取物和助悬剂，其中，所述的水提取物与助悬剂的质量比为1∶0.05～1∶1；所述的助悬剂为阿拉伯胶、西黄蓍胶、海藻酸钠和羧甲基纤维素钠中的一种或多种，其中，羧甲基纤维素钠和阿拉伯胶不单独使用。该制备方法包括如下步骤：按配方将四磨汤干混悬剂各成分均匀混合即可；其中，当含有粘合剂时，先将除粘合剂以外的各成分均匀混合，之后加入粘合剂，制粒干燥整粒即可。该四磨汤干混悬剂稳定性好、质量品质高、且具有更佳药效。

Description

四磨汤干混悬剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种四磨汤干混悬剂及其制备方法。

背景技术

四磨汤出自《济生方》，顺气降逆，消积止痛。四磨汤可用于婴幼儿乳食内滞证，食积证、症见脘腹、哭不安、厌食纳差、腹泻或便秘；也可用于中老年气滞、食积证、症见脘腹胀满、腹痛、便秘；并可腹部手术后促进肠胃功能的恢复。现代医学研究表明，木香能使肠蠕动幅度和肌张力明显增强，对胃排空和肠推进均有促进作用，对乙酰胆碱和组织胺所致的肠肌痉挛有对抗作用；槟榔可兴奋M-胆碱受体，引起腺体分泌增加，使消化液分泌旺盛，并具有兴奋平滑肌作用；乌药在组方中起关键性作用，不仅能增强配方中其它药物的药理作用，而且能兴奋胃肠平滑肌使肠道收缩增强。因此，四磨汤治疗便秘往往能收到良效。

目前，四磨汤在市场上产品剂型仅有四磨汤中药口服液，该剂型是四磨汤的常规剂型。但是中药口服液作为液体制剂均存在稳定性差、质量不稳定、药效成分在制备过程中容易损失，运输、储存、携带不方便等局限性。另一方面，若尝试将特定种类中药的剂型制剂转制成与常规剂型完全不同的另一种制剂，需要经过大量人力物力进行实验，并且若同时实现新剂型药品与原有剂型具体同等甚至更好的药效更是难上加难。该现状亟待解决。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是克服了现有技术中四磨汤仅有中药口服液剂型单一，且其作为液体制剂存在稳定性差、质量不稳定，运输、储存、携带不方便等缺陷，提供了一种稳定性好、质量品质高、且具有更佳药效的四磨汤干混悬剂及其制备方法。

本发明的四磨汤干混悬剂配方含有四磨汤原药材经水蒸气蒸馏法提取的挥发性提取物、药渣经水提醇沉提取的水提取物和助悬剂，其中，所述的水提取物与助悬剂的质量比为1∶0.05～1∶1；所述的助悬剂为阿拉伯胶、西黄蓍胶、海藻酸钠和羧甲基纤维素钠(CMC-Na)中的一种或多种，其中，羧甲基纤维素钠和阿拉伯胶不单独使用。

本发明中，所述的四磨汤为本领域常规所述的四磨汤。所述的四磨汤原药材一般包括木香、枳壳、乌药和槟榔，较佳的各药材用量为质量比(0.2～3)∶(0.2～3)∶(0.2～3)∶(0.2～3)，更佳的为质量比1∶1∶1∶1。其中，所述的木香、枳壳、乌药和槟榔均为本领域常规使用药材。

本发明中，所述的四磨汤水提取物与助悬剂的质量比较佳的为1∶0.07～1∶0.5，更佳的为1∶0.07～1∶0.2。

本发明中，所述的四磨汤干混悬剂配方较佳的还含有甜味剂或/和粘合剂。

其中，所述的甜味剂的种类及其含量为本领域常规所用。所述的甜味剂的含量较佳的为0.1％～2％，更佳的为1.2％，百分比为各成分占四磨汤干混悬剂总量的质量百分比。所述的甜味剂较佳的为阿斯巴甜、安赛蜜和蛋白糖中的一种或多种。

其中，所述的粘合剂的种类及其含量为本领域常规所用。所述的粘合剂的含量较佳的为1％～5％，更佳的为1.2％，百分比为各成分占四磨汤干混悬剂总量的质量百分比。所述的粘合剂较佳的为聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。

本发明中，所述的挥发性提取物为以四磨汤药材经水蒸气蒸馏法提取的挥发性提取物。

其中，所述的水蒸气蒸馏法为本领域常规蒸馏法提取挥发油操作方法，较佳的包括如下步骤：将四磨汤药材木香、枳壳、乌药和槟榔，与水用水蒸气蒸馏法提取挥发油，即可。

其中，所述的水的用量为本领域常规用量，较佳的为四磨汤药材质量的6～20倍量，更佳的为6～12倍，进一步更佳的为10倍。

其中，所述的四磨汤药材与水在蒸馏法提取挥发油之前较佳的按本领域常规方法浸泡；所述的浸泡的时间较佳的为1～3小时，更佳的为2小时。

其中，所述的蒸馏法提取挥发油的蒸馏时间较佳的为1～4小时，更佳的为3小时。

其中，所述的蒸馏法提取挥发油获得的挥发油一般按照本领域常规方法处理后使用，较佳的为经环糊精包合得挥发油-环糊精包合物。所述的环糊精包合较佳的为以β-环糊精饱和水溶液，与挥发油的乙醇混合液搅拌包合即可，所述的环糊精的用量为3～15倍量，所述的搅拌包合的时间较佳的为0.5～4小时，较佳的为3小时。所述的包合之后按本领域常规获取固体包合物，一般为将挥发油-环糊精包合物水溶液冷却之后冷藏，取沉淀，再用石油醚洗涤，低温干燥即可。

本发明中，所述的四磨汤水提取物为本领域常规所述的四磨汤水提取物，一般将经蒸馏法提取挥发性提取物后过滤得的药渣经水提醇沉提取。较佳地，包括如下步骤：将经水提取的提取液浓缩后进行醇沉、水沉除杂，之后再干燥即得四磨汤水提取物。

其中，所述的水提取的水用量为本领域常规用量，较佳的为药材质量的3～20倍量，更佳的为3～10倍量，进一步更佳的为6倍量。

其中，所述的用水提取的时间较佳的为0.3～2小时，更佳的为0.3～1小时，进一步更佳的为0.5小时。

其中，所述的用水提取的次数较佳的为1～3次，更佳的为2次。所述的用水提取的次数多于1次时合并提取液。

其中，所述的水提取的提取液较佳的还与蒸馏法提取挥发油同时得到的药液合并。

其中，所述的浓缩后进行醇沉除杂时的浓缩较佳为减压浓缩。所述的浓缩终点较佳的为浓缩至60℃～70℃相对密度为1.05～1.15的清膏，更佳的为60℃～70℃相对密度为1.1的清膏。所述的清膏指中药提取液经浓缩至与所提取药材量大致相当的中药提取液。

其中，所述的醇沉除杂为本领域常规操作，较佳的为加入乙醇至含醇体积百分比70％～80％，冷藏、过滤，除乙醇。

所述的含醇量较佳的为75％。

所述的冷藏的温度较佳的为0℃～10℃。

所述的冷藏时间较佳的为10～24小时，更佳的为12小时。

其中，所述的水沉为加水适量搅拌冷藏沉淀后过滤。

所述的加水搅拌的水用量较佳的为药材量3～15倍，更佳的为药材量3～6倍。

所述的冷藏的温度较佳的为0℃～10℃。

所述的冷藏时间较佳的为10～24小时，更佳的为12小时。

其中，所述的干燥为本领域常规操作，较佳的为水沉除杂后得到的滤液直接喷雾干燥，或者将水沉除杂后得到的滤液先经减压浓缩至60℃相对密度为1.15～1.20的清膏，再真空干燥，粉碎过筛即可。

所述的喷雾干燥为本领域常规操作，较佳的条件为：进风口温度为105℃～115℃，更佳的为110℃；出风口温度为65℃～85℃，更佳的为75℃。

所述的真空干燥为本领域常规操作，较佳的条件为：干燥温度40℃～90℃，更佳的为50℃～70℃，真空度为0.02MPa～0.09MPa，更佳的为0.06MPa～0.08MPa。

所述的过筛较佳的为过80目筛。

本发明还涉及本发明的四磨汤干混悬剂的制备方法，其包括如下步骤：按所述的配方，将四磨汤干混悬剂各成分均匀混合即可；其中，当含有粘合剂时，先将除粘合剂以外的各成分均匀混合，之后加入粘合剂，制粒干燥整粒即可。

其中，所述的混合为本领域常规操作，较佳的为等量递增混合或用高效混合机混合。

其中，所述的制粒为本领域常规操作，较佳的过筛制粒为过12目筛。

其中，所述的干燥较佳的为减压干燥，具体条件较佳的为温度40℃～60℃，更佳的为50℃～60℃。

其中，所述的整粒为本领域常规操作，较佳的整粒为过20目筛。

其中，所述的四磨汤挥发性提取物以及四磨汤水提取物的制备方法均如前所述。

其中，本发明的四磨汤干混悬剂在分剂量时，是根据成人或儿童用药的剂量确定，一般成人每包约2～4g，儿童每包约0.5～1g。

本发明中，在符合本领域常识的基础上，上述的各技术特征优选条件可以任意组合得到较佳实例。

本发明所用试剂和原料除特殊说明外均市售可得。

本发明的积极进步效果在于：本发明四磨汤干混悬剂的制备方法所得的四磨汤干混悬剂具有易于保存、有效期长、口感好、不易变质，容易掌握剂量、服用方便，特别适合小儿使用，能改善服药的依从性，且生物利用度高，与现有的中药口服液相比具有更佳药效，同时其作为固体制剂的运输、储存和携带也极为方便。

具体实施方式

下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。

实施例1

取木香、积壳、乌药、槟榔四种药材各37.5g，加10倍量水，浸泡2小时，用蒸馏法提取挥发油3小时，收集挥发油；

称取3.6gβ-CD(此处环糊精是挥发油的3倍量)，加入43ml的蒸馏水，加热使其溶解，制成饱和溶液，冷却至40℃，在磁力加热搅拌器上恒温搅拌，将上述挥发油按体积比1∶1加入无水乙醇稀释后缓慢滴加到β-CD溶液中，搅拌3小时后冷却至室温，放入冰箱冷藏(4℃)24h，抽滤，沉淀，用30ml石油醚洗涤3次，置40℃环境中低温干燥，即得白色粉末状包合物即为挥发油-β-CD包合物；

将上述提取挥发油的药液滤过，药液备用，得到药渣加药材量6倍量水煎煮二次，每次0.5小时，滤过，合并煎液，与提取挥发油后的药液合并；将合并的药液减压浓缩至60～70℃相对密度为1.10的清膏，加乙醇使含醇量达75％，冷藏12小时，滤过，滤液回收乙醇至无醇味，再加药材量3～6倍量水搅拌，冷藏12小时，滤过，滤液进行喷雾干燥(进风口温度为110℃，出风口温度75℃)，得干膏粉，备用(或滤液经减压浓缩至相对密度为1.15～1.20(60℃)的清膏，再经真空干燥(干燥温度60℃，真空度为0.06MPa)成干膏，粉碎，过80目筛，备用)；

将上述干膏粉(药渣经水提醇沉提取的水提取物约30克)与挥发油-环糊精包合物混匀，再取阿拉伯胶5g、西黄蓍胶0.5g(所述的水提取物与助悬剂的质量比为1∶0.18，下同)、阿斯巴甜0.25g、安赛蜜0.25g，混合均匀，用等量递增法与四磨汤提取物混合均匀，分剂量，包装，即得。

实施例2

按实施例1制备得四磨汤的提取物，备用；取阿拉伯胶5g、海藻酸钠1g，加入阿斯巴甜0.25g、安赛蜜0.25g，混合均匀，用等量递增法与四磨汤提取物混合均匀，分剂量，包装，即得。

实施例3

按实施例1制备得四磨汤的提取物，备用；取羧甲基纤维素钠2g，用等量递增法与四磨汤提取物混合均匀，用3％聚乙烯吡咯烷酮(PVP，0.45g)乙醇溶液15ml混合，制软材，过12目筛制粒，50℃下低温干燥24h，过20目筛整粒，分装，即得。

实施例4

按实施例1制备至水沉过滤后的滤液，进行喷雾干燥备用：进风口温度为110℃，出风口温度75℃；取羧甲基纤维素钠5g、上述干燥粉末与挥发油-环糊精包合物混匀，分装，即得。

实施例5

按实施例1制备至四磨汤提取物，备用；取羧甲基纤维素钠1g、阿拉伯胶5g，用等量递增法与四磨汤提取物混合均匀，用3％聚乙烯吡咯烷酮(PVP)乙醇溶液15ml混合，制软材，过12目筛制粒，50℃下低温干燥24h，过20目筛整粒，分装，即得。

效果实施例1四磨汤水提取物与助悬剂比例对四磨汤干混悬剂制备的影响

按实施例1制备得四磨汤的提取物，备用；按下表取阿拉伯胶、西黄蓍胶、海藻酸钠、羧甲基纤维素钠(CMC-Na)中的一种或两种一定量，加入阿斯巴甜0.25g、安赛蜜0.25g，混合均匀，用等量递增法与四磨汤提取物混合均匀，分剂量，包装，即得四磨汤干混悬剂。取四磨汤干混悬剂1g，加入50ml蒸馏水中，密塞后振摇1分钟，放置片刻后测量沉降体积比，结果见表1。

表1

结果表明，四磨汤提取物：助悬剂于1∶0.05～1∶1范围内能制备成四磨汤干混悬剂，低于沉降体积比0.9，易于沉降。

效果实施例2助悬剂种类对四磨汤干混悬剂制备的影响

按实施例1制备得四磨汤的提取物，备用；按下表列出的助悬剂的种类和用量加入助悬剂，再加入阿斯巴甜0.25g、安赛蜜0.25g，混合均匀，用等量递增法与四磨汤提取物混合均匀，分剂量，包装，即得四磨汤干混悬剂。取四磨汤干混悬剂1g，加入50ml蒸馏水中，密塞后振摇1分钟，放置片刻后测量沉降体积比，结果见表2。

表2

结果表明，以本发明特别优选的助悬剂种类，可以制备成四磨汤干混悬剂，不在本发明优选范围内的，产品制成低于沉降体积比0.9，易于沉降。效果实施例3四磨汤干混悬剂与四磨汤口服液柚皮苷含量稳定性比较

取新出厂的四磨汤口服液(厂家：湖南汉森制药股份有限公司)，在60℃、相对湿度75％的条件下放置10天，精密量取10ml 3份，分别置于D₁₀₁型大孔吸附树脂柱(内径约2cm，填充高度10cm)上，以每分钟2.5ml的流速，用水200ml洗脱，弃去水液，继用70％乙醇150ml洗脱，收集洗脱液，置水浴上挥去部分乙醇，转移至50ml量瓶中，加水至刻度，摇匀，作为四磨汤口服液供试品溶液；

另外取按实施例1新制备四磨汤干混悬剂，在60℃、相对湿度75％的条件下放置10天，精密称取相当于0.15g四磨汤生药材量的干混悬剂粉末3份，分别加水10ml研成混悬液，置于D₁₀₁型大孔吸附树脂柱上同上操作制备成四磨汤干混悬剂供试品溶液；

另精密称取柚皮苷对照品适量，加甲醇制成每1ml含0.15mg的溶液，制备成柚皮苷对照品溶液。

在下列色谱条件下(用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；甲醇-1％醋酸(38∶62)为流动相；检测波长为283nm)，分别精密吸取上述对照品溶液与供试品溶液各5μl，注入液相色谱仪，测定，按外标法计算各样品柚皮苷的含量。

结果，相当于四磨汤生药材量0.15g的口服液平均含柚皮苷3.23mg，而相当于0.15g四磨汤生药材量的干混悬剂平均含柚皮苷5.06mg，结果表明四磨汤干混悬剂比四磨汤口服液具有更好的稳定性。

效果实施例4四磨汤干混悬剂与四磨汤口服液对胃肠蠕动的影响比较

取昆明小鼠，体重18～22g，60只，随机分成4组，按表3所列药物及剂量灌胃给药，对照组给以等体积生理盐水，连续给药5天。

末次给药前禁食24h，自由饮水，末次给药后30min，灌服印度墨汁0.1ml/只，30min后脱颈处死，打开腹腔分离肠系膜，剪取上端至幽门，下端至回盲部的肠管，平铺于玻璃板上。测量肠管长度作为“小肠总长度”；从幽门至墨汁前沿的距离作为“墨汁在肠内推进距离”，并计算墨汁推进百分率，结果如下表3所示：

表3

^*与对照组相比P＜0.05

由表1数据可知，本发明的按实施例1四磨汤干混悬剂与四磨汤口服液(厂家：湖南汉森制药股份有限公司)对小肠蠕动推进均有明显的促进作用，但相同剂量下(混悬剂1.0g/kg相当于口服液5ml/kg)，四磨汤干混悬剂对小肠蠕动推进作用要强于四磨汤口服液，表明四磨汤干混悬剂更易于被动物体内吸收发挥药效作用。

Claims (7)

1.一种四磨汤干混悬剂，其特征在于：其配方含有四磨汤原药材经水蒸气蒸馏法提取的挥发性提取物、药渣经水提醇沉提取的水提取物和助悬剂，其中，所述的水提取物与助悬剂的质量比为1∶0.05～1∶1；所述的助悬剂为阿拉伯胶、西黄蓍胶、海藻酸钠和羧甲基纤维素钠中的一种或多种，其中，羧甲基纤维素钠和阿拉伯胶不单独使用；

其中，所述的四磨汤原药材由木香、枳壳、乌药和槟榔组成，各药材用量为质量比1∶1∶1∶1；

所述的水蒸气蒸馏法包括如下步骤：将四磨汤药材木香、枳壳、乌药和槟榔，与水用水蒸气蒸馏法提取挥发油，即可；其中，所述的水的用量为四磨汤药材质量的10倍量；所述的四磨汤药材与水在蒸馏法提取挥发油之前浸泡；所述的浸泡的时间为2小时；所述的蒸馏法提取挥发油的蒸馏时间为3小时；其中，所述的蒸馏法提取挥发油获得的挥发油经环糊精包合得挥发油-环糊精包合物；所述的环糊精包合为以β-环糊精饱和水溶液，与挥发油的乙醇混合液搅拌包合即可；所述的环糊精的用量为3～15倍量，所述的搅拌包合的时间为3小时；

所述的药渣经水提醇沉提取包括如下步骤：将经水提取的提取液浓缩后进行醇沉、水沉除杂，之后再干燥即得四磨汤水提取物；其中，所述的水提取的水用量为药材质量的6倍量；所述的用水提取的时间为0.5小时；所述的用水提取的次数为2次，所述的用水提取的次数多于1次时合并提取液；所述的水提取的提取液还与蒸馏法提取挥发油同时得到的药液合并；所述的浓缩后进行醇沉除杂时的浓缩为减压浓缩；所述的浓缩终点为浓缩至60℃～70℃相对密度为1.1的清膏；所述的醇沉除杂为加入乙醇至含醇体积百分比75％，冷藏、过滤，除乙醇；所述的水沉为加水搅拌冷藏沉淀后过滤；所述的加水搅拌的水用量为药材量3～6倍；所述的干燥为水沉除杂后得到的滤液直接喷雾干燥，或者将水沉除杂后得到的滤液先经减压浓缩至60℃相对密度为1.15～1.20的清膏，再真空干燥，粉碎过筛即可；

所述的喷雾干燥条件为：进风口温度为110℃；出风口温度为75℃；所述的真空干燥条件为：干燥温度50℃～70℃，真空度为0.06MPa～0.08Mpa；

其包括如下步骤：按所述的配方，将四磨汤干混悬剂各成分均匀混合即可；其中，当含有粘合剂时，先将除粘合剂以外的各成分均匀混合，之后加入粘合剂，制粒干燥整粒即可。

2.如权利要求1所述的四磨汤干混悬剂，其特征在于：所述的四磨汤水提取物与助悬剂的质量比为1∶0.07～1∶0.5。

3.如权利要求2所述的四磨汤干混悬剂，其特征在于：所述的四磨汤水提取物与助悬剂的质量比为1∶0.07～1∶0.2。

4.如权利要求1所述的四磨汤干混悬剂，其特征在于：所述的四磨汤干混悬剂配方还含有甜味剂和/或粘合剂；所述的甜味剂的含量为0.1％～2％；所述的粘合剂的含量为1％～5％；百分比为各成分占四磨汤干混悬剂总量的质量百分比；所述的甜味剂为阿斯巴甜、安赛蜜和蛋白糖中的一种或多种；所述的粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮。

5.如权利要求4所述的四磨汤干混悬剂，其特征在于：所述的甜味剂的含量为1.2％；所述的粘合剂的含量为1.2％；百分比为各成分占四磨汤干混悬剂总量的质量百分比。

6.一种如权利要求1～5任一项所述的四磨汤干混悬剂的制备方法，其特征在于：其包括如下步骤：按所述的配方，将四磨汤干混悬剂各成分均匀混合即可；其中，当含有粘合剂时，先将除粘合剂以外的各成分均匀混合，之后加入粘合剂，制粒干燥整粒即可。

7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于：所述的混合为等量递增混合或用高效混合机混合；所述的过筛制粒为过12目筛；所述的干燥为减压干燥，具体条件为温度40℃～60℃，较佳的为50℃～60℃；所述的整粒为过20目筛。