CN101856489B - 猪健颗粒及其制备工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种猪健颗粒，是以龙胆草、苍术、柴胡、干姜、碳酸氢钠、淀粉和蔗糖粉为原料制成的颗粒剂，其中按质量百分含量计含龙胆苦苷不低于2.0％、苍术内酯Ⅲ不低于0.05％、碳酸氢钠不低于11.0％；其制备工艺是先用乙醇提取龙胆草，水蒸气蒸馏提取苍术和柴胡挥发油，再将干姜、碳酸氢钠、醇提后的龙胆草药渣以及提取挥发油后的苍术、柴胡药渣进行水提，水提液与龙胆草回收乙醇后的醇提液、苍术和柴胡蒸馏后的水溶液合并，经醇沉处理后浓缩成流浸膏，再与淀粉、蔗糖粉混匀制颗粒，最后将苍术和柴胡挥发油喷洒于颗粒表面，即得；本发明猪健颗粒是对现有兽药猪健散的剂型改造，药效实验显示其疗效明显优于猪健散。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂领域，特别涉及一种猪健颗粒，还涉及该颗粒剂的制备工艺。
背景技术
兽医临床上，猪、羊、牛、马、犬等动物的消化系统疾病约占临床总发病量的30％，而食欲不振、消化不良、便秘腹胀、瘤胃积食、胃肠弛缓等症候，几乎在动物的大部分疾病中伴发或继发。对于该类症候的处理，常选用氨甲酰胆碱、新斯的明等拟胆碱类西药，但其毒性大、作用强烈。传统的中兽医对胃肠功能障碍的治疗有着丰富的经验，且中兽药药源丰富、副作用小，运用中兽药治疗胃肠功能障碍性疾病已愈来愈受到重视。我国近几年大力提倡与推动中药现代化，其中一项重要内容就是“中药制剂工艺研究，在传统的汤、散、丸等剂型基础上按西药制剂原理增加新的剂型”。
《中华人民共和国兽药典》2000年版及2005年版中均收载有猪健散，是将龙胆草30g、苍术30g、柴胡10g、干姜10g和碳酸氢钠20g粉碎，过筛，混匀制成的散剂，有消食健胃的功能，主治消化不良。但其存在如下问题：(1)药材粉碎后比表面积增大，刺激性、吸湿性及化学活性等也相应增加，易发霉变质，且某些挥发性成分易散失；(2)粉碎后的药材直接应用于动物，有效成分溶出缓慢，口服吸收不完全，生物利用度低，起效慢；(3)猪健散味成、苦，适口性不好，畜禽发病时即使用精料拌药也会出现少食或不食，不能保证用药剂量。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的之一在于对猪健散进行剂型改造，由散剂改为颗粒剂，从而改善散剂容易发霉变质的弊端，提高口服生物利用度，掩盖药材苦味，拌料或饮水给药，用药方便；目的之二在于提供一种所述颗粒剂的制备工艺，操作简便，稳定易行，成本低廉，产品有效成分含量高，疗效明显优于原有散剂。
为达到上述目的，本发明采用如下技术方案：
1、猪健颗粒，是按重量份计以龙胆草3份、苍术3份、柴胡1份、干姜1份、碳酸氢钠2份、淀粉20～40份和蔗糖粉2～8份为原料制成的颗粒剂，其中按质量百分含量计含龙胆苦苷不低于2.0％、苍术内酯Ⅲ不低于0.05％、碳酸氢钠不低于11.0％。
2、所述猪健颗粒的制备工艺，包括以下步骤：
a、挥发油的提取：将苍术加入8～12倍量水，室温浸泡6～24小时，水蒸气蒸馏提取挥发油4～8小时，蒸馏后的水溶液另器收集，药渣备用；
将柴胡加入8～12倍量水，室温浸泡6～24小时，水蒸气蒸馏提取挥发油3～5小时，蒸馏后的水溶液另器收集，药渣备用；
b、流浸膏的制备：将龙胆草加入8～10倍量体积百分浓度为50％～70％的乙醇溶液，80～100℃回流提取1～3次，每次1～2小时，醇提液滤过后回收乙醇至无醇味，药渣备用；
取干姜、碳酸氢钠、醇提后的龙胆草药渣以及提取挥发油后的苍术和柴胡药渣，加入4～8倍量水，煎煮1～3次，每次1～2小时，合并水提液，滤过，滤液再与龙胆草回收乙醇后的醇提液、苍术和柴胡蒸馏后的水溶液合并，滤过后浓缩至原体积的1/4～1/5，加入乙醇沉淀处理1～3次，静置，滤过，最后将滤液于70～80℃减压浓缩至相对密度为1.3～1.7的流浸膏；
c、颗粒剂的制备：将所得流浸膏与淀粉、蔗糖粉混匀，制软材，过50目筛制湿颗粒，40～70℃干燥后，依次过14目筛和50目筛整粒，再将苍术和柴胡挥发油用无水乙醇稀释后均匀喷洒于颗粒表面，阴干，即得猪健颗粒。
进一步，所述苍术挥发油的提取条件为：加入10倍量水，室温浸泡12小时，水蒸气蒸馏提取挥发油8小时；
进一步，所述柴胡挥发油的提取条件为：加入10倍量水，室温浸泡12小时，水蒸气蒸馏提取挥发油5小时；
进一步，所述龙胆草的醇提条件为：加入10倍量体积百分浓度为70％的乙醇溶液，80℃回流提取3次，每次2小时；
进一步，所述步骤b中是将干姜、碳酸氢钠、醇提后的龙胆草药渣以及提取挥发油后的苍术和柴胡药渣加水煎煮3次：第1次加入8倍量水，室温浸泡0.5小时，煎煮2小时；第2次加入6倍量水，煎煮2小时；第3次加入4倍量水，煎煮1小时；合并三次水提液，滤过，再与龙胆草回收乙醇后的醇提液、苍术和柴胡蒸馏后的水溶液合并，滤过后浓缩至原体积的1/4，加入乙醇沉淀处理3次：依次加入乙醇至最终体积百分含量为40％、60％、80％，室温静置24小时，滤过；最后将滤液于70～80℃减压浓缩至相对密度为1.62的流浸膏；
进一步，所述步骤c中是将所得流浸膏与淀粉、蔗糖粉按质量比为1∶2∶0.5混合。
本发明的有益效果在于：本发明对中国兽药典收载的猪健散进行了剂型改造，先提取各药材的有效组分，再加入适宜的填充剂和矫味剂制成颗粒剂，具有以下优点：(1)改善了散剂容易发霉变质的弊端；(2)将药材有效组分先提取出来再制备成颗粒剂，提高了有效组分的溶出速度，动物口服吸收完全，生物利用度高，起效快；(3)掩盖了药材苦味，可通过拌入饲料或溶于饮水中给药，用药方便，有利于规模化和集约化养殖使用；(4)制备方法简单，稳定易行，成本低廉，产品有效成分含量高。药效实验结果显示，本发明猪健颗粒在胃肠功能障碍方面的疗效明显优于原有散剂。
本发明为重庆市科委重大攻关项目(CSTC，2008AA1001)与“重庆市兽药工程技术研究中心”研究内容。
附图说明
为了使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合附图对本发明作进一步的详细描述，其中：
图1为本发明猪健颗粒的制备工艺流程图；
图2为龙胆苦苷标准曲线；
图3为龙胆苦苷对照品(A)、猪健颗粒样品(B)和阴性对照(C)的高效液相色谱图；
图4为苍术内酯Ⅲ标准曲线；
图5为苍术内酯Ⅲ对照品(A)、猪健颗粒样品(B)和阴性对照(C)的高效液相色谱图。
具体实施方式
以下将参照附图，对本发明的优选实施例进行详细的描述。
一、猪健颗粒的制备工艺优化
在猪健散处方中，龙胆草为君药，苍术和柴胡为臣药。为了最大限度地发挥猪健颗粒的药效作用，本发明首先对处方中单味药如龙胆草、苍术、柴胡等的提取工艺进行了设计和优化。
龙胆草的主要有效成分是裂环烯醚萜苷类化合物，其中苦苷类包括龙胆苦苷、当药苦苷、当药苷等；酯苷类包括苦龙胆酯苷、苦当药酯苷、三花苷、粗糙苷等。此外，龙胆草还含有生物碱、黄酮类、多糖和挥发油等成分。因此，本发明设计先用乙醇溶液提取龙胆草中的醇溶性有效组分，再用水提取龙胆草中的水溶性有效组分。
苍术主要含挥发油，其中主要有效成分为倍半萜类和聚乙烯炔类。倍半萜类成分主要为：茅术醇、β-桉叶醇、苍术酮、苍术内酯Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和白术内酯A等。聚乙烯炔类成分主要有：苍术素、苍术素醇等。此外，苍术还含有汉黄芪素、香草酸、汉黄芪苷和胡萝卜苷等。因此，本发明设计用水蒸气蒸馏提取苍术挥发油，同时收集蒸馏后的水溶液(含有苍术的水溶性有效组分)。
柴胡的主要有效成分为柴胡皂苷和挥发油。因此，本发明设计用水蒸气蒸馏提取柴胡挥发油，同时收集蒸馏后的水溶液(含有柴胡的水溶性有效组分)。
1、龙胆草的醇提工艺优化
取龙胆草5g，加入乙醇溶液回流提取，提取液滤过，滤液浓缩后测定龙胆苦苷含量。龙胆苦苷含量测定方法为：精密称取龙胆苦苷对照品(含量99.8％，上海融禾医药科技有限公司)2.8mg，加无水乙醇制成浓度为28μg/mL的储备液，再用无水乙醇分别稀释至浓度为14μg/mL、7μg/mL、3.5μg/mL、1.25μg/mL，于波长270nm处测定吸光度，以吸光度对龙胆苦苷浓度进行线性回归，得回归方程：y＝26.978x-0.0007，R2＝0.9999；将样品溶液于波长270nm处测定吸光度，根据回归方程计算出样品中的龙胆苦苷含量。
以乙醇浓度、提取温度、溶媒用量和提取次数为考察因素，各取三个水平，以龙胆苦苷含量为优化指标，采用L9(34)正交表设计正交实验。实验因素与水平如表1-1所示，实验方案及结果如表1-2所示，各因素的影响大小为D＞A＞B＞C，最佳提取条件为A3B1C3D3，即乙醇的体积百分浓度为70％，提取温度为80℃，溶媒用量为10倍，提取次数为3次。
表1-1实验因素与水平
表1-2实验方案及结果
2、苍术挥发油的提取工艺优化
苍术挥发油的提取工艺优化：取苍术粗粉30g，加水浸泡后用水蒸气蒸馏法提取挥发油。以浸泡时间、加水量和提取时间为考察因素，各取三个水平，以挥发油收集量为优化指标，采用L9(34)正交表设计正交实验。实验因素与水平如表2-1所示，实验方案及结果如表2-2所示，各因素的影响大小为A＞B＞C，最佳提取条件为A2B1C3，即浸泡时间为12小时，加水量为10倍，提取时间为8小时。
表2-1实验因素与水平
表2-2实验方案及结果
3、柴胡挥发油的提取工艺优化
取柴胡粗粉10g，加水浸泡后用水蒸气蒸馏法提取挥发油。以浸泡时间、加水量和提取时间为考察因素，各取三个水平，以挥发油收集量为优化指标，采用L9(34)正交表设计正交实验。实验因素与水平如表3-1所示，实验方案及结果如表3-2所示，各因素的影响大小为B＞A＞C，最佳提取条件为A2B1C3，即浸泡时间为12小时，加水量为10倍，提取时间为5小时。
表3-1实验因素与水平
表3-2实验方案及结果
在对处方中单味药的提取工艺进行优化之后，本发明对颗粒剂的制备工艺也进行了优化。实验发现，影响颗粒剂制备的一个关键因素是流浸膏的相对密度。流浸膏的相对密度增大，则制粒时所需辅料(包括淀粉和蔗糖粉)用量减小，颗粒剂的服用剂量减小。但流浸膏的相对密度越大，其黏性也越大，造成制粒困难；而且，当流浸膏浓缩至一定程度时，水分蒸发缓慢，容器壁上容易出现药物糊化黏附，导致成品颗粒溶化后出现焦屑。因此，流浸膏的相对密度控制在1.3～1.7为宜。本发明颗粒剂是以淀粉和蔗糖粉为填充剂，同时蔗糖粉还作为调味剂。流浸膏与淀粉、蔗糖粉的配比可根据流浸膏的含水量和含药量进行调节，从而使三者混合制成的软材捏之成团、触之即散，同时保证颗粒剂的口感。
二、猪健颗粒的优选制备实施例
【处方】龙胆草30g、苍术30g、柴胡10g、干姜10g、碳酸氢钠20g、淀粉200g、蔗糖粉50g
【制法】如图1所示，包括以下步骤：
a、挥发油的提取：取处方量的苍术，加入10倍量水，室温浸泡12小时，水蒸气蒸馏提取挥发油8小时，蒸馏后的水溶液另器收集，药渣备用；
取处方量的柴胡，加入10倍量水，室温浸泡12小时，水蒸气蒸馏提取挥发油5小时，蒸馏后的水溶液另器收集，药渣备用；
b、流浸膏的制备：取处方量的龙胆草，加入10倍量体积百分浓度为70％的乙醇溶液，室温浸泡2小时，80℃回流提取3次，每次2小时，合并三次醇提液，滤过，滤液回收乙醇至无醇味，药渣备用；
取干姜、碳酸氢钠和上述苍术、柴胡、龙胆草药渣，加水煎煮3次：第1次加入8倍量水，室温浸泡0.5小时，煎煮2小时；第2次加入6倍量水，煎煮2小时；第3次加入4倍量水，煎煮1小时；合并三次水煎液与步骤a所得苍术、柴胡蒸馏后的水溶液，滤过后浓缩至原体积的1/4，自然冷却至室温，加入乙醇沉淀处理3次：第1、2、3次分别加入乙醇至最终体积百分含量为40％、60％、80％，搅拌均匀，室温静置24小时，滤过；最后将滤液于70～80℃减压浓缩至相对密度为1.62的流浸膏；
c、颗粒剂的制备：将步骤b所得流浸膏与淀粉、蔗糖粉按质量比为1∶2∶0.5混匀，制软材，过50目筛制湿颗粒，湿颗粒于55℃干燥18小时得干颗粒，依次过14目筛和50目筛整粒，再将步骤a所得的苍术和柴胡挥发油用无水乙醇按体积比为1∶3稀释后，均匀喷洒于整粒后的颗粒表面，适度混匀，阴干，即得猪健颗粒。
【质量检验】照中国兽药典2005年版二部附录制剂通则颗粒剂项下要求进行检查：
(1)外观：棕黄色颗粒，干燥，均匀，色泽一致，无吸潮、结块、潮解等现象。
(2)粒度：不能通过1号筛和能通过5号筛的总和为12.2％，未超过15％，符合要求。
(3)水分含量：含水量为2.3％，未超过6％，符合要求。
(4)溶化性：颗粒溶化有轻微浑浊，无焦屑等异物，符合要求。
(5)龙胆苦苷含量测定(高效液相色谱法)：色谱柱为Hypersil BDS-C18柱(200mm×0.46mm，5μm)，流动相为体积比5∶5的甲醇-水混合液，检测波长为270nm；精密称取龙胆苦苷对照品2.5mg，加甲醇制成浓度为500μg/mL的溶液，再用甲醇分别稀释至浓度为250μg/mL、125μg/mL、62.5μg/mL、31.25μg/mL、15.63μg/mL、7.81μg/mL作为系列对照品溶液，分别吸取上述7种对照品溶液各10μL，注入液相色谱仪测定，以峰面积对龙胆苦苷浓度进行线性回归(图2)，得回归方程：y＝1×107x+65452，R2＝0.9998；精密称取猪健颗粒0.25g，加甲醇10mL，放置12小时，时时振摇，精密量取上清液2mL，加甲醇稀释至10mL，用0.45μm微孔滤膜滤过，吸取滤液10μL，注入液相色谱仪测定(图3)，根据回归方程计算出猪健颗粒中龙胆苦苷的含量为2.37％。
(6)苍术内酯Ⅲ含量测定(高效液相色谱法)：色谱柱为Hypersil BDS-C18柱(200mm×0.46mm，5μm)，流动相为体积比8∶2的甲醇-水混合液，检测波长为220nm；精密称取苍术内酯Ⅲ对照品3.3mg，加甲醇制成浓度为132μg/mL的溶液，再用甲醇分别稀释至浓度为66μg/mL、33μg/mL、16.5μg/mL、8.25μg/mL作为系列对照品溶液，分别吸取上述5种对照品溶液各10μL，注入液相色谱仪测定，以峰面积对苍术内酯Ⅲ浓度进行线性回归(图4)，得回归方程：y＝7×107x+3481.4，R2＝0.9993；精密称取猪健颗粒0.25g，加甲醇50mL，超声30分钟，放冷，摇匀，静置，精密量取上清液2mL，加甲醇稀释至10mL，用0.45μm微孔滤膜滤过，吸取滤液10μL，注入液相色谱仪测定(图5)，根据回归方程计算出猪健颗粒中苍术内酯Ⅲ的含量为0.08％。
(7)碳酸氢钠含量测定：精密称取猪健颗粒5g，加水50mL，振摇使颗粒剂溶解，加甲基红-溴甲酚绿混合指示液10滴，用浓度为0.5mol/L的盐酸标准滴定液滴定至溶液由绿色变为紫红色，煮沸2分钟，放冷，继续滴定至溶液由绿色变为暗紫色；每1mL浓度为0.5mol/L的盐酸滴定液相当于42.00mg的碳酸氢钠；经测定，猪健颗粒中碳酸氢钠的含量为12.25％。
按照本实施例的制备工艺连续制备5批猪健颗粒样品，结果显示，5批样品中龙胆苦苷含量为2.0％～3.0％、苍术内酯Ⅲ含量为0.05％～1.0％、碳酸氢钠含量为11.0％～13.0％，表明该制备工艺稳定可行。
三、猪健颗粒的药效评价
1、家兔离体肠管试验
将健康家兔猛击头部致死，迅速剖腹，取近幽门端十二指肠约10cm，置温度为37℃的台氏液中，沿肠壁剪去肠系膜，将肠管剪成1.5～2cm的小段备用；取一段肠管，洗去内容物，两端分别用线结扎，再将一端用线与张力换能器连接，另一端用线固定于浴槽底部，通过张力器连接信号采集处理系统。将肠管置台氏液中，适应20分钟，待肠管运动恢复正常后，开始滴加给药(将猪健散和猪健颗粒分别用水溶解制成生药浓度为0.1、0.3、0.5、0.7、0.9g/mL的溶液)，记录肠管收缩变化情况，实验重复3次。
结果见表4，与猪健散相比，猪健颗粒能显著提高小肠平滑肌张力。
表4猪健散和猪健颗粒各剂量组对肠平均张力的影响
2、小肠推进试验
取SPF小鼠20只，随机分成2组：猪健散组和猪健颗粒组，每组10只，猪健散组按6.67g/kg、0.2mL/10g(体重)灌胃给药，猪健颗粒组按6.37g/kg、0.2mL/10g(体重)灌胃给药，连续给药6日，每目1次，末次给药前禁食不禁水12小时；末次给药后1小时，每只小鼠灌服炭末混悬液(由质量百分浓度为10％的阿拉伯胶和质量百分浓度为5％的活性炭组成)0.2mL，20分钟后脱颈处死，剖腹取出整个胃肠道，铺直后测量幽门至回盲部全长及幽门至炭末前沿的距离，按下述公式计算炭末推进率：炭末推进率(％)＝幽门至炭末前沿的距离/幽门至回盲部全长。
结果：猪健散组的炭末推进率为0.459±0.043％，猪健颗粒组的炭末推进率为0.516±0.052％，差异显著(P＜0.05)，说明猪健颗粒能显著促进小肠运动。
3、小鼠胃排空试验
取SPF小鼠20只，随机分成2组：猪健散组和猪健颗粒组，每组10只，猪健散组按6.67g/kg、0.2mL/10g(体重)灌胃给药，猪健颗粒组按6.37g/kg、0.2mL/10g(体重)灌胃给药，连续给药6日，每日1次，末次给药前禁食不禁水12小时；末次给药后1小时，每只小鼠灌胃质量百分浓度为0.1％的甲基橙溶液0.2mL，20分钟后脱颈处死，取胃内容物，加水10mL稀释后，用质量百分浓度为5％的碳酸氢钠溶液调节pH至6.0～6.5，2000r/min离心10分钟，取上清液于波长420nm处测定光密度，以质量百分浓度为0.1％的甲基橙溶液0.2mL与水10mL的混合溶液的光密度作为基数甲基橙光密度，按下式计算甲基橙胃残留率：甲基橙胃残留率(％)＝胃甲基橙光密度/基数甲基橙光密度。
结果：猪健散组的甲基橙胃残留率为0.653±0.127％，猪健颗粒组的甲基橙胃残留率为0.431±0.069％，差异显著(P＜0.05)，说明猪健颗粒能显著加快小鼠胃排空。
最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管通过参照本发明的优选实施例已经对本发明进行了描述，但本领域的普通技术人员应当理解，可以在形式上和细节上对其作出各种各样的改变，而不偏离所附权利要求书所限定的本发明的精神和范围。
Claims (1)
1.猪健颗粒，其特征在于：是按重量份计以龙胆草3份、苍术3份、柴胡1份、干姜1份、碳酸氢钠2份、淀粉20份和蔗糖粉5份为原料制成的颗粒剂，其中按质量百分含量计含龙胆苦苷不低于2.0％、苍术内酯III不低于0.05％、碳酸氢钠不低于11.0％；
所述猪健颗粒的制备工艺包括以下步骤：
a、挥发油的提取：将苍术加入10倍量水，室温浸泡12小时，水蒸气蒸馏提取挥发油8小时，蒸馏后的水溶液另器收集，药渣备用；
将柴胡加入10倍量水，室温浸泡12小时，水蒸气蒸馏提取挥发油5小时，蒸馏后的水溶液另器收集，药渣备用；
b、流浸膏的制备：将龙胆草加入10倍量体积百分浓度为70％的乙醇溶液，80℃回流提取3次，每次2小时，醇提液滤过后回收乙醇至无醇味，药渣备用；
取干姜、碳酸氢钠、醇提后的龙胆草药渣以及提取挥发油后的苍术和柴胡药渣，加水煎煮3次：第1次加入8倍量水，室温浸泡0.5小时，煎煮2小时；第2次加入6倍量水，煎煮2小时；第3次加入4倍量水，煎煮1小时；合并三次水提液，滤过，滤液再与龙胆草回收乙醇后的醇提液、苍术和柴胡蒸馏后的水溶液合并，滤过后浓缩至原体积的1/4，加入乙醇沉淀处理3次：依次加入乙醇至最终体积百分含量为40％、60％、80％，室温静置24小时，滤过；最后将滤液于70～80℃减压浓缩至相对密度为1.62的流浸膏；
c、颗粒剂的制备：将所得流浸膏与淀粉、蔗糖粉按质量比为1∶2∶0.5混匀，制软材，过50目筛制湿颗粒，40～70℃干燥后，依次过14目筛和50目筛整粒，再将苍术和柴胡挥发油用无水乙醇稀释后均匀喷洒于颗粒表面，阴干，即得猪健颗粒。
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2010
- 2010-05-28 CN CN2010101862591A patent/CN101856489B/zh active Active
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| CN101856489A (zh) | 2010-10-13 |
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Denomination of invention: Zhujian granule and its preparation process Effective date of registration: 20230222 Granted publication date: 20120215 Pledgee: Rongchang Sub branch of Bank of Chongqing Co.,Ltd. Pledgor: Chongqing New Pharmaceutical Co.,Ltd. Registration number: Y2023500000017 |
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