CN103265483A

CN103265483A - 一种诺氟沙星和邻苯二甲酸的共晶体及其制备方法

Info

Publication number: CN103265483A
Application number: CN2013101983778A
Authority: CN
Inventors: 张致慧; 张晴晴; 陈群; 何明阳; 魏琳; 王楚楚
Original assignee: Changzhou University
Current assignee: Changzhou University
Priority date: 2013-05-24
Filing date: 2013-05-24
Publication date: 2013-08-28

Abstract

本发明一种诺氟沙星和邻苯二甲酸的共晶体及其制备方法，涉及药物共晶技术领域。所述共晶对提高诺氟沙星的溶解性具有较好的效果，有望在该领域取得进一步的应用。本发明的目的是公开一种诺氟沙星和邻苯二甲酸共晶体，确定其超分子氢键网络，并对其在水中和盐酸中的溶解性、稳定性等进行研究。该共晶体在水中的溶解度为诺氟沙星的39.04倍，且制作方法简单易行，产率高，可重现性好，有利于工业化生产。本发明药物共晶新晶相的形成既保留了药物本身的药理性质，又为修饰药物的物理化学性质（例如稳定性、溶解度等）、提高药效和生物利用度提供了可能。

Description

一种诺氟沙星和邻苯二甲酸的共晶体及其制备方法

技术领域

本发明涉及药物共晶技术领域，具体地说涉及诺氟沙星和邻苯二甲酸的共晶体及其制备方法，所述共晶对提高诺氟沙星的溶解性、稳定性等具有较好的效果，有望在该领域取得进一步的应用。

技术背景

在过去二十年里，活性药物组分的晶型越来越受到人们的重视。人们普遍认为药物的晶型包含多晶型、水合物、溶剂化物、盐以及共晶。活性药物组分（API）与另一种物质（此物质在常温下为固体，如为液态则视为溶剂化物）的分子以非共价键相连，就可以产生一种具有不同物理化学性质的固体形态，此即为药物共晶（(a)C.B.M.E.Fasulo,J.Desper,Mol.Pharmaceutics2007,4,317-322.(b)N.Shan,M.J.Zaworotko,Drug Discov Today2008,13,440-446.）。

同时，超分子合成子成为一种新的设计药物固态形式和生成新颖结构的有效手段。超分子合成子是指由已知或者可能的涉及到分子间作用的合成方法所生成的一种超分子结构单元（G.R.Desiraju,Angew.Chem.,Int.Ed.Engl.1995,34,2311-2327.）。当API出现在药物共晶中的时候，从共价键形成的角度来讲，API本身并未产生变化，因此还可以保持原有的药效，而共晶药物的溶解度、生物利用度、稳定性等方面却会有极大的改善，这已经得到诸多研究成果的验证。因此药物共晶作为一种新型的药物固体形态，有着比传统药物剂型更多的优势，其发展虽然刚刚起步，但潜力巨大（Q.Tao,J.-M.Chen,L.Ma,T.-B.Lu,Cryst.GrowthDes.2012,12,3144-3152.）。

诺氟沙星作为人工合成的广谱抗菌药物，是一种难溶的氟喹诺酮两性离子，并已在临床上，广泛应用于治疗各种感染细菌。诺氟沙星在水中的溶解性（0.28–0.40毫克/毫升）差，严重影响了常规剂型（如片剂）和液体剂型（如注射和滴眼液）的设计（K.Tackás-Novák,B.Noszál,I.Hermecz,G.Kersztúrri,B.Podanyi,G.Szasz,J.Pharm.Sci.1990,79,1023–1028.）。所以人们花费了大量的精力通过改变药物的固态形式来提高诺氟沙星的溶解性。例如，诺氟沙星因结晶水分子的不同会表现出不同的晶型，生物利用度也会在其有水物和无水物中有所不同（(a)W.Chongcharoen,S.R.Byrn,N.Sutanthavibul,J.Pharm.Sci.2008,97,473–489.(b)C.Puigjaner,R.Barbas,A.Portell,M.Font-Bardia,X.Alcobé,R.Prohens,Cryst.Growth Des.2010,10,2948–2953.）。值得注意的是，诺氟沙星具有氟原子和哌嗪环，其可能与酸性基团形成共晶。而羧酸基团和哌嗪基团之间会发生质子转移，这点在氟喹诺酮药物的晶体结构中近来已得到证实（J.S.Reddy,S.V.Ganesh,R.Nagalapalli,R.Dandela,K.A.Solomon,K.A.Kumar,N.R.Goud,A.Nangia,J.Pharm.Sci.2011,100,3160–3176.）。诺氟沙星与苯甲酸形成的共晶的溶解性在水中和磷酸缓冲液中可提高到40倍。由此可以看出，芳香酸诺氟沙星药物的溶解度也会得到相当大的改进，而较高的溶解度也将会带来更高的生物利用度。

有鉴于此，本案发明人特提出了诺氟沙星和邻苯二甲酸形成的共晶体及其制备工艺，既保留了药物本身的药理性质，又为修饰药物的物理化学性质（例如稳定性、溶解度等）、提高药效和生物利用度提供了可能。

发明内容

本发明的目的是公开一种新型诺氟沙星和邻苯二甲酸共晶体，对其晶体结构进行解析，并对其在水中和盐酸中的溶解性、稳定性等进行研究。该晶体在水中的溶解性为诺氟沙星的39.04倍，且稳定性好，制作方法简单易行，产率高，可重现性好，有利于工业化生产。

本发明所选用原料药诺氟沙星作为药物活性组分（API），以邻苯二甲酸为前躯体（cocrystal former），从而得到一种新型结构的有机药物共晶。

一种诺氟沙星和邻苯二甲酸的共晶体，其中诺氟沙星的分子式为C₁₆H₁₈FN₃O₃，其结构式如a所示，前躯体邻苯二甲酸，分子式为C₈H₆O₄，其结构式如b所示，其结构式如下所示：

其晶体结构简单概括如下：新晶型的不对称结构单元由一个被质子化的诺氟沙星阳离子(以下简称HNf⁺)和邻苯二甲酸盐阴离子组成，这是因为邻苯二甲酸上的羧基上的质子转移到诺氟沙星的哌嗪基团上的氮原子上所造成的。对于每一个HNf⁺阳离子，其羧酸基团与部分氟喹诺酮在同一个平面上（扭转角O2–C15–C13–C14 0.17(4)°）并且与氟喹诺酮分子中酮基的氧原子形成分子内氢键。因为诺氟沙星上有氟原子的存在，所有形成了多个较弱分子内作用力使诺氟沙星分子得到延伸。同时，一个邻苯二甲酸分子中羧基上的氢原子作为给体，与另一个邻苯二甲酸分子中羧基上的氧原子作为受体形成氢键。而邻苯二甲酸分子中羧酸基团的氢原子作为给体，诺氟沙星分子中哌嗪环上的氮原子作为氢键受体在[100]方向上形成一个像鲱鱼骨架的超分子结构。与此同时，哌嗪环具有椅式构象的结构且其裸露的被质子化的氮原子促进了与羧酸盐之间氢键的相互作用。一维的结构链平行于b轴而相邻的两个氟喹诺酮和邻苯二甲酸上的苯环之间又有π–π堆积相互作用，从而形成了一个二维的氢键网络骨架结构。

本发明制备得到的诺氟沙星药物新晶型空间群为三斜晶系，其轴长a=8.9982，b=9.624，c=13.044，轴角α=94.09°，β=106.38°，γ=91.93°。

本发明的诺氟沙星药物共晶的制备方法，按照下述步骤进行：

将计量的邻苯二甲酸和诺氟沙星分别溶于甲醇和水，混合静置30分钟后，过滤，将得到的澄清溶液室温下自然挥发，1-3周后得到无色块状晶体，将之过滤收集，干燥，即可得到诺氟沙星药物共晶。

其中所述的甲醇和水的体积比为2:1～1:2。

其中所述的邻苯二甲酸和诺氟沙星的摩尔比为2:1～1:1

本发明本发明采用常温挥发法合成了诺氟沙星药物共晶，所需的反应设备简单，操作简单易行，可重现性好，且制备得到的共晶具有热稳定性好，产率高等优点，有望工业化生产。

附图说明

图1 是诺氟沙星和邻苯二甲酸共晶体的结构单元示意图；

图2 是诺氟沙星和邻苯二甲酸共晶体的氢键网络示意图；

具体实施方式

实验例1共晶的制备：

0.1mmol诺氟沙星（31.9mg）、0.1mmol邻苯二甲酸（16.6mg）分别溶于3mL水和6ml甲醇中。混合后搅拌一段时间，过滤，将滤液密封扎孔，几周后得到无色块状晶体，产率为79%。

实验例2共晶的制备：

0.1mmol诺氟沙星（31.9mg）、0.1mmol邻苯二甲酸（16.6mg）分别溶于3mL水和3ml甲醇中。混合后搅拌一段时间，过滤，将滤液密封扎孔，几周后得到无色块状晶体，产率为73%。

实验例3共晶的制备：

0.1mmol诺氟沙星（31.9mg）、0.1mmol邻苯二甲酸（16.6mg）分别溶于6mL水和3ml甲醇中。混合后搅拌一段时间，过滤，将滤液密封扎孔，几周后得到无色块状晶体，产率为75%。

实验例4共晶的制备：

0.1mmol诺氟沙星（31.9mg）、2mmol邻苯二甲酸（16.6mg）分别溶于3mL水和6ml甲醇中。混合后搅拌一段时间，过滤，将滤液密封扎孔，几周后得到无色块状晶体，产率为72%。

实验例5共晶的制备：

0.1mmol诺氟沙星（31.9mg）、2mmol邻苯二甲酸（16.6mg）分别溶于3mL水和3ml甲醇中。混合后搅拌一段时间，过滤，将滤液密封扎孔，几周后得到无色块状晶体，产率为78%。

实验例6共晶的制备：

0.1mmol诺氟沙星（31.9mg）、2mmol邻苯二甲酸（16.6mg）分别溶于6mL水和3ml甲醇中。混合后搅拌一段时间，过滤，将滤液密封扎孔，几周后得到无色块状晶体，产率为70%。

实验例7共晶的表征：

(1)共晶的结构测定

晶体结构测定采用Bruker Apex II CCD衍射仪，于296(2)K下，用经石墨单色化的Mo Kα射线

以ω扫描方式收集衍射点，收集的数据通过SAINT程序还原并用SADABS方法进行半经验吸收校正。结构解析和精修分别采用SHELXTL程序的SHELXS和SHELXL完成，通过全矩阵最小二乘方法对F²进行修正得到全部非氢原子的坐标及各向异性参数。所有氢原子在结构精修过程中被理论固定在母原子上，赋予比母原子位移参数稍大（C–H，1.2或O/N–H，1.5倍）的各向同性位移参数。详细的晶体测定数据见表1。图1是诺氟沙星和邻苯二甲酸共晶的结构单元示意图；图2是诺氟沙星和邻苯二甲酸共晶沿晶体学[001]方向的通过N–H…O相互作用形成的诺氟沙星链状结构图。

（2）共晶的溶解性质研究

本发明研究了诺氟沙星和邻苯二甲酸共晶溶解性质，分别研究了共晶在蒸馏水(pH6.4)和0.1M HCl(pH1.2）中的溶解性质研究。其中，共晶的浓度通过标准曲线法测得，利用紫外分别测出其在最大吸收波长处的吸光度。将溶度作为横坐标，吸光度作为纵坐标，作一条通过原点的标准曲线。研究发现共晶在水中的溶解度为诺氟沙星的39.04倍，在盐酸中的溶解度为诺氟沙星的1.36倍。无论在酸性或中性溶液中，诺氟沙星的溶解性均得到较大的提高。

实例1诺氟沙星在蒸馏水(pH6.4)中的溶解性质研究：

将诺氟沙星样品研磨成粉末，再用粒径大约为75-150μm标准网格的筛子来筛选粉末，称取过量的所筛选的粉末（500mg），置于25mL单口烧瓶中，向其中加入10mL蒸馏水，在25℃、300rpm的条件下进行搅拌，每隔一段时间，取出部分液体，并用尼龙过滤器过滤，量取0.1mL滤液，稀释至10mL，用紫外分光光度仪进行测量。72h后，结束搅拌，最后根据标准曲线计算出浓度。

实例2共晶在蒸馏水(pH6.4)中的溶解性质研究：

将晶体研磨成粉末，再用粒径大约为75-150μm标准网格的筛子来筛选粉末，称取过量的所筛选的粉末（500mg），置于25mL单口烧瓶中，向其中加入10mL蒸馏水，在25℃、300rpm的条件下进行搅拌，每隔一段时间，取出部分液体，并用尼龙过滤器过滤，量取0.1mL滤液，稀释至10mL，用紫外分光光度仪进行测量。72h后，结束搅拌，最后根据标准曲线计算出浓度。

实例3诺氟沙星药品在0.1M HCl(pH1.2)的溶解性质研究：

将诺氟沙星样品磨成粉末，再用粒径大约为75-150μm标准网格的筛子来筛选粉末，称取过量的所筛选的粉末（500mg），置于25mL单口烧瓶中，向其中加入10mL0.1M HCl，在25℃、300rpm的条件下进行搅拌，每隔一段时间，取出部分液体，并用尼龙过滤器过滤，量取0.1mL滤液，稀释至10mL，用紫外分光光度仪进行测量。72h后，结束搅拌，最后根据标准曲线计算出浓度。

实例4共晶在0.1M HCl(pH1.2)的溶解性质研究：

将晶体研磨成粉末，再用粒径大约为75-150μm标准网格的筛子来筛选粉末，称取过量的所筛选的粉末（500mg），置于25mL单口烧瓶中，向其中加入10mL0.1M HCl，在25℃、300rpm的条件下进行搅拌，每隔一段时间，取出部分液体，并用尼龙过滤器过滤，量取0.1mL滤液，稀释至10mL，用紫外分光光度仪进行测量。72h后，结束搅拌，最后根据标准曲线计算出浓度。

（3）共晶的热稳定性表征

共晶的热重分析显示其在201–367°C之间，失重33.6%，说明晶体在该温度范围内晶体开始分解，可能失去一个邻苯二甲酸分子。（仪器型号：TG/DTA-6300）。

以上实例仅用于说明本发明的内容，除此之外，本发明还有其它实施方式。但是凡采用等同替换或等效变形方式形成的技术方案均落在本发明的保护范围内。

表1共晶的主要晶体学数据

^aR=∑||F_o|-|F_c||/∑|F_o|;^bR_w=[∑[w(F_o ²-F_c ²)²]/∑w(F_o ²)²]^1/2.

Claims

1.一种诺氟沙星和邻苯二甲酸的共晶体，其中诺氟沙星的分子式为C₁₆H₁₈FN₃O₃，其结构式如a所示，前躯体邻苯二甲酸，分子式为C₈H₆O₄，其结构式如b所示，其结构式如下所示：

Figure 2013101983778100001DEST_PATH_IMAGE002

。

2.权利要求1所述的的诺氟沙星和邻苯二甲酸共晶体的制备方法，其特征在于按照下述步骤分别进行：

3.根据权利要求2所述的诺氟沙星和邻苯二甲酸共晶体的制备方法，其特征在于其中所述的甲醇和水的体积比为2:1~ 1:2。

4.根据权利要求2所述的诺氟沙星和邻苯二甲酸共晶体的制备方法，其特征在于其中所述的邻苯二甲酸和诺氟沙星的摩尔比为2:1~1:1。