CN105777711B - 一种洛美沙星和5-f-间苯二甲酸的药物共晶体及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物共晶技术领域，具体地说涉及洛美沙星和5氟‑间苯二甲酸的药物共晶体及其制备方法。通过缓慢蒸发的乙醇/水或甲醇/水溶液以多种比例结晶来形成共晶盐。因为该共晶体合成采用的试剂乙醇和水均无毒无害，所需的反应设备简单，制作的方法简单易行，产品稳定性好，可重现性好，且制备得到的共晶具有热稳定性好，摩尔收率高等优点，有利于工业化生产，而且该联合用药共晶体的形成既保留了药物本身的药理性质，又为修饰药物的物理化学性质、提高药效和生物利用度提供了可能。所述药物共晶对提高洛美沙星的溶解性、稳定性等具有较好的效果。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体地是提供一种洛美沙星与5-F-间苯二甲酸的药物共晶体及其制备方法。
技术背景
喹诺酮类抗菌药物作为抗菌感染化疗药物已经有接近30年的历史。因为氟喹诺酮类抗菌谱广，活性强，使得此类药物中某些新的品种治疗系统性感染成为现实。人工合成的抗菌剂有诺氟沙星(Nf)，环丙沙星(Cf)，恩诺沙星(Ef)，洛美沙星(Lf)和左氧氟沙星(LVf)等。它们大部分都存在着溶解性差的问题，在过去几年中它们的药用盐被广泛应用于提高原料药的溶解性、改善它们的理化性质，其中绝大多数是通过形成盐酸盐来实现，而盐酸盐药物的滥用也已成为业界诟病。
洛美沙星(Lf,Lomefloxacin)为第三代氟喹诺酮类药物，1985年由日本的北陆公司研制而成，是一种二氟喹诺酸，其具有抗菌谱广，抗菌作用强，广泛用于很多感染性疾病治疗。洛美沙星口服吸收效果好，生物利用度可高达85％。其对革兰氏阴性菌具有强大的抗菌作用，对于繁殖期、静止期均具有迅速的杀菌作用。其体内抗菌活稍逊于环丙沙星，与氧氟沙星类似，稍强于诺氟沙星。但是洛美沙星原料药在水中溶性较差(1.03毫克/毫升)，这一点严重影响了常规剂型和液体剂型的使用，使其在治疗效果方面受到了很大的限制。尽管洛美沙星外形与诺氟沙星相似，但是它的超分子阵列和相关药物盐溶解度以及它的生物利用度的研究到目前为止还没有记录。所以通过改变药物的固态形式来提高洛美沙星的溶解性是非常重要的。根据我们对氟喹诺酮类化合物芳香族羧酸盐的研究，在诺氟沙星与芳香羧酸形成的超分子共晶当中，氨基官能团等吸电子基团的引入有利于提高原料药的溶解性。因此，我们在此报告一种洛美沙星与5-F-间苯二甲酸(5-F-H2ip)的共晶化合物及其制备方法，并提供一种利用该方法提高洛美沙星溶解性能的技术方案。
本发明特提出了洛美沙星和5-F-间苯二甲酸形成的联合药物共晶体及其制备工艺，它既保留了两种药物本身的药理性质，又可以改善药物稳定性、溶解度等等物理化学性质，从而提高药效和生物利用度。此外两种盐的共晶体表现出了溶解性增强以及更好的药物适用性，克服了洛美沙星水中溶解度小的问题。有望在广谱抗菌、消炎镇痛等方面体现明显的改观。
发明内容
本发明要解决的技术问题是针对目前洛美沙星在水溶液中的溶解度差，药效不能得到很好的发挥等问题，提供一种洛美沙星和5-F-间苯二甲酸形成的联合药物共晶体及其制备工艺，该药物共晶体可以大大提高洛美沙星水中溶解度的问题，而且它既保留了两种药物本身的药理性质，又可以改善药物稳定性、溶解度等等物理化学性质，从而提高药效和生物利用度。
为解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案：
本发明所述的药物共晶体，包含洛美沙星和5-F-间苯二甲酸，其结构如下式所示：
其中所述洛美沙星分子式为C17H19F2N3O3，结构式如a所示，所述5-F-间苯二甲酸分子式为C8H5FO4，结构式如b所示，所述洛美沙星和5-F-间苯二甲酸摩尔比为2:1～1:3，
本发明的药物共晶体可以采用如下工艺制备(称为工艺1)，该制备方法包括以下步骤：
(1)将洛美沙星和5-F-间苯二甲酸按摩尔比为2:1～1:3的比例加入到乙醇或甲醇水溶液中，得到含有洛美沙星和5-F-间苯二甲酸的乙醇或甲醇水溶液，搅拌后静置20分钟；
(2)将过滤得到的澄清溶液置于室温下自然挥发，1～3周后得到含有无色块状晶体的固液混合物；
(3)将所得的固液混合物过滤收集无色块状晶体，并于60～70℃真空干燥至恒重，得到洛美沙星和5-F-间苯二甲酸的药物共晶体。
作为对上述工艺1的限定，本发明所述步骤(1)中所述乙醇或甲醇水溶液中乙醇或甲醇和水的体积比为2:1～1:2；所述的洛美沙星和甲醇或乙醇水溶液中水的质量比为1:60～1:180。
本发明的药物共晶体还可以采用如下工艺制备(称为工艺2)，该制备方法包括以下步骤：
按摩尔比2:1～1:3取洛美沙星和5-F-间苯二甲酸加入到乙醇水溶液中，将含有洛美沙星和5-F-间苯二甲酸的乙醇水溶液混合、搅拌、加热至70～80℃，回流2小时，待反应液澄清后停止反应，在70～80℃的温度下过滤，滤液装入密闭容器中，室温静置6～24小时，得到洛美沙星和5-F-间苯二甲酸的药物共晶体。
作为对上述工艺2的限定所述乙醇水溶液中乙醇和水的体积比为2:1～1:2；所述的洛美沙星和5-F-间苯二甲酸间苯二甲酸的乙醇水溶液中溶质和溶剂的质量比为1:20。
按上述两种方法分别制备的洛美沙星和5-F-间苯二甲酸的药物共晶体，其共晶的结构描述为：新晶型的不对称结构单元由一个被质子化的洛美沙星阳离子(以下简称HLf+)和5F-间苯二酸盐阴离子组成，这是由于5-F-间苯二甲酸上的羧基上的一个质子转移到洛美沙星的哌嗪基团上的氮原子上造成的。对于每个HLf+阳离子，其羧酸基团与部分氟喹诺酮在同一个平面上面，并且与氟喹诺酮分子中的酮基的氧原子形成分子内氢键。因为洛美沙星上有氟原子的存在，所以形成的多个较弱分子内作用力使得洛美沙星分子得到延伸。又因为哌嗪环具有椅式构象，其质子化的氮原子促进了羧酸盐之间氢键的相互作用。5-F-间苯二甲酸分子中羧酸基团的氢原子作为给体，洛美沙星分子中哌嗪环上的氮原子作为氢键受体从而形成了一个二维网状超分子结构。
本发明制备得到的洛美沙星药物的新晶型空间群为单斜晶系，其轴长 轴角β＝100.707(3)°。
采用上述技术方案后，本发明的有益效果是：
本发明中原料药洛美沙星作为药物的活性组分(API)，以5-F-间苯二甲酸作为共晶体(cocrystal former)，得到一种新型结构的有机药物共晶。通过缓慢蒸发的乙醇/水或甲醇/水溶液以多种比例结晶来形成共晶盐。因为该共晶体合成采用的试剂乙醇和水均无毒无害，所需的反应设备简单，制作的方法简单易行，产品稳定性好，可重现性好，且制备得到的共晶具有热稳定性好，摩尔收率高等优点，有利于工业化生产。
本发明所述的共晶体中洛美沙星在纯水中的溶解度比原料药提高了7.7倍，在盐酸中的溶解度和原料药相当。该共晶体在纯水中的溶解度也明显优于洛美沙星的间苯二甲酸盐、巴比妥酸盐以及间苯二酸巴比妥酸复合盐(Zhi-Hui Zhang,Qi Zhang,Qing-QingZhang,Chen Chen,Ming-Yang He,Qun Chen,Guo-Qiang Song,Xiao-Peng Xuan,Xian-FengHuang Acta Crystallogr.Section B,2015,71,437-446)。
附图说明
图1是洛美沙星5-F-间苯二甲酸共晶体的结构单元示意图；
图2是洛美沙星5-F-间苯二甲酸共晶体的氢键网络图；
图3是洛美沙星5-F-间苯二甲酸共晶体的粉末衍射图；
图4是洛美沙星5-F-间苯二甲酸共晶体在纯水中的溶出曲线；
图5是洛美沙星5-F-间苯二甲酸共晶体的热重(TG)图
具体实施方式
本发明将就以下实施例作进一步说明，但应了解的是，这些实施例仅为例示说明之用，而不应被解释为本发明实施的限制。
1、洛美沙星和5-F-间苯二甲酸共晶体的合成：
实施实例1
洛美沙星和5-F-间苯二甲酸的摩尔比2:1。制备方法：称取5-F-间苯二甲酸(18mg，0.1mmol)溶解在甲醇溶液(6ml)，洛美沙星(70mg，0.2mmol)溶解在水溶液(12ml)，混合搅拌约20分钟，然后过滤，将过滤得到的澄清溶液置于室温下自然挥发，1周后得到含有无色块状晶体的固液混合物，将所得的固液混合物过滤收集无色块状晶体，并于60～70℃真空干燥至恒重。得到洛美沙星和5-F-间苯二甲酸共晶体45mg，收率85％。
实施实例2
洛美沙星和5-F-间苯二甲酸的摩尔比2:1。制备方法：称取5-F-间苯二甲酸(18mg，0.1mmol)溶解在甲醇溶液(6ml)，洛美沙星(70mg，0.2mmol)溶解在水溶液(6ml)，混合搅拌约20分钟，然后过滤，将过滤得到的澄清溶液置于室温下自然挥发，1周后得到含有无色块状晶体的固液混合物，将所得的固液混合物过滤收集无色块状晶体，并于60～70℃真空干燥至恒重。得到洛美沙星和5-F-间苯二甲酸共晶体48mg，收率90％。
实施实例3
洛美沙星和5-F-间苯二甲酸的摩尔比2:1。制备方法：称取5-F-间苯二甲酸(18mg，0.1mmol)溶解在甲醇溶液(12ml)，洛美沙星(70mg，0.2mmol)溶解在水溶液(6ml)，混合搅拌约20分钟，然后过滤，将过滤得到的澄清溶液置于室温下自然挥发，1周后得到含有无色块状晶体的固液混合物，将所得的固液混合物过滤收集无色块状晶体，并于60～70℃真空干燥至恒重。得到洛美沙星和5-F-间苯二甲酸共晶体42mg，收率78％。
实施实例4
洛美沙星和5-F-间苯二甲酸的摩尔比1:1。制备方法：称取5-F-间苯二甲酸(18mg，0.1mmol)溶解在甲醇溶液(6ml)，洛美沙星(35mg，0.1mmol)溶解在水溶液(12ml)，混合搅拌约20分钟，然后过滤，将过滤得到的澄清溶液置于室温下自然挥发，1周后得到含有无色块状晶体的固液混合物，将所得的固液混合物过滤收集无色块状晶体，并于60～70℃真空干燥至恒重。得到洛美沙星和5-F-间苯二甲酸共晶体48mg，收率90％。
实施实例5
洛美沙星和5-F-间苯二甲酸的摩尔比1:1。制备方法：称取5-F-间苯二甲酸(18mg，0.1mmol)溶解在甲醇溶液(6ml)，洛美沙星(35mg，0.1mmol)溶解在水溶液(6ml)，混合搅拌约20分钟，然后过滤，将过滤得到的澄清溶液置于室温下自然挥发，1周后得到含有无色块状晶体的固液混合物，将所得的固液混合物过滤收集无色块状晶体，并于60～70℃真空干燥至恒重。得到洛美沙星和5-F-间苯二甲酸共晶体43mg，收率80％。
实施实例6
洛美沙星和5-F-间苯二甲酸的摩尔比1:1。制备方法：称取5-F-间苯二甲酸(18mg，0.1mmol)溶解在甲醇溶液(12ml)，洛美沙星(35mg，0.1mmol)溶解在水溶液(6ml)，混合搅拌约20分钟，然后过滤，将过滤得到的澄清溶液置于室温下自然挥发，1周后得到含有无色块状晶体的固液混合物，将所得的固液混合物过滤收集无色块状晶体，并于60～70℃真空干燥至恒重。得到洛美沙星和5-F-间苯二甲酸共晶体42mg，收率78％。
实施实例7
洛美沙星和5-F-间苯二甲酸的摩尔比1:3。制备方法：称取5-F-间苯二甲酸(54mg，0.1mmol)溶解在甲醇溶液(12ml)，洛美沙星(35mg，0.1mmol)溶解在水溶液(6ml)，混合搅拌约20分钟，然后过滤，将过滤得到的澄清溶液置于室温下自然挥发，1周后得到含有无色块状晶体的固液混合物，将所得的固液混合物过滤收集无色块状晶体，并于60～70℃真空干燥至恒重。得到洛美沙星和5-F-间苯二甲酸共晶体50mg，收率94％。
实施实例8
洛美沙星和5-F-间苯二甲酸的摩尔比1:3。制备方法：称取5-F-间苯二甲酸(54mg，0.1mmol)溶解在甲醇溶液(6ml)，洛美沙星(35mg，0.1mmol)溶解在水溶液(6ml)，混合搅拌约20分钟，然后过滤，将过滤得到的澄清溶液置于室温下自然挥发，1周后得到含有无色块状晶体的固液混合物，将所得的固液混合物过滤收集无色块状晶体，并于60～70℃真空干燥至恒重。得到洛美沙星和5-F-间苯二甲酸共晶体50mg，收率94％。
实施实例9
洛美沙星和5-F-间苯二甲酸的摩尔比1:3。制备方法：称取5-F-间苯二甲酸(54mg，0.1mmol)溶解在甲醇溶液(6ml)，洛美沙星(35mg，0.1mmol)溶解在水溶液(12ml)，混合搅拌约20分钟，然后过滤，将过滤得到的澄清溶液置于室温下自然挥发，1周后得到含有无色块状晶体的固液混合物，将所得的固液混合物过滤收集无色块状晶体，并于60～70℃真空干燥至恒重。得到洛美沙星和5-F-间苯二甲酸共晶体48mg，收率90％。
实施实例10
5-F-间苯二甲酸和洛美沙星共晶的工业化方法，乙醇和水的体积比为2:1。制备方法：为了加速获得共晶体，采取计量比的5-F-间苯二甲酸和洛美沙星投入其总重量20倍的乙醇和水溶液中，混合搅拌，加热至70～80℃，回流2小时，待反应液澄清后停止反应，在70～80℃的温度下过滤，滤液装入密闭容器中，室温静置6～24小时，最后得到洛美沙星和5-F-间苯二甲酸的药物共晶体。
实施实例11
5-F-间苯二甲酸和洛美沙星共晶的工业化方法，乙醇和水的体积比为1:1。制备方法：为了加速获得共晶体，采取计量比的5-F-间苯二甲酸和洛美沙星投入其总重量20倍的乙醇和水溶液中，混合搅拌，加热至70～80℃，回流2小时，待反应液澄清后停止反应，在70～80℃的温度下过滤，滤液装入密闭容器中，室温静置6～24小时，最后得到洛美沙星和5-F-间苯二甲酸的药物共晶体。
实施实例12
5-F-间苯二甲酸和洛美沙星共晶的工业化方法，乙醇和水的体积比为1:2。制备方法：为了加速获得共晶体，采取计量比的5-F-间苯二甲酸和洛美沙星投入其总重量20倍的乙醇和水溶液中，混合搅拌，加热至70～80℃，回流2小时，待反应液澄清后停止反应，在70～80℃的温度下过滤，滤液装入密闭容器中，室温静置6～24小时，最后得到洛美沙星和5-F-间苯二甲酸的药物共晶体。
2、共晶的结构测定：
晶体结构测定采用德国布鲁克公司CCD面探X射线衍射仪收集，采用Mo-Kα靶，室温于296(2)K下进行测定。应用经验吸收并且校正。用经石墨单色化的以ω扫描方式收集衍射点，结构均以直接法解得，并用最小二乘法F2的方法进行精修。使用SHELXTL-97程序软件包，全部的非氢原子的坐标及各向异性参数进行修正，并且采用混合加氢。所有的氢原子在结构精修过程中被理论固定在母原子上，赋予比母原子位移参数稍大的各向同性位移参数。具体结果见图1和图2。其中图1是洛美沙星和5-F-间苯二甲酸共晶的结构单元示意图；图2是洛美沙星和5-F-间苯二甲酸共晶通过N–H…O相互作用形成的氢键网状结构图。
3、洛美沙星和5-F-间苯二甲酸共晶的溶解度测定：
溶解度研究是使用UV-1201分光光度计进行的。样品用X-射线粉末衍射(PXRD)测定与结晶盐比较。测定不同浓度洛美沙星的吸光度在各个阶段的最大波长来计算洛美沙星浓度的标准曲线。制作一个标准曲线图。所有样品加入到溶剂(0.1mol/L盐酸，pH值1.2，蒸馏水，pH值6.4)。在25℃(±1)下将溶液在300rpm下用磁力搅拌器搅拌。72小时后，将悬浮液过滤后滤液充分稀释。最后，使用校准曲线计算洛美沙星盐的浓度，即为表观溶解度。具体数据见表1。
表1洛美沙星及其盐在不同pH介质下的(25±1℃)表观溶解度(mg/mL)
对于该粉末溶解实验，洛美沙星和的固体研磨成粉末，并用标准目筛(75-150μm)进行样品过筛。称取过量(500mg)的样品溶于在10mL蒸馏水或0.1mol/LHCl中。保持在25℃(±1)温度，采用磁力搅拌器在300rpm下搅拌。每隔一段时间，从溶液中取出0.2μl的溶液并且用尼龙过滤器过滤。过滤后分装稀释至10mL，用紫外-可见分光光度法测定不同介质下洛美沙星盐的溶解速率。结果见图3。
以上述依据本发明的理想实施例为启示，通过上述的说明内容，相关工作人员完全可以在不偏离本项发明技术思想的范围内，进行多样的变更以及修改。本项发明的技术性范围并不局限于说明书上的内容，必须要根据权利要求范围来确定其技术性范围。
Claims (6)
1.一种药物共晶体，其特征在于该药物共晶体包含洛美沙星和5-F-间苯二甲酸，其结构如下式所示：
所述洛美沙星分子为质子化形式，其分子式为C17H20F2N3O3；所述5-F-间苯二甲酸为去质子形式，其分子式为C8H4FO4；其晶型空间群为单斜晶系，
其轴长轴角β＝100.707(3)°。
2.根据权利要求1所述的药物共晶体的制备方法，其特征在于：所述的制备方法包括以下步骤：
(1)将洛美沙星和5-F-间苯二甲酸按摩尔比为2:1～1:3的比例加入到乙醇或甲醇水溶液中，得到含有洛美沙星和5-F-间苯二甲酸的乙醇或甲醇水溶液，搅拌后静置20分钟；
(2)将过滤得到的澄清溶液置于室温下自然挥发，1～3周后得到含有无色块状晶体的固液混合物；
(3)将所得的固液混合物过滤收集无色块状晶体，并于60～70℃真空干燥至恒重，得到洛美沙星和5-F-间苯二甲酸的药物共晶体。
3.根据权利要求2所述的药物共晶体的制备方法，其特征在于：步骤(1)中所述乙醇或甲醇水溶液中乙醇或甲醇和水的体积比为2:1～1:2。
4.根据权利要求2所述的药物共晶体的制备方法，其特征在于：所述的洛美沙星和甲醇或乙醇水溶液中水的质量比为1:60～1:180。
5.根据权利要求1所述的药物共晶体的制备方法，其特征为：按摩尔比2:1～1:3取洛美沙星和5-F-间苯二甲酸加入到乙醇水溶液中，将含有洛美沙星和5-F-间苯二甲酸的乙醇水溶液混合、搅拌、加热至70～80℃，回流2小时，待反应液澄清后停止反应，在70～80℃的温度下过滤，滤液装入密闭容器中，室温静置6～24小时，得到洛美沙星和5-F-间苯二甲酸的药物共晶体。
6.根据权利要求5所述的药物共晶体的制备方法，其特征在于：所述乙醇水溶液中乙醇和水的体积比为2:1～1:2；所述的洛美沙星和5-F-间苯二甲酸的乙醇水溶液中溶质和溶剂的质量比为1:20。
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