FI75573B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara kristallina vattenloesliga salter av 7- -/2-(2- aminotiazol-4-yl)-2-syn-metoxiiminoacetamido/-3-(5-karboximetyl-4-metyl- 1,3-tiazol-2-yltiometyl)-cef-3-em-4-karboxylsyra, samt av deras addukter och solvat med vatten och/eller organiska .. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara kristallina vattenloesliga salter av 7- -/2-(2- aminotiazol-4-yl)-2-syn-metoxiiminoacetamido/-3-(5-karboximetyl-4-metyl- 1,3-tiazol-2-yltiometyl)-cef-3-em-4-karboxylsyra, samt av deras addukter och solvat med vatten och/eller organiska .. Download PDFInfo
- Publication number
- FI75573B FI75573B FI823718A FI823718A FI75573B FI 75573 B FI75573 B FI 75573B FI 823718 A FI823718 A FI 823718A FI 823718 A FI823718 A FI 823718A FI 75573 B FI75573 B FI 75573B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- water
- salt
- och
- therapeutic
- cef
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 23
- 239000013078 crystal Substances 0.000 title description 17
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 2
- 101100148710 Clarkia breweri SAMT gene Proteins 0.000 title 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 31
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 17
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 9
- -1 2-Aminothiazol-4-yl Chemical group 0.000 claims description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 11
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 7
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 7
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical group C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 claims description 3
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 12
- IKWLIQXIPRUIDU-ZCFIWIBFSA-N (6r)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CCS[C@@H]2CC(=O)N12 IKWLIQXIPRUIDU-ZCFIWIBFSA-N 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 239000003791 organic solvent mixture Substances 0.000 description 4
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 4
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N tetraphosphorus decaoxide Chemical compound O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 3
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 3
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- XDZKBRJLTGRPSS-BGZQYGJUSA-N cefodizime Chemical class S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1CSC1=NC(C)=C(CC(O)=O)S1 XDZKBRJLTGRPSS-BGZQYGJUSA-N 0.000 description 2
- 229960004261 cefotaxime Drugs 0.000 description 2
- AZZMGZXNTDTSME-JUZDKLSSSA-M cefotaxime sodium Chemical compound [Na+].N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(C)=O)CS[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CSC(N)=N1 AZZMGZXNTDTSME-JUZDKLSSSA-M 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- KCIDZIIHRGYJAE-YGFYJFDDSA-L dipotassium;[(2r,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl] phosphate Chemical class [K+].[K+].OC[C@H]1O[C@H](OP([O-])([O-])=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O KCIDZIIHRGYJAE-YGFYJFDDSA-L 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000012869 ethanol precipitation Methods 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- SHZIWNPUGXLXDT-UHFFFAOYSA-N ethyl hexanoate Chemical compound CCCCCC(=O)OCC SHZIWNPUGXLXDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 150000003573 thiols Chemical group 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMAFFHIGWTVZOH-UHFFFAOYSA-O 1-methyl-2h-tetrazol-1-ium Chemical compound C[N+]1=CN=NN1 OMAFFHIGWTVZOH-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- XOHZHMUQBFJTNH-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2h-tetrazole-5-thione Chemical compound CN1N=NN=C1S XOHZHMUQBFJTNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXUWFHRBKJDCMV-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfanyltetrazole Chemical compound CSN1C=NN=N1 RXUWFHRBKJDCMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N DMSO Substances CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000204 Dipeptidase 1 Proteins 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 102000006635 beta-lactamase Human genes 0.000 description 1
- 125000006367 bivalent amino carbonyl group Chemical group [H]N([*:1])C([*:2])=O 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- CZTQZXZIADLWOZ-CRAIPNDOSA-N cefaloridine Chemical compound O=C([C@@H](NC(=O)CC=1SC=CC=1)[C@H]1SC2)N1C(C(=O)[O-])=C2C[N+]1=CC=CC=C1 CZTQZXZIADLWOZ-CRAIPNDOSA-N 0.000 description 1
- 229960003866 cefaloridine Drugs 0.000 description 1
- MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N cefazolin Chemical compound S1C(C)=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CN3N=NN=C3)[C@H]2SC1 MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N 0.000 description 1
- 229960001139 cefazolin Drugs 0.000 description 1
- 229960001958 cefodizime Drugs 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000011005 laboratory method Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229940017219 methyl propionate Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 1
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-O triethylammonium ion Chemical compound CC[NH+](CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/36—Methylene radicals, substituted by sulfur atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
Description
1 75573
Menetelmä Ί-fi-Cl-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-syn-metoksi-iminoasetamido7-3-(5-karboksimetyyli-4-metyyli-l,3-tiatsol- 2-yylitiometyyli)-kef-3-eemi-4-karboksyylihapon terapeuttisesti käyttökelpoisten kiteisten vesiliukoisten suolojen 5 sekä niiden adduktien ja solvaattien veden ja/tai orgaanisten liuottimien kanssa, valmistamiseksi
Keksinnön kohteena on menetelmä 7-/ϊ-£2-(2-aminotiatsol- 4-yyli)-2-syn-metoksi-iminoasetamido7-3-(5-karboksimetyyli-10 4-metyyli-l, 3-tiatsol-2-yylitiometyyli-kef-3-eemi-4-karboks-yylihapon terapeuttisesti käyttökelpoisten kiteisten vesiliukoisten suolojen sekä niiden adduktien ja solvaattien veden ja/tai orgaanisten liuottimien kanssa, valmistamiseksi.
7-/*-/72- (2-aminotiatsol-4-yyli) -2-syn-metoksi-imino-15 asetamido7-3-(5-karboksimetyyli-4-metyyli-l,3-tiatsol-2- yylitiometyyli)-kef-3-eemi-4-karboksyylihapolla, kefoditsilmillä, on kaava I: i?-iTCH3 «n 20 H2N^S^ V°ch3 —n^N:H2 3^3^Η2000η
COOH
Kefoditsiimillä (vrt. BE 865632) on korkean antibak-teerisen aktiviteetin ja selvän β-laktamaasistabiliteetin 25 ohella selvästi pidentynyt eliminaatiopuoliintumisaika. Näiden ominaisuuksien johdosta se on arvokas antibiootti. Pa-renteraalisesti ei kefoditsiimiä voida kuitenkaan käyttää sen erittäin vähäisen vesiliukoisuuden johdosta.
Sitävastoin sen amorfiset ja kiteiset vesiliukoiset 30 suolat soveltuvat erittäin hyvin parenteraaliseen käyttöön. Kefoditsiimin kiteisiä vesiliukoisia suoloja ei ole kuvattu BE-patenttijulkaisussa 865632.
On joukko perusteita, joiden vuoksi on kannattavaa saada kefoditsiimin suolat kiteisessä muodossa. Niinpä tuot-35 teen puhtausaste onkin yleensä kiteytymisen johdosta korkea. Tällä tavalla on myös mahdollista, niissä tapauksissa, jois- 2 75573 sa liuottimet tai muut suolanvalmistuksessa käytetyt aineet sijoittuvat kidehilaan tai absorboituvat, saada tuotteita, joilla on määritelty tai toistettavissa oleva koostumus.
Tuote voidaan standardoida hyvin helposti. Kiteiset aineet 5 ovat edelleen parempia käyttää kuin amorfiset aineet. Tällä on suuri merkitys erityisesti eristettäessä tuote, esim. suodattamalla tai linkoamalla. Mutta myös täytettävyys helpottuu esimerkiksi kohonneen kastumiskyvyn ansiosta.
Keksinnön tehtävänä oli tämän johdosta valmistaa kaa-10 van I mukaisen kefoditsiimin kiteisiä vesiliukoisia suoloja sekä niiden addukteja tai solvaatteja veden tai orgaanisten liuottimien kanssa.
Patenttijulkaisuissa ja muussa kirjallisuudessa kuvatut menetelmät eri kefalosporiinien kiteisten suolojen 15 valmistamiseksi eivät johtaneet haluttuun tulokseen sovellettaessa ne kefoditsiimiin. Niinpä DE-patenttijulkaisussa 2 708 439 kuvattua menetelmää kefotaksiimin kiteisen natrium-suolan valmistamiseksi ei voitu käyttää menestyksellisesti. Tässä menetelmässä tapahtuu suolan kiteytyminen metanoli-20 pitoisesta liuoksesta huoneen lämpötilassa. Kefoditsiimin dinatriumsuolan liukoisuus on kuitenkin erittäin suuri muiden kefalosporiinien natriumsuoloihin verrattuna.
Myös DE-patenttijulkaisussa 2 614 668 kuvattu erityinen sublimaatiokuivausmenetelmä esim. kefaloridiinin, kefa-25 lotiinin tai kefatsoliinin kiteisten natriumsuolojen valmistamiseksi johti ainoastaan kefoditsiimin amorfiseen dinat-riumsuolaan.
Tekniikan tason perusteella ei ollut odotettavissa, että kokeet kefoditsiimin muuttamiseksi erinomaisen hyvin 30 kiteytyviksi suoloiksi, olisivat olleet menestyksellisiä.
Nyt todettiin, että kefoditsiimin kiteisiä vesiliukoisia suoloja saadaan keksinnön mukaisella menetelmällä, jolle on tunnusomaista, että 7-β-£2~(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-syn-metoksi-iminoasetamido7-3-(5-karboksimetyyli-4-metyy-35 li-1,3-tiatsol-2-yylitiometyyli)-kef-3-eemi-4-karboksyyli-happo saatetaan liuokseen vähintään kaksinkertaisen ekviva- li 3 75573 lenttisen määrän kanssa emäksistä yhdistettä vedessä, lisätään veteen sekoittuvaa orgaanista liuotinta, joka on muu kuin metanoli, kunnes kiteytyminen tapahtuu ja haluttaessa näin saaduista addukteista ja solvaateista poistetaan 5 orgaaninen liuotin ja mahdollisesti myös vesi.
Emäksistä yhdistettä voidaan käyttää vähäisenä ylimääränä, edullisesti kuitenkin määrän ollessa 2 moolia 1 moolia kefoditsiimiä kohti.
Keksinnön mukaisesti suolojen valmistukseen sovel-10 tuvat epäorgaaniset ja orgaaniset emäkset, jotka sisältävät kationeina alkalikationeja, kuten esim. litiumia, natriumia tai kaliumia, edullisesti natriumia ja kaliumia, ja erityisen edullisesti kuitenkin natriumia, maa-alkali-kationeja, kuten esim. magnesiumia ja kalsiumia, ammoniu-15 mia sekä substituoituja ammoniumioneja, kuten esim. di-tai trietyyliammoniumia. Näiden emästen anioneja voivat olla 1-8, edullisesti 1-4 C-atomia sisältävän orgaanisen hapon hydroksyyli-ioni, vetykarbonaatti-ioni, karbonaatti-ioni tai anioni, kuten esim. formiaatti, asetaat-20 ti, propionaatti, Ct-metyylipropionaatti, 2-etyyliheksano-aatti, mutta myös anionit, joilla on yleinen kaava RO® , jossa R on 1 - 4 C-atomia sisältävä alkyyli, kuten esim. metyyli, etyyli, n-propyyli, isopropyyli, n-butyyli, iso-butyyli, 2-butyyli tai tert.-butyyli, edullisesti metyyli 25 ja etyyli. Tarkoitukseen hyvin soveltuvia kationeja voivat kuitenkin olla myös emäksiset aminohapot, kuten esim. lysiini tai arginiini niiden protonoidussa muodossa.
Orgaanisina veteen sekoittuvina liuottimina tulevat kysymykseen esim. etanoli, isopropanoli, propanoli, 30 butanoli, 2-butanoli, isobutanoli, tert.-butanoli, asetoni, tetrahydrofuraani, 1,4-dioksaani tai näiden seokset. Em. epäsuotuisten liukoisuussuhteiden takia metanoli ei tule kysymykseen. Erityisen edullisina pidetään etanolia, propanolia, isopropanolia ja asetonia. Kiteyttämisen täy-35 dentämiseksi voidaan kidesuspensioon lisätä myös jotakin veteen sekoittuvaa liuotinta, kuten esim. dietyylieette-riä, di-isopropyylieetteriä ja tolueeniä veden ja veteen sekoittuvan liuottimen seoksena.
4 75573
Orgaanista liuotinta lisäämällä keksinnön mukaisesti kiteytettävissä olevan kefoditsiimin suolan konsentraatio vesipitoisessa liuoksessa on tarkoituksenmukaisesti noin 5-50 %, edullisesti noin 10-30 %.
5 Yhteensä käytettävän orgaanisen liuottimen tai liuo- tinseoksen määrä on suunnilleen korkeintaan 20-kertainen vesipitoisen liuoksen tilavuuteen nähden. Myös vielä suuremman määrän käyttö on mahdollista, mutta se ei yleensä tuota kuitenkaan minkäänlaisia erityisiä etuja. Vesipitoisen 10 liuoksen yhdistämisen orgaaniseen liuottimeen tai liuotin-seokseen tulisi tapahtua hitaasti, esim. tipoittain, jotta saavutettaisiin hyvä kiteisyys ja täten myös tuotteen puhtausaste olisi korkea.
Tarkoituksenmukaisesti tapahtuu kiteytys huoneen läm-15 pötilassa. Mutta käyttämällä myös esimerkiksi 0-60°C:n välisiä lämpötiloja saadaan hyviä tuloksia. Noin 3 tuntia tai enemmänkin kestävä jälkisekoitusaika täydellistää kiteytymisen .
Näin saadut kefoditsiimisuolan kiteet voidaan erottaa 20 tavanomaisten laboratoriomenetelmien mukaan, kuten esimerkiksi suodattamalla, haluttaessa steriileissä olosuhteissa, ja liuotin voidaan poistaa pienipaineisessa vakuumissa. Ne sisältävät addukteina tai solvaatteina moolia suolaa kohden vielä korkeintaan 2 moolia vettä ja korkeintaan 2 moolia or-25 gaanista liuotinta.
Orgaanisen liuottimen poistaminen kiteisestä tuotteesta voi tapahtua eri menetelmin. Niinpä on mahdollista vaihtaa orgaaninen liuotin joko ilmassa (kosteuspitoisuuden ollessa riittävä, s.o. >50 %) tai suljetussa astiassa kos-30 teassa atmosfäärissä veteen. Vedenabsorptio on yleensä 12-72 tunnin kuluttua täydellistä. Näin käsitellyt kiteet eivät sisällä enää orgaanista liuotinta ja niiden vesipitoisuus on 3-3,5 moolia vettä moolia suolaa kohden.
Jos suodattamalla saadut kiteet asetetaan korkeava-35 kuumiin (<1 torrin paine), niin silloin poistuvat sekä orgaaninen liuotin että myös vesi, erityisesti kuivausaineen,
II
5 75573 kuten esim. konsentroidun rikkihapon, fosforihappoanhyd-ridin, mutta myös kaliumhydroksidin (kalilipeän) tai nat-riumhydroksidin (natronlipeän), sekä silikageelin (sini-geelin) läsnäollessa.
5 Tällainen näyte absorboi jälleen korkeintaan 3- 3,5 moolia vettä moolia kohden suolaa, jos olosuhteet ovat vastaavat kuin mitä edellä kuvattiin orgaanisten liuottimien kiteisestä tuotteesta poistamisen yhteydessä, ilman, että ne kuitenkaan kadottavat niiden etäämpänä mää-10 riteltyjä kiteisiä ominaisuuksia. Orgaanisen liuottimen vaikutuksesta voidaan kiteinen vedetön ja liuotinvapaa suola muuttaa myös solvaatiksi.
Kefoditsiimin kiteisellä natriumsuolalla suoritetut pysyvyystutkimukset - käyttäen eri vesi- ja liuotin-15 pitoisuuksia - ovat osoittaneet, että erityisesti lähes vedettömillä näytteillä ei havaittu esim. 1 kuukauden kestäneen 60°C:ssa tapahtuneen säilytyksen jälkeen antibioottisen vaikutuksen alenemista, millä osoitettiin määrätyn vesi- ja liuotinpitoisuuden ja määrätyn kiteisyyden posi-20 tiivinen vaikutus suolan pysyvyyteen.
Läheisintä tekniikan tasoa tälle keksinnölle edustaa DE-patenttijulkaisu 865 632, jonka esimerkissä 171 kuvataan kefoditsiimin valmistusta ja esimerkissä 217 nat-riumsuolan valmistusta saostamalla etanolilla metanolipi-25 toisesta liuoksesta. Valmistettaessa kefoditsiiminatrium- suolaa esimerkin 217 ohjeiden mukaisesti tuote saostuu amorfisessa muodossa. Siten oli täysin odottamatonta, että suorittamalla etanolisaostus keksinnön mukaisesti vesipitoisesta liuoksesta saadaan kiteinen suola.
30 Amorfisen ja kiteisen kefoditsiiminnatriumsuolan lämmönkestävyyden vertailu antoi myös yllättäviä tuloksia. Vertailua varten amorfisen ja kiteisen suolan näytteet varastoitiin 80°C:ssa ja pitoisuusmääritykset suoritettiin HPLCrllä kokeen alussa sekä 2, 7 ja 14 vuorokauden jäl-35 keen. Tulokset on esitetty taulukossa 1.
6 75573
Taulukko 1 Näytteen pitoisuus (%) _0_2_7_14 vrk:n -jälkeen A 100 94,5 80,2 60,1 5 B 100 98,2 97,9_93,0_ A = kefoditsiimin amorfinen dinatriumsuola B = kefoditsiimin kiteinen dinatriumsuola Tämä tavanomainen 80°C:ssa suoritettu pikatesti 10 antaa tuloksia, jotka ovat verrattavissa niihin, jotka saadaan esimerkiksi 40°C:ssa huomattavasti pitemmän ajanjakson jälkeen.
Taulukosta 1 ilmenee, että kiteinen natriumsuola on yllättävän stabiili 80°C:ssa, kun taas amorfinen tuote 15 hajoaa hyvin nopeasti. Lääkeaineen käyttökelpoisuuden kannalta lämmönkestävyys on tärkeä kriteeri, koska lääkeaineen tehon on oltava taattu myös sopimattomalla tavalla varastoituna ja lämpimissä ilmastovyöhykkeissä.
Kirjallisuuden perusteella (vrt. Lancet, 1983, ss. 20 624 - 625) on tunnettua, että kefoditsiimin kaltaisilla kefalosporiineilla, joissa 4-metyyli-5-karboksimetyyli- 1,3-tiatsol-2-yyliryhmän tilalla on 1-metyyli-tetratsol- 5-yyliryhmä, epäpuhtautena esiintyvä "tiolisivuketju" (1-metyyli-5-merkaptotetratsoli, jota Lancet'issa on kutsut-25 tu "N-metyylitiotetratsoliksi") voi aiheuttaa ei-toivottu-ja sivuvaikutuksia (hypoprotrompinemiaa).
Vaikkakin myös amorfinen kefoditsiimidinatrium-suola sisältää hyvin pieniä määriä vastaavaa "tiolisivuket jua" (2-merkapto-4-metyyli-l,3-tiatsol-5-yylietikkahap-30 po), tästä epäpuhtaudesta johtuvia sivuvaikutuksia ei ole todettu. Tietysti on myös pyritty siihen, että epäpuhtauden määrä olisi mahdollisimman pieni.
Il 75573 7
Oli hyvin yllättävää, että keksinnön mukaisesti valmistetussa kiteisessä dinatriumsuolassa oli ainoastaan enintään 0,1 % samankaltaisen rakenteensa takia vaikeasti erottuvaa epäpuhtautta, kun taas tämän pitoisuus amorfi-5 sessa kefoditsiimidinatriumsuolassa oli 0,6 tai 0,7 % (2 tutkittua erää). Vaikkakin kiteet yleensä ovat puhtaampia kuin amorfinen muoto, ei-toivotun epäpuhtauden määrän jyrkkä lasku 600 - 700 % silla ei ollut odotettavissa.
Seuraavat esimerkit selventävät lähemmin keksin- 10 töä.
Esimerkki 1 7- /h-/2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-syn-metoksi-iminoasetamido7-3-(5-karboksimetyyli-4-metyyli- 1,3-tiatsol-2-yylitiometyyli)-kef-3-eemi-4-karb-15 oksyylihapon dinatriumsuola (kefoditsiimin di- natriumsuola) 46,0 g kefoditsiimiä suspendoidaan 100 ml:aan vettä, lisätään 13,2 g vedetöntä natriumbikarbonaattia ja sekoitetaan huoneen lämpötilassa, kunnes aineet ovat 20 liuenneet täydellisesti. Heikosti keltaiseksi värjäytynyttä liuosta sekoitetaan 2 g:n kanssa suodatinhiiltä, suodatetaan ja suodos laimennetaan vedellä 150 mlrksi. Tähän liuokseen tiputetaan 20 - 25°C:ssa jatkuvasti sekoittaen 1000 ml etanolia. Sen jälkeen, kun etanoli on lisätty ko-25 konaan, sekoitetaan edelleen 1 tunnin ajan jäillä jäähdyttäen ja sitten suodatetaan. Saadaan 34,1 g kefoditsiimin dinatriumsuolaa värittöminä kiteinä.
75573
Analyysi :
Na laskettu 6,4 % (sulfaattituhkasta) löydetty 6,4 % H2O laskettu 3,7 (1,5 moolia) 5 (Karl Fischer-menetelmä) löydetty 3,8 etanoli laskettu 9,5 (1,5 moolia) (kaasukromatografia) löydetty 8,5 IR: \)/i-laktaami: 1775 cm ^ 1H-NMR(dg-DMSO): £ = 2,14 (s; CH2-tiatsoli) 10 3,23 (s; CH2~COOH ja kef-(2-CH2> 3,26 (" " " " ) 3,83 (s; N-0-CH3) 4,03, 4,51 (AB-systeemi; -CH2~S;J =13 Hz) 4,92 (d; C-6-H; )J = 5 Hz 15 5,03 (q; C-7-H,\}= 5 Hz} = 7 Hz
Resonanssisignaalit: etanoli: 1,04; +; CH^ 3,41; q; CH2 6,66 (s; C-5-tiatsoli-H) 7,02 (leveä s; NH2) 20 9,42 (d; NHCO,\l = 7 Hz) Röntgentaipumiskuvio (Ni-suodatettu kuparisäteily; λ = 1,5418 A)
Kiteen hilatasojen d suht. intensiteetti (J/J ^s) välimatkat 8j66 lf00 25 7,63 0,43 7,25 0,36 6,57 0,16 6.32 0,49 5,37 0,17 30 5,22 0,45 4,96 0,35 4,67 0,09 4,55 0,33 4.33 0,46 35 4,10 0,98 3,98 0,45
II
9 75573
Kiteen hilatasojen d suht. intensiteetti (J/J
välimatkat 9,90 0,40 3,81 0,42 5 3,79 0,43 3,73 0,40 3,62 0,10 3,47 0,26 3,39 0,43 10 3,24 0,17 3,15 0,06 3,08 0,18 2,86 0,09 Tällaisesta näytteestä etanoli poistetaan antamalla 15 näytteen seistä 12-16 tuntia riittävän kosteassa ilmassa. NMR-spektroskooppisesti ei voida enää osoittaa alkoholia, kaasukromatografinen analyysi osoittaa korkeintaan 1 % alkoholia, joka voidaan samoin poistaa pidentämällä menettelytapaa .
20 Esimerkki 2
Kefoditsiimin dinatriumsuola 51,0 g kefoditsiimiä liuotetaan 14,8 g:n kanssa nat-riumvetykarbonaattia 220 ml:aan vettä. Tämä liuos tiputetaan hitaasti huoneen lämpötilassa 4350 ml:aan isopropano-25 lia. Aluksi maitomaisen sameasta suspensiosta saostuu lisäyksen päätyttyä värittömiä kiteitä. Sekoitetaan edelleen vielä 4 tunnin ajan, imusuodatetaan ja kuivataan yön ajan. Seos pidetään edelleen 8 tuntia 40°C:ssa/150 torrin paineessa silikageelin (sinigeelin) läsnäollessa, jolloin saadaan 30 54 g kefoditsiimin dinatriumsuolaa värittöminä kiteinä.
IR: 'i/J-laktaami: 1775 cm *
Esimerkki 3
Kefoditsiimin dikaliumsuola 5,84 g kefoditsiimiä liuotetaan 2,0 g:n kanssa kalium-35 vetykarbonaattia 30 ml:aan vettä ja liuos suodatetaan.
Liuokseen lisätään 20-25°C:ssa 300 ml isopropanolia ja se- 75573 10 koitetaan edelleen 1 tunnin ajan jäällä jäähdyttäen. Suodatetaan ja kuivataan KOHrlla, jolloin saadaan tulokseksi 3,4 g kefoditsiimin dikaliumsuolaa värittöminä kiteinä. Analyysi: 5 H20 laskettu 1,1 % (0,5 moolia) (Karl Fischer-menetelmä) löydetty 1,1 % isopropanoli: laskettu 4,3 % (0,5 moolia) (kaasukromatografia) löydetty 5,4 % kalium laskettu 11,1 % 10 (sulfaattituhkasta) löydetty 10,7 % IR: 'ί^-laktaami: 177 2 cm ^ Röntgentaipumiskuvio (Ni-suodatettu kuparisäteily 1,5418 A)
Kiteen hilatasojen d suht. intensiteetti (J/J^^ ) 15 välimatkat 18,01 0,98 12,96 0,81 9,98 0,29 8.51 0,30 20 8,25 0,53 7,15 0,27 6,63 0,19 6,04 0,15 5,66 0,27 25 5,41 0,52 5,21 0,28 5,01 0,16 4,80 0,18 4,60 0,18 30 4,59 0,39 4.52 0,43 4,36 0,45 4,27 0,69 3,11 0,86 35 4,04 1,00 3,92 0,80 li 11 75573
Kiteen hilatasojen d suht. intensiteetti (J/J ^ ) välimatkat 3,72 0,61 3,64 0,64 5 3,43 0,54 3,13 0,44 2,97 0,43 Lähtöaineena käytettyä kefoditsiimiä voidaan valmistaa seuraavalla tavalla: 10 6,1 g 2-(2-merkapto-4-metyyli-l,3-tiatsol-6-yyli)- etikkahappoa suspendoidaan 75 mlraan vettä ja pH saatetaan 22 ml:11a 2n natronlipeätä arvoon 6,5. Seos lämmitetään 70°C:seen ja siihen tiputetaan 2 tunnin sisällä tässä lämpötilassa liuos, jossa on 11,9 g kefotaksiimia 75 ml:ssa vet-15 tä. Seosta sekoitetaan edelleen 2 tunnin ajan (70°C:ssa) ja pH pidetään vakiona arvossa 6,5 lisäämällä 2n NaOH-liuosta (kulutus: noin 9 ml 2n NaOH-liuosta).
Lopuksi seos jäähdytetään 25°C:seen, lisätään 38 ml 2n HCl-liuosta (pH alenee arvoon 2,8) ja jäähdytetään 20 0°C:seen. Sakka imusuodatetaan, sekoitetaan 200 ml:aan vettä, imusuodatetaan uudelleen ja pestään edelleen 100 ml:11a vettä. Kuivataan korkeavakuumissa P.O.n:lla noin 20°C:ssa, 4 10 jolloin saadaan 10,5 g kefoditsiimiä vaaleanruskeaksi värjäytyneenä tuotteena.
25 100 g näin saatua kefoditsiimiä jauhetaan hienoksi, suspensoidaan 300 ml:aan vettä ja saatetaan natriumvety-karbonaatilla liuokseen. Laimennetulla suolahapolla saatetaan liuoksen pH suunnilleen arvoon 6,5, leijuaineilla heikosti samennettu liuos suodatetaan ja kirkas, ruskeaksi vär-30 jäytynyt suodos pannaan pylvääseen, joka valmistetaan kuten seuraavassa kuvataan: 1 kg:n polystyroliadsorptiohartsi HP 20:tä (myös XAD 2 soveltuu) annetaan turvota metanolin kanssa, tämä määrä pannaan kromatografiapylvääseen, 45 x 10 cm, ja pestään 35 vedellä metanolista vapaaksi.
12 75573
Kefoditsiimin raa'an natriumsuolan liuos eluoidaan 6 litralla vettä. Ensimmäiset 1,6 litraa käsittävät fraktiot eivät sisältäneet ollenkaan tuotetta ja ne heitettiin pois. Muu eluaatti saatetaan sekoittaen happameksi pH-arvoon 5 5, lisätään joitakin ymppäyskiteitä ja hitaasti säilyttäen ympäristön lämpötila, saatetaan happameksi pH-arvoon 2,8. Sekoitetaan edelleen vielä 30 min. ajan ja suodatetaan. Kuivataan perusteellisesti fosforipentoksidilla, jolloin saadaan saannoksi 82 g kefoditsiimiä värittöminä kiteinä.
Claims (2)
1. Menetelmä 1-/S (2-aminotiatsoli-4-yyli)-2-syn- metoksi-iminoasetamido/-3-(5-karboksimetyyli-4-metyyli- 5 1,3-tiatsol-2-yylitiometyyli)-kef-3-eemi-4-karboksyyliha- pon terapeuttisesti käyttökelpoisten kiteisten vesiliukoisten suolojen sekä niiden adduktien ja solvaattien veden ja/tai orgaanisten liuottimien kanssa, valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 7--0-^2- (2-aminotiat-10 sol-4-yyli)-2-syn-metoksi-iminoasetamido7-3-(5-karboksi- metyyli-4-metyyli-l,3-tiatsol-2-yylitiometyyli)-kef-3-eemi-4-karboksyylihappo saatetaan liuokseen vähintään kaksinkertaisen ekvivalenttisen määrän kanssa emäksistä yhdistettä vedessä, lisätään veteen sekoittuvaa orgaanista 15 liuotinta, joka on muu kuin metanoli, kunnes kiteytyminen tapahtuu ja haluttaessa näin saaduista addukteista ja sol-vaateista poistetaan orgaaninen liuotin ja mahdollisesti myös vesi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 20 tunnettu siitä, että suola on natrium- tai ka- liumsuola.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3143537 | 1981-11-03 | ||
| DE19813143537 DE3143537A1 (de) | 1981-11-03 | 1981-11-03 | Kristalline salze von cefodizim und verfahren zu ihrer herstellung |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI823718A0 FI823718A0 (fi) | 1982-11-01 |
| FI823718L FI823718L (fi) | 1983-05-04 |
| FI75573B true FI75573B (fi) | 1988-03-31 |
| FI75573C FI75573C (fi) | 1988-07-11 |
Family
ID=6145473
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI823718A FI75573C (fi) | 1981-11-03 | 1982-11-01 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara kristallina vattenloesliga salter av 7- -/2-(2- aminotiazol-4-yl)-2-syn-metoxiiminoacetamido/-3-(5-karboximetyl-4-metyl- 1,3-tiazol-2-yltiometyl)-cef-3-em-4-karboxylsyra, samt av deras addukter och solvat med vatten och/eller organiska .. |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4590267A (fi) |
| EP (1) | EP0078532B1 (fi) |
| JP (1) | JPS5885893A (fi) |
| KR (1) | KR880001412B1 (fi) |
| AT (1) | ATE24729T1 (fi) |
| CA (1) | CA1186682A (fi) |
| CS (1) | CS415691A3 (fi) |
| DE (2) | DE3143537A1 (fi) |
| DK (1) | DK163360C (fi) |
| ES (1) | ES8307823A1 (fi) |
| FI (1) | FI75573C (fi) |
| GR (1) | GR76735B (fi) |
| HU (1) | HU188604B (fi) |
| IE (1) | IE54066B1 (fi) |
| IL (1) | IL67134A (fi) |
| MA (1) | MA19638A1 (fi) |
| NO (1) | NO160582C (fi) |
| NZ (1) | NZ202332A (fi) |
| PH (1) | PH20488A (fi) |
| PT (1) | PT75778A (fi) |
| ZA (1) | ZA828004B (fi) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS60142987A (ja) * | 1983-12-29 | 1985-07-29 | Mochida Pharmaceut Co Ltd | セフアロスポリン誘導体 |
| EP0150507B1 (en) * | 1983-12-29 | 1992-08-05 | Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephalosporin derivatives, processes for producing the same and compositions containing them |
| DE3405728A1 (de) * | 1984-02-17 | 1985-08-22 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verwendung von cephemverbindungen als immunmodulatoren |
| US4840945A (en) * | 1985-04-01 | 1989-06-20 | Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephalosporin derivatives |
| JPS63132893A (ja) * | 1986-11-25 | 1988-06-04 | Mochida Pharmaceut Co Ltd | 新規セフアロスポリン誘導体、その製法およびそれらを有効成分とする抗菌剤 |
| US4880798A (en) * | 1986-11-25 | 1989-11-14 | Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephalosporin derivatives |
| DE3911322A1 (de) * | 1989-04-07 | 1990-10-11 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung von cefodizim-dinatrium |
| DE3923541A1 (de) * | 1989-07-15 | 1991-01-24 | Hoechst Ag | Cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| JP4731437B2 (ja) * | 2006-09-25 | 2011-07-27 | 株式会社オーディオテクニカ | コンデンサーマイクロホンユニットおよびコンデンサーマイクロホン |
| CN101723958B (zh) * | 2008-10-22 | 2011-12-21 | 丽珠医药集团股份有限公司 | 头孢地嗪钠药物及制备方法 |
| CN101830915A (zh) * | 2010-05-13 | 2010-09-15 | 胡梨芳 | 头孢地嗪钠水合物及其制备方法和用途 |
| CN102796118B (zh) * | 2012-05-29 | 2013-12-04 | 浙江亚太药业股份有限公司 | 一种头孢地嗪钠化合物实体、制备方法及其药物制剂 |
| CN102898443B (zh) * | 2012-10-31 | 2015-12-16 | 天津青松华药医药有限公司 | 高收率超净高纯化头孢地嗪钠的精制方法 |
| CN104031066B (zh) * | 2014-05-21 | 2016-06-29 | 丽珠医药集团股份有限公司 | 一种头孢地嗪钠药物及制备方法 |
| CN108976247A (zh) * | 2018-10-22 | 2018-12-11 | 上海上药新亚药业有限公司 | 一种头孢地嗪钠的精制方法 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2714880A1 (de) * | 1977-04-02 | 1978-10-26 | Hoechst Ag | Cephemderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
-
1981
- 1981-11-03 DE DE19813143537 patent/DE3143537A1/de not_active Withdrawn
-
1982
- 1982-11-01 FI FI823718A patent/FI75573C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-11-01 NO NO823625A patent/NO160582C/no not_active IP Right Cessation
- 1982-11-01 KR KR8204907A patent/KR880001412B1/ko not_active Expired
- 1982-11-01 IL IL67134A patent/IL67134A/xx not_active IP Right Cessation
- 1982-11-01 GR GR69684A patent/GR76735B/el unknown
- 1982-11-01 NZ NZ202332A patent/NZ202332A/en unknown
- 1982-11-02 CA CA000414646A patent/CA1186682A/en not_active Expired
- 1982-11-02 AT AT82110072T patent/ATE24729T1/de not_active IP Right Cessation
- 1982-11-02 PT PT75778A patent/PT75778A/pt unknown
- 1982-11-02 DE DE8282110072T patent/DE3274984D1/de not_active Expired
- 1982-11-02 HU HU823506A patent/HU188604B/hu unknown
- 1982-11-02 PH PH28074A patent/PH20488A/en unknown
- 1982-11-02 IE IE2617/82A patent/IE54066B1/en not_active IP Right Cessation
- 1982-11-02 DK DK486482A patent/DK163360C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-11-02 ZA ZA828004A patent/ZA828004B/xx unknown
- 1982-11-02 ES ES517024A patent/ES8307823A1/es not_active Expired
- 1982-11-02 JP JP57193245A patent/JPS5885893A/ja active Granted
- 1982-11-02 EP EP82110072A patent/EP0078532B1/de not_active Expired
- 1982-11-03 MA MA19850A patent/MA19638A1/fr unknown
-
1985
- 1985-08-28 US US06/770,406 patent/US4590267A/en not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-12-30 CS CS914156A patent/CS415691A3/cs unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5885893A (ja) | 1983-05-23 |
| CA1186682A (en) | 1985-05-07 |
| ZA828004B (en) | 1983-08-31 |
| NO160582B (no) | 1989-01-23 |
| DE3274984D1 (en) | 1987-02-12 |
| ATE24729T1 (de) | 1987-01-15 |
| ES517024A0 (es) | 1983-08-01 |
| IE822617L (en) | 1983-05-03 |
| DE3143537A1 (de) | 1983-05-11 |
| IE54066B1 (en) | 1989-06-07 |
| NZ202332A (en) | 1985-10-11 |
| JPH045038B2 (fi) | 1992-01-30 |
| PT75778A (de) | 1982-12-01 |
| DK163360B (da) | 1992-02-24 |
| EP0078532B1 (de) | 1987-01-07 |
| IL67134A0 (en) | 1983-03-31 |
| NO823625L (no) | 1983-05-04 |
| IL67134A (en) | 1986-01-31 |
| EP0078532A2 (de) | 1983-05-11 |
| KR880001412B1 (ko) | 1988-08-01 |
| MA19638A1 (fr) | 1983-07-01 |
| GR76735B (fi) | 1984-08-30 |
| NO160582C (no) | 1989-05-03 |
| FI823718L (fi) | 1983-05-04 |
| EP0078532A3 (en) | 1984-09-12 |
| CS415691A3 (en) | 1992-06-17 |
| PH20488A (en) | 1987-01-16 |
| ES8307823A1 (es) | 1983-08-01 |
| FI75573C (fi) | 1988-07-11 |
| KR840002404A (ko) | 1984-07-02 |
| DK163360C (da) | 1992-07-13 |
| US4590267A (en) | 1986-05-20 |
| HU188604B (en) | 1986-04-28 |
| FI823718A0 (fi) | 1982-11-01 |
| DK486482A (da) | 1983-05-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI75573B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara kristallina vattenloesliga salter av 7- -/2-(2- aminotiazol-4-yl)-2-syn-metoxiiminoacetamido/-3-(5-karboximetyl-4-metyl- 1,3-tiazol-2-yltiometyl)-cef-3-em-4-karboxylsyra, samt av deras addukter och solvat med vatten och/eller organiska .. | |
| FI71157C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av (6r,7r)-7-/(z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-karboxiprop-2-oxiimino)-acetamido/-3-(1-pyridiniummetyl)cef-3-em-4-karboxylat-pentahydrat | |
| AU617347B2 (en) | Novel crystalline 7-(2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetamido) -3-vinyl-3-cephem-4-carboxylic acid (syn isomer) | |
| EP0286145A2 (en) | 3-Heterocyclylthiomethyl cephalosporins | |
| GB2213819A (en) | Salts of 7 - [alpha-(2 aminothiazol-4-yl)-alpha-(Z)-methoxyimino-acetamido]-3-[(1-methyl-1-pyrrolidino) methyl]-3-cephem-4-carboxylate | |
| KR870001071B1 (ko) | 고 결정성 나트륨 세포페라존의 제조방법 | |
| IE862078L (en) | Cephalosporin salts | |
| SU1630613A3 (ru) | Способ получени кристаллического полугидрата цефадроксила | |
| KR910004333B1 (ko) | 무수 결정성 셒타지딤의 제조방법 | |
| EP0145395B1 (en) | Crystals of sodium cephemcarboxylate | |
| CN109096304A (zh) | 一种3/4水头孢呋辛钠化合物 | |
| EP0587121B1 (en) | Crystalline dihydrate of a cephalosporin dihydrochloride salt and injectable compositions thereof | |
| CA1236089A (en) | Ceftazidime | |
| US4668782A (en) | Anhydrous crystalline or crystalline hemihydrate monohydrate or trihydrate of cephalosporin derivative | |
| JPS58103392A (ja) | ３位においてチオメチルヘテロ環基により置換されたセフアロスポリンの新規な誘導体、これら化合物の製造方法およびこれらを含有する薬学的組成物 | |
| US4318852A (en) | Sodium amoxicillin solvate | |
| KR840000036B1 (ko) | 옥사-β-락탐 2산 화합물의 D-세스퀴나트륨염의 제조방법 | |
| JPS61263985A (ja) | セフアロスポリン誘導体 | |
| US5401842A (en) | Injectable compositions of a cephalosporin dihydrate salt | |
| KR890000787B1 (ko) | 세팔로스포린 유도체 성분의 주사용 또는 외용제의 제조방법 | |
| PL163938B1 (pl) | Sposób wytwarzania uwodnionej soli sodowej kwasu 7-[2-/2-aminotiazol-4-ilo/-2-/Z/- metoksyiminoacetamido] -cefalosporanowego w postaci krystalicznej | |
| CS204904B1 (cs) | Způsob výroby N,N*-dibenzylethylendiaminové soli oxaolllnu |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MA | Patent expired |
Owner name: AVENTIS PHARMA DEUTSCHLAND GMBH |