FI71157C - Foerfarande foer framstaellning av (6r,7r)-7-/(z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-karboxiprop-2-oxiimino)-acetamido/-3-(1-pyridiniummetyl)cef-3-em-4-karboxylat-pentahydrat - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av (6r,7r)-7-/(z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-karboxiprop-2-oxiimino)-acetamido/-3-(1-pyridiniummetyl)cef-3-em-4-karboxylat-pentahydrat Download PDFInfo
- Publication number
- FI71157C FI71157C FI803126A FI803126A FI71157C FI 71157 C FI71157 C FI 71157C FI 803126 A FI803126 A FI 803126A FI 803126 A FI803126 A FI 803126A FI 71157 C FI71157 C FI 71157C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- solution
- title compound
- stirring
- water
- carboxylate
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/38—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof
- C07D501/46—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
1 71157
Menetelmä (6R,7R)-7-/1Z)-2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-(2-karboksiprop-2-oksi-imino)asetamidg7-3-(1-pyridinium-metyyli)kef-3-em-4-karboksylaatti-pentahydraatin valmistamiseksi 5 Tämä keksintö koskee menetelmää kaavan NH»
A
S N Hr - / S .
10 \^c/CONH-—, ^ @/=\ (I) xoc-cooh o | \i-y ^3 σχβ 15 mukaisen (6R,7R)-7-/1Z)-2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-(2-karboksiprop-2-oksi-imino)asetamido7-3- (1-pyridiniumme-tyyli)kef-3-em-4-karboksylaatti-pentahydraatin valmistamiseksi .
20 Kaavan I mukaisella yhdisteellä, josta on käytetty nimityksiä "keftatsidiimi" ja "GR 20263", on todettu olevan laajaspektristä antibioottista aktiviteettia, ja erityisesti sen on havaittu olevan huomattavan aktiivinen gram-negatiivisia organismeja vastaan, esimerkiksi useita 25 β -laktamaasia tuottavia gram-negatiivisia kantoja vastaan, kuten hakijan GB-patenttijulkaisussa nro 2 025 398 (vastaa FI-patenttijulkaisua 67555) on kuvattu. Yhdiste on erittäin aktiivinen sellaisia organismeja vastaan, joihin fi -laktaamiantibiootit normaalisti tehoavat huonosti, 30 kuten indolipositiivisia Proteus-, Serratia-, Providence-ja erityisesti Pseudomonas-organismeja vastaan, eikä ihmisen seerumi vaikuta sen antibakteerisiin ominaisuuksiin heikentävästi. Lisääntynyt infektio-organismien määrä ei myöskään vaikuta paljoakaan, ja yhdiste on bakterisidinen 2 71157 jo pitoisuuksina, jotka ovat lähellä minimiestokonsent-raatiota. Se leviää hyvin pienten jyrsijöiden kehossa, ja sillä saadaan ihonalaisen injektion jälkeen käyttökelpoisia terapeuttisia tasoja. Hiirillä gram-negatiivi-5 silla bakteereilla kokeellisesti aiheutettuja infektioita on käsitelty yhdisteellä menestyksellisesti, ja sillä on saatu varsinkin erinomainen suoja Pseudomonas aerugin-osan kantoja vastaan, joka organismi on normaalisti kestävä kefalosporiiniantibioottikäsittelylle. Suojavaiku-10 tus oli verrattavissa aminoglykosideilla, kuten amika- siinilla saatuun vaikutukseen. Yhdisteen akuutti myrkyllisyys hiirillä oli LD^q >6 g/kg. Rotilla suoritetuissa kokeissa ei annoksilla 2,0 g/kg todettu munuaismyrkylli-syyttä. Vapaaehtoisilla suoritetuissa ihmiskokeissa yh-15 disteellä oli hyvät farmakokineettiset ominaisuudet, ja sillä saatiin injektion jälkeen kauan kestäviä seerumita-soja. Pitkä puoliintumisaika seerumissa osoittaa, ettei vähemmän vakavissa injektioissa mahdollisesti tarvita lyhyin väliajoin annettuja lääkeannoksia. Alustavat kliini-20 set tulokset lupaavat yhdisteellä sairaalakäytössä samanlaisia erinomaisia antibioottiominaisuuksia, joita saatiin in vitro- ja eläinkokeissa.
GB-patentin nro 2 025 398 suojapiiriin kuuluvat myös edellä mainitun kefalosporiinin solvaatit ja myrkyt-25 tömät suolat, esimerkiksi emässuolat ja happoadditiosuo-lat.
GB-patentti nro 2 025 398 käsittää mm.menetelmän edellä mainitun kefalosporiiniyhdisteen (I) valmistamiseksi sekä sen solvaattien ja myrkyttömien suolojen val-30 mistamiseksi, jolle menetelmälle on tunnusomaista, että kaavan
H H
» ”^ υγ'Ό coo 3 71157 mukainen yhdiste, edullisesti bishydrokloridi-happoaddi-tiosuolan muodossa, asyloidaan kaavan R1 5
S N
^ ^~C.CO0H
Il CU, J 2
O—C.COOR
10 ch3 mukaisella hapolla (R^ on amino tai suojattu aminoryhmä, 2 ja R on karboksyylisuojaryhmä) tai sitä vastaavalla asy-lointiaineella, jonka jälkeen voidaan suorittaa seuraavat 15 reaktiot 2 i) aminosuojaryhmä ja karboksyylisuojaryhmä R poistetaan, ja haluttaessa ii) karboksyyliryhmä muutetaan myrkyttömäksi suolaksi.
GB-patentin nro 2 025 398 esittämä kaavan I mukai-20 nen yhdiste saatiin amorfisena kiinteänä aineena, jonka pysyvyys ei ollut erityisen hyvä varsinkaan korotetuissa lämpötiloissa.
Nyt on keksitty, että (6R,7R)-2-(2-amino-tiatsol-4-yyli)-2-(2-karboksiprop-2-oksi-imino)asetamido/-25 3-(1-pyridiniununetyyli)-kef-3-em-4-karboksylaatti (I) voi daan edullisesti valmistaa ja eristää kiteisenä hydraatti-na, joka analyysin mukaan on pentahydraatti.
Uusi kaavan I mukaisen kefalosporiinin hydraatti edustaa kiteisyytensä ja pysyvyytensä sekä myös suuremman 30 puhtausasteensa vuoksi selvää parannusta. Uudella hydraa-tilla on varsinkin havaittu olevan selvästi määriteltävissä oleva kiderakenne, ja sen on todettu olevan huomattavan pysyvä jopa säilytettäessä yli 50°C:ssa pitkiä aikoja. Näiden ominaisuuksien vuoksi hydraatti on arvokas far-35 maseuttinen tuote.
, 71157 4
On keksitty, että uutta kiteistä hydraattia voidaan sopivasti valmistaa edellä mainitun kefalosporiini-yhdisteen suolan liuoksesta. Keksintö koskee menetelmää (6R, 7R) -7-/~(Z) -2- (2-aminotiatsol-4-yyli) -2- (2-karboksi-5 prop-2-oksi-imino)asetamido7-3-(1-pyridiniummetyyli)kef- 3-em-4-karboksylaatti-pentahydraatin valmistamiseksi. Menetelmälle on tunnusomaista, että (6R,7R)-7-^(Z)-2-(2-ami-notiatsol-4-yyli)-2-(2-karboksiprop-2-oksi-imino)asetami-do7-3-(1-pyridiummetyyli)kef-3-em-4-karboksylaatin happoko tai emässuolan vesipitoisen liuoksen pH-säädetään arvoon 2,7-4,8, sopivasti 3,0-4,0, edullisesti 3,3-4, esimerkiksi 3,7,ja haluttu pentahydraatti kiteytetään. On esimerkiksi havaittu, että haluttu kiteinen hydraatti voidaan saos-taa happoadditiosuolan vesiliuoksesta lisäämällä orgaanis-25 ta tai epäorgaanista emästä edellä mainittuun pH-alueeseen, edullisesti arvoon 3,0-4,0.
Saostukseen käytettäviksi sopivia emäksiä ovat esimerkiksi epäorgaaniset emäkset, kuten alkali- tai maa-alkalimetallihydroksidit, -Jcarbonaatit tai -bikarbonaatit, 20 esim. natriumkarbonaatti, natriumbikarbonaatti ja natrium-hydroksidi. Lähtöaineena käytetty happoadditiosuola voidaan muodostaa orgaanisen tai epäorgaanisen hapon kanssa. Esimerkkejä sopivista orgaanisista hapoista ovat karboksyy-lihapot ja sulfonihapot, kuten muurahaishappo, trifluori-25 etikkahappo, tolueeni-p-sulfonihappo ja metaanisulfonihap-po. Esimerkkejä sopivista epäorgaanisista hapoista ovat mineraalihapot, kuten kloorivetyhappo, bromivetyhappo, rikkihappo, typpihappo ja fosforihappo. Erityisen sopiva happoadditiosuola on kaavan I mukaisen yhdisteen bis-hydroklo-30 ridi, joka voidaan valmistaa erittäin puhtaana.
Toisena vaihtoehtona uutta pentahydraattia voidaan valmistaa lisäämällä happoa kaavan I mukaisen yhdisteen emässuolan liuokseen vesiväliaineessa pH:n säätämiseksi edellä mainitulle alueelle, edullisesti arvoon 3,5-4,2.
35 Tähän tarkoitukseen sopivia happoja ovat orgaaniset ja 5 71157 epäorgaaniset hapot, kuten kloorivetyhappo ja rikkihappo. Lähtöaine-emässuoloja ovat esimerkiksi alkalimetallisuo-lat, kuten natrium- ja kaliumsuolat, maa-alkalimetallisuo-lat, kuten kalsiumsuola, aminohappojen suolat, esimerkik-5 si lysiini- ja arginiinisuolat, ja orgaanisten typpiemäs-ten suolat, esimerkiksi ammonium-, trietyyliamiini-, proka-iini-, fenetyylibentsyyliamiini-, dibentsyylietyleenidiamii-ni-, etanoliamiini-, dietanoliamiini ja N-metyyliglukosamii-nisuolat.
10 Vesiväliaine voi sisältää veden kanssa sekoittuvaa liuotinta esimerkiksi aina 60 tilavuus-%:iin asti. Esimerkkejä sopivista orgaanisista liuottimista ovat alkoholit, kuten etanoli ja isopropanoli, eetterit, kuten tetrahydro-furaani, dioksaani ja dietyylieetteri, esterit, kuten N,N-15 dimetyyliformamidi ja Ν,Ν-dimetyyliasetamidi, sulfoksidit, kuten dimetyylisulfoksidi, ja nitriilit, kuten asetonitriili.
Saostus suoritetaan edullisesti 0-50°C:ssa, esimerkiksi 15-40°C:ssa, sopivasti noin 24°C:ssa, jolloin saostuksen jälkeen reaktioseos tarvittaessa jäähdytetään 0-10°C: 20 seen kiteytymisen edistämiseksi.
Saostunut pentahydraattituote voidaan ottaa talteen suodattamalla, pesemällä ja kuivaamalla tavallisella tavalla. Hydraatti voidaan esimerkiksi ilmakuivata tai kuivata varovasti alennetussa paineessa, edullisesti steriilissä, 25 inertissä kaasussa, kuten steriilissä typessä.
Uuden pentahydraatin keksinnön mukaisessa valmistuksessa käytettäviä suoloja voidaan valmistaa edellä mainitun GB-patentin nro 2 025 398 esittämällä menetelmällä, so. menetelmällä, joka edellä kuvattiin. Hydrokloridi voi-30 daan valmistaa erittäin pysyvänä kiteisenä bishydrokloridi-na kiteyttämällä asetonia ja muurahaishappoa sisältävästä väliaineesta, esimerkiksi siten kuin jäljempänä valmistuksessa 1 on kuvattu.
Keksinnön mukaiselle uudelle kiteiselle pentahyd-35 raatille on suoritettu röntgensädejauhediffraktiotutkimus.
6 71157
Esimerkissä 2 valmistetun tuotteen Debye-Scherrer jauhe-diffraktiovalokuva saatiin 12 tunnin CoK oC -säteilytyksel-lä ja toinen kuva 3 tunnin GuK -säteilytyksellä. Viivojen intensiteettiä verrattiin standardeihin, jolloin saatiin 5 alla olevassa taulukossa esitetyt suhteelliset intensiteetit:
Taulukko X ) 11 d"-arvo Intensiteetti "d"-arvo Intensiteetti 10 <8> (S) 15,9 m 3,24 2vw 9.9 s 3,18 w 8,7 s 3,13 w 7.9 tr 3,01 m 15 6,7 md 2.87 m 6,3 w 2,77 m 5,95 m 2,72 w 5,74 w 2,69 wd 5,42 w 2,52 m 20 5,18 m 2,43 w 4,71 m 2,33 w 4,50 m 2,29 vw 4,37 tr 2,26 vw 4,15 tr 2,23 vw 25 4,10 s 2,19 w 4,01 m 2,13 vw 3,93 w 2,07 w 3,86 s 2,03 w 3,68 s 1,97 vw 30 3,41 w 1,94 vw 3,33 2vw 3,29 2vw X ) s = vahva, m = keskivahva, w = heikko, vw = erittäin 35 heikko, 2vw = erittäin-erittäin heikko, d = diffuusi, tr = jälkiä.
71157 7
Keksinnön mukainen uusi pentahydraatti on myös karakterisoitu infrapunaspektrin avulla. Esimerkissä 2 valmistetun tuotteen IR-spektri nujolissa on esitetty liitteenä olevassa piirroksessa.
5 Seuraavat esimerkit valaisevat keksinnön mukais ta pentahydraatin valmistusta. Valmistuksissa 1 ja 2 on kuvattu pentahydraatin valmistuksessa lähtöaineina käytettyjen happoadditiosuolojen valmistus. Valmistuksissa ja esimerkeissä kaikki lämpötilat on ilmoitettu Celsius-10 asteina, ja TFA merkitsee trifluorietikkahappoa. Vesipitoisuudet määritettiin Karl Fischer-menetelmällä.
Protoni-magneettiset resonanssispektrit (pmr) määritettiin 100 MHzrllä. Integraalit vahvistivat spektri-tulkinnan, kytkentävakiot J ovat Hzreinä, niiden etumerk-15 kejä ei määritetty; s = singletti, t = tripletti, d = dub-letti, dd = kaksoisdubletti, m = multipletti ja ABq = AB-kvartetti. "Amberlite L.A.2" on heikosti emäksinen kor-keamolekyylipainoinen sekundaarinen amiini, jota myy Rohm and Haas, Philadelphia, USA. "Hyflo Super-Cel" on 20 diatomiitti-suodatusapuaine, jota myy Johns-Manville, USA. Esimerkki I
(6R,7R)-7-/1Z)-2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-(2-karboksi-prop-2-oksi-imino)asetamido/-3-(1-pyridi-niummetyyli)-kef-3-em-4-karboksylaatti-bishydro-25 kloridi (6R,7R)-1-£{Z)-2-(2-trityyliaminotiatsol-4-yyli)- 2- (2-tert.-butoksikarbonyyliprop-2-oksi-imino)asetamidq7~ 3- (1-pyridiniummetyyli)kef-3-em-4-karboksylaatin N,N-di-metyyliformamidisolvaattiin (41,8 g) lisättiin sekoittaen 30 ja ulkoisesti vedellä jäähdyttäen lämpötilan pitämiseksi 28°:een alapuolella muurahaishappoa (85 ml). Saatu liuos jäähdytettiin 20°C:seen, ja siihen lisättiin sekoittaen 5 minuutin kuluessa väkevää kloorivetyhappoa (17,0 ml). Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 3 tuntia, sitten 35 siitä suodatettiin pois trifenyylimetanoli. Suodos lisät- 8 71157 tiin sekoittaen asetoniin (800 ml). Trifenyylimetanoli pestiin muurahaishapolla (3x7 ml) ja yhdistetyt pesunesteet lisättiin suodosasetoniseokseen. Saatua suspensiota sekoitettiin 1,25 tuntia, sitten se suodatettiin.
5 Kiteinen sakka pestiin asetonilla ja kuivattiin tyhjössä, jolloin saatiin 20,2 g otsikon yhdistettä. Kloori, saatu 11,0 %, laskettu kaavasta C22H24N6°7^2^2: %; Λ max (PH 6 fosfaattipuskuri) 257 nm (E^cm 347), ^nf
240 (Elcm 310) ja 290 <Eiom 150)-10 Esimerkki II
(6R, 7R) -7-</~(Z) -2- (2-aminotiatsol-4-yyli) -2- (2-karb-oksiprop-2-oksi-imino)-asetamldo/-3-(1-pyridinium-metyyli)kef-3-em-4-karboksylaatti-hydrosulfaatti a) (6R,7R)-7-^lz)-2-(2-trityyliaminotiatsol-4-15 yyli)-2-(2-tert-butoksikarbonyyliprop-2-oksi-imino)aset-amidg/-3-(1-pyridiniummetyyli)kef-3-em-4-karboksylaatti-N,N-dimetyyliformamidisolvaattiin (80 g) lisättiin muurahaishappoa (98-100 %:sta, 150 ml), ja seosta sekoitettiin jäähdyttäen 15°C:ssa, kunnes saatiin kirkas liuos. Liuok-20 seen lisättiin vettä (12,6 ml) ja väkevää rikkihappoa (12,6 ml), jolloin lämpötila kohosi 25°C:seen, ja sekoittamista jatkettiin tässä lämpötilassa 5 tuntia.
Suspensio suodatettiin, ja sakka pestiin muurahaishapolla (98-100-%, 46 ml useina annoksina). Yhdistetyt suo-25 dos ja pesuneste laimennettiin isopropanolilla (200 ml) ja saatu liuos tiputettiin sekoittaen 20 minuutin kuluessa isopropanoliin (1400 ml). Suspensioon lisättiin isoprop-yylieetteriä (400 ml), ja sekoittamista jatkettiin vielä 10 minuuttia, sitten kiinteä aine suodatettiin. Sakka pes-30 tiin isopropanolilla (3 x 200 ml) ja kuivattiin 16 tuntia tyhjössä 40°C:ssa, jolloin saatiin 51,02 g otsikon yhdistettä kermanvärisenä kiinteänä aineena. H20 (Karl Fischer) 4,2 %; rikki 15,2 %, laskettu kaavasta C22H22N6^7S2 ^2^4' 2H20:vesi 5,3 %, rikki 14,13 %.
35 b) Vaiheessa a) valmistettua tuotetta kuumennettiin 9 71157 metanolissa samalla sekoittaen hiljalleen. Suspensio sai seistä huoneen lämpötilassa 2 tuntia ja sitten 0°C:ssa 30 minuuttia, kiinteä aine suodatettiin, pestiin kylmällä metanolilla ja kuivattiin tyhjössä 40°C:ssa 3 tuntia, jol-5 loin saatiin kiteistä otsikon yhdistettä (0,9 g).
Analyysi, laskettu kaavasta C22H22N6°7S2"H2S04'^H20: C 38,8, H 4,15, N 12,34, S 14,13, H20 5,3
Saatu: C 38,53, H 3,70, N 12,36, S 14,1, H,0 4,5 ^max (pH 6,0 fosfaattipuskuri) 257 nm 325), 241 nm 10 (E1*^ 292, 289 nn, (E“m 144).
^(TFA) 0,90 (d, J=6 Hz, 2H), 1,32 (t, J=7 Hz, 1H) ja 1,80 (t, J=7 Hz, 2H) (pyridyyli H), 1,40 (d, J=8 Hz; NHCO), 2,60 (s, 1H; tiatsolyyli H), 372 ja 4,50 (ABq, J=14 Hz, 2H; -CH^O, 3,84 (m, 1H; 7-H) , 4,54 (d, J=5 15 Hz, 1H; 6-H), 6,06 ja 6,54 (ABq, J=18 Hz, 2H; 2-H), 8,20 (s, 6H: C(CH3)2).
Kaikki seuraavat esimerkit kuvaavat (6R,7R)-7- ......... ~ 11 " /_{1) -2- (2-aminotiatso.l-4-yyli) -2- (2-karboksiprop-2-oksi-imino)asetamido,/-3-(1-pyridiniummetyyli)-20 kef-3-em-4-karboksylaatti-pentahydraatin valmistus ta
Esimerkki 1
Esimerkissä I saatu bishydrokloridi (2,56 g) liuotettiin sekoittaen 2-3 minuutin ajan tislattiin veteen 25 (8 ml), kunnes saatiin kirkas liuos, sitten lisättiin 98-%:sta muurahaishappoa (1,0 ml). Seosta sekoitettiin nestemäisen anioninvaihtohartsin "Amberlite L.A.2" (4 ml) kanssa di-isopropyylieetterissä (8 ml). Kerrokset erotettiin, vesikerros uutettiin di-isopropyylieetterillä (2 x 30 5 ml), ja hartsikerros pestiin tislatulla vedellä (5 ml), pesuneste uutettiin puolestaan kahdella di-isopropyylieet-teriuutteella. Yhdistetyt vesikerrokset (pH noin 2,4) sisälsivät formiaattisuolaa, niihin lisättiin sekoittaen am-moniakkiliuosta (8-10 tippaa) pH:n säätämiseksi arvoon 3,7, 35 saatu kirkas liuos jätettiin huoneen lämpötilaan kiteyty- 10 71157 mään tunnin ajaksi, sitten 0°:seen yöksi.
Otsikon yhdiste suodatettiin, pestiin jääkylmällä tislatulla vedellä (2x6 ml) ja sitten asetonilla (2 x 10 ml) ja ilmakuivattiin huoneen lämpötilassa, jolloin 5 saatiin 2,0 g kiteistä ainetta.
Λ max (pH 6 puskuri) 257 nm (E**m 348) ; £”7d20 + TFA) 0,98, 1,36 ja 1,84 (pyridiniumprotonit), 2,80 (-tiatsoli), 4,05 (C7“H), 4,15 ja 4,58 (-CH2~), 4,64 (Cg-H), 6,21 ja 6,67 (C2~H) ja 8,40 (-CH3)2*; \) (nujol) 1760 (/3-laktaami) , 1710 (CO~H) , 1645 ja 1538 (CONH) ja 1620 cm (C02~); vesi (Karl Fischer) 13,6 %, jäännöskloori 0,1 %; laskettu kaavasta C22H22N6°7S2 * ^**2^' vesl 14,1 %·
Esimerkki 2 15 Esimerkissä I valmistettua bishydrokloridia (2,0 g) liuotettiin tislattuun veteen (12 ml), ja liuokseen lisättiin sekoittaen ammoniakkiliuosta pH-arvoon 3,5. Kirkas liuos sai kiteytyä huoneen lämpötilassa 0,5 tuntia, sen pH säädettiin ammoniakkiliuoksella arvoon 3,8, ja saatua 20 suspensiota pidettiin tunnin ajan 0°:ssa.
Otsikon yhdiste suodatettiin, pestiin jääkylmällä vedellä (10 ml) ja asetonilla ja kuivattiin tyhjössä huoneen lämpötilassa 3 tuntia, jolloin saatiin 1,54 g kiteistä tuotetta.
25 Amax (pH 6 puskuri> 257 ^ (Elcm 356) ; 7^(D2® + TFA)· vastaa esimerkin 1 arvoja; \) (nujol) : katso liitteenä olevaa piirrosta;
ItlctX
vesi (Karl Fischer) 13,8 %, jäännöskloori 0,1 %.
Analyysi, laskettu kaavasta C22H22N6°7S2*5H20: 30 C 41,5, H 5,05, N 13,2, H20 14,1 %
Saatu: C 41,5, H 4,73, N 13,17 %
Tuotteen jauheesta tehty röntgendiffraktiokuva (Debye-Scherrer) esitettiin edellä.
Esimerkki 3 35 Esimerkissä I valmistettua bishydrokloridia (2,0 g) η λ λ en 11 / i ί ο / liuotettiin tislattuun veteen (6 ml) ja liuokseen lisättiin hitaasti 2-n natriumhydroksidiliuosta samalla sekoittaen, kunnes pH oli 3,8. Kiteiden erotuttua pH säädettiin 2-n kloorivetyhapolla arvoon 3,8 (joitakin tippoja). Sus-5 pensio jäähdytettiin jäähauteessa, ja otsikon yhdiste suodatettiin, pestiin jäävedellä (10 ml) ja asetonilla ja ilmakuivattiin huoneen lämpötilassa 2 tuntia, jolloin saatiin 1,56 g kiteistä tuotetta.
Λ max (PH 6 puskuri) 257 nm (E^*m 354); 10 (-i (D2O + TFA) , vastaa esimerkin 1 arvoja; vesi (Karl Fischer) 14,4 %, jäännöskloori 0,1 %.
Esimerkki 4
Esimerkissä I valmistettua bishydrokloridia (4,0 g) liuotettiin tislattuun veteen (14 ml) ja liuokseen lisät-15 tiin sekoittaen kyllästettyä natriumbikarbonaatin vesi- liuosta (13 ml) pH:n säätämiseksi arvoon 3,8. Tuote kiteytyi nopeasti, ja suspensiota jäähdytettiin jäähauteessa. Otsikon yhdiste suodatettiin, pestiin jääkylmällä vedellä (20 ml) ja asetonilla ja ilmakuivattiin huoneen lämpö-20 tilassa 2 tuntia, jolloin saatiin 3,1 g kiteistä tuotetta.
(pH 6 puskuri) 257 nm (E^m 358) , 241 nm (E^m 322) , 290 nm 157); vesi (Karl Fischer) 13,9 %; Ό max (nu3°l) vastaa esimerkin 1 arvoja.
Esimerkki 5 25 Esimerkissä 11(a) saatua hydrosylfaattia (10 g) liuotettiin veteen (20 ml), ja liuos jäähdytettiin samalla sekoittaen 15°C:seen. Liuokseen lisättiin sekoittaen anuno-niakkiliuosta (om.p. 0,88) pH:n säätämiseksi arvoon 3,75, jolloin lämpötila kohosi 25°C:seen. Otsikon yhdisteen 30 kideytimiä lisättiin, ja seosta pidettiin 16 tuntia noin 0°:ssa. Suspension pH säädettiin vähäisellä ammoniakki-määrällä arvoon 3,75, sitten seos suodatettiin. Sakka pestiin kylmällä vedellä (2 x 15 ml) ja asetonilla (50 ml). Tuotetta ilmakuivattiin 6 tuntia huoneen lämpötilassa, jol-35 loin saatiin otsikon yhdistettä (3,8 g). Vesi 14,2 %.
12 71157 vastaa esimerkin 1 arvoja.
Esimerkki 6
Esimerkissä II(b) valmistettua kiteistä hydrosul-faattia (9,4 g) liuotettiin veteen (19 ml) lisäten pari 5 tippaa ammoniakkiliuosta (om.p. 0,88). Liuosta sekoitettiin jäähdyttäen 15°:ssa, ja siihen lisättiin sekoitten 25°:ssa ammoniakkiliuosta pH-arvon säätämiseksi 3,75:ksi. Seokseen lisättiin otsikon yhdisteen kideytimiä, ja sen annettiin seistä noin 0°:ssa 16 tuntia. Suspension pH säädettiin 2-n 10 HjSO^illä (pari tippaa) arvoon 3,75, sitten suspensio suodatettiin. Sakka pestiin jääkylmällä vedellä (2 x 15 ml) ja asetonilla (50 ml). Tuotetta ilmakuivattiin huoneen lämpötilassa 6 tuntia, jolloin saatiin 5,6 g otsikon pen- pj tahydraattia. Vesi 14,0 %. ^vastaa esimerkin 1 arvoja.
15 Esimerkki 7
Esimerkissä I saatua bishydrokloridia (10 g) liuotettiin tislattuun veteen (40 ml), ja liuokseen lisättiin sekoittaen 2-n NaOH-liuosta (20 ml) pH:n säätämiseksi arvoon 6. Saatua natriumsuolan liuosta pidettiin huoneen 20 lämpötilassa 3 tuntia, sitten liuos suodatettiin. Suodok-seen lisättiin sekoittaen 2-n HCl-liuosta (7 ml) pH:n säätämiseksi arvoon 3,8. Suspensiota jäähdytettiin 2 tuntia, sakka suodatettiin, pestiin jääkylmällä vedellä (50 ml) ja asetonilla (50 ml) ja ilmakuivattiin huoneen lämpötilas-25 sa 2 tuntia, jolloin saatiin 8,01 g otsikon yhdistettä, vesi 14,1 %. ^ (D2O/TFA) vastaa esimerkin 1 arvoja.
Esimerkki 8
Esimerkissä I saatua bishydrokloridia (20 g) liuotettiin sekoittaen tislattuun veteen samalla lisäten 2-n 30 NaOH-liuosta (noin 40 ml) pH-arvoon 6. Saatuun Na-suola-liuokseen lisättiin natriumditioniittia (20 mg) ja liuos jäähdytettiin 20°:seen. Liuokseen lisättiin sekoittaen 5-n H2S04-liuosta pH:n säätämiseksi arvoon 3,8. Suspensio sai seistä huoneen lämpötilassa 1,5 tuntia, sitten se 35 jäähdytettiin 10°:seen, otsikon yhdiste suodatettiin, pes- 13 71157 tiin jääkylmällä vedellä (60 ml) ja asetonilla (60 ml) ja ilmakuivattiin huoneen lämpötilassa, jolloin saatiin 16,6 g otsikon yhdistettä, vesi 14,2 %. -(> (TFA) vastaa esimerkin 1 arvoja.
5 Esimerkki 9
Esimerkissä I saatua bishydrokloridia (10 g) liuotettiin jääkylmään tislattuun veteen (20 ml), pH säädettiin 2-n KOH-liuoksella (noin 24 ml) arvoon 6. K-suolaliuos suodatettiin käyttäen suodatusapuainetta "Hyflo Super-Cel" 10 (1 g), ja suodatuskakku pestiin vedellä (10 ml). Suodos teh tiin happameksi (pH 3,5) 2-n H2SO^-liuoksella (noin 8 ml), ja siihen lisättiin kideytimiksi otsikon yhdistettä (0,05 g). Kiteytyminen sai tapahtua sekoittamatta tunnin aikana. pH säädettiin sitten jälleen arvoon 3,5, ja suspensio jäähdy-15 tettiin 5°:seen. Otsikon yhdiste suodatettiin, pestiin jääkylmällä vedellä (40 ml) ja asetonilla (40 ml) ja ilmakuivattiin huoneen lämpötilassa, jolloin saatiin 7,84 g otsikon yhdistettä; Η20 14,2 %. ^ (TFA) vastaa esimerkin 1 arvoja.
Esimerkki 10 20 Esimerkissä I saadun bishydrokloridin (10 g) liuos jääkylmässä tislatussa vedessä (20 ml) säädettiin pH-arvoon 7,2-2-n NH^OH-liuoksella (noin 24 ml). Ammoniumsuolaliuos suodatettiin, ja suodosta käsiteltiin 2-n H2S04-liuoksella Selmoin kuin esimerkissä 9, jolloin saatiin otsikon yhdis-25 tettä (5,93 g); HjO 14,2 %. ^(TFA) vastaa esimerkin 1 arvoja.
Esimerkki 11
Esimerkissä I saadun bishydrokloridin (10 g) liuos jääkylmässä vedessä (40 ml) säädettiin pH-arvoon 6,5 li-30 säämällä tipoittain trietyyliamiinia (6,55 ml). Trietyyli-amiinisuolaliuos suodatettiin samoin edellä esimerkissä 9 ja tehtiin happameksi pH-arvoon 3,5 2-n HCl-liuoksella (noin 8 ml), ja tuote eristettiin samoin kuin edellä. Saatiin 7,13 g otsikon yhdistettä, H20 14,1 %. ^ (TFA) vas-35 taa esimerkin 1 arvoja.
14 71 1 57
Esimerkki 12
Esimerkissä I saadun bishydrokloridin (10 g) liuos jääkylmässä vedessä (20 ml) säädettiin pH-arvoon 6 lisäämällä tipoittain 2-n NaOH-liuosta (noin 24 ml). Na-suola-5 liuos suodatettiin ("Hyflo Super-Cel", 1 g), ja suodatus-kakku pestiin vedellä. Suodos jäähdytettiin -2°C:seen, tehtiin happameksi (pH 3,5) 2-n ^SC^-liuoksella (noin 8 ml), ja siihen lisättiin otsikon yhdisteen kideytimiä. Liuosta sekoitettiin 0°C:ssa 3 tuntia, sitten otsikon yhdiste suo-10 datettiin, pestiin jääkylmällä vedellä (40 ml) ja asetonilla (40 ml) ja ilmakuivattiin huoneen lämpötilassa, jolloin saatiin 7,84 g otsikon yhdistettä; H2O 14,2 Ι.^(ΤΓΑ) vastaa esimerkin 1 arvoja.
Esimerkki 13 15 Esimerkissä I saadun bishydrokloridin (10 g) liuos tislatussa vedessä (20 ml) säädettiin pH-arvoon 6 lisäämällä 2-n NaOH-liuosta (noin 24 ml). Saatu Na-suolaliuos suodatettiin ("Hyflo Super-Cel", 1 g) ja suodatuskakku pestiin vedellä (10 ml). Liuos kuumennettiin 39°:seen ja 20 säädettiin pH-arvoon 3,5 2-n H2SO^-liuoksella (noin 8 ml). Siihen lisättiin otsikon yhdisteen kideytimiä, ja kiteytys sai tapahtua 40°C:ssa sekoittaen. Sekoitusta jatkettiin tunnin ajan, sitten pH säädettiin jälleen arvoon 3,5. Suspensio suodatettiin, sakka pestiin jääkylmällä vedellä 25 (40 ml) ja asetonilla (40 ml) ja ilmakuivattiin huoneen lämpötilassa, jolloin saatiin 2,11 g otsikon yhdistettä; H2O 14,1 %. “G (TFA) vastaa esimerkin 1 arvoja.
Esimerkki 14
Esimerkin 13 mukaisella menetelmällä saatu suspen-30 sio jäähdytettiin tunnin sekoittamisen jälkeen 40°C:sta 25°C;seen, jossa sitä seisotettiin tunnin ajan ja sitten 5°C:ssa tunnin ajan. Otsikon yhdiste suodatettiin, pestiin jääkylmällä vedellä (40 ml), ja asetonilla (40 ml) ja ilmakuivattiin huoneen lämpötilassa, jolloin saatiin 6,9 g 35 otsikon yhdistettä; H20 14,3 %. ^ (TFA) vastaa esimerkin 1 arvoja.
71157 15
Esimerkki 15
Esimerkissä I saadun bishydrokloridin (2,0 kg) liuos vastatislatussa vedessä (5 1) säädettiin 2-n NaOH-liuok-sella (noin 4,8 1) pH-arvoon 6 lämpötilassa noin 14-15°C.
5 Saadun Na-suolan liuos steriloitiin membraanisuodatuksella (huokoskoko 0,22^.um), ja suodatin pestiin vastatisla-tulla vedellä (0,5 1). Kaikki toimenpiteet tämän jälkeen suoritettiin aseptisesti. Suodatetun liuoksen pH säädettiin 2-n HCl-liuoksella (noin 1,2 1) arvoon 3,75,liuok-10 seen lisättiin steriilejä otsikon yhdisteen kideytimiä (20 mg) 14-15°C:ssa, ja seosta sekoitettiin, kunnes se kiteytyi. Seos jäähdytettiin noin 5°C:seen ja pidettiin tässä lämpötilassa sekoittamatta yön yli. Tarvittaessa pH säädettiin jälleen 3,75:ksi. Otsikon yhdiste suodatettiin 15 kuituvapaalla nailonverkolla ja pestiin jääkylmällä vedellä (injektiotarkoituksiin sopivaa vettä, noin 4,4 1) ja steriilillä asetonilla (noin 5,5 1). Tuote kuivattiin steriilissä, suodatetussa typpivirrassa, kunnes asetoni-pitoisuus oli alle 0,2 %. Steriiliä otsikon yhdistettä 20 saatiin 1,48 kg; 14,55 %. (TFA) vastaa esimerkin 1 arvoja.
Esimerkki 16
Esimerkissä I saatua bishydrokloridia (5 g) liuotettiin tislatun veden ja asetonin (koko liuotinmäärä 20 ml) 25 seokseen, joka sisälsi asetonia 5-60 %, ja liuos jäähdytettiin 15°C:seen. pH säädettiin arvoon 3,5 lisäämällä 2-n NaOH-liuosta, ja seokseen lisättiin heti otsikon yhdisteen kideytimiä (0,015 g). Seos sai seistä sekoittamatta 21-23°C:ssa 90 minuuttia, se jäähdytettiin (sekoit-3Q tamatta) 12°C:seen ja pH säädettiin uudelleen arvoon 3,5. Tunnin seisotuksen jälkeen 5°C:ssa kiinteä tuote suodatettiin, pestiin vedellä (5 °C, 25 ml) ja asetonilla (25 ml). Ilmakuivaamalla huoneen lämpötilassa vakiopainoon saatiin otsikon yhdiste.
35 Noudattamalla edellä kuvattua menetelmää valmis- i6 71157 tettiin otsikon yhdiste bishydrokloridista kiteyttämällä veden ja seuraavien liuottimien seoksista: etanoli, isopro-panoli, tetrahydrofuraani, dioksaani, dietyylieetteri ja etyyliasetaatti.
5 Esimerkki 17
Esimerkissä I valmistettuja bishydrokloridinäyt-teitä (5 g) liuotettiin tislattuun veteen (20 ml kaikissa tapauksissa), ja saadut liuokset jäähdytettiin samalla voimakkaasti sekoittaen 15°C:seen. Liuosten pH-arvot säädet-10 tiin lisäämällä tipoittain 2-n NaOH-liuosta. Seoksiin lisättiin otsikon yhdisteen kideytimiä (0,015 g), ja seoksia pidettiin 90 minuuttia huoneen lämpötilassa sekoittamatta. Sitten ne jäähdytettiin 5°C:seen samalla sekoittaen, ja pH-arvot säädettiin jälleen, sitten seoksia seisotettiin 5°C: 15 ssa vielä tunnin ajan.
Otsikon yhdiste saatiin kussakin tapauksessa imusuo-dattamalla, pesemällä tislatulla vedellä (25 ml) (5°C) ja asetonilla (25 ml) ja ilmakuivaamalla vakiopainoon huoneen lämpötilassa.
20 Alla olevassa taulukossa on eri pH-arvoissa saadut otsikon yhdisteen saannot sekä vesipitoisuudet. Yhdisteiden pmr-spektrit vastaavat esimerkissä 1 saatuja.
Taulukko Eä___ _Saanto (m/m-%)_Vesipitoisuus (%) 25 2,7 13,2 14,15 2,9 65,8 13,95 3,2 81,6 13,95 3,6 80 14,05 3,8 77,8 14,1 30 4,1 57,6 14,2 4,35 15,8 14,2
Esimerkki 18
Esimerkissä I saatuja bishydrokloridinäytteitä (5 g) liuotettiin tislattuun veteen (10 ml kussakin tapauk-35 sessa), ja saadut liuokset jäähdytettiin samalla voimak- 17 71157 kaasti sekoittaen 7°C:seen. Liuosten pH:t säädettiin arvoon 6 lisäämällä tipoittain 2-n NaOH-liuosta, ja saatuja Na-suolaliuoksia pidettiin sekoittamatta 10 minuuttia. Sitten liuokset tehtiin happamiksi etukäteen määrättyihin 5 pH-arvoihin lisäämällä tipoittain 2-n rikkihappoa, ja välittömästi pH-säädön jälkeen niihin lisättiin otsikon yhdisteen kideytimiä (0,015 g). Seoksia seisotettiin sekoittamatta huoneen lämpötilassa 40 minuuttia, sitten seokset jäähdytettiin 5°C:seen samalla sekoittaen, ja pH:t säädet-10 tiin jälleen, sitten seisotettiin 2 tuntia 5°C:ssa sekoittamatta. Otsikon yhdiste eristettiin imusuodattamalla ja pesemällä kussakin tapauksessa tislatulla vedellä (5°C, 25 ml) ja sitten asetonilla (25 ml) ja ilmakuivaamalla va-kiopainoon huoneen lämpötilassa yön yli.
15 Alla olevassa taulukossa nähdään otsikon yhdisteen saannot eri pH-arvoilla sekä yhdisteiden vesipitoisuudet, pmr-spektrit vastasivat esimerkissä 1 saatua.
Taulukko pH Saanto (m/m-%) Vesipitoisuus (%) 20 3.2 18,8 13,6 3,4 52,8 13,65 3.8 82,8 13,35 4.2 72,0 13,95 25 4,7 21,0 13,7 4.8 8,8
Claims (3)
1. Menetelmä kiteisen (6R, 7R) ) -2- (2-amino- tiatsol-4-yyli)-2-(2-karboksiprop-2-oksi-imino)asetamido7~ 5 3-(1-pyridiniummetyyli)kef-3-em-4-karboksylaatti-pentahyd- raatin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että (6R, 7R) -7-/~(Z) -2- (2-aminotiatsol-4-yyli) -2- (2-karboksiprop-2-oksi-imino)asetamido7”3-(1-pyridiniummetyyli)kef-3-em-4-karboksylaatin happo- tai emässuolan vesipitoisen liuoksen 10 pH säädetään arvoon 2,7-4,8 ja haluttu pentahydraatti kiteytetään .
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että käytetään (6R, 7R)-7-/f(Z)-2-(2-ami-notiatsol-4-yyli)-2-(2-karboksiprop-2-oksi-imino)asetami- 15 do/-3-(1-pyridiniummetyyli)kef-3-em-4-karboksylaatin happo- suolaa ja pH säädetään arvoon 3,0-4,0.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että käytetään (6R,7R)-7-/f(Z)-2-(2-ami-notiatsol-4-yyli)-2-(2-karboksiprop-2-oksi-imino)asetami- 20 do7-3-(1-pyridiniummetyyli)kef-3-em-4-karboksylaatin emäs- suolaa ja pH säädetään arvoon 3,5-4,2.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB7934204 | 1979-10-02 | ||
| GB7934204 | 1979-10-02 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI803126L FI803126L (fi) | 1981-04-03 |
| FI71157B FI71157B (fi) | 1986-08-14 |
| FI71157C true FI71157C (fi) | 1986-11-24 |
Family
ID=10508246
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI803126A FI71157C (fi) | 1979-10-02 | 1980-10-01 | Foerfarande foer framstaellning av (6r,7r)-7-/(z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-karboxiprop-2-oxiimino)-acetamido/-3-(1-pyridiniummetyl)cef-3-em-4-karboxylat-pentahydrat |
Country Status (36)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4329453A (fi) |
| JP (1) | JPS5657791A (fi) |
| KR (1) | KR840001776B1 (fi) |
| AT (1) | AT368161B (fi) |
| AU (1) | AU539519B2 (fi) |
| BE (1) | BE885489A (fi) |
| BG (1) | BG33586A3 (fi) |
| CA (1) | CA1142919A (fi) |
| CH (1) | CH645118A5 (fi) |
| CS (1) | CS214721B2 (fi) |
| CY (1) | CY1338A (fi) |
| DD (1) | DD153376A5 (fi) |
| DE (1) | DE3037102C2 (fi) |
| DK (1) | DK155525C (fi) |
| EC (1) | ECSP941099A (fi) |
| ES (1) | ES8106908A1 (fi) |
| FI (1) | FI71157C (fi) |
| FR (1) | FR2466467A1 (fi) |
| GB (1) | GB2063871B (fi) |
| GR (1) | GR69123B (fi) |
| HK (1) | HK78686A (fi) |
| HU (1) | HU184835B (fi) |
| IT (1) | IT1144006B (fi) |
| KE (1) | KE3641A (fi) |
| MX (1) | MX6545E (fi) |
| MY (1) | MY8500315A (fi) |
| NL (1) | NL190329C (fi) |
| NO (1) | NO156246C (fi) |
| PL (1) | PL126606B1 (fi) |
| PT (1) | PT71860B (fi) |
| RO (1) | RO82721B (fi) |
| SE (1) | SE449614B (fi) |
| SU (1) | SU942599A3 (fi) |
| UA (1) | UA7208A1 (fi) |
| YU (1) | YU42357B (fi) |
| ZA (1) | ZA806081B (fi) |
Families Citing this family (34)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4443444A (en) * | 1980-08-11 | 1984-04-17 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephem compounds |
| US4427677A (en) | 1980-12-31 | 1984-01-24 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephem compounds |
| US4474954A (en) * | 1981-12-07 | 1984-10-02 | Bristol-Myers Company | Intermediates for cephalosporin derivatives |
| US4394503A (en) | 1981-12-07 | 1983-07-19 | Bristol-Myers Company | Cephalosporin derivatives |
| JPS58198489A (ja) * | 1982-05-14 | 1983-11-18 | Meiji Seika Kaisha Ltd | ７β−（２Ｄ−２−アミノ−２−カルボキシエチルチオアセトアミド）−７α−メトキシ−３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）−チオメチル−３−セフエム−４−カルボン酸ナトリウム塩の七水和物及びその製造方法 |
| ES525492A0 (es) * | 1982-09-10 | 1985-02-01 | Glaxo Group Ltd | Un procedimiento para la produccion de un recipiente hermeticamente cerrado que contiene al menos un antibiotico de beta-lactama. |
| DE3313818A1 (de) * | 1983-04-16 | 1984-10-18 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Neue kristallmodifikation von ceftazidim |
| DE3313816A1 (de) * | 1983-04-16 | 1984-10-18 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Neue kristallmodifikation von ceftazidim |
| GB8406218D0 (en) * | 1984-03-09 | 1984-04-11 | Glaxo Group Ltd | Process |
| US4537959A (en) * | 1984-03-26 | 1985-08-27 | Eli Lilly And Company | Crystalline cephalosporin antibiotic salt |
| JPS60231683A (ja) * | 1984-05-02 | 1985-11-18 | Teijin Ltd | セフアロスポリン誘導体その製造法及びそれを有効成分とする抗菌剤 |
| US4616080A (en) * | 1984-07-02 | 1986-10-07 | Eli Lilly And Company | Simplified process of forming crystalline ceftazidime pentahydrate |
| EP0169700B1 (en) * | 1984-07-23 | 1990-05-16 | Eli Lilly And Company | Improved pharmaceutical formulations for ceftazidime |
| US4626534A (en) * | 1984-07-23 | 1986-12-02 | Eli Lilly And Company | Pharmaceutical formulation |
| US4659813A (en) * | 1984-11-08 | 1987-04-21 | Eli Lilly And Company | Crystallization process for ceftazidime derivative |
| CA1239389A (en) * | 1984-11-08 | 1988-07-19 | Melvin G. Pleiss, Jr. | Crystallization process |
| US5244891A (en) * | 1985-08-05 | 1993-09-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Injectable compositions of cefepime dihydrochloride hydrate |
| US4994451A (en) * | 1988-01-19 | 1991-02-19 | Bristol-Myers Company | Cephalosporin salts and injectable compositions |
| US4910301A (en) * | 1985-08-05 | 1990-03-20 | Bristol-Myers Company | Cefepime cephalosporin salts |
| AT387390B (de) * | 1986-10-07 | 1989-01-10 | Biochemie Gmbh | Verfahren zur herstellung des antibiotikums (6r,7r)-7-(2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(2-carboxy |
| US4954624A (en) * | 1986-10-07 | 1990-09-04 | Sandoz Ltd. | Process for the production of cephalosporin derivatives |
| US5021564A (en) * | 1987-02-02 | 1991-06-04 | Eli Lilly And Company | Process for preparing ceftazidime pentahydrate |
| JP2533151B2 (ja) * | 1987-02-02 | 1996-09-11 | イーライ・リリー・アンド・カンパニー | 抗生物質製造の改良法 |
| EP0321562B1 (en) * | 1987-06-25 | 1993-11-24 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Crystalline cephalosporin compounds, process for their preparation, and intermediates for their preparation |
| WO1988010262A1 (fr) * | 1987-06-25 | 1988-12-29 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Compose cristallin de cephalosporine |
| GB8802622D0 (en) * | 1988-02-05 | 1988-03-02 | Glaxo Group Ltd | Chemical compound |
| KR940000112B1 (ko) * | 1990-07-05 | 1994-01-05 | 주식회사 대웅제약 | 신규의 3-치환 세펨화합물 및 그의 제조방법 |
| US5831085A (en) * | 1997-01-16 | 1998-11-03 | Lupin Laboratories Limited | Process for manufacture of cephalosporin such as ceftazidime and intermediate thereof |
| CN1328281C (zh) * | 2004-11-16 | 2007-07-25 | 广州白云山制药股份有限公司 | 头孢他啶的纯化方法 |
| CN102924483B (zh) * | 2012-10-31 | 2015-06-17 | 海南合瑞制药股份有限公司 | 一种头孢他啶晶体化合物、其制备方法及其无菌混合粉形式的药物组合物 |
| CN102875576A (zh) * | 2012-10-31 | 2013-01-16 | 苏州致君万庆药业有限公司 | 一种抗菌素头孢他啶的合成、注射用头孢他啶及其制备方法 |
| CN104876949A (zh) * | 2015-05-28 | 2015-09-02 | 浙江长典医药有限公司 | 一种小儿用头孢他啶化合物实体及其制剂 |
| CN106420658A (zh) * | 2016-09-23 | 2017-02-22 | 临沂草之美医药科技有限公司 | 一种治疗外科手术感染的药物头孢他啶胶囊 |
| CN109111467A (zh) * | 2017-06-22 | 2019-01-01 | 宁应 | 一种51/4水头孢他啶化合物及其药物组合物制剂 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AR229883A1 (es) * | 1978-05-26 | 1983-12-30 | Glaxo Group Ltd | Procedimiento para la preparacion de antibiotico(6r,7r)-7-((z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(2-carboxiprop-2-oxiimino)-acetamido)-3-(1-piridinometil)-cef-3-em-4-carboxilato |
-
1980
- 1980-09-09 US US06/185,883 patent/US4329453A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-10-01 DK DK414780A patent/DK155525C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-10-01 SE SE8006861A patent/SE449614B/sv not_active IP Right Cessation
- 1980-10-01 ZA ZA00806081A patent/ZA806081B/xx unknown
- 1980-10-01 DD DD80224266A patent/DD153376A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-10-01 BE BE0/202301A patent/BE885489A/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-10-01 PL PL1980227019A patent/PL126606B1/pl unknown
- 1980-10-01 CS CS806627A patent/CS214721B2/cs unknown
- 1980-10-01 HU HU802393A patent/HU184835B/hu unknown
- 1980-10-01 NO NO802913A patent/NO156246C/no unknown
- 1980-10-01 BG BG049206A patent/BG33586A3/xx unknown
- 1980-10-01 JP JP13822480A patent/JPS5657791A/ja active Granted
- 1980-10-01 MX MX809068U patent/MX6545E/es unknown
- 1980-10-01 FR FR8021033A patent/FR2466467A1/fr active Granted
- 1980-10-01 YU YU2497/80A patent/YU42357B/xx unknown
- 1980-10-01 DE DE3037102A patent/DE3037102C2/de not_active Expired
- 1980-10-01 PT PT71860A patent/PT71860B/pt unknown
- 1980-10-01 AT AT0490080A patent/AT368161B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-10-01 NL NLAANVRAGE8005443,A patent/NL190329C/xx not_active IP Right Cessation
- 1980-10-01 GR GR63023A patent/GR69123B/el unknown
- 1980-10-01 CY CY1338A patent/CY1338A/xx unknown
- 1980-10-01 SU SU802987392A patent/SU942599A3/ru active
- 1980-10-01 GB GB8031703A patent/GB2063871B/en not_active Expired
- 1980-10-01 RO RO102255A patent/RO82721B/ro unknown
- 1980-10-01 CH CH734180A patent/CH645118A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-10-01 FI FI803126A patent/FI71157C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-10-01 IT IT49783/80A patent/IT1144006B/it active Protection Beyond IP Right Term
- 1980-10-01 AU AU62882/80A patent/AU539519B2/en not_active Expired
- 1980-10-01 ES ES495534A patent/ES8106908A1/es not_active Expired
- 1980-10-01 CA CA000361346A patent/CA1142919A/en not_active Expired
- 1980-10-01 UA UA2987392A patent/UA7208A1/uk unknown
- 1980-10-02 KR KR1019800003810A patent/KR840001776B1/ko active
-
1985
- 1985-12-30 MY MY315/85A patent/MY8500315A/xx unknown
-
1986
- 1986-05-29 KE KE3641A patent/KE3641A/xx unknown
- 1986-10-16 HK HK786/86A patent/HK78686A/xx not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-05-26 EC EC1994001099A patent/ECSP941099A/es unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI71157B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av (6r,7r)-7-/(z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-karboxiprop-2-oxiimino)-acetamido/-3-(1-pyridiniummetyl)cef-3-em-4-karboxylat-pentahydrat | |
| DE2727753C2 (fi) | ||
| DE2462736C2 (de) | 7-Aminothiazolylacetamido-3-cephem-4-carbonsäuren und Verfahren zur Herstellung derselben | |
| RU2118959C1 (ru) | ГИДРОХЛОРИД 7β-[(Z)-2-(2-АМИНО-4-ТИАЗОЛИЛ)-2-ГИДРОКСИИМИНОАЦЕТАМИДО]-3-(1,2,3-ТРИАЗОЛ-4-ИЛ)-ТИОМЕТИЛТИО-3-ЦЕФЕМ-4-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ, ЕГО КРИСТАЛЛОГИДРАТ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ | |
| JP5852562B2 (ja) | 新規なセフェム誘導体 | |
| DE69626389T2 (de) | Antibakterielle cephalosporinverbindungen | |
| SU753361A3 (ru) | Способ получени ненасыщенных производных 7-ациламидо-3-цефем4-карбоновой кислоты или их солей | |
| US4467086A (en) | Cephalosporin antibiotic | |
| DD143911A5 (de) | Verfahren zur herstellung neuer acylderivate | |
| YU81392A (sr) | Diasterreoizomeri 3-cefem-4karboksi-1-(izopropoksi karboniloksi)etil-estra i postupak za njihovu proizvodnju | |
| BG60439B2 (bg) | Твърда цефалоспоринова сол | |
| DE3686749T2 (de) | Cephalosporinverbindungen und sie enthaltende bakterizide. | |
| PL132054B1 (en) | Process for preparing novel derivatives of cephalosporins substituted in position 3 with heterocyclothiomethyl group | |
| DE2714419C2 (de) | Cephalosporinderivate, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel | |
| US4058609A (en) | 7-Dithioacetamido cephalosporins | |
| CH634326A5 (de) | 2-hydroxyiminoacetamido-cephemcarbonsaeuren und ihre herstellung. | |
| US4107440A (en) | Intermediates for preparing substituted phenylglycylcephalosporins | |
| US3971779A (en) | 7-[2-(5-Amino-1,3,4-thiadiazol-2-ylthio)acetamido]cephalosporins | |
| RU2029549C1 (ru) | Антибиотическая композиция | |
| DE2760488C2 (de) | Cephalosporinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel | |
| US3879384A (en) | 7-{8 2-(1-and 2 cyclopenten-1-yl)acetamido{9 cephalosporanic acids | |
| GB1566849A (en) | 6 - (2 - acylamino - 2 - arylacetamido)penicillanic acids | |
| CH620445A5 (en) | Process for the preparation of cephem derivatives | |
| CH593989A5 (en) | Antibacterial cephalosporins - prepd. from amino-tetrazolo-pyridazinyl-thiomethyl-cephem-carboxylic acids | |
| SI8510745A8 (sl) | Postopek za pripravo soli-hidratov derivatov cefalosporina |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MA | Patent expired |
Owner name: GLAXO GROUP LIMITED |