NO156246B - Fremgangsmaate ved fremstilling av stabilt, krystallinsk pentahydrat av en cephalosporinforbindelse. - Google Patents
Fremgangsmaate ved fremstilling av stabilt, krystallinsk pentahydrat av en cephalosporinforbindelse. Download PDFInfo
- Publication number
- NO156246B NO156246B NO802913A NO802913A NO156246B NO 156246 B NO156246 B NO 156246B NO 802913 A NO802913 A NO 802913A NO 802913 A NO802913 A NO 802913A NO 156246 B NO156246 B NO 156246B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- preparation
- solution
- compound
- title compound
- water
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 29
- 150000004686 pentahydrates Chemical class 0.000 title claims description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 11
- -1 CEPHALOSPORINE COMPOUND Chemical class 0.000 title description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 17
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 16
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 claims description 10
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 67
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 50
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 41
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 30
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 21
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 20
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 18
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 16
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 13
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 11
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 8
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 8
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 8
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 8
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 8
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 4
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NMVPEQXCMGEDNH-TZVUEUGBSA-N ceftazidime pentahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C([O-])=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC(C)(C)C(O)=O)C=2N=C(N)SC=2)CC=1C[N+]1=CC=CC=C1 NMVPEQXCMGEDNH-TZVUEUGBSA-N 0.000 description 3
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005169 Debye-Scherrer Methods 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 229960000484 ceftazidime Drugs 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 2
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940086542 triethylamine Drugs 0.000 description 2
- LZTRCELOJRDYMQ-UHFFFAOYSA-N triphenylmethanol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(O)C1=CC=CC=C1 LZTRCELOJRDYMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 2
- OBSLWIKITOYASJ-YDEIVXIUSA-N (3r,4r,5s,6r)-6-(hydroxymethyl)-3-(methylamino)oxane-2,4,5-triol Chemical class CN[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OBSLWIKITOYASJ-YDEIVXIUSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGWHMDCQVDMTNZ-UHFFFAOYSA-N 2-(butylcarbamoylamino)acetic acid Chemical compound CCCCNC(=O)NCC(O)=O KGWHMDCQVDMTNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRWKNBPOGBTZMN-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-3-phenylpropane-1,2-diamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC(N)(CN)CC1=CC=CC=C1 GRWKNBPOGBTZMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910016523 CuKa Inorganic materials 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 1
- 241000588769 Proteus <enterobacteria> Species 0.000 description 1
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 1
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 241000607720 Serratia Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000215 acute (single dose) toxicity testing Toxicity 0.000 description 1
- 238000011047 acute toxicity test Methods 0.000 description 1
- 238000007605 air drying Methods 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N amikacin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](N)C[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O[C@@H]1[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)NC(=O)[C@@H](O)CCN)[C@H]1O[C@H](CN)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N 0.000 description 1
- 229960004821 amikacin Drugs 0.000 description 1
- 229940126575 aminoglycoside Drugs 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 150000001484 arginines Chemical class 0.000 description 1
- UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N benethamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCC1=CC=CC=C1 UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003782 beta lactam antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 125000006367 bivalent amino carbonyl group Chemical group [H]N([*:1])C([*:2])=O 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 229960003547 ceftazidime pentahydrate Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPZJQDSFZGZEOY-UHFFFAOYSA-N dimethylmethylene Chemical compound C[C]C IPZJQDSFZGZEOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 150000004675 formic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 231100001095 no nephrotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O pyridinium Chemical group C1=CC=[NH+]C=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/38—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof
- C07D501/46—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte ved fremstilling av pentahydratet av (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amintiazol-4-yl)-2-(2-karboksyprop-2-oksyimino)acetamido]-3-(1-pyridinium-metyl) cef-3-em::4-karboksylat med formelen
Denne forbindelse som tidligere er kalt "ceftazidim" og
"GR 20263" er funnet å ha bredspektret antibiotisk aktivitet og, spesielt, uvanlig høy virkning mot gram-negative organismer inklusive mange 3-laktamaseproduserende gramnegative stammer som beskrevet i søkerens norske søknad nr. 7 9.1731. Forbindelsen har fremragende virkning mot organismer som normalt er vanskelig å bekjempe med 3-laktamantibiotika. såsom indolpositive Proteus, Serratia, Providence og spesielt Pseudomonas-organismer, og dets antibakterielle egenskaper påvirkes ikke av humant serum. Videre er virkningen av øket inbkula mot forbindelsen lav og forbindelsen er raskt bakteri-cid i konsentrasjoner nær den minimale inhiberende konsentra-sjon. Den fordeles godt i legemet hos smågnagere og gir virksomme terapeutiske nivåer etter subkutaninjeksjon. Eks-perimentelle infeksjoner på mus med gram-negative bakterier har blitt behandlet med hell ved bruk av forbindelsen, og spesielt er utmerket beskyttelse oppnådd mot stammer av Pseudomonas aeruginosa, en organisme som normalt ikke er føl-som for behandling med cefalosporinantibiotika. Denne be-skyttelsen var sammenlignbar med behandlingen med et amino-glykosid såsom amikacin. Akutte toksisitetsforsøk med forbindelsen på mus ga LD50 verdier over 6 g/kg. Ingen nefro-toksisitet er funnet hos rotter ved doser på 2,0 g/kg. I studier på frivillige mennesker har forbindelsen vist gode farmakokinetiske egenskaper idet den gir høye og langvarige serumnivåer etter injeksjon. Den lange serumhalveringstiden indikerer at mindre hyppige doser er nødvendig for mindre
alvorlige infeksjoner. Kliniske resultater viser at forbindelsen i klinikk reproduserer de utmerkede antibiotiske egenskaper som ble påvist in vitro og på forsøksdyr.
Norsk patentsøknad 79.1731 omfatter også solvater og ikke-toksiske salter, for eksempel base og syreaddisjonssalter av den ovennevte cefalosporinforbindelse.
Norsk patentsøknad nr. 79.1731 omfatter inter al ia, en fremgangsmåte for fremstilling av den ovenfor nevnte cefalosporinforbindelse (I) samt solvater og ikke-toksiske salter derav hvori man acylerer en forbindelse med formel
fortrinnsvis som bishydrokloridsyreaddisjonssalt med en syre med formel
(hvori R 1 betyr en amino-eller beskyttet aminogruppe, og R<2 >betyr en karboksylblokkerende grup<p>e) eller med et acyler-ingsmiddel svarende til denne, hvoretter de følgende reak-sjoner kan utføres
i) fjerning av tilstedeværende beskyttelsesgrupper på amino-gruppen og karboksylgruppen, og om ønsket
ii) overføring av en karboksylgruppe i et ikke-toksisk salt.
Den ønskede forbindelse med formel (I) ovenfor i norsk patent-søknad nr. 79.1731 erholdtes som et amorft fast stoff og dets stabilitet var ikke særlig tilfredsstillende, spesielt ved høyere temperaturer.
Det er nå funnet at (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-karboksyprop-2-oksyimino)acetamido]-3-(1-pyridinium-metyl)-cef-3-em-4-karboksylat-pentahydrat fås når pH av en vandig løsning av et base- henholdsvis syresalt av (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-karboksyprop-2-oksy-imino)acetamido]-3-(1-pyridiniummetyl)cef-3-em-4-karboksylat innstilles på 2,7 til 4,8 ved tilsetning av en syre henholdsvis base, hvoretter det ønskede pentahydrat utkry-stalliseres.
Det nye hydratet av cephalosporinforbindelsen (I) er bedre med hensyn til krystallitet og stabilitet, og er også rene-
re. Spesielt er det nye hydratet funnet å ha en veldefinert krystallinsk struktur og det er funnet å være betydelig stabilt også ved lagring ved 37°C, mens over halvparten av et amorft fast stoff beskrevet i GB norsk patentsøknad nr. 791731 dekomponerte etter 2 uker ved 37°C.
Det er generelt å ønske at en aktiv forbindelse som skal be-nyttes som farmasøytisk produkt bør være krystallinsk. Ut fra en praktisk betraktningsmåte er krystallinske forbin-delser generelt mere anvendelige i bruk som farmasøytiske blandinger og i det minste delvis på grunn av deres forbed-rete stabilitet kan de lett fremstilles til en konsistent og for-utbestemt standard. Når det søkes om godkjennelse for bruk av et farmasøytisk produkt fra offisielle legemiddelkonsulerende myn-digheter enten for generell klinisk bruk eller også for kliniske prøver er det nødvendig å vise at produktet oppviser tilstrekkelig stabilitet. Hvis produktet ikke oppviser slik stabilitet kan det f.eks. være fare for økte og uventede bi-effekter som resulterer fra uønskete nedbrytningsprodukter.
Generelt når det er gitt en ikke krystallinsk form av en cephalosporinforbindelse er det ikke mulig å forutsi om en krystallinsk fom av forbindelsen kan fremstilles i det hele tatt og helder ikke betingelsene under hvilke krystallisering kunne bli oppnådd. Det er således ikke uvanlig for en forskningsgruppe å arbeide i meget lange tidsperio-der for å forsøke å finne de rette betingelser for å få i stand krystallisering av nettop et spesielt salt av en forbindelse. En viktig faktor i den relative ustabilitet av cephalosporinforbindelser er at de må bli behandlet med stor forsiktighet for å unngå nedbrytning og således tap av aktivitet. Ceftazidim-pentahydrat fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse inneholder 5 mol vann pr. mol ceftazidim, og dette er et meget høyt vanninnhold for en cephalosporinforbindelse. Cephalosporinforbindelser som inneholder så mye vann, selv om de er krystallinske, ville ikke generelt være ventet å være stabile slik som pentahydratet er funnet å være. Denne stabilitet er derfor meget overrasken-de .
Fortrinnsvis utfelles det ønskede krystallinske hydrat
fra en vandig løsning av et syreaddisjonssalt etter tilsetning av en organisk eller uorganisk base til en pH i området 3,0 til 4,0.
Baser som kan brukes ved fellingen er for eksempel uorganiske baser slik som alkali- og jordalkalimetallhydroksy-der, karbonater eller bikarbonate^ for eksempel natriumkar-bonat, natriumbikarbonat og natriumhydroksyd. Et utgangs-syreaddisjonssalt kan dannes med en organisk eller uorganisk syre.
Eksempler på organiske syrer som kan brukes omfatter kar-boksyl- og sulfonsyrer slik som maursyre, trifluoreddik-syre, toluen-p-sulfonsyre eller metansulfonsyrer. Eksempler på uorganiske syrer som kan brukes omfatter mineralsy-rer slik som saltsyre, hydrogenbromid, svovelsyre, salpe-tersyre eller fosforsyre. Et spesielt egnet syreaddisjonssalt er bishydrokloridet av forbindelsen (I) som kan erholdes i meget ren form.
En annen foretrukken fremgangsmåte er tilsetning av en syre til en løsning av et basesalt av forbindelsen (I) i et vandig medium til en pH i området 3,5 til 4,2. Syrer som kan brukes for fellingen omfatter organiske eller uorganiske syrer såsom for eksempel saltsyre og svovelsyre. Ut-gangsbasesalter omfatter for eksempel alkalimetallsalter, for eksempel natrium- og kaliumsalter, jordalkalimetall-salter, for eksempel et kalsiumsalt, aminosyresalt, for eksempel lysin- og argininsalter, og organiske basesalter for eksempel ammonium-, trietylamin-, prokain-, fenetyl-benzylamin-, dibenzyletylendiamin-, etanolamin-, dietanol-amin- og N-metyl-glukosaminsalter.
Det vandige medium kan inneholde et vannblandbart organisk løsningsmiddel, for eksempel i en mengde opptil 60 volum-%. Eksempler på organiske løsningsmidler er alkoholer slik som etanol eller isopropanol, etere såsom tetrahydrofuran, dioksan eller dietyleter, amider såsom N,N-dimetylformamid eller N,N-dimetylacetamid, sulfoksyder såsom dimetylsul-foksyd og nitriler*. såsom acetonitril. ;Fellingen utføres fortrinnsvis ved temperaturer fra 0 til 50°C, for eksempel 15 til 40°C, gjerne rundt 24°C, om nød-vendig etterfulgt av et kjøletrinn for å øke krystallut-byttet, til en temperatur i området fra 0° til 10°C. ;Etter felling kan pentahydratproduktet gjenvinnes ved filtrering og vaskes og tørkes på konvensjonell måte. For eksempel kan hydratet lett tørkes ved lufttørking, forsiktig tørking under redusert trykk, eller fortrinnsvis i en steril inert gassatmosfære såsom sterilt nitrogen. ;Saltene for bruk ved fremstillingen av det nye pentahydrat ifølge oppfinnelsen kan fremstilles ved fremgangsmåter ;beskrevet i ovennevnte norske patentsøknad nr. 79.1721. Hy-drokloridet kan fremstilles i form av et meget stabilt krystallinsk bishydrokloridprodukt ved krystallisering fra et ;medium bestående av aceton og maursyre, for eksempel under de betingelser som er beskrevet i preparat 1 under. ;Det nye krystallinske pentahydratet som fremstilles ifølge oppfinnelsen er blitt studert i røntgenpulver-diffraksjon. Produktet fra det følgende eksempel 2 ble brukt for å oppnå et Debye Scherrer pulverdiffraksjonsfotografi ved eksponering i 12 timer med CoKa bestråling og et annet fotografi ved eksponering i 3 timer med CuKa bestråling. Linjeinten-sitetene ble sammenlignet med et standardsett, hvilket ga de relative intensiteter som er vist i den følgende tabell: ;Det nye pentahydratet som fremstilles ifølge oppfinnelsen er også karakterisert ved sitt infrarøde spektrum. Infra-rødt spektrum av produktet fra det følgende eksempel 2 i ..Nujol'' erholdtes og dette er vist i figuren i den vedlagte tegning, ;De følgende eksempler tjener til å illustrere fremstillingen av pentahydratet. Preparater 1 og 2 illustrerer fremstillingen av et syreaddisjonssalt som utgangs-materiale for fremstillingen av pentahydratet.I preparatene og eksempléne er alle temperaturer gitt i °C og TFA er tri-fluoreddiksyre. Vanninnholdet ble bestemt ved Karl Fischer metoden. ;Protonmagnetisk resonans (p.m.r.)-spektrum ble bestemt ved 100 MHz. Integralene er i overensstemmelse med beregningene, koplingskonstanter J, er i Hz, fortegn er ikke bestemt: S = singlet, t = triplet, d = dublett, dd = dobbel dublett, m = multiplett og ABq = AB kvartett."Amerlite L.A.2" er et svakt basisk høymolekulært sekundært amin. "Hyflo Super-Cel" er et diatomé kiselgel filterhjelpemiddel. ;Preparat 1 ;( 6R, 7R)- 7-[( Z)- 2-( 2- aminotiazol- 4- yl)- 2-( 2- karboksyprop- 2-oksyimino) acetamido]- 3-( 1- pyridiniummetyl) cef- 3- em- 4- karb— oksylat- bishydroklorid ;Maursyre (84 ml) ble under røring satt til (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-tritylaminotiazol -4-yl)-2- (2-t-butoksykarbonylprop-2-oksy-imino)acetamido]-3-(1-pyridiniummetyl)cef-3-em-4-karboksylat-N,N-dimetylformamidsolvat (41,8 g), idet vannkjøling ble anvendt for å holde temperaturen under 28°. Den resulterende løsning ble kjølt til 20° og konsentrert saltsyre (17,0 ml) ble tilsatt under røring over 5 minutter. Blandingen ble rørt 3 timer ved romtemperatur, og så filtrert for å fjerne trifenylmetanol. Filtratet ble satt til omrørt aceton (800 ml). Trifenylmetanolen ble vasket med maursyre (3x7 ml), og de samlede vaskeløsninger ble satt til filtrat-acetonblandingen. Den resulterende suspensjon ble rørt 1,25 timer og deretter filtrert. Det faste krystallinske stoff ble vasket med aceton og tørket i vakuum hvilket ga tittelforbindelsen (20,2 g), klor, funnet: 11,0 %; beregnet C„„H_, .N,0_S„C1.,: 11,5 %; X , (pH 6 fosfatpuffer) 257 nm ;22 24 6 7 2 2 maks ;(Elcm'347)' Ainf ved 240 (Elcm 310) °g 290 11111 (Elcm 150) " ;Preparat 2 ;( 6R, 7R)- 7-[( Z)- 2-( 2- aminotiazol- 4- yl)- 2-( 2- karboksyprop- 2-oksyimino) acetamido]- 3-( 1- pyridiniummetyl) cef- 3- em- 4- karboksylat- hydrosulfat ;a) Maursyre (98-100 %, 150 ml) ble satt til (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-tritylaminotiazol-4-yl)-2-(2-t-butoksykarbonylprop-2-oksyimino)-acetamido]-3-(1-pyrdiniummetyl)cef-3-em-4-karboksylat-N,N-dimetyl-formamidsolvat (80 g) og blandingen rørt inntil den var klar og avkjølt til 15°C.Vann (12,6 ml) og konsentrert svovelsyre (12,6 ml) ble satt til løsningen og temperaturen steg til 25° og røring ble fortsatt ved denne temperatur i 5 timer. Suspensjonen ble filtrert og det faste stoff vasket med maursyre (93-100 %, 46 ml i flere porsjoner). Det samlede filtrat og vaskeløsningen ble fortynnet med isopropanol (200 ml) og den resulterende løsning dryppet inn i omrørt isopropanol (1400 ml) over 20 minutter. Isopropyl-eter (400 ml) ble satt til løsningen og røring ble fortsatt i ytterligere 10 minutter før det faste stoff ble filtrert fra. Filterkaken ble vasket med isopropanol (3 x 200 ml) og tørket i 16 timer i vakuum ved 4 0° hvilket ga tittelforbindelsen (51,02 g) som kremfarget fast stoff. H20 (Karl Fischer) 4,2 %; svovel 15,2 %, C^H^NgO.^ H2S04 2H20 beregnet H20 5,3 %; S, 14,13 %. ;(b) Produktet fra trinn (a) ble oppvarmet i metanol (10 ml) under forsiktig rysting. Etter at suspensjonen var holdt to timer ved romtemperatur etterfulgt av 3 0 minutter ved 0°C ble det faste stoff filtrert fra, vasket med kald metanol og tør-ket i vakuum ved 40° i 3 timer hvilket ga den krystallinske ;tittelforbindelse (0,9 g). Funnet: C, 38,53; H, 3,70; N, 12, 36; S, 14,1; H20, 4,5; C22H22N6°7<S>2 <H>2S042H2° bere<?net C' 38' 8; H, 4,15; N, 12,34; S, 14,13; H00 5,3.A ,0 (pH 6,0 fos-19- i % maKS fatpuffer) 257 nm (E^° 325), 241 nm (E^m 292), 289 nm (Elcm 144)- x (TFA) °'90 (d' J=6 Hz' 2 H)' 1'32 (t' J=7 Hz';1 H; og 1,80 (t, J=7 Hz, 2 H) (pyridyl H), 1,40 (d, J=8 Hz, ;1 H; NHCO), 2,60 (s, 1H; tiazolyl H), 3,72 og 4,50 (ABq, J=14 Hz, 2 H; -Cf^N^ ) , 3,84 (m, 1H; 7-H) , 4,54 (d, J=5 Hz, 1H; 6-H, 6,06 og 6,54 (ABq, J=18 Hz, 2 H; 2-H), 8,20 (s, ;6 H;C(CH3)2). ;Alle de følgende eksempler illustrerer fremstillingen av ( 6R, 7R)- 7-[( Z)- 2-( 2- aminotiazol- 4- yl)- 2-( 2- karboksyprop- 2- oksy-imino) acetamido]- 3-( 1- pyridiniummetyl) cef- 3- em 4- karboksylat . ;pentahydrat ;Eksempel 1 ;Bishydrokloridet (2,56 g), fremstilt ifølge preparat 1, opp-løst i déstillert vann (8 ml) ble rørt 2 til 3 minutter inntil løsningen var klar, hvoretter 98 % maursyre (1,0 ml) ble tilsatt. Denne blåndingen ble rørt med en flytende ione-bytterharpiks, "Amberlite" L.A.2, (4 ml) i diisopropyleter (8 ml), fikk sette seg og ble skilt fra. Det vandige sjiktet ble ekstrahert med diisopropyleter (2x5 ml) og harpiks-sjiktet ble tilbakevasket med destillert vann (5 ml) hvilket igjen ble ekstrahert med de to diisopropyleterekstrakter. ;De samlede vandige sjikt (pH ca. 2,4) som inneholdt format-saltet, ble rørt under tilsetning av ammoniakkløsning (8-10 dråper) til pH 3,7 og den klare løsning fikk krystallisere langsomt ved romtemperatur i en time og deretter 0° natten over. ;Tittelforbindelsen ble isolert ved filtrering, vasket med kaldt destillert vann (2x6 ml) og med aceton (2 x 10 ml) og tørket ved romtemperatur i en luftovn i 2 timer og ga et krystallinsk fast stoff (2,0 g),A maks <PH 6 puffer) 257 nm ^Elcm 348)'x (D2° + TFA) °'98' 1'36 °9 1'84 (pyridinium pro-toner), 2,80 (-tiazol), 4,05 (C?-H), 4,15 og 4,58 (-CH2~), 4,64 (C6-H), 6,21 og 6,67 (C2~H) og 8,40 (- (CH3 ) 2 ) ; maks (Nujol) 1760 (3-laktam), 1710 (CO„H), 1645 og 1538 (CONH) og ;-1 ;1620 cm (C02 ); vann (Karl Fischer) 13,6 %; rest klor, ;0,<1><%;><C>22<H>22<N>6°7<S>2' <5><H>20 beregnet vann, 14,1 %. ;Eksempel 2 ;Bishydrokloridet fremstilt ifølge preparat 1, (2,0 g) ble oppløst i destillert vann (12 ml) og rørt under tilsetning av ammoniakkløsning til pH 3,5. Den klare løsning fikk krystallisere ved romtemperatur i 0,5 timer, pH ble justert til 3,8 med ammoniakkløsning og suspensjonen ble holdt på 0° i 1 time. ;Tittelforbindelsen ble oppsamlet ved filtrering, vasket med kaldt vann (10 ml) og med aceton og tørket ved romtemperatur i vakuum i 3 timer og ga 1,54 g krystallinsk fast stoff, X =vc (PH 6 puffer) 257 nm (E* 356); x (D_0 + TFA) , i likhet med eksempel 1 ovenfor; n> , (Nujol) se figur; vann (Karl Fischer metode) 13,8 %; rest klor mindre enn
0,1 %; funnet C, 41,5; H, 4,73; N, 13,1<7><%>,<C>22<H>22<N>6°7<S>2' 5 H20 beregnet C, 41,5; H, 5,05; N, 13,2; H20, 14,1 %. Et Debye Scherrer røntgen pulverdiffraksjonsiiagram erholdtes av produktet, og resultatene er gitt ovenfor.
Eksempel 3
Bishydrokloridet fremstilt ifølge preparat 1 (2,0 g) ble opp-løst i destillert vann (6 ml) og rørt under langsom tilsetning av natriumhydroksydløsning til pH på 3,8. Når krystallisering var godt i gang, ble pH som hadde steget til 4,5 bragt til-bake til 3,8 med 2N-saltsyre (noen få dråper). Sus<p>ensjonen ble avkjølt i is og tittelforbindelsen ble oppsamlet ved filtrering, vasket med isvann (10 ml) og med aceton og tørket ved romtemperatur i en luftovn i 2 timer hvilket ga 1,56 g krystallinsk fast stoff; A . (pH 6 puffer) 257 nm (E,1%
in 9. KS j_ciri 354); X (D2O + TFA) i likhet med eksempel 1 ovenfor; vann (Karl Fischer) 14,4 %; rest klor mindre enn 0,1 %.
Eksempel 4
Bishydrokloridet fremstilt i preparat 1 (4,0 g) ble oppløst
i destillert vann (14 ml) og rørt under tilsetning av mettet vandig natriumbikarbonatløsning (13 ml) til pH 3,8. Produktet krystalliserte raskt og suspensjonen ble avkjølt i is. Tittelforbindelsen ble oppsamlet ved filtrering, vasket med iskaldt vann (20 ml) og med aceton og tørket ved romtemperatur i en luftovn i 2 timer hvilket ga 3,1 g av et krystallinsk fast stoff A.. (pH 6 puffer) 257 nm ( E^% 358), 241
, % maks Tg. lem
nm (E7 322), 290 nm (E7° 157). Vann (Karl Fischer) 13,9 %,
_Lcm xCin
^maks (Nuj°l) i likhet med eksempel 1 ovenfor.
Eksempel 5
Hydrosulfatet (10 g) fremstilt ifølge preparat 2(a) ble opp-
o
løst i vann (20 ml) og avkjølt under røring til 15 C. Ammo-niakkløsning (spes.vekt 0,88) ble satt til den omrørte løsning for justering av pH til 3,75 idet temperaturen steg til 25 C. Podingskim av tittelforbindelsen ble tilsatt og blandingen avkjølt i 16 timer ved ca. 0°. Suspensjonen ble gjenjustert til pH 3,75 med litt mer ammoniakkløsning og deretter filtrert. Filterkaken ble vasket med kaldt vann (2 x 15 ml) og aceton (50 ml). Produktet ble tørket 6 timer ved romtemperatur i en luftovn og ga pentahydratet av tittelforbindelsen (3,8 g). Vann 14,2 %, i likhet med eksempel 1 ovenfor.
Eksempel 6
Det krystallinske hydrosulfat (9,4 g) fremstilt ifølge preparat 2 (b) ble oppløst i vann (19 ml) under tilsetning av noen dråper ammoniakkløsning (s<p>es.vekt 0,88). Den omrørte løsning ble kjølt til 15° og ytterligere ammoniakkløsning tilsatt under røring til pH 3,75 ved 25°. Kim av tittelforbindelsen ble tilsatt og blandingen avkjølt til ca. 0° i 16 timer. Suspensjonen ble rejustert til pH 3,75 med noen dråper 2N-svovelsyre og deretter filtrert. Filterkaken ble vasket med iskaldt vann (2 x 15 ml) og aceton (50 ml). Produktet ble tørket 6 timer ved romtemperatur i en luftovn og ga tittelforbindelsen pentahydrat (5,6 g). Vann 14,0 %. X i likhet med eksempel 1.
Eksempel 7
Bishydrokloridet fremstilt ifølge preparat 1 (10 g) ble opp-løst i destillert vann (40 ml) og omrørt under tilsetning av 2N NaOH (20 ml) til pH 6. Oppløsningen av natriumsaltet man derved fikk ble holdt ved romtemperatur i 3 timer og så klaret ved filtrering. Filtratet ble rørt mens 2N HC1 (7 ml) ble tilsatt til pH 3,8. Suspensjonen ble satt i kjøleskap 2 timer og fellingen samlet ved filtrering, vasket med iskaldt vann (50 ml) og med aceton (50 ml) og tørket ved romtemperatur i en luftovn i 2 timer hvilket ga krystallinsk tittelforbindelse (8,01 g); x (D20/T.F.A.) i likhet med eksempel 1 ovenfor; vann 14,1 %).
Eksempel 8
Bishydrokloridet fremstilt ifølge preparat 1 (20 g) ble opp-løst i destillert vann (50 ml) og rørt under tilsetning av 2N NaOH (ca. 40 ml) til pH 6 hvilket ga en løsning av natriumsaltet. Natriumditionitt (20 mg) ble tilsatt og løs-ningen avkjølt til 20°. 5N H2S04 ble satt til den omrørte løsning til pH 3,8. Suspensjonen fikk stå ved romtemperatur i 1 1/2 time, ble avkjølt til 10° og tittelforbindelsen oppsamlet ved filtrering, vasket med iskaldt vann (60 ml) og med aceton (60 ml) og tørket ved romtemperatur i en luftovn hvilket ga krystallinsk tittelforbindelse (16,6 g); z (T.F.A.) i likhet med eksempel 1 forut; vann 14,2 %.
Eksempel 9
En løsning av bishydrokloridet fremstilt ifølge preparat 1 (10 g) i iskaldt destillert vann (20 ml) ble bragt til pH 6 ved tilsetninger av 2N KOH (ca. 24 ml). Løsningen av kalium-saltet som derved oppstod ble klaret ved filtrering med "Hyflo Super-Cel" (1 g) med en vannvask (10 ml). Filtratet ble surgjort til pH 3,5 ved tilsetning av 2N H^ SO^ (ca. 8 ml) og podet med tittelforbindelsen (ca. 0,05 g). Krystallisasjon ble utført uten røring 1 time. pH ble så rejustert til 3,5 og suspensjonen avkjølt til 5°. Tittelforbindelsen ble samlet ved filtrering, vasket med iskaldt vann (4 0 ml) etterfulgt av aceton (4 0 ml) og tørket i en luftovn ved romtemperatur hvilket ga 7,84 g; H20 14,2 %,x (T.F.A.) i likhet med eksempel 1 forut.
Eksempel 10
En løsning av bishydrokloridet fremstilt som i preparat 1
(10 g) i iskaldt destillert vann (20 ml) ble bragt til pH 7,2 ved tilsetning av 2N-ammoniumhydroksydløsning (ca. 24 ml). Løsningen av ammoniumsaltet som derved oppsto ble klaret og filtratet behandlet med 2N H2S04 som i eksempel 9 ovenfor hvilket ga tittelforbindelsen (5,93 g); H20 14,2 %,x (T.F.A.) i likhet med eksempel 1 forut.
Eksempel 11
En løsning av bishydrokloridet fremstilt ifølge preparat 1 (10 g) i iskaldt vann (40 ml) ble bragt til pH 6,5 ved dråpevis tilsetning av trietylamin (6,55 ml). Løsningen av tri-etylaminsaltet som derved erholdtes ble klaret som i eksempel 9 ovenfor og filtratet ble surgjort til pH 3,5 ved tilsetning av 2N HC1 (ca. 8 ml) og produktet isolert som ovenfor hvilket ga tittelforbindelsen (7,13 g) ; H^O 14,1 %, "C (T.F.A.) i likhet med eksempel 1 ovenfor.
Eksempel 12
En løsning av bishydrokloridet fremstilt som i preparat 1
(10 g) i iskaldt vann (20 ml) ble bragt til pK 6 ved dråpevis tilsetning av 2N NaOH (ca. 24 ml). Løsningen av natriumsaltet man derved fikk ble klaret ved filtrering med "Hyflo Super-Cel" (1 g) med en vannvask (10 ml). Løsningen ble avkjølt til -2° og surgjort til pH 3,5 ved tilsetning av 2N H2S04 (ca. 8 ml) og podet med tittelforbindelsen. Løsningen ble rørt ved 0° i 3 timer. Tittelforbindelsen ble samlet ved
•filtrering, vasket med iskaldt vann (40 ml) etterfulgt av aceton (40 ml) og tørket i en luftovn ved romtemperatur
hvilket ga 7,84 g; H20 14,2 %, x (T.F.A.) i likhet med eksempel 1 forut.
Eksempel 13
En løsning av bishydrokloridet fremstilt som i preparat 1 (10 g) i destillert vann (20 ml) ble bragt til pH 6 ved tilsetning av 2N NaOH (ca. 24 ml). Løsningen av natriumsaltet som derved erholdtes ble klaret ved filtrering med "Hyflo-Super-Cel" (1 g) med en vannvask (10 ml). Løsningen ble oppvarmet til 39° og surgjort til pH 3,5 med 2N H2S04 (ca. 8 ml) og podet med tittelforbindelsen (50 mg). Krystallisasjon ble utført ved 4 0°; røring fortsatt en halv time og pH rejustert til 3,5. Suspensjonen ble filtrert og resten ble vasket med iskaldt vann (40 ml) etterfulgt av aceton (40 ml) og tørket i en luftovn i romtemperatur og ga tittelforbindelsen (2,11 g); H20 14,1 %;X (T.F.A.) i likhet med eksempel 1 forut.
Eksempel 14
Etter en time ved 4 0° fikk suspensjonen som erholdtes som i eksempel 13 avkjøle til 25° i løpet av 1 time og ble deretter avkjølt til 5° i en time. Tittelforbindelsen ble oppsamlet ved filtrering, vasket med iskaldt vann (40 ml) etterfulgt av aceton (40 ml) og tørket i en luftovn ved romtemperatur hvilket ga 6,9 g; H20 14,3 %; t (T.F.A.) i likhet med eksempel 1 ovenfor.
Eksempel 15
En løsning av bishydrokloridet fremstilt som i preparat 1 (2,0 kg) ble oppløst i friskt destillert vann (5 1) og justert til pH 6 med 2N natriumhydroksydløsning (ca. 4,8 1) idet løsningen ble holdt ved ca. 14-15°C. Løsningen av natriumsaltet man derved fikk ble sterilisert ved føring gjen-nom et membranfilter (0,22'^om porestørrelse) etterfulgt av vask med friskt destillert vann (0,5 1). Etterfølgende operasjoner ble utført aseptisk. Den filtrerte løsning ble justert til pH 3,75 med 2N saltsyre (ca. 1,2 1), podet med steril tittelforbindelse (20 mg) ved 14-15°C og deretter rørt inntil krystallisering var igang. Blandingen ble avkjølt til ca. 5°C og holdt natten over ved den temperatur (uten røring). pH ble rejustert til pH 3,75 når nødvendig. Tittelforbindelsen ble oppsamlet ved filtrering ved bruk av fiberfri nylonduk og vasket med iskaldt vann for injeksjon (5,5 1) og sterilt aceton (ca. 5,5 1). Produktet ble tørket i en strøm av sterilfiltrert nitrogen inntil acetoninnholdet var mindre enn 0,2 % hvilket ga steril tittelforbindelse (1,48 kg); H20 14,55 %;x(T.F.A.) i likhet med eksempel 1 forut.
Eksempel 16
Bishydroklorid (5 g) fremstilt som i preparat 1 ble oppløst
i en blanding av destillert vann og aceton (20 ml totalt) inneholdende forskjellige mengder av aceton fra 5 til 60 % av blandingen, og løsningen avkjølt til 15°. pH verdien ble justert til 3,5 ved tilsetning av 2N NaOH løsning og blandingen øyeblikkelig podet med autentisk tittelforbindelse (0,015 g). Blandingen ble nå holdt i 90 minutter ved 21-23° uten røring og deretter avkjølt til 12° under røring,
og pH rejustert til 3,5. Etter en ytterligere time ved 5° ble det faste produkt isolert ved filtrering, vasket med vann ved 5° (25 ml) og til slutt med aceton (25 ml).
Tørking til konstant vekt i luftovn ved romtemperatur ga tittelforbindelsen.
Etter ovennevnte fremgangsmåte har tittelforbindelsen blitt oppnådd fra bishydrokloridet ved krystallisering fra vann som inneholdt følgende: étanol, isopropanol, tetrahydrofuran, dioksan, dietyleter og etylacetat.
Eksempel 17
Prøver av bishydrokloridet (5 g) fremstilt som i preparat 1 ble oppløst i destillert vann (20 ml hver) og de resulterende løsninger avkjølt til 15° under rask røring. pH verdien til løsningene ble justert ved dråpevis tilsetning av 2N NaOH Etter poding med autentisk tittelforbindelse (0,015 g) ble blandingene holdt 90 minutter ved romtemperatur uten røring. De ble så avkjølt til 5° under røring og pH verdiene rejustert før de ble holdt en ytterligere time ved 5° uten røring. Tittelforbindelsen isolert ved vakuumfiltrering ble i hvert tilfelle vasket med destillert vann (25 ml) ved 5° og deretter med aceton (25 ml) før tørking til konstant vekt i en luftovn ved romtemperatur.
I tabellen nedenunder er utbyttene angitt av tittelforbindelsen som erholdes ved forskjellige pH verdier sammen med vanninnholdene. P.m.r. spekterene lignet sådanne fra ekse-mpe1 1.
Eksempel 18
Prøver av bishydrokloridet (5 g) fremstilt som i preparat 1 ble oppløst i destillert vann (10 ml) hver, og de resulterende løsninger avkjølt til 7° under rask røring. Etter justering til pH 6 ved dråpevis tilsetning av■2N natriumhydroksyd ble de resulterende løsninger av natriumsaltet holdt uten røring i 10 minutter. De ble så surgjort til forut-bestemte pH verdier ved dråpevis tilsetning av 2N svovelsyre og øyeblikkelig podet med autentisk tittelforbindelse (0,015 g). Etter å ha vært holdt ved romtemperatur i 40 minutter uten røring, ble blandingene avkjølt til 5° under røring og pH verdiene rejustert før de ble holdt ytterligere 2 timer ved 5° uten røring. Tittelforbindelsen isolert ved vakuumfiltrering ble i hvert tilfelle vasket med destillert vann (25 ml) ved 5° og deretter med aceton (25 ml) før tør-king til konstant vekt i en luftovn natten over ved romtemperatur .
I tabellen nedenunder er angitt utbytte for tittelforbindelsen som erholdes ved forskjellige pH verdier sammen med vanninnholdene. P.m.r. spekterene var i likhet med sådanne fra eksempel 1.
Claims (3)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av et stabilt, krystallinsk (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2- (2-karboksyprop-2-oksyimino)acetamido]-3-(1-pyridiniummetyl)-cef-3-em-4-karboksylat-pentahydrat, karakterisert ved at pH av en vandig løsning av et base- henholdsvis syresalt av (6R,7R)-7-[ (Z)-2- (2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-karboksyprop-2-oksyimino)-acetamido]-3-(1-pyridiniummetyl)cef-3-em-4-karboksylat innstilles på 2,7 til 4,8 ved tilsetning av en syre henholdsvis base, hvoretter det ønskede pentahydrat utkrystal-liseres.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man anvender et syresalt av (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-karboksyprop-2-oksyimi-no)acetamido]-3-(1-pyridiniummetyl)-cef-3-em-4-karboksylat og innstiller pH på 3,0.til 4,0 ved tilsetning av en base.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man anvender et basesalt av (6R,7R)-7-[(Z)-2- (2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-karboksyprop-2~oksy-imino)acetamido]-3-(1-pyridiniummetyl)-cef-3~em-4-karboksylat og innstiller pH på 3,5 til 4,2 ved tilsetning av en syre.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB7934204 | 1979-10-02 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO802913L NO802913L (no) | 1981-04-03 |
| NO156246B true NO156246B (no) | 1987-05-11 |
| NO156246C NO156246C (no) | 1987-08-19 |
Family
ID=10508246
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO802913A NO156246C (no) | 1979-10-02 | 1980-10-01 | Fremgangsmaate ved fremstilling av stabilt, krystallinsk pentahydrat av en cephalosporinforbindelse. |
Country Status (36)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4329453A (no) |
| JP (1) | JPS5657791A (no) |
| KR (1) | KR840001776B1 (no) |
| AT (1) | AT368161B (no) |
| AU (1) | AU539519B2 (no) |
| BE (1) | BE885489A (no) |
| BG (1) | BG33586A3 (no) |
| CA (1) | CA1142919A (no) |
| CH (1) | CH645118A5 (no) |
| CS (1) | CS214721B2 (no) |
| CY (1) | CY1338A (no) |
| DD (1) | DD153376A5 (no) |
| DE (1) | DE3037102C2 (no) |
| DK (1) | DK155525C (no) |
| EC (1) | ECSP941099A (no) |
| ES (1) | ES495534A0 (no) |
| FI (1) | FI71157C (no) |
| FR (1) | FR2466467A1 (no) |
| GB (1) | GB2063871B (no) |
| GR (1) | GR69123B (no) |
| HK (1) | HK78686A (no) |
| HU (1) | HU184835B (no) |
| IT (1) | IT1144006B (no) |
| KE (1) | KE3641A (no) |
| MX (1) | MX6545E (no) |
| MY (1) | MY8500315A (no) |
| NL (1) | NL190329C (no) |
| NO (1) | NO156246C (no) |
| PL (1) | PL126606B1 (no) |
| PT (1) | PT71860B (no) |
| RO (1) | RO82721B (no) |
| SE (1) | SE449614B (no) |
| SU (1) | SU942599A3 (no) |
| UA (1) | UA7208A1 (no) |
| YU (1) | YU42357B (no) |
| ZA (1) | ZA806081B (no) |
Families Citing this family (34)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4443444A (en) * | 1980-08-11 | 1984-04-17 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephem compounds |
| US4427677A (en) | 1980-12-31 | 1984-01-24 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephem compounds |
| US4394503A (en) | 1981-12-07 | 1983-07-19 | Bristol-Myers Company | Cephalosporin derivatives |
| US4474954A (en) * | 1981-12-07 | 1984-10-02 | Bristol-Myers Company | Intermediates for cephalosporin derivatives |
| JPS58198489A (ja) * | 1982-05-14 | 1983-11-18 | Meiji Seika Kaisha Ltd | ７β−（２Ｄ−２−アミノ−２−カルボキシエチルチオアセトアミド）−７α−メトキシ−３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）−チオメチル−３−セフエム−４−カルボン酸ナトリウム塩の七水和物及びその製造方法 |
| ES525492A0 (es) * | 1982-09-10 | 1985-02-01 | Glaxo Group Ltd | Un procedimiento para la produccion de un recipiente hermeticamente cerrado que contiene al menos un antibiotico de beta-lactama. |
| DE3313818A1 (de) * | 1983-04-16 | 1984-10-18 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Neue kristallmodifikation von ceftazidim |
| DE3313816A1 (de) * | 1983-04-16 | 1984-10-18 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Neue kristallmodifikation von ceftazidim |
| GB8406218D0 (en) * | 1984-03-09 | 1984-04-11 | Glaxo Group Ltd | Process |
| US4537959A (en) * | 1984-03-26 | 1985-08-27 | Eli Lilly And Company | Crystalline cephalosporin antibiotic salt |
| JPS60231683A (ja) * | 1984-05-02 | 1985-11-18 | Teijin Ltd | セフアロスポリン誘導体その製造法及びそれを有効成分とする抗菌剤 |
| US4616080A (en) * | 1984-07-02 | 1986-10-07 | Eli Lilly And Company | Simplified process of forming crystalline ceftazidime pentahydrate |
| US4626534A (en) * | 1984-07-23 | 1986-12-02 | Eli Lilly And Company | Pharmaceutical formulation |
| EP0169700B1 (en) * | 1984-07-23 | 1990-05-16 | Eli Lilly And Company | Improved pharmaceutical formulations for ceftazidime |
| US4659813A (en) * | 1984-11-08 | 1987-04-21 | Eli Lilly And Company | Crystallization process for ceftazidime derivative |
| CA1239389A (en) * | 1984-11-08 | 1988-07-19 | Melvin G. Pleiss, Jr. | Crystallization process |
| US5244891A (en) * | 1985-08-05 | 1993-09-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Injectable compositions of cefepime dihydrochloride hydrate |
| US4910301A (en) * | 1985-08-05 | 1990-03-20 | Bristol-Myers Company | Cefepime cephalosporin salts |
| US4994451A (en) * | 1988-01-19 | 1991-02-19 | Bristol-Myers Company | Cephalosporin salts and injectable compositions |
| US4954624A (en) * | 1986-10-07 | 1990-09-04 | Sandoz Ltd. | Process for the production of cephalosporin derivatives |
| AT387390B (de) * | 1986-10-07 | 1989-01-10 | Biochemie Gmbh | Verfahren zur herstellung des antibiotikums (6r,7r)-7-(2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(2-carboxy |
| EP0278656B1 (en) * | 1987-02-02 | 1992-06-03 | Eli Lilly And Company | Process for preparing ceftazidime pentahydrate |
| US5021564A (en) * | 1987-02-02 | 1991-06-04 | Eli Lilly And Company | Process for preparing ceftazidime pentahydrate |
| WO1988010262A1 (fr) * | 1987-06-25 | 1988-12-29 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Compose cristallin de cephalosporine |
| EP0321562B1 (en) * | 1987-06-25 | 1993-11-24 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Crystalline cephalosporin compounds, process for their preparation, and intermediates for their preparation |
| GB8802622D0 (en) * | 1988-02-05 | 1988-03-02 | Glaxo Group Ltd | Chemical compound |
| KR940000112B1 (ko) * | 1990-07-05 | 1994-01-05 | 주식회사 대웅제약 | 신규의 3-치환 세펨화합물 및 그의 제조방법 |
| US5831085A (en) * | 1997-01-16 | 1998-11-03 | Lupin Laboratories Limited | Process for manufacture of cephalosporin such as ceftazidime and intermediate thereof |
| CN1328281C (zh) * | 2004-11-16 | 2007-07-25 | 广州白云山制药股份有限公司 | 头孢他啶的纯化方法 |
| CN102875576A (zh) * | 2012-10-31 | 2013-01-16 | 苏州致君万庆药业有限公司 | 一种抗菌素头孢他啶的合成、注射用头孢他啶及其制备方法 |
| CN102924483B (zh) * | 2012-10-31 | 2015-06-17 | 海南合瑞制药股份有限公司 | 一种头孢他啶晶体化合物、其制备方法及其无菌混合粉形式的药物组合物 |
| CN104876949A (zh) * | 2015-05-28 | 2015-09-02 | 浙江长典医药有限公司 | 一种小儿用头孢他啶化合物实体及其制剂 |
| CN106420658A (zh) * | 2016-09-23 | 2017-02-22 | 临沂草之美医药科技有限公司 | 一种治疗外科手术感染的药物头孢他啶胶囊 |
| CN109111467A (zh) * | 2017-06-22 | 2019-01-01 | 宁应 | 一种51/4水头孢他啶化合物及其药物组合物制剂 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AR228726A1 (es) * | 1978-05-26 | 1983-04-15 | Glaxo Group Ltd | Procedimiento para la preparacion del antibiotico(6r,7r)-7-((z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(2-carboxiprop-2-oxiimino)acetamido)-3-(1-piridiniometil)cef-3-em-4-carboxilato |
-
1980
- 1980-09-09 US US06/185,883 patent/US4329453A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-10-01 IT IT49783/80A patent/IT1144006B/it active Protection Beyond IP Right Term
- 1980-10-01 BE BE0/202301A patent/BE885489A/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-10-01 DK DK414780A patent/DK155525C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-10-01 RO RO102255A patent/RO82721B/ro unknown
- 1980-10-01 GB GB8031703A patent/GB2063871B/en not_active Expired
- 1980-10-01 AU AU62882/80A patent/AU539519B2/en not_active Expired
- 1980-10-01 MX MX809068U patent/MX6545E/es unknown
- 1980-10-01 FR FR8021033A patent/FR2466467A1/fr active Granted
- 1980-10-01 CH CH734180A patent/CH645118A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-10-01 NL NLAANVRAGE8005443,A patent/NL190329C/xx not_active IP Right Cessation
- 1980-10-01 DD DD80224266A patent/DD153376A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-10-01 FI FI803126A patent/FI71157C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-10-01 SE SE8006861A patent/SE449614B/sv not_active IP Right Cessation
- 1980-10-01 PT PT71860A patent/PT71860B/pt unknown
- 1980-10-01 YU YU2497/80A patent/YU42357B/xx unknown
- 1980-10-01 AT AT0490080A patent/AT368161B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-10-01 JP JP13822480A patent/JPS5657791A/ja active Granted
- 1980-10-01 UA UA2987392A patent/UA7208A1/uk unknown
- 1980-10-01 HU HU802393A patent/HU184835B/hu unknown
- 1980-10-01 BG BG049206A patent/BG33586A3/xx unknown
- 1980-10-01 PL PL1980227019A patent/PL126606B1/pl unknown
- 1980-10-01 ZA ZA00806081A patent/ZA806081B/xx unknown
- 1980-10-01 NO NO802913A patent/NO156246C/no unknown
- 1980-10-01 CY CY1338A patent/CY1338A/xx unknown
- 1980-10-01 SU SU802987392A patent/SU942599A3/ru active
- 1980-10-01 DE DE3037102A patent/DE3037102C2/de not_active Expired
- 1980-10-01 CA CA000361346A patent/CA1142919A/en not_active Expired
- 1980-10-01 ES ES495534A patent/ES495534A0/es active Granted
- 1980-10-01 GR GR63023A patent/GR69123B/el unknown
- 1980-10-01 CS CS806627A patent/CS214721B2/cs unknown
- 1980-10-02 KR KR1019800003810A patent/KR840001776B1/ko active
-
1985
- 1985-12-30 MY MY315/85A patent/MY8500315A/xx unknown
-
1986
- 1986-05-29 KE KE3641A patent/KE3641A/xx unknown
- 1986-10-16 HK HK786/86A patent/HK78686A/xx not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-05-26 EC EC1994001099A patent/ECSP941099A/es unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO156246B (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av stabilt, krystallinsk pentahydrat av en cephalosporinforbindelse. | |
| DE2727753C2 (no) | ||
| US5407929A (en) | Triazolylthiomethylthio cephalosporin hydrochhloride, its crystalline hydrate and the production of the same | |
| NO152751B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av et terapeutisk virksomt cephalosporinderivat | |
| SU753361A3 (ru) | Способ получени ненасыщенных производных 7-ациламидо-3-цефем4-карбоновой кислоты или их солей | |
| US4467086A (en) | Cephalosporin antibiotic | |
| US4146710A (en) | Solid cephalosporin salt | |
| NO175963B (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av et vannopplöselig antibiotisk preparat | |
| US8212024B2 (en) | Crystalline sodium salt of cephalosporin antibiotic | |
| US5142041A (en) | Cephalosporin intermediates | |
| SU1418329A1 (ru) | 7-Ациламидоцефалоспорины,про вл ющие антибактериальные свойства | |
| US3522250A (en) | Derivatives of 7-aminocephalosporanic acid | |
| SU1075977A3 (ru) | Способ получени производных цефалоспорина или их солей и его вариант | |
| GB2047703A (en) | Oxa-lactam derivative | |
| US4405618A (en) | Thiazolidine derivatives with antibiotic activity | |
| US4296112A (en) | Cephalosporins | |
| US4164577A (en) | 6-(2-Acylamino-2-arylacetamido)penicillanic acids | |
| US3928325A (en) | Alpha-hydrazi nobenzylpenicillins | |
| US3879384A (en) | 7-{8 2-(1-and 2 cyclopenten-1-yl)acetamido{9 cephalosporanic acids | |
| WO1988010262A1 (fr) | Compose cristallin de cephalosporine | |
| GB2045238A (en) | Novel cephalosporins |