SU1075977A3

SU1075977A3 - Способ получени производных цефалоспорина или их солей и его вариант

Info

Publication number: SU1075977A3
Application number: SU813361699A
Authority: SU
Inventors: Ветцель Бернд; Войтун Эберхард; Рейтер Вольфганг; Майер Роланд; Лехнер Уве; Гет Ганнс
Original assignee: Др.Карл Томэ Гмбх (Фирма)
Priority date: 1980-12-13
Filing date: 1981-12-07
Publication date: 1984-02-23
Also published as: US4401667A; ATE13536T1; ES507829A0; GB2089346A; ES8302006A1; HU186448B; NO814240L; EP0054677A3; IL64427A; NZ199129A; PT74117A; DE3047082A1; CA1170652A; ES8304996A1; AR229804A1; DE3170755D1; ES513020A0; JPS57123192A; GR76948B; ZA818317B

Abstract

1. Способ получени производных цефалоспорина общей формулы Н -pHCONH 4 А Д-Нх г СНг-Б-Ве со ОООЕ NH где А - 4-оксифенил или 2-тиенил; R - радикал обшей формулы .он Пг а или н-ув Rt RI где R - 3-пиридиламиногруппа, незамещенна или замещенна аминосульфонилом, 2-фурилметиламинОгруппа , 2 имидазолилметиламиногруппа , незамещенна или замещенна метилом, 2-тиенилметиламиногруппа , незамещенна или замещенна аминосульфонилом , или -пиридилметиламиногруппа; Het - 4-метил-5,6-диоксо-1,2,4триазин-3-ил , 1-винилтетразол-5-ил или группа формулы N-X II (I V I )X2 где Rj - гидроксил, амино, диметиламино , ацетиламино, аминокарбонил , аминокарбониламино , аминосульфонгил, аминосульфониламино, оксисульфониламино , метилсульфонил или группа карбоновой или сульфокислоты; п - 1 или 2, или группа СП (CH2)j,R 2 - этил; Е - водород ,или защитна группа например сложноэфирна , или их солей, если Е - водород, отличающийс тем, что производное 7-аминоцефалоспоранрвой кислоты общей формулы ЯоН. I S J Nj CHrS-Het СП О СООЕ ф в которой Het и Е имеют указанные значени , подвергают взаимодействию с уреидоVI карбоновой кислотой общей формулы к-ад-со-йн-сн-соон А где А и R имеют указанные значени , или с ее солью, или реакционноспособным производным в среде растворител с последующим, в случае необходимости , сн тием защитной группы и выделением целевого продукта в. свободном виде или в виде соли.

Description

2.Спйсоб по П.1, о т л и ч а ющ и и с тем, что реакцию провод т в присутствии основани .

3.Способ получени производных цефалоспорина общей формулы

A-CHCONH

J- NjSS -CH2-S-Het NH CO

CODE

R

де A - 4-оксифенил или 2-тиенил} R - радикал общей формулы

1

С

им Г Т

ч

де R - 3-пиридиламиногруппа,

незамещенна или замещенна аминосульфонилом, 12фурилметиламиногруппа , 2-имидазолилметиламино-. группа, незамещенна или замещенна метилом, 2-тиенилметиламиноРруппа, незамещенна или згилещенна аминосульфонилом, или 3-пиридилметиламиногруппа;

4-метил-5, б-диокс«1-1,2, 4т

триазин-3-ил , 1-винилтетразол-5-ил или группа формулы

1 И

(Щ)

где R - гидроксил, амкно, димвтиламино , ацетиламинО, аминокарбонил, аминокар

бониламино, аминосульфонил , аминосульфониламино, оксисульфониламино, метилсульфонил или группа карбоновой или сульфокислоты п - 1 или 2, или группа

(СН2) этил;

Е - водород или защитна группа , например сложноэфирна ,

или их солей, если Е - водород; отличающийс тем, что производное цефалоспорановой кислоты общей формулы

9

A-jHcoim

- СНг-5-Het

соои

в которой А и Het имеют указанные значени , .

или его соль подвергают взаимодойствию с производным пиримидина общей формулы

В

fi ®«Js C

Claims

I fl илит г

N-yirliyHB

RI

RI

где R имеет указанные значени ;

В - группа-NCO или реакционноспособное производное группы NHCOOH , в среде растворител с последунмцим , в случае необходимости, сн тием защитной группы и выделением целевого продукта в свободном виде .или в виде соли.

4. Способ по п.3, отличающий с тем, что реакцию провод в присутствии основани ..

1

Изобретение относитс к способам получени новых производных цефалоспорина , облсщающих антибиотической активностью, в частности к способу, получени производных цефалоспорина общей формулы

А-СНСОШ

«

ш

-OHf-S-Het

уо 500Е (1)

ЯП

где А - 4-оксифенил или 2-тиенилг К - ргщикал формулы

(

R,

R 3-пиридиламиногруппа, незамещенна или замещенна гиюносульфонилом, 2-фурилметиламиногруппа , 2-имидазолилметиламиногруппа , незамещенна или замещенна метилом, 2-тиенилметиламиногруппа , незамещенна или замещенна аминосульфонилом , или 3-пиридилметиламиногруппа;5

et - 4-метил-5,6-диоксо-1,2,4триазин-3-ил , 1-винилтетразол-5-ил или группа формулы

к- «

««

Л И II

V .

Чга,1,, . 15

где R2 - гидроксил, амино, диметйламино , ацетиламино, аминокарбонил , аминокарбониламино , аминосульфонил, аминосульфониламино, оксисульфониламино , метилсульфонил или группа карбоновой или сульфокислоты; п - 1 или 2, или группа

CH2)f,R 2 означает этил; Б - водород или защитна групп

например сложнозфирна , или их солей, если Е - водород, а также к его варианту.

Известен способ получени обладающих активностью антибиотика 7-ациламидопроизводных цефалоспо рина, зaкJпoчaющийc в том, что соответствующее 7-аминопроизводное цефалоспорииа подвергают соответствующему ацилированию ij.

Целью изобретени вл етс получение новых производных цефалоспорииа , обладающих высокой антибиотичес кой активностью.

Поставленна цель достигаетс способом получени производных цефалоспорина общей формулы I, заключающимс в том, что производное 7-аминоцефалоспорановой кислоты общей формулы

Hj

Т J

СНг-S-Hel (Ш,

&

где Het и Е имеют указанные значени подвергают взаимодействию с уреидокарбоновой кислотой общей формулы

.

л- н-со нн-сн-соон А ШО,

где А и R имеют указанные значени , или с ее солью, или реакциониоспособным производным в среде растворител с последующим, в случае реобходимости , сн тием защитной группы и выделением, целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

Реакцию можно проводить в присутствии основани .

Поставленна цель достигаетс также вариантом способа получени производных цефалоспорина общей фомулы I, заключающимс в том, что производное цефалоспориновой кислоты общей формулы

У1улы

а- всо1ш

J-Sv OHj-SШ2

Het

1Г СООЙ 1 М),

в которой А и Het имеют указанные значени ,

.или его соль, подвергают взаимодействию с производным пиримидина общей формулы

хроматографии на силикагелевОЙ колонке (метиленхлорид:метанол 4:1). Выход эфира 3,46 г (65,5%).,

Полученный таким образом продукт суспендируют в малом количестве метиленхлорида и при охлаждении льдом в течение 30 мин размешивают с 2 мл анизола и 10 мл трифторуксусной кислоты, причем образуетс раствор. Затем добавл ют двг1жды 50 мл толуола и сгущают досуха в вакууме. Разбавл ют эфиром и отсасывают . .

Дл получени натриевой соли продукт раствор ют в мгшом количестве диметилформс1мида, добавл ют рассчитанное количество этилгексаноата натри в метаноле и разбав .л ют эфиром. Осажденный продукт от-Н-СНгО- ОгННг И IJj но - Э Ц1-к-сНг -TV 8 Н 5Ho-fJr -mcsf . П p и M e p 6. Натриева соль 7-{о-о(. (2-(5-аминосульфонил)-2 -тиенилметиламино )-4-окси-5-пиримидинил )-уреидо -П-оксифенилацетамидо 3- (1-(2-аминоэтил)-тетразол-5-ил)чиометил }-цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты.

Получение провод т аналогично примеру 1;исход из указанной уреидокарбоновой кислоты и э вимолекусасывсцот , тщательно промывают эфиром и сушат в вакууме.

Выход натриевой соли (в пересчете на используемое производное цефалоспорина) 2,71 г (61.%). ИК-спектр: 1760, 1655, 1615, 1550 CMbv

Спектр ЯМР (ДМСО + ) сигналы при ч./мпн.: 3,55(т,2Н), 3,75 (т,2Н), .,6(ih,2+2+2H), 4,90(d, 0 IH), 5,45(8,IH), 5,65(d,lH), 6,75 (d,2H), 7,0(d,lH), 7,25(d,2H), 7,40{d,lH), 8,15(s,lH).

Аналогично примеру 1 синтезируют натриевые соли цефалоспорина общей 5 .ФОРМУЛЫ I, где R - радикал формуои

лы; 1Г Л -приведенные в табл.1. К . KI

Таблица 1 I СН.СО СНгСН

л рного количества дифенилметилового эфира (1-(2-бу , токсикарбонил§1миноэтил) -тетразол-5-ил )-тиометил -цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, выход после отщеплени защитных групп и получени натриевой соли 43,5%J

ИК-спектр: 1760, 1675, 1600 см-. Спектр ЯМР (ДМСО + CDiOD) сигна ,лы при ч./млн: 3,15(m,2Hj, 3,55(m, 3,55(in,2H), 4,30(m,4H), 60 4,95(а,1Н), 5,35-5,90(in, 55 4Н), 6,65-7,0(m,4H), 7,25(d,2H), 7,40(d,lH), 55 8,15(s,lH). 3,0{m,2H), 3,55(m,2H), 4,25(m,4fi), 5,0(d,lH), 5,45(S,1H), 5,65(d,lH), 6,75(d,2H), 6,95(d,lH), 7,25{d,2H), 7,40(d,lH), 8,10(s,lH), 3,55(m,2H), 3,80(ra,2H), 4,2-4,6(ni,6H), 4,95(dd,lH), 5,55(dd,lH), 5,75(8,шир., IH), 7,0(m,4H), 7,,5.; (in,2H), 8,15(s,lH). 3,60(m,2H), 4,70(m,4H), 4,95(d,lH), 5,30-5,90 (m,4H), 6,75(d,2H), 7,30 (m,3H), 7,7(m,lHyjr j8,l (s,lH), 8,5(m,2H). 2Н), 4,35(m,6H), (d,lH), 5,55 (S,1H) 5,70(d,lH), 6,75(d,2H), 7,05(d,2H), 7,25(d,2H), 7,4(d,lH), 8,15(s,lH). П p и M e p 7. Натриева соль 7-{D-d- 3-(4-ОКСИ-2-(4-метил-2 -ими да 3 олилме тилами но)-5-пиримидинил)-уреидоЛ-л-оксифенилацетамидо J-3- . -(1-(2-ацетиламиноэтнл)-тетразол-5 )-тиометил -цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты. В раствор 830 мг (0,002 моль) D-c( (4-ОКСИ-2- (4 -метил-2 -имида эолилметиламино)-5-пиримидинил)уревдо -п-оксифенилуксусной кислоты в 20 мл сухого диметилформамида добавл ют 0,2 г N-метилморфолина. Рас вор охлаждают до и при этой температуре добавл ют по капл м раствор 0,22 г этилового эфира хлормуравьиной кислоты в 5 мл метиленхлррида . Полученную смеЬь выдерживают при этой температуре 45 мин. Затем при добавл ют по капл м раствор 1,12 г (0,002 мол дафенилметилового эфира 7-амино-З- (1-(2 -ацетиламиноэтилтетразол-5Ч1л )-тиометил}-цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты в 20 мл сухого метиленхлорида . Размешивают в течение одного часа при -10°С и затем медленно довод т до комнатной температуры. Рас вор сгущают досуха в вакууме и затем обрабатывают, как описано в при . мере 1. Отщепление защитной эфирной группы провод т также аналогично примеру 1. Выход натриевой соли 900 мг (54%). ИК-спектр: 1760, 1650, 1610, ,1550 см. Спектр ЯМР (ДМСО + ) сигнаПЫ при ч./млн: l,85(s,3H), 2,l(s, ЗН), 3,6(m,2+2H), 4,2-4,5(m,2-i-2-l-2H) 5,05(d,lH), 5,45(s,lH), 5,65(d,lH), 6,75(m,2+lH), 7,25(d,2H), 8,10(s,lH 11 -ЯНСНГ; I сВгСЯ нисотш Пример 8. 7-{D-4)C-f3-(2-(5аминосульфЬнил-2-тиенилметиламино )4-ОКСИ-5-ПИРИМИДИНИЛ )-уреидо -n-ок-. сифенилацетамидо} -3- fl -оксисульфонилметилтетразол-5-ил )-тиoмeтилJ -цеф-З-ем-4-карбонова кислота. Путем взаимодействи 495 мг (0,001 моль) уреидокарбоновой кислоту , используемой в примере 1, с N-метилморфолином и этиловым эфиром хлормуравьиной кислоты аналогично примеру 7 получают активированный ангидрид. К суспензии 410 мг (0,001 моль) 7-амино-З- (1-оксисульфонилметилтетразол-5-ил )-тиометилJцеф-З-ем-4-карбоновой кислоты в 20 мл безводного ацетонитрила добавл ют 600 мг N,0-5ЙС-триметилсилилацетамида , получа при этом раствор . Этот раствор охлаждают до и при комнатной температуре добавл ют капл ми к раствору активированного ангидрида. Затем смесь размешивают в течение 1 ч при -10°С и в течение 1 ч при 10°С. Затем добавл ют 2 мл метанола и отфильтровывают нерастворимое вещество , после чего растворитель удал ют в вакууме. Остаток ввод т в 40 мл вода и добавл ют до значени рН 7,0. При этом значении рН два раза встр хивают с уксусным эфиром. При охлаждении льдом водную фазу разбавленной сол ной кислотой довод т до рН 2,9. Осажденный продукт отсасывают,промывают водой и сушат в вакууме.Выход 445мг (57%). ИК-спектр: 1760, 1660, 1600 см. Спектр ЯМР (ДМСО + CD,OD) сигналы при ч./млн: 3,60(т,2Н), 4,254 ,45(т,4Н), 5,0(in,3H), 5,55(s,lH), 5,70(d,lH), 6,75(d,2H), 7,0(d,lH), 7,25(d,2H), 7,45(d,lH), 8,15(s,lH). Амёшогично приведенным примерам I синтезируют цефалоспорины общей формулы I, сведенные в табл.2. (d,lH), 6,3(m,2H), 6,75(d,2H), 7,25(d,2H), 7,45(s,lH), 8,l(s,lH). 3,55(m,2H), 3,8(m,2H), 4,2-4,5(m,6H), 4,95(d, IH), 5,40(s,lH), 5,6 (d,lH), 6,75(d,2H), 7,25(m,3H), 7,65(m,lH), 8,l(s,lH), 8,45(n,2H). у 1 -1ШСН2Лен , -.К. Cffj О- . Н 13 -НО- --ВНSOjHHj 14 -но-Ч н П p и M e p 15. Натриева соль 7- {D-ci- 3- (2- (5 -аминосульфонил-2 -тиенилметиламино )-4-окси-5-пиримидинил )-уреидо J-П-оксифенилацетамидо 3- С(1-(2 -диметиламиноэтил)-тетразол-5-ил )-тиометил1-цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты. Из 2,72 г (0,005 моль) D-oi-t3- 2- (5 -аминосульфонил-2 -тивнилмеаи амино)-4-ОКСИ-5-ПИРИМИДИЛ)-уреидо -П-оксифенилуксусной кислоты и 1,36 7-аминоцефалоспорановОй кислоты получают аналогично примеру 8 2,08 г (57%) 7-{о-оС- 3-(5-аминосульфонил- 2 -тиенилметилс1мино) -4-окси-5-пиримидинил )-уреидоJ-n-oкcифeнилaцeтaмидo}-3-aцeтoкcимeтилцeф-3-eм-4-карбоновой кислоты. 500 мг этого цёфалоспорина в 20 мл буферного раствора фосфорной кислоты с рН 6,3 совместно с 200 м 1-(2 -диметиламиноэтил)-5-меркапто тетразола нагревают до 70 С в течение 6 ч в атмосфере азота, причем значение рН держат между 6 и 6,5. Затем реакционную жидкость охлаждают, нерастворимле вещества отфильтровывают и два раза встр хивают с этиловым эфиром уксусной кислоты. Затем при охлаждении доПродолжение табл. 2 CH Ч 2,l(s,3H), 2,5{m,2H), 3,60(m,2H), 4,3(m,6H), 5,0(d,lH), 5,40(s,lH), GH COHRz 1600: 5,60(d,lH), 6,75(m/3H), . 7,25{a,2H), 8,05{s,lH) у l,0(t,3H), 2,05(s,3H), 3,55(in,2H), 4,3(m,6H), 4,90(d,lH), 5,40(s,lH), 5,65(d,lH), 6,7-6,9(m, CgHs 2-HH), 7,25(d,2H), 8,10(s,lH) Дг1760 3,5(m,2H), 4,3(rt,6H), 4,95(d,lH),5,45(s,lH), I1660 5,65(d,lH), 6,75(d,2H), CHfCHjpH 7,25(d,2H), 7,4(m,lH), 8,05(s,lH), 8,2(m,2H)., 3,65(in,2H), t,3-4,&(m,4H), 4,95(d,lH), 5,45(a,lH), 5,65(d,lH), 6,75{d,2H), 7,25(d,2H), 7,4(in,lH), CHjCONH. 8,05 (s,lH), 8,2(in,2H) бавл ют сол ную кислоту до рИ 2,8. Осажденный продукт отсасывают, прокывают водой и сушат Остаток перевод т в натриевую соль. Выход 64%. ИК-спектр: 1760, 1660, 1600 см. Спектр ЯМР (ДМСО + ) сигналы при ч./млн: 2,35(s,6H), 2,80 (m,2H) , 3,60(in,2H), 4,30 (m,6H), 4,95(d,lH), (), 5,65(d,lH), 6,75(d,2H)., 7,05(), 7,30(d,2H), 7,45(d,lH), 8,15(s,lH). Пример. 16. Натриева соль .- 3- (2-(5-аминосульфонил-2 тиенилметиламино )-4-окси-5-пиримидинил ) -уреидоД -ft -оксифенилацетамидо -3- (1-метил-5,6-диоксо-1,3,4триазин-2-ил )-тиометил}-цеф-3-ем-4карбрновой кислоты. Синтез провод т аналогично примеру 15, исход из указанного производного цефгшоспорина и 4-кютил2-меркапто-5 ,6-диоксо-1,3,4-триазина. Спектр ЯМР (ДМСО + CDjOD) сигналы при ч./мли.: 3,55(т,2Н +S,3H), 4,35(in,4H), 4,90(d,l), 5,50(s,lH), 5,65(d,lH), 6,75(d,2H), 7,05(d,lH), 7,25(d,2H),. 7,,lH), 8,15(s,lH). Аналогично примеру 15 получают соединени общей формулы I, указанные в табл.3.

Таблица 3

Антибиотическа активность новых производных цефалоспорина.

Опыт in vitro.

Исследуемые соединени примен ют в следующих концентраци х: 128; 64; 32; 16; 8; 4; 2; 1; 0,5; 0,25; 0,12 0,06 мкг/мл. Используетс питательна среда следующего состава; Юг пептона 8 г м сного экстракта-оксоида , 3 г хлорида натри , 2 г втор.-фосфата натри и доЮО мл дистиллированной воды (рН среды 7,2-7,4). Возраст первичных культур составл ет приблизительно 20 ч. Установление суспензии зародшоей осуществл ют с помощью фотометра (диашетр пробирки составл ет 14 мм, фильтр 546 нм) по помутнению,сравнительной суспензии сульфата бари , получаемой добавлением 3,0 мл 1.%-ного раствора хлорида бари к 97 мл 1%-иой серной кислоты. После установлени тест-микробы раствором поваренной соли разбавл ют дальше в соотношении 1:1500.

16 мг соответствующего соединени подают в мерную колбу емкЪстью 10 мл и растворителем дополн ют до маркировки. Далее разбавл ют.

дистиллированной водой или соот- , ветствующим растворителем. 0 В углублени в микротитровальных пластинках подают 0,2 мл питательной среды, 0,01 мл разбавленного соединени и 1 каплю (0,02 мл) суспензии зародышей и в течение 18 до 20 ч подвергают инкубации при З7с. Всегда провод т контроль с растворителем.

Тест-организмами вл ютс : Staphy6ococcus aureus SG 511, Escherichia coEi ATCC 11775, Pseudomonas aejTuginosa Hamburgensis, Pseudomonas aeruginosa BC 19, Serratia marcescens АТСС 13880, Keebsieeea pneumoniae ATCC 10031, BC 6, Proteus, mirabi is BC 17, 5 Proteus rettgeri, Enterobacter cloacae ATCC 13047, E.coti R+TEM (носитель -лактамазы).

Натриева соль 7 3-{D-ct- 3-(4окси-2- (з-пиридилметиламино)-50 пиримидинил)-уреидоТ-п-оксифёнилацетамидо -3- (1-(2-oкcиэтил)тeтpaзoл-5-ил )-тиoмeтилJ-цeф-3-eм4-кapбoнoвoй кислоты (соединение А).

Натриева соль 7/5-{О-оЬ{3-(2-(5 5 аМИНОСулЬфОНИЛ-2 -ТМОНИПМРТИПЛМИ-тиенилметиламино )-4-окси-5-пиримидинил)-уреидо -п-оксифенилацетамидо }-3- Id (2 -окс этил) -тетразол-5-ил) -тиометил)3-цеф-З-ем-4-карбоновой кислоты (соединение Б) . , Натриева соль 7,- О-о1- 3-(2- (5 -аминосульфонил-2 -тиеиилнетиламино ) -4-окси-5- пиримидинил) -урёидо -п-оксифенилацетамидо 1-3-(1- ( нокарбонилэтил)-тетразол-5-ил) -тиометил1-цеф-3-ем-4-карбоновой . кислоты {соединение В).

8 4 4 8

0,12

1 1 1 0,5 0,06 0,12 0,25

ЦефуроВ

128 ксим

Острую токсичность определ ют пероральным и подкожным применением соединений табл.5 на крысах повышаю димис дозами.

ЭДзд вл етс дозой, после аппликации которой 50% животных в течение 8 дней умирают. Все соедине0 ,25

0,25 0,25 0,12 0,5 0,25 0,5 0,25

8

.128

Продолжение табл. 4

ни при оральной даче показывают ЭД 50 вьпие 4 г/кг, при подкожной даче выше 2 г/кг, т.е, они практически нетоксичны.

Активность соединений табл.5 также исследуют in vivo с помощью экспериментальных инфекций на ь«лНатриева соль 7 -{D-oL-f 3-{2-(2урилметиламино )-4-окси-5-пиримидинил )-уреидоЗ-П-оксифенилацетамидо -З- (1-(2 -метилсульфонилэтил)тетразол-5-ил )-тиометил -цеф-З-ем -карбоновой кислоты (соединение Г). и торговый продукт цеф5Фоксим в качестве сравнени . В табл.4 указаны данные по минимальной концентрации торможени соединений (в мкг/мл) . Таблица 4 шах. В качестве патогенных бактерий используют E.co€l АТСС 11775. С помощью 0,2 мл суспензии бактерий ( с 5% муцина) вызывают внутрибрюшинную инфекцию. Это соответствует приблизительно 1, бактерий Е.со{1/мыи1ь. Самки штамма NMRI подраздел ют на группы из 10 животных кгмсда , две группы остаютс необработанными , самкам остгшьных групп подкожно дают различные дозы 10 соответствующего соединени дл определени ЭДу, (доза, при которой 50% животных выживают) . ТераПИЮ осуществл ют один раз через 60 мин после инъекции. 15 Период наблюдени в обоих случа х составл ет 7 дней. Результаты этого опыта приведены в табл.5. Таблица 5 ЭДу мг/кг оединение 0,9 gQ 4 В0,7 ефуроксим 100 ...