CS224637B2

CS224637B2 - Method for producing improved cephaelosporine

Info

Publication number: CS224637B2
Application number: CS819179A
Authority: CS
Inventors: Bernd Dr Wetzel; Eberhard Dr Woitun; Wolfgang Dr Rauter; Roland Dr Maier; Uwe Dr Lechner; Hanns Dr Goeth
Original assignee: Thomae Gmbh Dr K
Priority date: 1980-12-13
Filing date: 1981-12-10
Publication date: 1984-01-16
Also published as: US4401667A; ATE13536T1; ES507829A0; GB2089346A; ES8302006A1; HU186448B; NO814240L; EP0054677A3; IL64427A; NZ199129A; PT74117A; DE3047082A1; CA1170652A; SU1075977A3; ES8304996A1; AR229804A1; DE3170755D1; ES513020A0; JPS57123192A; GR76948B

Description

Předložený vynález te týká způsobu výroby nových cefalosporinů obecného vzorce I

popřípadě jejich možtych tautomerů, jejich fyziologicky použitelných solí·t anorganickými nebo organickými bázemi, kteréžto sloučeniny mají cenné farmakologické vlastno-si.

V obecném vzorce I maaí obecné symboly nássedující významy:

A znamená fenylovou skupinu, 4-hydroxyfenylovou skupinu, 3,4-dihydroxyfenylovou skupinu nebo 2- nebo 3-thienylovou skupinu,

D znamená skupinu -SHet, přieemi

Het znamená 4H-í56-dioxo-1,2,4-trjazin-3-ylovOž skupinu nebo 4-meehyl-5,6-dioxo-1,2,4-a^azin^-vl-uou skupinu, 1-vinyltetraz-l-5-y-ov-u skupinu neb- 1-aaiyl-. tetraz-l-,-y-ov-u skupinu neb- skupinuobecného vzorce II

224/37 kde

(ID znamená čísla od 1 do 3 a znamená hydroxystopinu, aminoskupinu, dimethylaminoskupinu, acetylaminoskupinu, arnlnokarboinyiovou skupinu, aninokarbonylaminoskupinu, aminoosUfonylovou skupinu, θmino8ulfooylemiooskupiou, meetylkarbonylovou skupinu, meehhlislfony^_ammnookuuinu, kyanoskupinu, hydгoxy8ulfooylamioosk^lpiou, meehhlsulf omylovou skupinu, ieehhlзulfiryrOovol skupinu, jakož i karboxylovou skupinu nebo hydroxysllfoollovol skupinu, nebo skupina (СНд^ znamená alkylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku nebo 2,3-dihydroxyiroiylovou skupinu, znamená skupinu obecného vzorce NHR₂, ve které

R2 znamená popřípadě substiuuovanou 3-iyridylovou skupinu, 5-pyriiidiollovou skupinu, 2-thinnylovou skupinu, 2-furylíethylovlU stopinu, 2-thienylmehhllovol skupinu, 2-imidazolylmahhylovol skupinu, 2-thiazoyy methylovou skupinu, 3-pyridylmmtulovou skupinu nebo 5 iyriíidioyrlíithllcvlu ·· skupinu, při^mž tyto skupiny jsou popřípadě substituovány atomem chloru, methylovou skupinou, acetylaminostopinou, hydrlxystopinll, ieihylsulfinylovll skupinou, íeihylsulflollcvlu skupinou, aminokarbunylovou stopinou nebo aminolsUfonylovou skupinou,

E znamená atom vodíku nebo chránnc! skupinu karboxylové skupiny, která je snadno odStěpitelná in vivo nebo in vihn.

Jako chránící skupiny karboxylové skupiny · přicházej ve smyylu hlhlhl vynálezu v úvahu takové skupiny, které se již podívají v oblasti ierOcilinΛ a cefallsioгioй, zejména esterohvorné skupiny, které se mohou ods^rann-t hydronenolýzou nebi hydnlýzou nebo jniými reakcemi ze mírných podmínek, nebo esterltvlroé skupiny, · které se mohou snadno oddiS?^ v živém organismu

Jako příklady chránících skupin, které jsou snadno odštěpí-telné in vitro, lze uvést například benz/lovou stopinu, difeoylíihhllovlu skupinu, hrhlllvvcl skupinu, terč, stylovou skupinu, 2,2,2-hri¢hlotethylovcu skupinu nebo hгiiithyltilylvvll skupinu.

Jako příklady chránících skupin, které jsou snadno ldátěpihilné in vivo, lze uvést například alkanoyloχlalkylové skupiny, jako nappíklad acthlxyíethylovou skupinu, pro^i-o^j^!·oxymeethylovou skupinu, 2-acttlxythhllovou skupinu nebo pivaloyloxзmehhylcvou skupinu nebo ftjld¾|lvvol skupinu.

Znamen-li E atom vodíku, pak spadlí pod rozsah tohoto vynálezu také farmakologie^ pou^telné soH s anorganickými nebo organickými bázemi, jako například sod s alkalickými kovy nebo sod s kovy alkalických zemin, například soH sodné, draselné, hořeinaté nebo vápenaté, amonné soli nebo soU. s organickými aminy, například soM s nebo s diiykiohexylm:10neí.

Hvězdička u atomu uhlíku ve sloučeninách obecného vzorce I označuje asymierický uhlík.

Deeiváty cefallspcriou obecného vzorce I a dále popsané ^^produkty mohou být přítomny ve dvou tautcmerních formách pokud jde o·pyrimidinový kruh. Závvsí zejména na přisáném rozpouštědle a na druhu · tubltitlLtohl R, která z následnících forem I nebo I*převažuje:

Rozumí se samo sebou, že shora uvedené sloučeniny obecného vzorce I zatonují vždy oba tautomery.

Slou^čeniu^y o^becn^ého vzorce ¹ se mohou s ohledem na stoed chiralit,^y $ označený hvězdtokou vyslqytovat v obou možných konfiguracích R a S,aváak také jako směs těchto konfigurací.

Sloučeniny obecného vzorce I se podle vynálezu vyrábějí reakcí derivátu 7-aminocefalošporanové kyseliny obecného vzorce III

COOE (II í J v němž

D znamená skupinu -SHet, kde Het má shora uvedené významy, a

E má shora uvedené významy, s ureidokarboxylovými kyselinami obecného vzorce IV

A-CH-COOH NH i

CO

NH

R (IV) v němž

A a R mají shora uvedený význam, nebo s jejich solemi nebo s reaktivními deriváty.

Jako reaktivní deriváty ureidokarboxylových kyseein obecného vzorce IV přicházejí v úvahu například jejich aniyddidy, ’ jako například takové, které se odvoouuí od esterů chlormravenčí kyseeiny, například od ethylesteru nebo od isobutylesteru chlormrjvenčí kyseliny, nebo jejich reaktivní estery, jako p-nitrofenylester nebo N-ltydro2qrysucinimideeter, nebo jejich reaktivní amidy, jako N-karboinlimidazol, avšak také jejich halogenidy, jako odpovídající chlorid kyseliny, nebo jejich azidy. Zásadně se však mohou používat všechny metody tak, jak jsou známé z chemie beta-lakaaiu.

Ureidokarboxylová kyselina, její soH nebo její reaktivní deriváty se uvdddj v reakci s Přiváty ⁷-aiÍnocefal o stranové tyseliny v roz^poušt^ědle ^při te^ot^h mezi -4° °C a +40 °C, ^popí^řX^pa^dě v рМЧошШ! táze. Poož^^^-! se nap^píkla^d anhydrtou urei^dvkjr^bvx^ylvv^ék^yseliny, nappíklad antydridu s eth^ylchlvrVorπliáeem, pak se reakce provádí za chlazení, nappíkla^{d p}ři to^oté^ -W °C ^do +1²⁰ °C v rozbuš t^ědle⁾ jako v a^<^i^tonu, aty^ofuranu, dimethyioommamidu, chloroformu, dichlor met hanu, hexammeapolu nebo ve smmsi těchto rozpouštědel. Uuvád-li se v reakci například N-tydroxxsuukcnimidester ureidvkarboxyloíé kyseliny s deriváty obecného vzorce III, pak se reakce provádí výhodně při teplotách od 0 do ²⁰ °^C v ^oPí^voinov^ui ^báze, jako napřít^^^у^тт^ v roz^uštědle jako ^mettylfomam i du, dichlormsthašu, dioxanu nebo ve směsi takových rozpouštědel.

a- ‘

Reakce ureidokarboxylové kyseliny obecného vzorce IV samotné nebo solí této kyseliny se ' sloučeninami obecného vzorce III se provádí výhodně v ořívoinovsi kondenzačního činidla, nappíklad v ořd^,IomlovUi N,N*laicyklohsxylkarbvaimial.

Shora uvedeným postupem vyrobené sloučeniny obecného vzorce I, v němž E má jiný význam než vodík, se mohou o sobě známým způsobem uvádět v reakci za účelem odštěpení chránící skupiny. Tím se získáj sloučeniny, ve kterých E znamená vodík a které ve smmslu tohoto vynálezu platí jako zcela zvláště výhodné reakční produkty. Tak nappíklad se sloučenina obecného vzorceI, v . němž E znamená aifenylisthylvvvu skupinu, uvádí v reakci známým způsobem β anisolem a trffloroootovou kyselinou za účelem odStěpenY esterové chránící skupiny nebo se může rovněž známým způsobem hydrolýzou ve vodě IdaSrшlit silytová chránící skupina.

Sloučeniny obecného vzorce I, v němž E znamená kationt sodíku nebo draslíku, se vyrábějí reakcí přísněných volných kyseein sloučenin obecného vzorce I, v němž E znamená atom vodíku, s pří sešlým, solivooným iontem. K tomuto účelu se hodí například reakce s natru^ie ttylheximoá tem obvyklá v chemii oeešc01išů a csfjlvuoorišů, nebo reakce s hydrvgesnlličianiem sodným a šá81sdalíol sušení vymrazením. Cefalvuporišvvá antibiotika obecného vzorce I, v němž E znamená atom vodíku, se mohou převádět , známým způsobem ne acylnyaakk^lestery, ve kterých E znamená například pivjloyOox;msthylvvý zbytek vzorce

-ch₂-cc-c(ch₃)₃ i

tím, že se sůl csfalvupvrinkaгboxylvvé kyseliny s ^^íckým kovem, například sůl sodná nebo sůl , draselná, uvádí v reakci s piíaloyOoximsthylhaOogenaeei vzorce

Hal-CHo-O-C-CCCH,) , l š 3 3 v němž

Hal ' znamená chlór, brom nebo jod. Dalšími vhodnými acylvxyalkylhalvgsniay jsou například chlvriiSth^rljceSát) brvmlithylppopionát nebo 1-brvmStylaccSát.

Při ooolítí vdpovídajíodoh výchozích látek je možné vyrábět sloučeniny obecného vzorce I ve formě racemátů nebo ve formě jednoUivých i£^vm^I'ύ. Jeesiiže reakční produkt vzniká v D_tL-fojmě, pak lze čisté D a L-diautereoSvoisry vyrobit orsρajajiíní kapalinovou otarImijovgaffí. Vynález se týká způsobu výroby racemátů a isvisrů.

Ureidokarbvxylvvé kyseliny obecného vzorce IV jsou známé z ltseratlry. PovOsulí se v DOS 2 824 296.

Bylo zjištěno, že sloučeniny obecného vzorce I mají cenné farmakologické vlastnosti při dobré snášitelnosti. Účinné látky podle vynálezu se mohou tudíž používat к profylaxi а к chemoterapii lokálních a systemických infekcí v humánní a veterinární medicíně.

Jako choroby, kterým lze zabránit popřípadě které lze léčit pomocí sloučenin vyráběných postupem podle vynálezu, lze uvést například onemocnění dýchacích cest, hrtanu, a močových cest; uvedené sloučeniny jsou účinné zejména proti faryngitidě, zánětu plic, peritonitidě, pyelonefritidě, otitidě, cystitidě, endokarditidě, bronchitidě, arthritidě a obecně systémovým infekcím. Dále se mohou tyto sloučeniny používat jako látky ke konzervaci anorganických nebo organických materiálů, zvláště organických materiálů, jako polymerů, mazadel, barviv, vláken, usní, papírů a dřeva jakož i potravin.

Toto použití je umožněno tím, že sloučeniny obecného vzorce I jsou velmi silně účinné jak in vitro tak i in vivo proti škodlivým mikroorganismům, zejména proti grampositivním a gramnegativním bakteriím a mikroorganismům podobným bakteriím, přičemž se zvláště vyznačují širokým spektrem účinků.

Pomocí těchto derivátů cefalosporinu se mohou léčit například lokální nebo systémová onemocnění ň'ebo se může takovým onemocněním předcházet, kterážto onemocnění jsou způsobována následujícími původci nebo kombinacemi následujících původců:

Micrococcaceae, jako jsou stafylokoky;

Lactobacteriaceae, jako jsou streptokoky;

Neisseriaceae, jakou jsou neiserie;

Corynobacteriaceae, jako jsou korynobakterie;

Enterobacteriaceae, jako jsou bakterie Escherichiae skupiny koli; Klebsiella, jako například Klebsiella pneumoniae;

skupina Próteus, například Próteus vulgaris;

Salmonella, například Jalmonella thyphimurium;

Shigella, například shigella dysenteriae;

Pseudomonas, například Pseudomonas aeruginosa;

Aeromonas, například Aeromonas lique faciens;

Jpirillaceae, jako Vibrio, například Vibrio cholerae;

Parvobacteriaceae nebo Brucellaceae, jako Pasteurella;

Brucella, například Brucella abortus;

Haemophilus, například Haemophilus influenzae;

Bordetella, například Bordetella pertussis;

Moraxella, například Moraxella lacunata;

Bacteróidaceae, jako Bacteroides;

fusiformní bakterie, například Fusobacterium fusiforme;

óphaerophorus, například Jphaerophorus necrophorus;;

Basillaceae, jako aerobní bakterie tvořící spory, například Bacillus anthracis;

Chlostridie, jako anerobní bakterie tvořící spory, například Chlostridium perfringens; Spirochaotaceae, jako Borrelia;

Treponema, například Treponema pallidum;

Leptospira, jako Leptospira interrogaas.

Shora uvedený výčet původců chorob je uváděn pouze jako příklad a v žádném případě nemá omezující charakter.

V následující části se uvádí několik typických, zvláště dobře účinných sloučenin podle předloženého vynálezu:

natrium-7beta-{D-alfa [3-(4-hydroxy-2-(3 *-pyridylmethylamino)-β-pyrimidinyl)ureido] -p-hydroxyfenylacetamido}-2-[(1-(2 *-hydroxyethyl)tetrazol-5-yl)thiomethyl] cef-3-em-4-karboxylát natrium-7beta-{Dalfa-[ 3-/2-(5 '-sminosulfoi^l-² '-thlenylinethylamii]Lo)-4-hydrQxy-5-pyrimidinyl/ikeido] -^hydrooqyfinyl-acetinidoO---^-/!-^ '-tydrooye^yiytetrazoD^-yl/th^ni- thyl]cef--iem-4-karboxylát natrium-7beeaa{lD^-lfa-'[3-/²-( 5 *-aiinolu^lfln^χl-² '-Uunyy^ethiylamino^-tyclroxy-^-pyri-

-4-karboxylát natrium-T-bela-^- o,^-¹¹?--^-/²- ( 5 '-aminos^foi¹¹.-² *-Уh^lnIy^llil^ahylamino) ^-h^roxye 5-p^yiⁱii^oiⁿУL/lili^oO_I]-²-ah^len^ylacl^tylaiido^l-3-^{’⁽²*-^yydrox^χ1^laye)tlaiaaolа3-^yl)Уh^loila^yyl] -oif-3-em-4-kirbox^ylá^a паРгРъш-ЬЬееа^^а-^-^-^-^Огоху^-Н ^mea^l-² ^rn^azo^^eltylimino)^^^:^^⁰nyl/ureido] а^p-^yyOrox^χyeIn¹nac^eaaiⁱo⁰l3-³/^/-^{2*-^hydгoxy1^eyyy)Уl^tгazll{5а^yl/^yyloil^tyyϊ] ce^fа3аem-4-kl:'boxχ1áУ natrium-^-beeal^^fa- [3-/2-⁽5*-aminoss^lflⁿf^yа^2аУh^lel:^yr^yie^ayylliino)-4{У^edrol^χ15-^ppУiа midiⁿ¹l/uгe^odo]p^аh^yyd:ooJ^yr¹en^ylac1tami^ooQ·{3-^[ /1-⁽² *-aiinn^lkrbOIOⁿ1ae^ay)^le^lriaol-{5^y1/a^yiomel^Jcef^-em-^-kwrto^Wy natrivm-7bata-{ Dal^fa-[3-/²-(² '-furyLme^thylaain^^-hydroxjr-^-ipjrrimidii^l/ureidoO-p-hyfcrxyftaylacetímidoJ-O-t/l-C^-attltylaulfooylethylHetrazol^-iyl/thlomettylJ-cef^-em-4-karboxyláa.

Účinnos^t onibioldk beta-akkamiového typu vyráběných postupem podle vynálezu lze demonstrovat například následujícími pokusy:

1. Pokuuy in viaro:

Pro tyto pokuuy ue používá melQdy aeuau ařeSovací řady v mikroair-ačním uyuaému. Tesaování láaek na bakaeriosaáal ue provádí v kapalném prosaředí. Účinek na bak^alrios^aáal ue testlj1 při následnících koncenlracích:

>28, 64, 32, 16, 8, 4, 2, 1 , 0,5, 0,25, 0,12, 0,06 ug/ml. Používá ue živné půdy následujícího složení: 10 g pepaonu, 8 g masového exirakau (OxxQd), 3 g chloridu sodného, 2 g slkщnOéгníУo f o uf ore^anu uodného ue dopni 0eзУi0ovínlol vodou na 100 ml (pH b,2 až 7,4). Sběří primárních П1Пг činí·asi 20 hodin.

Suupenze ba-keeH ue uIiO^i na folomeiru (podle Eppenldofa) (re-guční uklo průměr 14 mn, filar 546 nm) pomocí zákalu urovnávací uuupenze síranu earnaaéУQ, připravené uuuplnOováním síranu eωrn-aéУQ, kaerý vznikne přidáním 3,0 ml 1% rozboku chloridu barnaaéУQ do 97 ml 1® kyseliny uírové. Po přerušení ue ^π^οο(>€1^ Aronuon zředí v poměru 115 a osbabní zkoumané bakaerie ue dále zředí v poměru 1 : 1 500 roaaokem chloridu uodného· mg přísnšné láaky ue naváží do odm^rných baněk o · obuihu 10 ml a doplní ue r^ozpoušaědlem až ke značce. Další zřeďování řada ue připraví za pooHaí deslilované vody nebo přísněného r^pouš^dl-.

Prohlubenany iikrolxtračnícУ deuek ue naplní 0,2 ml živné půdy, 0,01 ml přísnšně zředěné láa,ky a kapkou u^pi^i balkeeií (0,01 ml) a inkubuj ue 18 až 20 hodin při aeploa^ě З⁷ °C. Součaun^ě ue provádí fontaolní polkuu ·з roz^u^^lem.

Oddečbání ue provádí malkoskoopcky, přčeemž ue zjišťuje příulušná mezní koncentrace (= nejnižší koncentrace, kaerá je j^ešaš balkeeilsaaaicky účinná).

Jako zkoumných mikroorganismů ue používá: Sa-pny^^^^ aurnu SG 511, Ka^helch!CŠ

•

Ί coli ATCC 11 775, Pseudomonas aeruginosa Hanmurseeisis a Pseudomonas aeruginosa BC · 19, Serratia marcescens ATCC 13880, K.rbsiella pneumoniae ATCC 10 031 a BC 6, Próteus mirabilis BC 17, Próteus rettgeri, Eiterobacter cloccece ATCC '13047, E. coli R + TEM (nosič betc-lakCmázy).

V následující tabulce 1 jsou uvedeny zjištěné·minimální inhibiční koncentrace (MIC) v yug/ml pro typické zástupce sloučenin podle vynálezu:

na tr i um- ⁷b e t a- ⁽D- alf a- [3- ⁽4-^hyUr oxy- 2- ⁽³ '-p^^y^eUyL amino⁾ - 5-pyr imi^^l )ure i^ -p-^hyUroxyfeIⁿlaac^rsαi^moUl3--[/11(2*-^hy^uгoxye^rh^hl)trtrbZll-5-yl/^hh^lomrthУ^l] ce^f-3-em-4-^kar^boxylát (sloučenina A), natrium^tota-f °-^-1Σ--[3-/²- (5 '-aminosíHifonyl-² '-thiLeiy^^tylaminoJ^-tytoOxy5-pyrimidi^nyl/urridl] -p-^hydrol^χffrylabC^rami^mo}-3-³/1-¹2²-^hduolyet^ey^h)te^rrabz^l--5yl/thiomethyL.lc^.-eem-é-karboxylát (sloučenina B), п^^^^Ьь^-^- МШ- ^[3-/²-( 5*-aninolslfc)lLy¹-2'-th^reΣyLlπlr^thylamino)-4-^hyUro:^yy-5^-pyrimi^Uiny^l/uгe^Udo]-¢-^hy^dιrlxyfrIⁿlaac^rtbi^mo^Ul3-3/1¹(2 '-^bnino^oar^boboletr^th)tetгrbol--5yl/^ί^βη^ΐΐ^ί-3-em-4-^kar^boxylát (složenina C), naitr'ú^m · 7bira-{D--b^fb- 3-/2-(2 '-furylmrt^h1lbmino^l-4-l^hyduooy1^---p1imid^Uny¹/'шrri^Ul-ρ-^hyUrlУy^frn1^lbcr^tbmi^Uo^l-3- /1_T(2 '-mθrt^h1Lulfoⁿ1^lrh^h1)t^rtrbZll-5-¹l/^hh^lomrt^hyl ^cef-3-em^-karboxylát (sloučenina D). ·

Jako srovnávací látky bylo pouHto Cefuroximu.

W« ο r®ϋ • ьо Р Р

О -Р

со м· ОО

UX UX

UX СМ (М UX о о О θ' их их СМ их

О О О ·— (М (XJ и\ щ *- »- см СМ о о о о их их их СМ (М их о о о о их см их их см *-* <м см о о* о о их их см СМ их их о о о о м· см м- со оо ** со (Μ Ό CM UX *- о — см о о о о

о <| CQ о Д

см их о

о

Akutní toxicita byla ujišOováua perorální a subkLutáimí aplikací sloučenin uvedených v tabulce 2 na kryse ve ttulpajíiíih dávkách. ‘

LD^q představuje dávku, po jejíž aplikaci hyne 50 % zvířat během 8 dnů. Veškeré látky vykazii j při orálním podání hodnotu LD^q vyšší než 4 g/kg, při subtotánní aplikaci hodnotu LD50 vyšš než 2 g/kg, tzn., že uvedené látky jsou pro praktické použití nejedovaté.

Řada sloučenin vyrobených podle vynálezu · se zkoumá in vivo při exp ογ^ος^Ι^^ infekcích na mmyích. Jako pathose^ích baakerií se používá baakeeií E. cooi ATCC 11 775. Infekce byla provedena iutraperiUoueáluí aplikací 0,2 ml suspenze ba^terí (spolu s 5 % mmu^cnu). To o^dpoví^dá asi 1,4 x to^ ^toerí-í ^E. colVmyš. ^Sarn^mčí exei^láře myší kmene NMRI se rozdělí do skupin vždy po 10 zvířatech, dvě skupiny zůstanou neošetřeny, a zbývající skupiny se ošeeří různými dávkami přísu^ných ^^^sporiná podle ·vynálezu (subkutánně) ke stanovení ED^q (dávka, při které 50 % zvířat přežívá). OOštření se provádí jedenkrát hodinu po injekci.

Doba pozorování činí V obou případech 7 dnů. Výsledky tohoto testu za potustí slou- .. čenin uvedených v tabulce 1 jsou shrnuty v tabulce 2.

Tabulka 2

Účinnost in vivo u myší (infekce E. cooi /subkutánní aplikace/)

ululčeuina	ED50 (mg/kg)
A	0,9
B	0,4
C	0,7
D	1 ai 2
Cefuroxim	>100

Sloučeniny vyráběné postupem podle vynálezu sa pou!Svaaí ve formě farmaceutických prostředků, které se pouuSvaii při.léčbě infekčních chorob v humámní a veterinární medicíně.

Jako výhodné f^ai^mac^(^L^ticCé přípravky lze tablety, dražé, kapsle, granuláty, čípky, roztoky, suspenze, emmuze, osisí, želé, krémy, pudry a spraye. Výhodně se účinná látka obecného vzorce I nebo směs různých účinných látek obecného vzorce I aplikuje v humánní nebo ve veterinární meeicíně . v dávce mez! 5 a 500 mg/kg tělesné hmotnost, výhodně mezi 10 a 200 mg/kg tělesné hmoUnouti za 24 hodin, popřípadě ve formě uёko0ika dílčích dávek. Jedrmoiivá dávka obsahuje účinnou látku podle vynálezu nebo účinné látky podle vynálezu výhodně v m^nosst^ií od asi 1 do asi 250 mg/kg tělesné hmotnost, zejména ód asi 10 do asi 60 mg/kg t^ěl^^s^né hmoUnuuti. Může být však také potřebné · odccýlit se od uvedených dávek a to v zááislossi na druhu a tělesné hmotno! ošetřovaného objektu , na druhu a závažnosti unemOonUnU, ne druhu přípravku a na způsobu aplikace léčiva, jakož i na ^βιλΟΙ^, poppf— padě na intervalu, během kterého se aplikace provádd. Tak může být v některých případech iooSaju)íií použití menšího množs-ví účinné látky než shora uvedeného minimálního mn>ossví účinné látky, ze^mco v jný^ch případech se musí shora uvedené m^nosst^íí účinné látky překrojit. Určení právě potřebné optimální dávky a způsob aplikace účinných látek může provést každý odborník na základě svých odborných vědomoosí.

V případě potustí·jako přísad do krmiv·. se mohou · nové sloučeniny podával v ·obvyklých . ^ηοβϋΛΓϋί^ a ve formě přípravků spolu s krmivém popřípadě s krmivovými přípravky nebo spolu s pitnou vodou. Tím lze zahrá^t infekci gramlntajivníoi nebo grampoitivními · bakteriemi, popřípadě zlepšit její stav a/nebo v^ěčt a rovněž lze dosáhnout stimulace růstu a zlepšení zhodnocení krmivá.

Následující příklady mají sloužit k bližšímu objasnění tohoto vynálezu: - Příklad 1

Na jrium-7bbeaa-IDaafa- [3-/2-(5*-aminosi^ufo]!^ny.-2''-th^eenylmet^hylamino)-4-^hyUroxy-5-pyrimidin^yl/ure^Uoo]-ph^yudroyyfeny^jaee^jmi^Uo} /1-(2 'atytooxyet-htl Hete jZob-S-yl/UHomethyl] c efa3aem-4-karboxylát

2,72 g (0,005 mol) ^-13ι-[3-/2-(5'ρ jliesзulУsel1-2'7thfenylπlfttylalies)-4-tyUr^,soy7 757pydiliUieylSufidSo-p7tУuUooxyteeylsatsvé kyseliny st rozpustí v 30 ml absolutního UimethyioommamlUu. Potom st přiUá roztok 2,62 g (0,005 mol) Uiffeyllethylestedu 7-amino-3-[/1-(2'7tldroxylfhtl.)tftгazsl-5-^yl/tSilfttУylaee3-e-lm4_!7-aabbooylové kyseliny vt 30 ml absolutního lefhtУ.eneatoriUs. K tomuto roztoku st za chlazení ledem přiUá 1,13 g Uialkls^xy^artodiimi^u a re^ční směs se míchá 2 todi^ při teplotě ¹⁰ °C a 6 hodin při te^otě místnost. CJuromatogru na tenké vretvě ukazuje, že výchozí látky téměř úplně zmizely. Reeacční směs se zfiltuje a potom se filtrát zahnusí ve vakuu k suchu, zbytek se Uvakrát rozmíchá vžUy s 50 ml ιο^^ιο^ i jeUnou se 100 1i leftt^řleneCtoгiUs. Zbylý pevný proUukt se - sSUУltгsít a Uobře se promyje etherem. Za účelem odstranění nepatrných nečeto^ které v chromátogramu na tenké vrstvě (rozpouštěUlový systém: směs llfttlfnchtoriUs a methanolu 4:1) zůstaly jako skvrna na začátku Uráhy, se proUukt chromajosgdfuíe přes sloupec silikagelu. Výtěžek esteru: 3*46 g (65,5 - %.

Takto získaný proUukt se suspenduje v malém manos^í lefhtlfneatoriUs a za chlazení ledem se 30 minut Kchá se 2 ml aniso^ a 10 ml trfflsrsacSové kyseliny,- přičemž UsjUt k rozpuštění. Potom se přiUá Uvakrát 50 ml toluenu a ve vakuu se -vžUy proveUe oUpaření k suchu. Ke zbytku se přiUá ether a směs se zfiltruje.

Za účelem výroby soUné sooi se - proUukt rozpustí v malém UilethllSolΠllliUs, přiUá se vypočtené шle0žSví natrSunmettllteyanoátu v meehanolu a poté se přiUá ether. Vyloučený proUukt se sUdУltrsít, pečlivě se promuje etherem a vysuší se ve vakuu. Výtěžek soUné s^oi (vztaženo na pouuitý Uerivát afУllosporieu): 2,71 g (61 %.

IČ ^ektrurn: 1 .760^, 1 655^, 1 6^ 1 550 «m’;

NMR spektrum: - (UimettlβuSУsoiU + pfrUfutfrizovaný llehtaleS): signály při ppm:

3,55 (m, 2И), 3,75 (m, 2И), 4,2 až 4,6 (m, 2+2+2H), 4,90 (U, 1H), 5,45 (s, 1H), 5,65 (U, 1И), 6,75 (U, 2H), 7,0 (U, 1H), 7,25 (U, 2H), 7,40 (U, 1H), 8,15 (s, 1H).

Způsobem popsaným v příklaUu 1 se vyrobí afУjlssporiey (soUné sooi obecného vzorce I)? které jsou uv^eny v následU^ící tabulce:

ω α

·» · -	• 11

		• A	m
	X-WCM	a<-
	г—	x_z ·Α	o
ο *	•ч «ч	A ·	• ΡΊ
	a -ό	xo r-	<3 ·
Γ-Μ	^-ZÍ0^	• · 1
1 Τ-		M-^CO
Α Α	A A	1 M *	A ·Κ
σχχο *	CXJ A CXJ	CXJ — r~	σχ<-> —
* ·Ό	• XO *	•	-К
ΜΧΟ —	μ- ·γ-	M · ·	xf- CXJ ·
	A	O —	09
* ·ο	• · ·	*T3 »	• ·χ—z
z-sz-s’^-	Z' Z*Z^		z—> Ό
«« -	д ^пз Д	w	3J^ —
X^- Μ· Γ-	CXJ Д — —	CXJ A ·	xf ·
		A g	A(O
			• A-
a В'·'	a *o co	a a <-x	a * *
д	s-x o)x_z^z	4_Z o»	x^X)z-s
c\j	*»z ·	л ·»·—	X
о о	A AO	o~r-	o ··-
σισχ *	A Ασ\«—	ω» -	ř-z—
* ·Ό	• xt · ·	— ω	w
xf ΑΧ_χ	co *xo oo	n	-xt· xt a
«Αα	A	•54 • Ό ·- A
	ζ-χ	ZxO —.	z-C gv ·
Μ - *Д	W^-C w	W*-> · ·	3* — ·—
(J ΑΟ ν-	cxj 34 cxj *-	Al '>>00	cxj r- ®
	T—	Α.Μ	O CXJ
Κ Ζ. · ·	• · ·	• CX o -	•cx ·
S -s-x oj	S ·ΌΌ	a -Й —	a — -
	χ- Ό —·χ-ζ	v-z X-H tC	•‘-α a a
»- X		XO CXJ	i m·^
Α Α	O A O	A ·	o o
Α · -~	*o Г-’Х-	Azx · ·	xo m *a
-Ό 0 -	m · · ·	ω a	• .-a *
гП'-'х-хОО	AxO r-	OXO^xz	m A~-oo

а й Р Λί

Φ

Ои

W ' ο

о ΙΑ о	Ο Ο	ΑΟ	Ο Α
to ΙΑ ΙΑ	ΧΟ χ	χο χο	χθ Α
γ- χω —	γ- χο	t- χο	Γ- ΧΟ
ζ- ζ- ζ-	ζ- Ζ~	ζ- ζ-	ζ- ζ-

*} >й

Ο

X <Ν СО

Přikládá

Natrium-7-{(Dalf a-^[ 3-/^( ’5ami.nosulf oi^rl)-2 '-thienylmethylamino)-4-hydroxy-5-pyrimidinyl/ureido] -phtydooxqrieriraoceaamido] -3-(/1 -(2 *paminnoihhl)titiazo 1-5-11/hhOomithll] cif-3-emp4pkaiboxylát '

Tato sloučenina ue připravuje analogickým způsobem, jako je popsána v příkladu 1 e to z uieidokaiboxylové kyseliny používané v příkladu 1 a ekvimolárního mioosUví difeny])p oeeh^yles toru 7-uOnOo 3- [/1 — (2 '-t-^b^H^o^x^ykai^bonj^JLamix^ooehhl)tet^i^azO)p5py]^7th.OmSth^^1.]cefp3p pem-4-karboxylové kyseMny. Výtěžek po odětěpení krycích skupin a po přípravě sodné sooi:

43,5 %

IČ s^pektrum: ¹ 760^{, — 6}75^, · ¹ 600 cm^-1;

NMR spektrum: · (fioeih^y1sulfoxif + perdeuterizovaný oeehanoo), signály při ppm:

3,15 (o, 2H), 3,55 (o, 2H), 4,35 (o, 6H), 4,95 (d, 1H), 5,55 (s, 1H), 5,70 (d, 1H), 6,75 (d, 2H), 7,05 (d, 1H). 7,25 (d, 2H), 7,4 (d, 1H), 8,15 (s, 1H).

PP íkl a d 7

Naarium-^-IDp^a-fj-^ptydroxy^-^ ^/poeih^y1-² '-iotoazo Ι/Ι-ο^^Ι-οΙπο )-5^^111^^1/lгeⁱdoJ-p-h^ydrox^yfin^ylacita1idoO-3-[/^—p(²'pace^tyla^mLooeth^yl)^titг-zol-5-¹l/t^iOooith^yl]ce^f---eo-4-kaгboxχlát

K roztoku 830 mg (0,002 mol) D-alfap[3-44-lydro-2-( 4 1meth^yP-2*-imiaao1lolmet1^yaaoioo)p5p^pýri1i^din¹l^lurei^Oo^-p^p-^yydoox^ffen^yloc^Oové ^seliny ve ²⁰ ml absolutního dimeth^ylforniamidu ^se ^při^dá ^{0,2 g} N-meehýLmorfo^nu. Roztok se ochladí na p^—5 °C a p*! této te^plotě se ^přikape roztok 0,22 g ethyiesteru chloror-venδí kyseHny v 5 Ol meihh1enoClooidu. Získaná směs se udržuje 45 minut na této teplotě.

Potom se ^přikape ^při teploto p^—5 °C roztok ^{1,(2 g (}0,0°² oo^ ^difio¹loethyli^steru 7-aoip по-З-^^С^{2 /}pacet^ylaoinooⁱh^h1) ti^trazo¹-5-y^//t^Oiomethy^]-]-ie³-i-im4 4-^-ebbox¹lové tyselio¹ ve 20 ol absolutního oeeihlemchoridu. Reakční směs se míchá 1 hodinu při teplotě p—0 °C a potom se teplota nechá pozvolna v^ystouupt na teplotu oíssnoosi. Roztok se zahuusí ve vakuu do sucha a zbytek se zpracuje dále způsobem popsaným v příkladu 1. Oddtěpení esterové chránící skupiny se rovněž provádí analogickým způsobem jako v příkladu 1.

Výtěžek sodné sooi: 900 mg (54 %;

IČ ^spektium: 1 760, 1 650^, 1 610, 1 550 ^cm*¹;

NMR spektrum (Dioeith11slfoxif + perdeuterizov-oý eetoanoo), signály při ppm:

1,85 (s, 3H), 2,1 (s, 3H), 3,6 (о, 2+2), 4,2 až 4,5 (o, 2+2+2), 5,05 (d, 1), 5,45 (s, 1H), 5,65 (d, 1H), 6,75 (m, 2+1), 7,25 (d, 2), 8,10 (s, 1).

Příklad 8 7p{DP^-oap[3-/2-(5*paoinoou^lfon^o1p²'-thⁱonyloi^thyl-oino^O-4-^hydroo^y155p^p1imidiny1/uriido]p ppphydroxyf оп⁰¹®- €^μ^ο) oj-[^[ -hydrooy1u^lfoowhnethhttiraaz^O-5-^yl)th^Oooith^yl^] c ef-3e eo-4pkarboxylová kyselina .

Z 495 ig (0,001 ool) ureidokarboxylové kyseliny, která byla pouužta v příkladu 1, se analogickým způsobem, jako je popsán v příkladu 7 reakcí s N-oeetiylinoofolOneo a ith^ylistireo chlozmravenčí kyseliny vyrobí aktivovaný aohylldid. Na druhé straně se k suspenzi 410 mg ⁽0,0°¹ mol) ⁷-м^ш>o-з[ ⁽¹·hy¹dco^χ1ul^lf)O^o1l:Llet^eyl¹eⁱraaz^O15-yl⁾th^Oooithy¹J ci^f---eo-4-karbox^ylové kyseUny ve 20 ml bezvodého acctooOttilu přidá 600 mg N,O-Pbs-trioithylui1yacieaaoifu, při^eeo-^ž se směs rozpuuto. Tento roztok se ochlad na ^5 °^C a ^při této teplotě se přikape ^ke stora uvečlenému rottoku. Potoo ^se ^směs mícM ^při teploto Ί0 °C ¹ hodinu ^{a p}ři toptotě ^{+ 10} °^C r^ovo^{ěž 1 h}odinu. Po toto ^dob^ě se padají ² ml oet^Hejoolu a neroz^pustný podíl ^se odffltгlji.

Potom se rozpouštědlo odstraní ve vakuu'. Zbytek se vyjme 40 ml v-dy a hodnota pH se upraví na 7,0. Při této hodnotě pH se provede dvakrát extrakce ethylacetátem. Vodná fáze se za chlazení ledem upraví zředěnou chlorovodíkovou kyselinou na pH 2,9, vyloučený produkt se oddiltruje, promyje se malým mio-stvím vody a vysuěí se ve vakuu.

Výtěžek: 445 mg (57 %; . .

IC spektrum: ^{1 1 1 6}00 cm^-1;

NMR spektrum (dimeChylsužf-xid + perdeuterizovaný meehhanO), signály při · ppm:

3,60 (m, 2H), 4,25 až 4,45 (m, 4), 5,0 (m, 3H), 5,55 (s, 1H), 5,70 (d, 1H),

6,75 (d, 2H), 7,0 (d, 1H),· 7,25 · (d, 2), 7,45 (d, 1H), 8,15 (s, 1H). _v

Analogickým způsobem, jako je popsán v příkaadech 7 a 8, se vyrobí nássedující cefaaosporiny obecného vzorce I: ,

Příklad A R D IČ spektrum HMR spektrum (dimethylsulfoxid + per-1 deuterizovaný methanol) signály při ppm:

		**		*
		Х*ч		ч
		MM		Д
	«к	AJ ·- -	o	— -LA
« «4		d	-M·	Ό О	lAx-ч -
	тд -		a - - ·	—Ч_Х «	О\Д S
Л	— co	в ®	otA g<-	d ОО
(A*	M-	— <>lA	^x Д	ч_х LA
- LA*—»	1 *	A	LA - —	С- -	-Μ·
-Г-Л	OJ <n —	O O -	LA <— os	LA -х-ч	-d ^-ч
1 w —	ГАХ -	<o ^-ř-	-Я - -	0S4D Д
О\|чх43	00		m — vo ω		Д А
	o	miA -	1	-	Μ· 1А -
v -v * co	-^t” -	х-ч	* -ř—	х-ч —	43^ -
чх>	O —X*4	- -я	Z-.TJ -o	-я 0	- -д В
-ШД	д <ал		ДчхкО-		В lAOJ^x
OJ ia	(\\| r-	ДК	m	д
Д - Tt		A- -	O -OO	43 -’чГ	- -AJ
OJ >-ч - -	ЛХ-У «	0	-O\z-4	Ό -	со χ-ч тз -
Д 0>	0 Д 0	- —ЧХ	И -Д -	-Ч^х ř— Х~Ч	-Л^хОО
		0 d		а л	xf X-
0		4_x4_xLA	я	ч-хЮ -OJ	t ΙΑ -
^x «ГПх-Ч	00 —ΙΑχ-ч	r^.Z-4	ΙΑ - -OJ	43^	m -ojx-ч
d -Д	-dř-Д	LA О -Л	Ox>T3	m -д -	- и -д
43 ^χ 43 OJ	-oj	- -43 *-	-Л ^х -	-LAOJ В	M-^ř* —
	4>	Ol LA	OJ 43 Ό
mm * -	-LA	« —	ΐΛχχ,	«* А	-ΙΑ - -
Cbr^d	QOs -B	- -χ-ч (П	- «43	-χ-d А	х-ч Μ-χ—< tfí
* -Дчхх-ч	Д ·4_χ	Х-ч—ч Д ^x	Β -ΙΑ	^чДч_х «	Я -Л^х
Д	Al	55 д —	Д vxiOOJ	Д’- со	AJ ia OJ
И ia —	— IA	mvn IA	m	AI LA	ιΑ
A - -OJ	- - M·	-o	m -t-	-А -	- - «о
—4*0 - -	0~ - -	- -d -		- ω -х-ч	0<^d -
дд^ь- ®	^Д dOO	« 0^00	ρ^-д -	й~с-Я	’—'Я'—'00
x_x<O ч_х	кОчх
LA *	ΙΑ	O -	- я	LO -	LA ΙΑ —
о -чО^ ·“	ΙΑ -kOz-ч	— тко*-^	Οχ-ч —	LA М-^ч -	43 -С-<-ч
* 0 Д	- В -д	* * »M	-Я <0 +	- -Д СО	-d -Д
n<xLA(\j CO	m*-ziA —	AI xřlACXJ	— СМ—А	m ia οι <-χ	П'хкО г-

O o 43 43 Г- 43	ООО 43 lA»t^43 43	O CAo 43 КО O Г-4) 43	o o 43 LA ř^43
—		,- *- x-	«- —

í
			δ 1^N
2-^	I*
и и	-o	(Л

(✓) í

o o 43 43 ř-43	O LA 43 LA Г- kO	O O 43 43 b-43
— —	«- «-	X- «-

o σχ

M-Z-4 TJ

X —

A

W ^2 -ΦΌ »Д — b»“

A « —•O-— W X — A A«m a

-χ — Α^χ ·»

I A⁰οο *ω -Τ3 * ·» M-b-X 90 ·— o

co - -X~ A A

CM

W f — b ^ωμ<4*5

I ·— A iA b-⁴ μ μ m® CO TJ 90 — >> O ф £ 0 P •H Ф TJ 0

Xtz-x Ό

X — 00

А Κ θ-> CO « X — b·3 го £ > Ρ ο Ad N

Φ ·Η α

0) Φ

-ρ ··

Й ⁰3 ω a и ό а β O * * + Α-Ό X -Χ — (XJ ΙΑ (XJ

Ο

- - ·φ 0-—Ό оДх-Гь

A A μ Α • b'—

-Ό -X

00—90 OJ

μζν	z-xCO—·«
X A«	X *X
”Φ OJO5	OJ A 00
- Ad • z-ч ~o	• μμ
S X Ό h	0 — 0
x_z «—^⁰ ·Η
XO
A A	A A
m wb -	\0 b-^
μκ^ μ m	m«0 m®
M- 90 —	Os-90 w-
M·
- - -O	mA m m
x—. A —m·	-^cx~- w
X X -	X -X —
04 CM b	nxtr-
Z—.	o
X -
0 — g<—-	ϋ—Π m
— + — XX	— X — O
OJ O r	90
A A	A O
a *	·- MjOz-x
g T v)	0 -X
co^o —	OJ —-A CM

rsUX/-s w χ σχ®—

Φ O <0 Ό *

4^^0^°⁰

A 90 O . CO 9Oz

X

CM 0A(M ^CO^TÍ

A

OJ (Qx-x CO M — X—b

X OJ —' AcS χ— «О X 0а

-X Ό · <П-—00 ρ

O AO

A O b· 90 90 ooo

A A

Ad

Ф o o o kO A»— b-90 90 o O a \o kO a ьо

U X

O X

ГЛ г

Claims

PŘEDMĚT VYNÁLEZU

1. Způsob výroby nových cefalosporinů obecného vzorce I

CH₂D popřípadě jejich tautomerů obecného vzorce I * v nichž

A znamená fenylovou skupinu, 4-hydroxyfenylovou skupinu, 3,4-dihydroxyfenylovou skupinu nebo 2- nebo 3-thienylovou skupinu,

D znamená skupinu -SHet, přičemž

Het znamená 4H-5,6-dioxo-1,2,4-triazin-3-ylovou skupinu nebo 4-methyl-5,ó-dioxo-1,2,4-triazin-3rylovou skupinu, 1-vinyltetrazol-5-ylovou skupinu nebo 1-allyltetrazol-5-ylovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce II (//) kde n znamená čísla od 1 do 3 a

R^ znamená hydroxyskupinu, aminoskupinu, dimethylaminoskupinu, асеtylaminoskupinu, aminokarbonylovou skupinu, aminokarbonylaminoskupinu, aminosulfonylovou skupinu, aminosulfonylaminoskupinu, methylkarbonylovou skupinu, methylsulfonyleminoskuplnu, kyenoskupinu, hydroxysulfonylaminoskupinu, methylsulfonylovou skupinu, methylsulfinylovou skupinu, jakož i karboxylovou skupinu nebo hydroxysulfonylovou skupinu nebo skupina (CHg^R^ znamená alkylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku nebo 2,3-dihydroxypropylovou skupinu,

R znamená skupinu obecného vzorce NHRg, ve které ^R2 znamená popřípadě substituovanou 3-pyridylovou skupinu, 5-pyrimidinylovou skupinu, 2-thienylovou skupinu, 2-furylmethylovou skupinu, 2-thienylmethylovou skupinu, 2-imidazolylmethylovou skupinu, 2-thiazolylmethylovou skupinu, 3-pyridylmethylovou skupinu nebo 5-pyrimidinylméthylovou skupinu, přičemž tyto skupiny jsou popřípadě substituovány atomem chloru, methylovou skupinou, acetylamlnoskupinou, hydroxyskupinou, methylsulfinylovou skupinou, methylsulfonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou nebo aminosulfonylovou skupinou,

E znamená atom ' vodíku nebo chránící skupinu karboxylové skupiny, která je snadno odštěpí telná in vivo nebo in vitro, jako difenylmeehylsilyoovou skupinu nebo . trimethlsilyoovou skupinu, ’ ь

„ a v případě, že E znamená atom vodíku, jejich fyziologicky použitelných adičních solí * s anorganickými nebo organickými bázemi, < vyznač^ící se tím, že se derivát 7-»minoc efalospor anové kyseHny obecného vzorce III

COOE ( li) v němž

D a E mají shora uvedené významy, nechá reagovat s ureidokarboxylovými kyselinami obecného vzorce IV *A-CH-COOH

I NH I CO I NH v němž

A a R maší shora uvedený význam, nebo s jejich solemi nebo s reaktivními ^riv^^ při ^plot^ich meei -40 °C a +4° °^C v přítomnosi rozpouštědla a popřípadě v příoomnossi báze, a v případě, že vznikne sloučenina obecného vzorce I popřípadě 1', ve’které E znamená chránící skupinu, která je snadno odštěpitelná in vitro nebo in vivo, odštěpí ·se popřípadě tato chránící skupina a/nebo sloučenina obecného vzorce I popřípadě I,' v němž E znamená atom vodíku, se popřípadě . převede na své estery, které jsou snadno štěpitelné in vivo nebo in vitro, nebo se pomocí anorganických nebo organických bází převede na své fyziologicky pouužtelné adiční soli.
2. Způsob podle bodu 1 , vyznájužící se tím, že se jako reaktivní deriváty ureidokarboxylových kyselin obecného . vzorce IV, kde obecné symboly maaí výše uvedený význam, použivají jejich atfiydridi kyseliny, jejich reaktivní estery, jejich reaktivní amidy, jejich halogeni-dy kyseliny nebo azidy kyseliny a jako deriváty T-aminocefalosporamové kyseHny obecného vzorce III se · použivají takové sloučeniny, ve kterých E má shora uvedené významy s výjimkou atomu vodíku a D má shora uvedený význam, a reakce se · provádí v rozpouštědle, popřípadě v přílomlolei báze a/nebo kondenzačního činidla, nebo se urlidlkjгOlxyllvá kyselina obecného vzorce IV, kde obecné s^bcily maaí již výše uvedený význam^samotná nebo její soH uvádí v reakci se sloučeninami obecného vzorce III,dde obecné . symboly maaí výše uvedený význam v příoomnoosi kondenzačního činidla.