HU186448B

HU186448B - Process for producing new cepheme derivatives

Info

Publication number: HU186448B
Application number: HU813746A
Authority: HU
Inventors: Bernd Wetzel; Eberhard Woitun; Wolfhang Reuter; Roland Maier; Uwe Lechner; Hanns Goeth
Original assignee: Thomae Gmbh Dr K
Priority date: 1980-12-13
Filing date: 1981-12-11
Publication date: 1985-07-29
Also published as: US4401667A; ATE13536T1; ES507829A0; GB2089346A; ES8302006A1; NO814240L; EP0054677A3; IL64427A; NZ199129A; PT74117A; DE3047082A1; CA1170652A; SU1075977A3; ES8304996A1; AR229804A1; DE3170755D1; ES513020A0; JPS57123192A; GR76948B; ZA818317B

Description

A találmány tárgya eljárás az I általános képletü új c.eféin-származékok, illetve lehetséges tautomer jeik, alkáiifémsóik, valamint ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.

Az I általános képletben A 4-hidroxi-fenil-, 2- vagy 3-tienilcsoportot jelent;

L) -Sllet általános képletü csoportot jelent, amelyben Hét '1—metil—5, (j-dioxo-1, 2, 4-Lriaziii-3-il- vagy 1 -vinil-letrazol-5-il-csoporlot vagy II általános képletü csoportot képvisel, és ebben a csoportban n értéke 1, 2 vagy 3, és

Ri hidroxil-, amino-, dimetil-amino-, aeetii-ainino-, amino- karbonil-, amino-karbonil-amino-, aniiiio-szulfonil-, amino- szulfonil-amino-, hídroxi-szulfonil-ami novagy metil-szulfonil-csoportol, valamint karboxil- vagy hidroxi-szulfonil-csoportul jelent, vagy a -ÍCHílnHi általános képletű részcsoport 2-4 szénatomos alkilcsoport;

R -NHR2 általános képletü csoport, amelyben K2 szubsztituált vagy szubsztituálatlan 3-piridil-, 2-f uril-metil-, 2-Lienil-metil-, 2-imidazolil-metil-, 3-piridil-melilcsoporlot jelent, és ezek a csoportok me— til-, hidroxil- vagy amino-szulfonil-csoporttal lehetnek szubsztituálva, és

E hidrogénatomot vagy alkálifématomot jelent.

A találmány értelmében a kiindulási vegyületekben E' jelű karboxil-védöc.soporLkétil. olyan csoportok jöhetnek számításba, amelyeket a penicillinek és ccfalosporinok területén már alkalmaztak, elsősorban észterképző csoportok, amelyek hidrogenolízissel vagy hidrolízissel vagy más enyhe körülmények között végzett kezeléssel eltávolíthatók.

A védöesoportok közül megemlíthetjük például a benzil-, difenil-metil-, tritil-, terc—butil—, 2, 2, 2-triklór-etil- vagy trimetil-szililcsoportol. Könnyen lehasadó védócsoporlok például az alkanoiloxi-alkilcsoportok, így acetoxi-mctil-, propioniloxí-metil-, 2aceloxi-etil- vagy pivaloiloxi-metil- vagy f tálidilcsoport. Az alkálifémsó elsősorban nátrium- vagy káliumaó.

Az 1 általános képletben a szénatomnál lévő csillag aszimmetria-centrumot, jelöl.

Az 1 általános képletű új cefalosporinszármazékok és a későbbiekben ismertetendő közbülső termékeik a pirimidin-gyűrűre vonatkoztatva két tautomer formában lehelnek. Elsősorban a mindenkori oldószertől és az R szubsztituens jellegétől függ, hogy az 1 és 1’ képletű alakok közül melyik van túlsúlyban.

Magától értetődik, hogy az 1 általános képlet mindig magában foglalja' mindkét tautoniert.

Az l általános képletű vegyületek a csillaggal jelölt kirali tás-centrum következtében mindkét lehetséges R-és S-konfigurációban, valamint ezek elegyeként fordulhatnak elő.

Az 1 állalnos képletü vegyületeket a következő) módszerekkel állítjuk elő.

u) Egy 111 általános képiétől 7-amino-eofalosporánsav-száinazékot - ebben a képletben D -SHet általános képletü csoport és E’ az E-re fent megadott jelentésű vagy védőicsoport - egy IV általános képletű ureidokarbonsavval - ebben a képletben A és R a fent megadott jelentésű - vagy sójával vagy reakcióképes származékával reagáltatunk.

A IV általános képiétől ureidokarbonsav reakcióképes származékaként például savanhidridjét, így k lór hangyasavból, például k lórhangyasav-etil- vagy izobutil-észterböl levezethetők, vagy rakcióképes észterét, például p-nitro-fenil-észterét vagy N-hidroxi-szukcinimid-észterét, vagy reakcióképes amidjál, például N-karbonil-iinidazolját, valamint savhalogenidjét, például megfelelő savkloridját vagy savazidjál használhatjuk. Elvileg azonban bármely kapcsolási módszer alkalmazható, amely a ű-laktáin-kémiábój ismert.

Az ureidokarbonsavat, sóját vagy reakcióképes származékát a 7-ainino-cefalosporánsav-származékkal oldószerben -40 °C és +40 °C között adott esetben bázis jelenlétéin n reagáltatjuk. Ha például az ureidoknrbc risav valamelyik anhidridjét, igy klórhangyasav-etiJ-észterreJ alkotott anhidridjét használjuk, akkor a reakciót hűtés közben, például -10 és +120 között oldószerben, például acetonban, tetrahidrofuránban, diniéül -formamid bán, kloroformban, dik lói—metánban, hcxametapolban vagy az említett oldószerek elegyében végezzük. íln például az ureidokarbonsav N-hidroxi-szűkein imid-észterét reagáltatjuk a 111 általnos képletű származékkal, akkor a reakciót előnyösen 020 °C között bázis, például trietil-amin jelenlétében oldószerben, igy diinetilforirioinidbari, diklór-metánban, dioxánban vagy ilyen oldószerek elegyében hajijuk végre.

Λ IV általános képletű ureidokarbonsav vagy sója reakcióját a 111 általános képletű vegyülettei előnyösen kondenzálószer, például N.N'-diciklohexil-karbodiiiiiirí jelenlétében hajtjuk végre.

b) Egy V általános képletü cefalosporárisavat vagy sóját - ebben a képletben A és B a fenti jelentésű - egy VI általános képletü pirimidiriszárinazékknl reagáltatjuk ebben a képletben R a fenti jelentésű és B -NCO csoportot vagy az -NIICOOH csoport reakcióképes származékát, így -NHCOC1, -NllCOBr vagy -NH-COO-CdHi-p-NOí csoport jelent, és az -NHCOCl csoport különösen előnyös.

Olyan VI általános képletű piridinszármazékok elegye is használható, amelyben B részben nz egyik, részben a másik fent rueg-21861 Ή adott jelentésű, például az -NCO és -NHC0C1 csoportot egyidejűleg képviseli.

Λ roakciót előnyösen víz és vizzel elegyedő szerves oldószer, például keton, így aceton; ciklusos éter, így tetrahidrofurán vagy dioxán; nitril, így acetonitril; formamid, így dimelil-for mamid; dimetil-szulfoxid vagy alkohol, így izopropanol elegyében vagy hexametapolban végezzük. Különösen előnyös a tetrahidrofurán és víz elegye. A reakcióelegyet pH-ját bázis hozzáadásával vagy pufferoldatlal körülbelül 2,0-9,0 pH-értéken, előnyösen 6,5-8,0 pH-értéken tartjuk.

c) Olyan I, illetve I’ általános képletü vegyületek előállítására, amelyek képletében D -SHet általános képietű csoport, egy Vll általános képietű vegyületet - ebben a képletben A és H a fenti jelentésű - egy Vili általános képietű vegyülettel - ebben a képletben Hét a fenti jelentésű és M hidrogénatomot vagy alkálifém- vagy alkáliföldfématoinol jeleni - reagáltatunk.

A VII általános képietű vegyület például 5-vinil-2-merkapto-l, 2, 3, 4-tetrazollal oldószerben, például vízben, metanolban, etanolban, acetonban, inctil-etil-ketonban, tetrahidrofuránban, acetonitrilben, etil-acetátban, diinetoxi-elánban, dimetil-formamidban, dimetilszulfoxidban, kloroformban vagy az oldószerek elegyében reagáltatjuk. Előnyösen erősen poláris oldószert, így vizet használunk. Utóbbi esetben a reakcióddal pH-értékét előnyösen 2 és 10 között, elsősorban 4 és 8 között tartjuk. A kívánt pH-értéket pufferoldat, például nátrium-foszfát hozzáadásával állíthatjuk be. A reakciókörülmények különösebb megszorítás alá nem esnek. Rendszerint a reakciót O-tól 100 °C-ig terjedő hőmérsékleten néhány óra alatt hajtjuk végre.

Az előző eljárásokkal előállított olyan vegyületekról, amelyekben E’ hidrogénatomtól eltérő csoportot jeleni, a védőcsoportot ismert módon való kezeléssel eltávolíthatjuk, így olyan vegyületeket kapunk, amelyekben E hidrogénatom és ezek a találmány értelmében egészen különlegesen előnyös végtermékek. Például egy olyan vegyületet, amelyben E’ difenil-rnetil-csoporlot jelent, anizollal és trifluor-ecetsawal kezelve az észter-védőcsoporlot lehasítjuk vagy szintén ismert módon vizes hidrolízissel távolíthatunk el egy szil il-védőcsopor tol.

Azokat az I általános képietű vegyületeket, amelyek képletében E nátrium- vagy kálium-kationt képvisel, az olyan megfelelő I általános képietű szabad sav, amelynek képletében E hidrogénatom, megfelelő aóképző ionnal való reagáltatásával állítjuk elő.

A fenti átalakításhoz a penicillinek és cefalosporinok kémiájában szokásos nátrium-etil-hexanoáttal való reagáltatás vagy a nátrium-hidrogén-karbouáttal való reagáltatás, majd ezt követő fagyasztva szárítás alkalmas többek között.

Megfelelő kiindulási vegyületek felhasználása esetén az 1 általános képietű vegyületeket racemálkénl vngy az egyee izomerek alakjában állíthatjuk elő. lia a végterméket D, L-formábun kapjuk, a tiszta D- L-diaszlereoizomerek nagynyomású preparatív folyadékkromatografálással (HPLC) állíthatók elő. A találmány felöleli a racemátokal és az izomereket is.

A IV általános képletü ureidokarbonsavak, a VI általános képletü piriinidinek, valamint a Vll általános képietű cefalosporinok az irodalomból ismertek; ezeket a vegyületeket a 29 24 296 számú német szövetségi köztársasági nyilvánosságrahozatali irat ismerteti.

Megállapítottuk, hogy az I általános képietű vegyületeknek értékes farmakológiai tulajdonságaik vannak és jól elviselhetők.

A találmány szerinti hatóanyagokat az ember- és állatgyógyászatban helyi és szervi fertőzések megelőzésére és kezelésére használhatjuk. Λ találmány szerinti vegyületekkel megakadályozható, illetve meggyógyítható megbetegedések közül például megemlíthetjük a légzőszervek, a garatüreg és húgyutak betegségeit: a vegyületek elsősorban garatgyulladás, tüdőgyulladás, hashártyagyulladás, vesemedencegyulladás, fülgyulladás, hélyaghurut, szívbelhártyagyulludés, hörghurut, Ízületi gyulladás és általános szervi ferLőzés ellen hatásos. A vegyületeket szervetlen vagy szerves anyagok, elsősorban szerves anyagok, például polimerek, kenőanyagok, színezékek, szövetek, bőr, papír és fa, valamint élelmiszer tartósítására is felhasználhatjuk.

Az említett felhasználási lehetőségek annak köszönhetők, hogy az 1 általános képletü vegyületek in vitro és in vivő is hatnak a káros mikroorganizmusokra, elsősorban Gram-poziliv ós Gram-negatív baktériumokra és baktériumszerű mikroorganizmusokra, és különösen széles hatásspektrumukkal tűnnek ki.

A találmány szerinti cefnlosporin-származékokkal például helyi és/vagy sziszlémikus betegségek kezelhetők és/vagy megakadályozhatok; ezeket a betegségeket például a következő kórokozók vagy kórokozó együttesek idézhetik elő:

Microeoccaceae, így Slaphylokokkuszok, Lactobacteriuc.eae, így Slreplokokkuszok, Neisseriaceae, igy Neisseriák,

Corynebaetériacene, így Corynebaktériumok, Enterobaeteriacene, igy a kolicsoportba tartozó Escher iehia- baktériumok,

Klebsiella-bak tóriumok, például K.pneumoniae, a Proleus-csoporlba tartózó Protea-baktériuinok, igy Proleus vulgáris,

Suliuonella-baktériumok, például S.thyphimurium,

186418

Shigella-baktériumok, például Shigella dysenLeriae,

Pseudomonaa-baktériumok, például Paeudomonas aeruginosa,

Aeromonas-baktériumok, például Aeronionaa lique fuciciiR,

Spirillac.eae, például Vibrio-baktériumok, így Vibrio cbolerae,

Parvobaeleriaceae vagy Brucellaceae, így Pás Leu rella-bak tóriumok,

Brucelia-bak tóriumok, így Brucella aborlus, Haemophilus-baktóriumok, például Haemophilus influenzáé,

Bordetella-baktériumok, például Bordetella pertussis,

Moraxella-baktériumok, például Moraxelia lacunala,

Bacteroidaceae, így Bacteroides-baktériumok, Eusiforme-buklériumok, így EuaobacLerium fusifornie,

Sphaeropliorus-baktóriumok, például Sphaerophorus necrophorus,

Bacillaceae, így aerób spóraképzők, például Bacillus anthracis, anaerob spóraképző Chlostrídiák, például Chlostridium perfringens,

Spiroehaetaceae, így Borrelia-baktériumok, Treponema-baktériumok, például Treponema pallidum, beptospira-bak tóriumok, például Leptospira interrogans.

A fenti kórokozók felsorolása csak példaként szolgál és nem tekinthető korlátozónak.

A következőkben néhány jellegzetes, különösen jó hatású l általános képletű vegyületet ismertetünk:

7/)-(D-crl 3-(4-hidroxi-2-/3’-piridil-metil-amino/-5-piriniidinil)-ureido]-p-hidroxi-fenil-acelamido)-3-| (l-/2'-hidroxi-etii/-tetrazol-5-il)-tiometil l-cef-3-éni-4-karbonsav-nátriumsó, 7/)-| D-cr-l 3-(2-/5’-amÍno-szulfonil-2’-tienil-iiielil-amin<)/-4-hidroxi-5-piriniidinil,-ureido|-p-hidroxi-fenil-acet-amidul-3-l l-/2'-hidroxi-etil/-letrazol-5-Íl)-tionielil |-cef-3-ém-4-karbonsav-nátriumsó,

7/)-(D-oc-| 3-(2-/5’-amino-szulfonil-2’-tienil-iiietÍl-nmi-no/-4-hidroxÍ-G-pirimidinil)-ureidoJ-p-hidroxi-fenil-acel-amid<j)-3-| (l-viniltelrazol-5-ii)-tionietil |-cef-3-ém-4-karbonsavnátriumsó,

7/) -1 D,L-13-(2-/5’-amino-szulfonil-2’-tienil-melil-amino/-4-hidroxi-5-pirímidinil)-ureidol-2-Uenil-acetil-amido)-3-f (2’-hidroxi-etil)tetrazol-5-il)-tiometil J-cef-3-éin-4-karbonsav-nátriumsó,

7fl -(D-cc-[ 3-(4-hidroxÍ-2-/4’-nietil-2’-iinidazolil-melil-ainino/-5-pÍriniidÍnil)-ureidol-p-hidroxi-fenil-aeetamido)-3-| (l-/2'-hidroxi-elil/-tetrazol-5-il)-tiometil |-cef-3-ém-4-karbonsav-nátriunisó,

7/)-( D-cr-I 3-(2-/5’-aniino-szulfonil-2’-tienil-nietil-afnino/-4-hidroxÍ-5-pirimidinil)-ureido|-p-hidroxi-fetiil-acetamidol-3-l (l -/2’-amino-karbonil-etil/-tetrazol-5-il,-tiometill-cef-3-ém-á-karbonsav-nátriunisó,

7fl-(D-<t-f3-(2-/2’-furil-melil-aHiino/-4-hidroxi-5-pirimidinil)-ureido]-p-hidroxi-fenilscetainido}-3-[(l-/2^,-metil-szulfonil-etn/tetrazol-5-il)-lionieLill-cef-3-ém-4-karbonsavnátriunisó.

A találmány szerint /)-laktám antibiotikumok hatékonyságát például a következő vizsgálatokkal mutatjuk be.

1. In vitro vizsgálat

A vizsgálatokhoz a mikroLiter rendszerben alkalmazott sorozalhígitásos módszert használtuk. Az anyagok bakteriosztatikus hatékonyságát folyékony közegben vizsgáltuk. A bakteriosztatikus hatást a következő koncentrációkban vizsgáltuk: 128, 64, 32, 16, 8, 4, 2, i, 0,5, 0,25, 0,12, 0,06 pg/ml.

A következő összetételű táptalajt alkalmaztuk: 10 g peptori, 8 g huskivonat-oxoid, 3 g nátrium-klorid, 2 g szek-nátrium-foszfát keverékét desztillált vízzel 100 ml-re kiegészítettük (pH 7,2-7,4). Az elsődleges tenyészet kora körülbelül 20 óra volt.

A csíraszuszpenzió beállítását Eppendorf-féle fotométerrel, (reagensüveg-átniérő 14 mm, szűró 546 ríni) bárium-szulfát összehasonlító szuszpenzió zavarosodása alapján végeztük. A szuszpenziót bárium-szulfát zagyból készítettük, amelyet 3,0 ml 1%-ob bárium-klorid oldatnak 97 ml 1%-os kénsavhoz való hozzáadásával állítottuk elő. Λ beállítás után a Streptococcus Aronsont 1:15 arányban és a többi mikroorganizmust 1:1500 arányban vizes nátrium-klorid oldattal tovább hígítottuk.

mg mindenkori anyagot 10 ml-es méróloinbikba mértünk, majd oldószerrel jelig felöntöttük. A további hígítási sort desztillált vízzel vagy a mindenkori oldószerrel állítottuk elő.

A inikrotiler lemezek mélyedésébe 0,2 ml tápközeget, 0,01 ml mindenkori hígított anyag >1 és 1 csepp (0,01 ml) baktérium-szuszpariziót helyeztünk és 18-20 óra hosszat 37 ’C-on tenyésztettünk. Oldószerrel kontrollt is beállítottunk.

Λ leolvasást makroszkopikusan végeztük és a mindenkori hatáskonccnlrációt (a legkisebb, még bak Leriosztutikus hatású koncentrációt) határoztuk meg.

A következő mikroorganizmusokkal végeztük a vizsgálatot: Staphylococcus aureus SG 5:1, Exherichia coli ATCC II 775, Pseudomanas aeruginosa Hamburgensis és Pseudomonus aeruginosa BC 19, Sorratia marcescens ATCC 13 880, Klebsiella pneumoniae ATCC 1U 031 és BC 6, Proteus mirabilis BC 17, Proteus rettgeri, Enterobacter cloacae ATCC 13 047, E. coli R+TEM (fl-laktamáz hordozó).

Az I. táblázatban 0 találmány szerinti vegyületek következő jellegzetes képviselőinek legkisebb gáLlási koncentrációját (L.GK) adjuk meg:

18C448

Α 7β-{ϋ-«:-| 3-(4-hidroxi-2-/3’-piridil-metil-aniino/-5-piriniidinil)-ureido |-p-hidroxi-fenil-acetamido)-3-[ (l-2'-hidroxi-etil)-tetrazol-5-il)-tiometil |-cef-3-ém-4-karbonsav-nátriumsó, 5

B 7/)-( D-rc-J 3-(2-/5’-aniÍno-Kzulfoiiil-2’-lÍenil-metil-amino/-4-hidroxi-5-pirimidinil)-ureidol-p-hid roxi-feriil-acelaiiiido)-3-| (1-/2^,-hidroxi-etil/-teLrazol-5-il)-tiometil)(:(íf-3-éni-4-karbonsav-nátriuijiHÓ, 10

C 7/>-(D-ef-| 3-(2-/5’-ainÍno-szulfonil-2'-t)eniJ-meliI-amino/-4-hidroxi-5-pirimidinil)-ureido)-p-hidroxi-fenil-acetamido)-3-| (1-/2*-ainino-knr b^>πil-eLil/-tetrazol-5-il)-tionleLilJ-cef-3-ém-4 -karbonsav-nátrium- 15 só,

7a-(l)-tf-13-(2-/2’-furil-melil-amino/-4-hidroxi-5-pirimidinil)-ureido]-p-hidroxi-fenil-acelamido|-3-| (l-/2’-metil-szulfonÍl-etil/-Letrazol-5-il)-Liometill-cef-3-ém- 20 4-karbonsnv-nátriumsó.

Összehasonlító anyagként cefuroxim szolgált.

Az akut loxicitást a vegyületek perorális vagy szubkután beadásával patkányokon nö- 25 vekedö adagokkal határoztuk meg.

Az LDso az az adag, amelynek beadására az állatok 50%-a 8 napon belül elpusztul. Az összes vegyület LD50 értéke perorális beadás eseLén 4 g/kg fölött volt, szubkután beadás esetén 2 g/kg főlöLt, azaz a gyakorlati alkalmazás szempontjából nem loxikusak.

A találmány ezerinti vegyületek egy részét in vivő egereken mesterséges fertőzés esetén vizsgáltuk. Kórokozó baktériumként E. coli ATCC 11 775 törzsei használtunk. A fertőzést intraperitoneális úton 0,2 ml baklérium-szuszperízióval (5% mucinnal) idéztük elő. Ez körülbelül 1,4x10® E. coli/egér menynyiségnek felel meg. Nőstény NMK1 egereket 10-10 állatból álló csoportra oszlottunk, kél csoportot nem kezeltünk, a többi csoportot a mindenkori cefalosporin különböző adagjával szubkután az KD50 érték (az az adag, amelynél az állatok 50%-a életben marad) meghatározásához kezeltük. A kezelést egy ízben a fertőző injekció beadása után egy órával végeztük. A megfigyelési idő 7 napig lartott. A vizsgálat eredményét a fent felsorolt vegyületekkel α 11. táblázatban ismertetjük.

1. táblázal

Legkisebb gátlási koncentráció (pg/ml)

Ve- gyü- let	SLaph. aureus SG 51)	E.coli Al'CC 11775	l’seud. Hbg.	Pseud. BC 19	Serr. marcesc. ATCC 13880	Kl.pneum. ATCC 10031	Kl.pneum. BC 6	Prot. niimb. BC 17	Prot. rétig.	Ént. eloac. ATCC 13047	E.co- li K+ TEM
A	.1	0.12	8	4	0.25	0.25	0.5	0.12	0.5	0.5	8
B	l	0.0G	4	2	0.25	0.12	0.25	0.12	0.25	0.25	4
c	1	0.12	4	4	0.5	0.25	0.25	0.25	0.5	0.25	4
ü	0.5	0.25	8	8	0.5	0.25	0.5	0.25	1	0.5	8
cef- ur- oxim	1	8	>128	>128	8	2	4	0.5	2	32	4

II. Táblázat

In vivő hatás egereknél

E.coli fertőzés (szubkután beadás)

Vegyület	EDso (mg/kg)
A	0.9
B	0.4
C	0.7
υ	1-2
Cefuroxim	>100

A találmány további tárgya eljárás emberek és állatok fertőzéséé megbetegedéseinek kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására.

Az előnyös gyógyszerkészítmények tabletták, drazsék, kapszulák, granulátumok, kúpok, oldatok, szuszpenziók, emulziók, kenőcsök, gélek, krémek, púderek és permetek. Az I általános képletű hatóanyagot vagy hatóanyagok keverékét előnyösn 5-500 mg/kg testsúly, előnyösen 10-200 mg/kg testsúly adagban 24 óránként adjuk be, adott esetben több egyszeri adagban. Az egyszeri adag körülbelül 1-250 mg/kg testsúly, előnyösen 1060 mg/kg testsúly hatóanyagot vagy hatóanyag-keveréket tartalmazhat. Esetleg célszerű az említett adagoktól eltérni a beteg jellegétől és testsúlyától, a megbetegedés jellegétől és súlyosságától, a beadás módjától és a gyógyszerkészítmény formájától, valamint az időponttól, illetve a beadások közölt eltelt időtől függően. Esetenként elegendő lehet, hogy a fent megadott adagnál kevesebbet alkalmazzunk, más esetekben a megadott hatóanyag mennyiség túlléphető. A mindenkori szükséges kedvező adagolást és a hatóanyagok beadási módját a szakember szakis-511 ineretei alapján könnyen megállapíthatja.

A takarmány-adalék ként való felhasználás esetén az új vegyületeket a szokásos koncentrációban és készítmények alakjában a takarmánnyal, illetve takarmány készítménynyel vagy az ivóvízzel együtt adhatjuk be.

Ezzel megakadályozható a Gram-negatív és Gram-pozitiv baktériumokkal való fertőzés, illetve kezelhető, továbbá gyógyítható, továbbá az állatok gyarapodása és a takarmány hasznosítása is javítható.

A következő példákban közelebbről ismertetjük a találmány szerinti eljárást anélkül, hogy a találmányt ezekre korlátoznánk.

1. példa

Λ -1 Ü-if-13- (2/5’-amino-szulfonil-2’-tienil-nietil-amino/-4-hidroxi-5-pirimidinil)- 20 -ureido |-p-hidroxi-fenil-aceLamidol-3-r(l-/2’-hidroxi-e til/-tetraz-ol-G-ill- tiometil J-cnf-3-ém-4-kar bon sav-nátriumsó

2,72 g (0,005 mól) 0-«-|3-(2-/5’-amino- 25

-szulfonil-2'-tie njl-nietil-annrio-4-hidroxi-5-pirimidinil)-ureido|-p-hidroxi-fenil-ecelsaval feloldunk 30 ml vízmentes dímetil-formaniidban, majd hozzáadjuk 2,02 g (0,005 mól) 7arnino-3-l (J-/2’-liidroxi-etil/-lel razol-5-il)- 30

-tionieLiU-cef-3-ém-4-karbon«av-difenil-Hietil-észter 30 ml v ízmentes mól ilén-kloriddal készült oldatát. Ehhez az oldalhoz jeges hűtés közben 1,13 g dieikloliexíl-karbodiimidel adunk és 2 óra hosszat 10 C-on, majd 6 óra 35 hosszal szobahőmérsék leien keverjük. Vékonyré teg-k roma lograíá lássál kimutatható, hogy a kiindulási anyagok közel teljesen elül.

tűntek. A reakeióelegyet szűrjük és a szüredéket vákuumban szárazra pároljuk, 2 ízben 50-50 ml metanollal, majd 100 ml metilén-kloriddal alaposan összekeverjük. A vissza5 maradó szilárd terméket leszivatjuk és éterrel alaposan mossuk. A vékonyréteg-kromatogramon (melilén-kloridlmetanol 4:1) a kiindulási vonalnál maradó csekély szennyeződés eltávolítására a terméket kovasuvgél-osz10 lopon kromatografáíjuk. Az észter kitermelése: 3,46 g (65,5%).

Λ kapott terméket kevés metilén-kloridban szuszpendáljuk és jeges hűtés közben 30 percig 2 ml anizollal és 10 ml trífluor15 ecetsavval keverjük, miközben oldat képződik. Ezután 2 ízben 50-50 ml toluolt adunk hozzá, és minden alkalommal vákuumban szárazra bepároljuk, étert adunk hozzá és ieszívatjuk.

A nátriumsó előállítására az elegyel kevés dimetil-forinaidban oldjuk, számított mennyiségű nálriuiii-elil-hexunoál metanolos oldatát adjuk hozzá, majd éterrel elegyítjük. A kivált terméket leszivatjuk, éterrel gondosan mossuk és vákuumban szárítjuk.

A nátriumsó kitermelése (a cefalosporin-származék kiindulási anyagra vonatkoztatva): 2,71 g (61%).

ÍR spektrum: 1760, 1655, 1615, 1550 cnr¹.

NMR spektruma (DMSO + CD3OD) ppm-ben: 3,55 (m, 211), 3,75 (m,2H), 4,2-4,6 (m,2+2+2H), 4,90 (d, 111), 5,45 (s.lll), 5,65 (d,JH), 6,75 (d,21I), 7,0 (d,lll), 7,25 (d,211), 7,40 (d,lli),

8,15 (s.JH).

Az J. példában leírtakkal analóg módon eljárva állítjuk elő a 111. táblázatban felsorolt 1 általános képletű cefalosporinok nátrium sóit.

táblázat

Példa száma	A	R	Ü	ir-Speklrum em^-1	NMR-spektrum (DMSO + CDjOD) ppm
2	^H0ö		-^s- í. én=CH₂	1760	3,55(m,2H), 4,3O(m,4H),
		H	1655	4.95(d, 111), 5,35-5,90(ni,41l),
		1150	6,65-7,0 (m,4H), 7,25(d,2H), 7,40(d,lH), 8,15(s,lH).

			N—-ΓΙ
3		-n-CH₂-Quo₂i.n₂	-^s- V	1760 1640	3,ü(m,2H), 3,55(m,2H), 4,25(m, 4J1 5,Ö(d,lll), 5,45(s,)ll),
		H	CH₂C00H n·—-rí -s-(^ Jl NI 1		5,65(d, 111), 6,75(d,21i), 6,95 (d,IH), 7,25(d,2H), 7,40 (d,ll-l), 8,10(s,lH).
4	O-D.L	-K-CH₂-^^-S0₂KH₂ H	1765 1660	3,55(m,211), 3,80(m,211), 4,2-4,6(111,611), 4,95(dd, 111,, 5.55(dd,lH),5,75(s,széles,lH), 7,0(m,4ll), 7,3-7,5 (m,211), 8,15(s,IH>.
CH₂CH₂0H fi-II
-khch₂-^J^
5	0-O-	1760. 1655	3,60(m,2H), 4,7O(m,4H), 4,95(d,lH),5,30-5,90(in,4(1),
			cí-:=c:í,		6,75(d,2H),7,3O(m,3H),
			d.		7,7(m,JH), 8,l(s,llt), 8,5(111,211).

-613

6. példa

7-3-(2-5’-amino-szulfonÍl/2’-tÍenil-nielil-amino/-4-liidroxi-5-piriiiiidinil)-ureido)-p-hidrüxi-fenil-acetamido 1-3-1 (1-/2’-niliirio-elil/~lelraz<>l-5-il)-lioiiieliI l-cef-3-éiii-4-karborisav-nátriumsó

Az 1. példával analóg módon járunk el, az ott alkalmazott ureido-karboneavból kiindulva, valamint egyenértékű mennyiségű 7-aiiiino-3-Ι (1 -/2’-terc-butoxi-karbonil-amino-elil/-letrazoI-5-il)-tionielil|-cef-3-ém-4-karbonsav-difenil-metil-észlert alkalmazva. A védöcsoportok lehasíLása és a nálriumsó képzése után a kitermelés 43,5%.

Infravörös spektrum: 1760, 1675,

1600 cin·'.

NMR spektrum (DMSO + CDaOD) ppm-ben: 3,15 (m,2H), 3,55 (m,2H), 4,35 (m,6H), 4,95 (d,1H), 5,55 (s.ill), 5,70 (d.lll), 6,75 (d,2H), 7,05 (d.lH), 7,25 (d,211), 7,4 (d,lH), 8,15 (s,lll).

7. példa

7-lD-o--f3-(4-Hidroxi-2-/4^,-melil-2’-in)idazolil-metil-amino/-5-pírimidÍnil)-ureido{-p-hidroxi-fenil-acetainidol-3—((1-/2’acetil~amino-etil/-tetrazol-5-il)-tioinelill-cef-3-ém-4-karbo»sav-nátriumsó

830 mg (0,002 mól) D-cc-f3-(4-hidroxi-2-/4'-metil-2'-iiiiidazolil-meLil-amino/-5-pirimidinil)-ureido]-p-bidroxi-fenil-ecetsav 20 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült oldatához 0,2 g N-metil-morfolint adunk. Az oldatoi -15 ’C-ra lehűtjük és hozzácsepegletjük 0,22 g klór-hangyasav-etil-észter 5 ml metilén-kloriddal készült oldatát. A kapott elegyet 45 percig ezen a hőmérsékleten tartjuk. Ezután -15 0-on hozzácsepegletjük 1,J2 g (0,002 mól) 7-amino-3-l (l-2’-acelil-ainino-elil/-Lelrazol-5-il)-tioinetil]-cef-3-ém-4-karbonsav-diferiil-inetil-észter 20 ml vízmentes metilén-kloriddal készült odalát. Egy óra hosszat -10 ’C-on keverjük, majd hagyjuk lassan szobahőmérsékletre melegedni. Az oldatot vákuumban szárazra bepároljuk és az

I. példában leírt módon feldolgozzuk. Az észler-védőcsoport lehasítása szintén az 1. példával analóg módon történik. A nátriutnso kitermelése 900 mg (54%,

Infravörös spektruma: 1760, 1650, 1610,

1550 cm'¹.

NMR spektruma (DMSO + CD.iOD) ppm-ben: 1,85 (s,311), 2,1 (s,3H), 3,6 (in,2 + 2H), 4,2-4,5 (rn,2 + 2 + 2H), 5,05 (d,lH), 5,45 (s,lll), 5,65 (d.lH), 6,75 (in,2 + IH), 7,25 (d,2H), 8,10 (s,lH).

8. példa

Az 1. példában alkalmazott 495 mg (0,001 mól) ureido-karbonsav felhasználásával a 7. példában leírtakkal analóg módon N-inetil-tnorfolin és klór-hangyasav-etil-észler segítségével állítjuk elő az aktivált anhidridet.

Másrészt 410 mg (0,001 mól) 7-amino-3-| (1bidroxi-Bzulfonil-iuetil-letrazol-5-il)-liomelill-cef-3-ém-4-kar bonsav 20 ml vízmentes aceio-nilrillel készült oldalához 600 mg N,0bisz-trimetil-szilil-acetaiiiidot adunk, mire ol30 dat képződik. Ezt az oldatot -15 ’C-ra lehűtjük és ezen a hőmérsékleten az előző oldathoz hozzácsepegtetjük. Ezután az elegyet 10 ’C—on 1 óra hosszat, majd +10 ’-on szintén egy óra hosszat keverjük. Ezután hozzá35 adunk 2 ml metanolt és az oldatlan anyagot kiszűrjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot 40 inl vízben felvesszük és 7,0 pH-értékre állítjuk. Ezen a pll-érléken 2 ízben etil-acetáttal kirázzuk. A vizes fázist jeges hűtés közben híg sósavval 2,9 pH-értékre állítjuk, a kivált terméket Íeszivatjuk, kevés vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk. Kitermelés 445 mg (57%).

Infravörös spektruma: 1760, 1660,

1600 cm¹.

NMR spektruma (DMSO + CDjOD) pprn-ben: 3,60 (in,2H), 4,25-4,45 (m,4H), 5,0 (m,3H) 5,55 (s,lH), 5,70 (d.lll), 6,75 (d,211), 7,0 (d,JH),

7,25 (d,2H), 7,45 (d.lll), 8,15 (s.JH).

A 7. és 8. példákban leírtakkal analóg módon állítjuk elő a következő táblázatban felsorolt l általános képletü cefalosporinokat (IV. táblázat).

IV. táblázat

Póldu szRina	A	lí	D	lií-spek truin cm*¹	NMR-spek tr um (DMSO+CTbOD) ppm
9	Η0-ΛΛ-		-S-Ö	1760	3,0(m,2H), 3,6{m,2H),
	\s=/		ur	1660	4,2-4,5(m,6Jl), 4,95 (d,lll),
			CH-CHjjNHCOKHj,		5,4(s,lH), 5,65(d,lH),
					6,3(m,2H), 6,75(d,211), 7,25(d,2H),7,45(s,lH), 8,l(s,Jll).

-715

IV. táblázat

1)	1 lf spek 1 rum	NMlf- spek Iriim
	r nr¹	(PMSO+í:d»od)	)} j jn

ch₂ch₂oh

1760

1650

1610

HO-6 \

HO-

CH₂CH₂CONH₂

^C2^H5 iíh/-N q

S0₂NH₂

UH

I

S0₂NH₂

I

CH₂CH₂0H

ch₂conh₂

1760

1665

1600

1760

1650

1760

1660

1760 1655

3,55(1.1,211), 3,8(m,2H), 4,2-4,5 (m.öH), 4,95(d,lH),

5,4O(s,lH), 5,6(d,lH), 6,75(d,2H), 7,25 (m,3H), 7,65(m,lH), 8,1(b,1H), 8,45(iii,2ll).

2,l(s,3H), 2,5(m,2H),

3,60(ni,211), 4,3(in,611), 5,0(d,lH), 5,4O(s,lH), 5,60(d,lH), 6,75(i«,3Il), 7,25(d,2H), 8,O5(s,lH).

l,0(t,3H), 2,O5(s,3H), 3,55(m,2H), 4,3(m,6H),

4,90(d,Hl), 5,4O(s,lH), 5,65(d,lH) 6,7-6,9(ni,2 + 111), 7,25(d,2H), 8,10(s,iH).

3,5(m,2H), 4,3(m,6H), 4,951(1,111), 5,45(s,lH), 5,65(d,lH), 6,75(d,2H), 7,25((),211), 7,4(111,111), 8,05(s,lH),8,2(m,2H)

3,65(m,2H), 4,3-4,8(ni,4H), 4,95(d, 111) 5,45(s,lH), 5,65(d,lH), 6,75(d,2H), 7,25(d,211), 7,4(ni,lH), 8,05(s, Ili), 8,2(m,2H)

15. példa 35

7-11)-η-1 3-(2-/5’-íiiiiir)(>-HzulfonÍI-2’-lionil-melil-aiiniio/-4-hidroxi-5-pirimidinil)-ureido |-p- hidroxi- lenil-ace tani idő 1-3-1 (l-/2’-dimel.il-amÍno-etil/-telrazol-5-íl)-tio- 40 itkíIíI |-ctif-3-éni-4-karboiiKnv-nátriunisó

2,72 g (0,005 mól) D-cr-|3-(2-/5’-aniino-szulfonil-2’-lieriiJ-meLil-aniino/-4-hidroxi-5-pirimidinil)-ureido)-p-hidroxi-fenil-ecetsav- 45 hói és 1,36 g 7-Hiiiirio-cefaloeporáriBJivbóJ kiindulva a 8. példában leírtakkal analóg módon eljárva 2,08 g (57%) 7—(IJ—te—13-(2-/5’-aiiiino-szulfonil-2'-tienil-inetil-ainino/4-hidroxi-S-pirjinidinil)-ureid(> l-p-hidroxi-fenil- 50 -acetamido)-3~aceloxi-inetil-tíef-3-óm-4-karbonsaval úJh'lurik elő.

500 mg fenti cefalosporint 20 ml foszforsav-pul feroldal bari 6,3 pll-értékben 200 mg 1 -(2’-dinielil-amino-etil) -5-mer kapto-lelrazol- 55 lal 6 órn hosszat nilrogéngáz alatt 70 C-on melegítünk, miközben a pH-értőket 6 és 6,5 közölt tartjuk. Ezután a reakcióelegyet. lehűtjük, a kevés oldatlan anyagot kiszűrjük és 2 ízben etil-acetáttal kirázzuk. Ezután 60 hűtés közben sósavval 2,8 pH-értékre állítjuk. A kiváll termekéi, leszívatjuk, kevés vizzel mossuk és szárítjuk. A maradékot szokásos módon átalakítjuk nátriumsévá. Kitermelés 64%.

Infravörös spektruma: 1760, 1660,

1600 cnr*.

MMlf spektrumú (DMSO + CDnOD) ppm-ben: 2,35 (s,6H), 2,80 (m,2H>, 3,60 (m,2H), 4,30 (ιιι,ΟΗ), 4,95 (d,lH), 5,45 (s.lll), 5,65 (d,lH), 6,75 (d,211), 7,05 (d,iH), 7,30 (d,2H), 7,45 (d.lll), 8,15 (s.lll).

16. példa

7ö -1 D-λ-1 3-(2-/5’-Ainino-szulfonil-2’-tienil-nietil-amÍno/-4-liidroxi-5-pÍrimidinil)-ureidol-p-hidroxi-fenil-acelaiindo)-3-| (1-inelil-5, 6-dioxo-l, 3, 4-triazin-2-il)— liomct.il |-cef-3-ém-4-kar borisav-nátriumáé

A 15. példában leírtakkal analóg módon járunk el, az ott alkalmazott cefaiosporin-Bzármazék, valamint 4-metil-2-merkapto-5, 6-dioxo-l, 3, 4-1 riazin alkalmazásával. Kitei— melés 66,5%.

Infravörös spektruma: 1760, 1670,

1600 cm'¹.

NMlf spektruma (DMSO + ODaOD) ppm-ben: 3,55 (m,2H + s,3H), 4,35 <m,4H), 4,90 (d,lH), 5,50 (s.lll), 5,65 (d.lll), 6,75 (el,211) 7,05

-817

18C44S (d,lH), 7,25 (d,2H), 7,40 (d,Ul), 8,15 (s,lH).

A 15. példában leírLakkal analóg módon eljárva állítjuk ele, az V. táblázatban felsorolt általános képletű cefalosporin-sziirinazékokát.

V. táblázat

Példa száma	Λ	R	0 1 c	R-spektrum nr*	NMR-Kpektrum (DMSO+CD’OD) ppm
17	H0-^>-		ri—ii -3-1 \|	1760 1665	3,55(m,211), 4,35(m,4H), 4,8-6,1 (m,2 + 111), 5,4(η,1Η),
			1600	5,6(d,lH), 6,25(m,2H),
			CH,IJHSO,H		6,75(d,2H), 7,25 (d,2H),
					7,4O(s széles,IH), 8,10 (8,111).
18	“0-Ö-	-ΝΗ0Η₂-ζ J	L> 1 tn 1	1760 1650	2,15(8,311), 3,65(m,2H), 4,35-4,80(m,6H), 4,95<d,lH),
		1 H	1 CH₂C0RH₂ N-N -s-U	1610	5,35(b,1H), 5,60(d,lH), 6,75(in,3H>, 7,25(d,2H), 8, JO(b, lil).
19	ho-Q-	1	1760	2,15(s,3H), 2,85(s,3H),
		1 .	1660	3,5-3,8(111,411), 4,3(m,6H),
		ή	1 CH₂CH₂S0₂CH₃	' 1155	4,95(d,lH), 5,4O(s,lH), 5,6U(d,IH), 6,75OII,311), 7,25(d,2H), 8,10(s,lH).
20	^hoO	-KHC \	-JOÍ	1 1760	3,1-3,7(m,4H), 4,4(m,6H),
			1»	1650	5,0((1,111), 5,45(s, 1)1),
		<1	£ C. c.	1160	5,65(d,lH), (i,75(d,2H), 7,25(m,3Jl), 7,65(m,lH), 8,l(s,lH), 8,50(in,2H).

21. példa

7β-( 3-(2-/5’-Aniinoszulfonil-2’-tienÍI-!iielil-ainilio/-4-hidroxi-5-pír í midiin!)- 35 -ureido |-p-hidroxi-feníl-aeetaiiiido|-3-l (1 -/2’-hidroxÍ-etil/-lelrazol-6-il)-tiometil I-cef-3-em-4 -kar bon sav-nátri umsó

1,35 g (0,005 mól) 5-amino-2-(5’-amino- 40 ~szulfottil-2’-tienilnietíLainino)-4-hidroxi-pirÍmidinl 50 ml vízmentes tetrahidrofuránban körülbelül 3 ml dieLiianuno-trimetÍlszilánnal oldódásig forralunk. Ezután vákuumban szárazra bepároljuk, 50 ml vízmentes telrabid- 45 rofuránban oldjuk, és az oldatot jeges hűtés közben hozzár,sepegletjük 0,53 g (0,005 mól) foszgönhez Hl ml vízmentes lelrahidroruránban. 30 percig 0 ’C-on keverjük, majd vákuumban szárazra hepároljuk és a maradó- 50 kot körülbelül 30 ml vízmentes tetrahidrofuránban felvesszük (1. oldat).

2,53 g (0,005 mól) 7-(b-nc-aiiiirio-p-hidroxi-fenil-acel amido)-3-1 l-(2’-liidroxi-elil-letrazol-5-il)-tininél il |-<ef-3-ém-4-kai· bonsavat 55 ml 80%-os vizes lolrahidroluránban n náLriuiuhidroxid oldat hozzáadásával (pl) 8) oldunk. Jeges hűtés közben a pH 8-értéken tartása mellett hozzáadjuk az I. oldatot. Eg.v óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, 60 vizet ailunk hozzá, a lel rnhidrofuránl eltávolítjuk, etilíievlállal extraháljuk és a vizes fázist jeges hűtés közben 2 n sósavval 2,6 pll-értékre beállítjuk. A kivált terméket kiszül— jük, szárítjuk és számított mennyiségű etil — 1 exánsav-nálriumsóval diuietilforniainid és éter elegyévei nátriumsóvá alakítjuk. Kitermelés: 2,44 g (51%).

IR-spektrum: 1760, 1655, 1615, 1550 cm'¹.

NMR-spektrum (DMSO + CDjOD) ppm: 3,55 (m,2H), 3,7 5 (in ,2H), 4,2-4,6 (m,2 + 2 + 2H), 4,90 (d,lH), 5,45 (s,lH), 5,65 (d,lH), 6,75 (d,2H), 7,0 (d,lH), 7,25 (d,2H), 7,40 (d,lU), 8,15 (s,lH).

Az 1, és 1’ általános képletű vegyületek a szokásos gyógyszerkészítményekké, például tablettákká, drazsékká, kapszulákká vagy ampullákká dolgoz.halók fel. Felnőttek egyszeri adagja általában 50-1000 mg, előnyösen 100-500 mg, a napi adag 100-4000 mg, előnyösen 250-2000 mg.

i. példa

7ü -(O-ic-l 3-(4-Hidroxi-2-/3’-piridil-metil-amiiio/-5-piriniidinil)-ureidol-p-hidroxi-fen il-ace tani idő)-3-1 (l-/2'-hidroxi-etil/-tetrazol-5-il)-lioinetil l-cef-3-ém-4-karbonsav-iiátriumsót tartalmazó tabletták kg hatóanyag, 5 kg tejcukor, 1,8 kg buígoiiyaketnényílő, 0,1 kg iiiagncziuniszLearát és 0,1 kg talkum keverékét szokásos módon olyan tablettákká préseljük, amelyek mindegyike 200 mg hatóanyagot tartalmaz.

-919

180148

II. példa

7b -1 D-«.-l 3-(4-Hidroxi-2-/3’-piridíl-metil-amino/-5-pirimidinil)-uri;ido|-p-bidroxi- fenil-acél a in idol- 3-1 (l-/2’-liidroxi-elil/leti'azol-5-il)-t iomclil |-cef-3-ém-4-karbonná v-riúlriuiiiHÓl tartalmazó drazsék

Λζ I. példával analóg módon tablettákat préselünk, és ezeket cukorból, burgon.vakeincnyitőből, lalkuiuból és tragantból álló bevonattal látjuk el.

III. példa

7/)-(D-cr-l 3-(4-iIidroxi-2-/3’-piridil-metil-amirio/-5-pir iniidinil )-ureido|-ρ-hid roxi-fenil-acetaniidol-3-l ( l-/2’-bidroxi-elil/—tel razol-5-il)-tiometill-cef-3-éiu-4-karbonsav-rirítriumsót tartalmazó kapszulák kg hatóanyagot szokásos módon kemény zselatin kapszulákba töltünk és mindegyik kapszula í>t)0 mg hatóanyagot tartalmaz.

IV. példa a -1 D-rc-1 3-14-Hidroxi-2-/3’-piridiJ-nielil-nmino/-5-pir iniidinil )-ureido |-p- hid roxi- fen il-ace tani idő 1-3-1 (1 -/2'-hid roxi-el.il/- te l.razol-iTi-iU-t.ioiiiel.il )-eef~3-éni-4-karbonsav-nátriunisót. tartalmazó száraz ampullák

Aszeptikus körülmények közölt. 251 g hatóanyagot. feloldunk 2(10 ml injekciós célra alkalmas desztillált vízben. Az oldatot Millipore-szűrőn (pórusaiéról 0,22 nm Millipore Corporation, Bedford, USA gyártmány) szűrjük. Az oldatot 2,0 ml-es adagokban 1000 üvegcsébe (térfogatuk 10 ml) töltjük és liofilizáljuk. Ezután az üvegeket gumidugóval és aluiiiiriiumfcdóvel lezárjuk. íg.y 250 mg hatóanyagot tartalmazó üvegesékel (A) kapunk.

Injekciós célra alkalmas fiziológiás nátrium-klorid oldatot 2,0-2,0 ml-es mennyiségben ampullákba töltjük és az ampullákat lezárjuk. Az ampullákban lévő fiziológiás nátrium-klorid oldatot az üvegcsékbe töltve intravénás beadásra alkalmas injekciós készítményt kapunk.

Injekciós célra alkalmas 20 ml-riyi desztillált vizet az üvegcsékbe töltünk és az oldatot 250 ml 5%-os glükóz oldatban oldjuk. Így folyamatos infúzióhoz alkalmas oldatot állítunk elő.

Analóg módon állíthatunk elő tablettákat, drazsékat, kapszulákat és ampullákat, amelyek egy vagy több I általános képletű vegyületet vagy fiziológiás sóját tartalmazza.

Claims

Szabadalmi igénypontok

1. Eljárás az I általános képletű új cef-3-eiii-4-karboasav-száriiiazékok, illetve 1’ általános képletű tautomerjeik - ebben a két képletben

Λ 4-hiroxi-fenil-, 2- vagy 3-tienilcsoportot, 0 -SHet általános képletű csoportot jelent, amelyben Hel 4-metil-5, 6-dioxo-l, 2, 4-triazin-3-il- vagy l-vinil-letrazol-5-il-csoportot vagy II általános képletű csoportot képvisel és ebben a csoportban n értéke 1, 2 vagy 3, Ki hidroxil-, amino-, dimelil-ainino-, acelil-amino-, amino-karbcnil-, aniino-karbonil-aniino-, aminoszulfonil-, amino-szulfonil- amino-, hidroxi-szulfonil-amino-, metil-szulfonil- csoportot vagy karboxil vagy hidroxi-szulfonil-esoporlot jelent, továbbá a -(CHílnRi részcsoportot 2-4 szénalomos alkilcsoportot képvisel,

R -MIK2 általános képletű csoportot jelent, amelyben K2 szubsztituált vagy szubsztituálatlan 3-piridil-, 2-furil-metil-, 2-lienil-melil-, 2-iniidazolil-nietil- vagy 3-piridil-metilcsoport és ezek a csoportok metil-, hidroxil- vagy amino-szulfonil-csoportlal lehetnek szubsztituálva és

E hidrogénatomot vagy alkáliféinatoinot jelent -, előállítására, azzal jellemezve, hogy

a) egy III általános képletű 7-aniino-cef3-ém-4-karbonsav-származékot - ebben a képlei.bon E’ jelentése azonos E fenti jelentésével vagy védőcsoporl, D a fenti jelentésű - egy IV általános képletű ureidokarbonsavval - ebben a képletben A és R a fenti jelentésű - vagy sójával vagy reakcióképes származékával -40 és +40 °C között oldószer és adott esetben bázis jelenlétében reagáltatunk; vagy

h.¹ egy V általános képletű cef-3-eni-4-karbonsav-származékot vagy szervetlen vagy szerves bázissal alkotott sóját - ebben a képletben A és D a fenti jelentésű - egy VI általános képletű piriniidinszármazékkal ebben a képletben R a fenti jelentésű és B -NCO csoportot vagy az -NHCOOH csoport reakcióképes származékát, illetve -NHCOC1, -NHCOBr vagy -NH-COO-CtHí-p-NCh csoportot jelent - vagy olyan VI általános képletű pirimidi n-szárniazékok keverékével, amelyekben B részben az egyik, részben a másik fent megadott jelentésű, oldószerben és 2,0 és 9,0 pH-éi lék között, továbbá -20 °C és +50 °C közöli reagáltatunk; vagy c! egy VII általános képleLü vegyületet ebben a képletben A és R a fenti jelentésű egy VIj| általános képletű vegyülettel - ebben a képletben llet a fenti jeleriLésü és M hidrogénutomol vagy alkálifém- vagy alkálíföldfématoiiiot jelent - oldószerben 0 és

-1021

100 ’C között és 2 ós 10 közötti pH-értéken reagáltatunk, és az /adott esetben jelenlévő E’ védöcsoportot lehasítjuk, olyan I, illetve 1’ általános képietű vegyületet, amelynek képletében E hidrogénatomot jelent, kívánt esetben alkálifémsójává átalakítjuk.
2. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás azzal jellemezve, hogy a IV általános képietű ureidokarbonsav reakcióképes származékaként savanhidridjét, reakcióképes észterét, reakcióképes amidját, eavhalogenid jét vagy savazidját használjuk, és 111 általános képietű 7-amino-cef-3-em-4-karbonsav-származékként olyan vegyületet alkalmazunk, amelynek képletében E’ védőcsoport, és a reagáltatást oldószerben, adott esetben bázis és/vagy kondenzálószer jelenlétében végezzük, vagy a IV általános képietű ureidokarbonsavat vagy sóját a III általános képietű vegyülettel kondenzálószer jelenlétében reagáltatjuk.
3. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás azzal jellemezve, hogy egy V általános képletü vegyületet vagy szervetlen vagy szerves bázissal alkotott sóját egy VI általános képietű vegyülettel vízben vagy vízzel elegyedő oldószerben víz jelenlétében 6,5-től 8,0-ig terjedő pHértéken vagy vízmentes oldószerben vagy víz éa vízzel nem elegyedő oldószer al5 kotta rendszerben 6,5-től 8,0-ig terjedő pHértéken reagáltatjuk, vagy olyan V általános képletü vegyületet, amelyben a karboxilcsoport hidrogénatomját szililcsoport vagy más, könnyen lehasílható védőcsoport helyettesíti,

10 a VI általános képietű vegyülettel vízmentes és hídroxilcsoport mentes, aprotikus oldószerben adott esetben bázis jelenlétében reagáltatjuk.
4. Az 1. igénypont szerinti c) eljárás az15 zal jellemezve, hogy a reagáltatást erősen poláris oldószerben 4-8 pH-értéken végezzük.
5. Eljárás az I, illetve I' általános képietű cef-3-em-4-karbonsav-származékot - eb20 ben a képletben A, R, D és E az 1. igénypontban megadott jelentésű - tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására azzal jellemezve, hogy az 1-4. igénypontok bármelyikével előállított hatóanyagot a gyógyszer25 készítmények szokásos hordozó-, hígító-, töltő- és/vagy egyéb segédanyagaival együtt kikészítjük.