NO814240L - Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive cefalosporin-derivater - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive cefalosporin-derivaterInfo
- Publication number
- NO814240L NO814240L NO814240A NO814240A NO814240L NO 814240 L NO814240 L NO 814240L NO 814240 A NO814240 A NO 814240A NO 814240 A NO814240 A NO 814240A NO 814240 L NO814240 L NO 814240L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- group
- tetrazol
- general formula
- hydroxy
- pyrimidinyl
- Prior art date
Links
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 title claims description 16
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 title claims description 16
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 title claims description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 13
- -1 3,4-dihydroxyphenyl Chemical group 0.000 claims description 84
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 41
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 20
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 20
- AVWRKZWQTYIKIY-UHFFFAOYSA-N ureidocarboxylic acid Natural products NC(=O)NC(O)=O AVWRKZWQTYIKIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 14
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 11
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 8
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 claims description 7
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 claims description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 4
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 7beta-aminocephalosporanic acid Chemical class S1CC(COC(=O)C)=C(C([O-])=O)N2C(=O)[C@@H]([NH3+])[C@@H]12 HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 3
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 101100294102 Caenorhabditis elegans nhr-2 gene Proteins 0.000 claims description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- YGBFLZPYDUKSPT-MRVPVSSYSA-N cephalosporanic acid Chemical class S1CC(COC(=O)C)=C(C(O)=O)N2C(=O)C[C@H]21 YGBFLZPYDUKSPT-MRVPVSSYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000006216 methylsulfinyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 claims description 2
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 6
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 6
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L barium sulfate Chemical compound [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 125000005041 acyloxyalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical group [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 2
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- LKHYFCSSVZVVNF-UHFFFAOYSA-N ethyl hexanoate;sodium Chemical compound [Na].CCCCCC(=O)OCC LKHYFCSSVZVVNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 2
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 2
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 2
- 239000011368 organic material Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- FTCXXMTYVRLRDG-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-3-sulfanylidene-1,2,4-triazinane-5,6-dione Chemical compound CN1N=C(S)NC(=O)C1=O FTCXXMTYVRLRDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVXDLTYFGJPYCJ-UHFFFAOYSA-N 5-ethenyl-2-sulfanyltetrazole Chemical compound SN1N=NC(C=C)=N1 CVXDLTYFGJPYCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000607534 Aeromonas Species 0.000 description 1
- 241000607528 Aeromonas hydrophila Species 0.000 description 1
- 241000972773 Aulopiformes Species 0.000 description 1
- 241001112741 Bacillaceae Species 0.000 description 1
- 241000193738 Bacillus anthracis Species 0.000 description 1
- 241000606126 Bacteroidaceae Species 0.000 description 1
- 241000606125 Bacteroides Species 0.000 description 1
- 241000588807 Bordetella Species 0.000 description 1
- 241000588832 Bordetella pertussis Species 0.000 description 1
- 241000589968 Borrelia Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000589562 Brucella Species 0.000 description 1
- 241000589567 Brucella abortus Species 0.000 description 1
- 241000249497 Brucellaceae Species 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000193468 Clostridium perfringens Species 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- 241000595586 Coryne Species 0.000 description 1
- 241000186031 Corynebacteriaceae Species 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588697 Enterobacter cloacae Species 0.000 description 1
- 241000588921 Enterobacteriaceae Species 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- 241000605952 Fusobacterium necrophorum Species 0.000 description 1
- 241000605986 Fusobacterium nucleatum Species 0.000 description 1
- 241000579664 Grateloupia proteus Species 0.000 description 1
- 241000606790 Haemophilus Species 0.000 description 1
- 241000606768 Haemophilus influenzae Species 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- 241000575946 Ione Species 0.000 description 1
- 241000588748 Klebsiella Species 0.000 description 1
- 241000588747 Klebsiella pneumoniae Species 0.000 description 1
- 241000589902 Leptospira Species 0.000 description 1
- 241000589929 Leptospira interrogans Species 0.000 description 1
- LTXREWYXXSTFRX-QGZVFWFLSA-N Linagliptin Chemical compound N=1C=2N(C)C(=O)N(CC=3N=C4C=CC=CC4=C(C)N=3)C(=O)C=2N(CC#CC)C=1N1CCC[C@@H](N)C1 LTXREWYXXSTFRX-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000192017 Micrococcaceae Species 0.000 description 1
- 241000588621 Moraxella Species 0.000 description 1
- 241000588629 Moraxella lacunata Species 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical class ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588656 Neisseriaceae Species 0.000 description 1
- 208000005141 Otitis Diseases 0.000 description 1
- 241000606860 Pasteurella Species 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 239000001888 Peptone Substances 0.000 description 1
- 108010080698 Peptones Proteins 0.000 description 1
- 201000007100 Pharyngitis Diseases 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N Potassium ion Chemical compound [K+] NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588769 Proteus <enterobacteria> Species 0.000 description 1
- 241000588770 Proteus mirabilis Species 0.000 description 1
- 241000588777 Providencia rettgeri Species 0.000 description 1
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 1
- 206010037596 Pyelonephritis Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 241000607715 Serratia marcescens Species 0.000 description 1
- 241000607768 Shigella Species 0.000 description 1
- 241000607764 Shigella dysenteriae Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000123534 Sphaerophorus Species 0.000 description 1
- 241000253368 Spirillaceae Species 0.000 description 1
- 241000589971 Spirochaetaceae Species 0.000 description 1
- 241000295644 Staphylococcaceae Species 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 1
- 241000589886 Treponema Species 0.000 description 1
- 241000589884 Treponema pallidum Species 0.000 description 1
- 241000607598 Vibrio Species 0.000 description 1
- 241000607626 Vibrio cholerae Species 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 229940065181 bacillus anthracis Drugs 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 1
- WDIHJSXYQDMJHN-UHFFFAOYSA-L barium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ba+2] WDIHJSXYQDMJHN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001626 barium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003782 beta lactam antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- NHYXMAKLBXBVEO-UHFFFAOYSA-N bromomethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCBr NHYXMAKLBXBVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXASHNSJWVCWQQ-UHFFFAOYSA-N bromomethyl propanoate Chemical compound CCC(=O)OCBr YXASHNSJWVCWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 229940056450 brucella abortus Drugs 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- JFPVXVDWJQMJEE-IZRZKJBUSA-N cefuroxime Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(N)=O)CS[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CC=CO1 JFPVXVDWJQMJEE-IZRZKJBUSA-N 0.000 description 1
- 229960001668 cefuroxime Drugs 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N chlorocarbonic acid Chemical class OC(Cl)=O AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMJYMSAPPGLBAR-UHFFFAOYSA-N chloromethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCCl SMJYMSAPPGLBAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- 201000003146 cystitis Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 208000019258 ear infection Diseases 0.000 description 1
- 229940096118 ella Drugs 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 206010014665 endocarditis Diseases 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 150000003948 formamides Chemical class 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229940047650 haemophilus influenzae Drugs 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000011147 inorganic material Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 238000005304 joining Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000010985 leather Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000013421 nuclear magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 239000003973 paint Substances 0.000 description 1
- 239000000123 paper Substances 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 1
- 235000019319 peptone Nutrition 0.000 description 1
- 206010034674 peritonitis Diseases 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N phloretic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005633 phthalidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000004262 preparative liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- 229940083082 pyrimidine derivative acting on arteriolar smooth muscle Drugs 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 235000019515 salmon Nutrition 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 229940007046 shigella dysenteriae Drugs 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
- OOLLAFOLCSJHRE-ZHAKMVSLSA-N ulipristal acetate Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1[C@@H]1C2=C3CCC(=O)C=C3CC[C@H]2[C@H](CC[C@]2(OC(C)=O)C(C)=O)[C@]2(C)C1 OOLLAFOLCSJHRE-ZHAKMVSLSA-N 0.000 description 1
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 1
- 229940118696 vibrio cholerae Drugs 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/36—Methylene radicals, substituted by sulfur atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Denne oppfinnelse angår fremstilling av nye cefalosporiner med den generelle formel I
resp. deres mulige tautomerer og deres fysiologisk forlikelige salter med uorganiske eller organiske baser.
I den generelle formel I betyr
A en fenyl-, 4-hydroksyfenyl-, 3,4-dihydroksyfenyl- eller
2- eller 3-tienylgruppe,
D gruppen SHet, hvor Het betyr en 4H-5,6-diokso-l,2,4-triazin-3- yl- eller 4-metyl-5,6-diokso-1,2,4-triazin-3-ylgruppe, en l-vinyl-tetrazol-5-yl- eller l-allyltetrazol-5-ylgruppe eller en gruppe med den generelle formel II
hvor n betyr tallene 1 til 3, og betyr en hydroksygruppe, en amino-, dimetylamino-, acetylamino-, aminokarbonyl-, aminokarbonylamino-, aminosulfonyl-, aminosulfonylamino-, metylkarbonyl-, metylsulfonylamino-, cyano-, hydroksysulfonyl-amino- , metylsulfonyl-, metylsulfinyl- eller en karboksylsyre-eller sulfonsyregruppe, eller hvor (CH2^nRl ketyr en betyr en alkylgruppe med 2 til 4 karbonatomer eller en 2,3-dihydroksy-propylrest,
R en gruppe med den generelle formel NHR2, hvor betyr en substituert eller usubstituert 3-pyridyl-, 5-pyrimidiny1-, 2-tienyl-, 2-furylmetyl-, 2-tienylmetyl-, 2-imidazolylmetyl-, 2-tiazolylmetyl-, 3-pyridylmetyl- eller 5-pyrimidinylmetyl- gruppe, idet disse grupper kan være substituert med et kloratom, en metyl-, acetylamino-, hydroksy-, metylsulfinyl-,
metylsulfonyl-, aminokarbonyl- eller aminosulfonyrgruppe,
E et hydrogenatom eller en in vitro eller in vivo lett avspaltbar karboksylbeskyttelsesgruppe. Som karboksylbeskyttelses-grupper er det her tale om slike som også tidligere er anvendt 1 tilknytning til penicilliner og cefalosporiner, særlig esterdannende grupper som kan fjernes ved hydrogenolyse eller hydro-lyse eller andre behandlinger under milde betingelser, eller esterdannende grupper som lett kan avspaltes i den levende organisme.
Eksempler på .in vitro lett avspaltbare beskyttelsesgrupper er f.eks. en benzyl-, difenylmetyl-, trityl-, t-butyl-, 2 ,.2 ,2-trikloretyl-, eller trimetylsilylgruppe .
Eksempler på in vivo lett avspaltbare beskyttelsesgrupper er f.eks. alkanoyloksyalkylgrupper så som en acetoksymety1-, propionyloksymety1-, 2-acetoksy-ety1- eller pivaloyloksy-metylgruppe eller en ftalidylgruppe. Hvis E betyr et hydrogenatom, kan man i henhold til oppfinnelsen også fremstille farmakologisk forlikelige salter med uorganiske eller organiske baser, så som alkali- eller jordalkalisaltene, f.eks. natrium-, kalium-, magnesium- eller kalsiumsaltene, ammonium-saltene eller organiske aminsalter, f.eks. med trietylamin eller dicykloheksylamin.
Stjernen ved karbonatomet i forbindelsene med den generelle formel I betyr et asymmetrisentrum.
Cefalosporinforbindelsene med den generelle formel I og de nedenfor beskrevne mellomprodukter kan foreligge i 2 tautomere former med hensyn til pyrimidinringen. Det er særlig avhengig av det aktuelle oppløsningsmiddel og arten av substituenten R, hvilken av de nedenstående former I eller I<1>som dominerer:
Det vil forståes at de innledningsvis angitte forbindelser med den generelle formel I alltid omfatter begge tautomerer.
Forbindelsene med den generelle formel I kan med hensyn til chiralitetssentret C+ som er betegnet med en stjerne, foreligge i begge de mulige R- og S-konfigurasjoner, og også som en blanding av disse konfigurasjoner.
Forbindelsene med den generelle formel I kan fremstilles som følger: 1. Ved omsetning av et 7-aminocefalosporansyrederivat med den generelle formel III
hvor D betyr gruppen -SHet, og E har den ovenfor angitte betydning, med ureidokarboksylsyrer med den generelle formel IV
hvor A og R har den ovenfor angitte betydning, eller deres salter eller reaktive derivater.
Som reaktive derivater av ureidokarboksylsyrene med den generelle formel IV kan f.eks. anvendes deres syreanhydrider så som de som kan avledes av klormaursyreestere, f.eks. klormaursyreetyl- eller -isobutylester, eller deres reaktive estere, så som p-nitrofenylestrene eller N-hydroksy-succinimid-estrene, eller deres reaktive amider så som N-karbonylimidazol, og også deres syrehalogenider så som det tilsvarende syreklorid, eller deres syreazider. Prinsipielt kan imidlertid alle' sammenkoblingsmetoder anvendes, slik som kjent fra 3-laktam-kjemien.
Ureidokarboksylsyrene, deres salter eller deres reaktive derivater omsettes med 7-cefalosporansyren eller dens derivater i et oppløsningsmiddel ved temperaturer mellom -40 og +40°C, eventuelt i nærvær av en base. Hvis f.eks. et anhydrid av ureidokarboksylsyren, f.eks. anhydridet med etylklorformiat anvendes, foretas omsetningen under avkjøling, f.eks. ved -10 til +120°C i et oppløsningsmiddel så som aceton, tetrahydrofuran, dimetylformamid, kloroform, diklormetan, heksametapol eller i en blanding av disse oppløsningsmidler. Hvis man f.eks. omsetter en N-hydroksysuccinimidester av ureidokarboksylsyren med derivater med den generelle formel III, foretas omsetningen fortrinnsvis ved 0 til 20°C i nærvær av en base så som trietylamin, i et oppløsningsmiddel så som dimetylformamid, diklormetan, dioksan eller i en blanding av slike oppløsningsmidler.
Omsetningen av en ureidokarboksylsyre med den generelle formel IV selv eller dens salter med forbindelser med den generelle formel III foretas fordelaktig i nærvær av et kondensasjonsmiddel, f. eks. i nærvær av N,N<1->dicykloheksy1-karbodiimid.
2. Ved omsetning av cefalosporansyrederivater med den generelle formel V eller deres salter
med et pyrimidinderivat med den generelle formel VI hvor R er som ovenfor angitt, og B betyr gruppen -NCO eller et reaktivt derivat av gruppen -NHCOOH, som for eksempel gruppene -NHG0C1, -NHCOBr eller
idet gruppen NHC0C1 er særlig foretrukket.
Det kan også anvendes blandinger av slike pyrimidin-derivater med den generelle formel VI hvor B dels har den ene og dels den annen av de ovenfor angitte betydninger, f.eks.
gruppene -NCO
samtidig ved siden av hverandre.
Omsetningen foretas fortrinnsvis i passende blandinger av vann med slike organiske oppløsningsmidler som er blandbare med vann, så som ketoner, f.eks. aceton, cykliske etere, f.eks. tetrahydrofuran eller dioksan, nitriler, f.eks. acetonitril, formamider, f.eks. dimetyl formamid, dimetylsulfoksyd eller alko-holer, f.eks. isopropanol eller i heksametapol. Spesielt fore-trekkes en blanding av tetrahydrofuran og vann. Herunder holder man reaksjonsblandingens pH ved tilsetning av baser eller under anvendelse av bufferoppløsninger i et pH-område fra ca. 2,0 til 9,0, fortrinnsvis mellom pH 6,5 og 8,0.
3. For fremstilling av forbindelser med den generelle formel I resp. I' hvor D betyr -SHet, ved omsetning av en forbindelse med den generelle formel VII
hvor A og R har de ovenfor angitte betydninger, med en forbindelse med den generelle formel VIII
hvor Het har de ovenfor angitte betydninger, og M betyr et hydrogenatom eller et alkalimetall eller et jordalkalimetall.
En forbindelse med formel VII omsettes her for eksempel med 5-vinyl-2-merkapto-l,2,3,4-tetrazol i et oppløsningsmiddel, f.eks. vann, metanol, etanol, aceton, metyletylketon, tetrahydrofuran, acetonitril, eddiksyreetylester, dimetoksyetan, dimetylformamid, dimetylsulfoksyd, kloroform eller en blanding av disse oppløsningsmidler. Fortrinnsvis anvendes et sterkt polart oppløsningsmiddel så som vann. I dette tilfelle holdes reaksjonsoppløsningens pH-verdi fordelaktig på 2 - 10 og særlig på 4 - 8. Den ønskede pH-verdi kan innstilles ved tilsetning av en bufferoppløsning så som natriumfosfat. Reaksjons-betingelsene er ikke gjenstand for noen spesielle begrensninger. Normalt foretas omsetningen ved en temperatur i området fra
0 til 100°C'i løpet av en tid på noen timer.
De ifølge de ovenstående fremgangsmåter fremstilte forbindelser med den generelle formel I hvor E betyr en annen rest enn et hydrogenatom, kan på i og for seg kjent måte behandles for å avspalte beskyttelsesgruppen. iMan får da forbindelser hvor E betyr hydrogen og som er særlig foretrukne sluttforbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen. En forbindelse med den generelle formel I hvor E betyr en difenylmetylgruppe, behandles for eksempel med anisol og trifluoreddiksyre for å avspalte ester-beskyttelsesgruppen, eller en sily1-beskyttelsesgruppe kan likeledes på kjent måte fjernes ved vandig.hydrolyse.
Forbindelsene med den generelle formel I hvor E betyr et natrium- eller kaliumkation, fremstilles ved omsetning av den tilsvarende frie syre av forbindelser med den generelle formel I hvor E betyr et hydrogenatom, med det passende saltdannende ion.
Det er her for eksempel hensiktsmessig å anvende den i penicillin- og cefalosporinkjemien vanlige omsetning med natrium-etylheksanoat, eller omsetning med natriumhydrogenkarbonat og påfølgende frysetørring. Cefalosporinantibiotikaene med den generelle formel I hvor E betyr et hydrogenatom, kan på kjent måte overføres til acyloksyalkylestrene hvor E f.eks. betyr en pivaloyloksymetylrest
ved at et alkalisalt av cefalosporin-karboksylsyren, f.eks.
et natrium- eller kaliumsalt, omsettes med et pivaloyloksymetyl-halogenid med formelen
hvor Hal betyr klor, brom eller jod. Andre egnede acyloksy-alky lhalogenider ér f.eks. klormetylacetat, brommetylpropionat eller 1-brometylacetat.
Ved anvendelse av de passende utgangsforbindelser er det mulig å fremstille forbindelsene med den generelle formel I i form av racematene eller i form av de enkelte isomerer. Når sluttproduktet oppnås i D,L-form, er det mulig å fremstille de rene D- og L-diastereoisomerer ved preparativ væskekromatografi (HPLC). Oppfinnelsen omfatter fremstilling av racematene og isomerene.
Ureidokarboksylsyrene med den generelle formel IV, pyrimidinene med den generelle formel VI, og cefalosporinene med
• den generelle formel VII er kjent fra litteraturen. De er be-
skrevet i tysk offentliggjørelseskrift 29 24 296.
Det er funnet at forbindelsene med den generelle formel I
er i besittelse av verdifulle farmakologiske egenskaper med god forlikelighet.
De nye virkestoffer kan således anvendes til forebyggelse
og kjemoterapi av lokale og systemiske infeksjoner i menneske-
og dyre-medisinen. Som sykdommer som kan forhindres resp. helbredes ved hjelp av de nye forbindelser, kan f.eks. nevnes slike i luftveiene, munnhulen og urinveiene. Forbindelsene virker særlig mot faryngitt, pneumonia, peritonitt, pyelonefritt, otitt, cystitt, endokarditt, bronkitt, artritt 'og vanlige systemiske infeksjoner. Videre kan disse forbindelser anvendes som stoffer for konservering av uorganiske eller organiske materialer/, særlig av organiske materialer så som polymerer, smøre-midler, farver, fibere, lær, papir og tre så vel som levnets-midler.
Dette muliggjøres ved at forbindelsene med den generelle formel I både in vitro og in vivo virker meget sterkt- mot skade-lige mikroorganismer, særlig mot grampositive og gramnegative bakterier og bakterielignende mikroorganismer, og de utmerker seg særlig ved et bredt virkningsspektrum.
Med disse cefalosporinderivater kan man f.eks. behandle og/ eller forhindre lokale og/eller systemiske sykdommer som for-årsakes av de følgende mikroorganismer eller av blandinger av disse: Micrococcaceae, så som stafylokokker;
Lactobacteriaceae, så som streptokokker;
Neisseriaceae, så som Neisserier;
Corynebacteriaceae, så som Coryne-bakterier;
Enterobacteriaceae, så som Escherichiae-bakterier av Coli-gruppen; Klebsiella-bakterier, f.eks. K. pneumoniae;
Proteae-bakterier av Proteus-gruppen , f.eks. Proteus ■ vulgaris ; Salmon.ella-bakterier, f. eks. S. thyphimurium;
Shigella-bakterier, f.eks. Shigella dysenteriae;
Pseudomonas-bakterier, f.eks. Pseudomonas aeruginosa; Aeromonas-bakterier, f.eks. Aeromonas lique faciens;
Spirillaceae, så som Vibrio-bakterier, f.eks. Vibrio cholerae; Parvobacteriaceae eller Brucellaceae, så som Pasteurella-bakterier; Brucella-bakterier, f.eks. Brucella abortus; Haemophilus-bakterier, f.eks. Haemophilus influenzae; Bordetella-bakterier, f.eks. Bordetella pertussis; Moraxella-bakterier, f.eks. Moraxella lacunata; Bacteroidaceae, så som Bacteroides-bakterier;
Fusiforme-bakterier, f.eks. Fusobacterium fusiforme; Sphaerophorus-bakterier, f.eks. Sphaerophorus necrophorus; Bacillaceae, så som aerobe sporedannere, f.eks. Bacillus anthracis; anaerobe sporedanner-Chlostridier, f.eks. Chlostridium perfringens;
Spirochaetaceae, så som Borrelia-bakterier;
Treponema-bakterier, f.eks. Treponema pallidum;
Leptospira-bakterier, så som Leptospira interrogans.
Den ovenstående liste over mikroorganismer er kun eksempler og skal ikke representere noen begrensning.
I det følgende'er angitt noen typiske, særlig aktive forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen: Natrium-73-{D-a[3-(4-hydroksy-2-(3'-pyridyImetylamino)-5-pyrimidinyl)-ureido]-p-hydroksyfenylacetamido}-3-[(1-(2'-hydroksyetyl)-tetrazol-5-y1)-tiometyl]-cef-3-em-4-karboksylat Natrium-73-{D-a-[3-(2-(5'-aminosulfonyl-2'-tienylmetylamino)-4-hydroksy-5-pyrimidiny1)-ureido]-p-hydroksyfenylacetamido}-3-[(1-(2'-hydroksyetyl)-tetrazol-5-yl)-tiometyl]-cef-3-em-4-karboksylat Natrium-73-{D-a-[3-(2-(5<1->aminosulfonyl-2<1->tienylmetylamino)-4-hydroksy-5-pyrimidiny1)-ureido]-p-hydroksyfenylacetamido}-3-t(l-vinyl-tetrazol-5-yl)-tiometyl]-cef-3-em-4-karboksylat Natrium-73-{D,L-a-[3-(2-(5'-aminosulfonyl-2<1->tienylmetylamino)-4-hydroksy-5-pyrimidinyl)-ureido]-2-tienylacetylamido}-3-[(2'-hydroksyetyl)-tetrazol-5-yl)-tiometyl]-cef-3-em-4-karboksylat Natrium-73-(D-a-[3-(4-hydroksy-2-(4'-metyl-2'-imidazolyl-metylamino)-5-pyrimidiny1)-ureido]-p-hydroksyfeny1-acetamido}-3- [(1-(2'-hydroksyetyl)-tetrazol-5-y1)-tiometyl]-cef-3-em-4- karboksylat Natrium-73-{D-a-[3-(2-(5<1->aminosulfonyl-2'-tienylmetylamino)-4-hydroksy-5-pyrimidinyl)-ureido]-p-hydroksyfenylacetamido}-3-[(1-(2<1->aminokarbonyletyl)-tetrazol-5-yl)-tiometyl]-cef-3-em-4-karboksylat Natrium-73-{D-a-[3-(2-(2'-furylmetylamino)-4-hydroksy-5-pyrimidinyl)-ureido]-p-hydroksyfenylacetamido}-3-[(1-(2<1->metyl-sulfonyletyl)-tetrazol-5-yl)-tiometyl]-cef-3-em-4-karboksylat
Virkningen av 3~laktam-antibiotikaene fremstilt ifølge oppfinnelsen kan f.eks. demonstreres ved følgende undersøkelser:
1. In vitro forsøk
For undersøkelsene ble metoden med rekkefortynningsprøve
1 mikrotitersystem anvendt. Undersøkelsen av forbindelsene med hensyn til bakteriostase ble foretatt i flytende medium. Bakteriostase-virkningen ble undersøkt ved følgende konsentrasjoner: 128, 64, 32, 16, 8, 4, 2, 1, 0,5, 0,25, 0,12, 0,06 yg/ml. Det ble benyttet et næringsmedium med følgende sammensetning:
10 g pepton, 8 g kjøttekstrakt-oksoid, 3 g natriumklorid,
2 g sek. natriumfos fat fortynnes med destillert vann til 100 ml (pH 7,2-7,4). Primærkulturenes alder var ca. 20 timer.
Innstillingen av bakteriesuspensjonen ble foretatt på et fotometer (ifølge Eppendorf) (reagensglass-diameter 14 mm, filter 546 nm) på grunnlag av uklarheten i en bariumsulfat-sammenligningssuspensjon som ble oppnådd med en bariumsulfat-oppslemning fremstilt ved at 3,0 ml l%ig bariumkloridoppløsning ble satt til 97 ml l%ig svovelsyre. Efter innstillingen ble Streptococcus Aronsen i forholdet 1:15 og de øvrige prøve-bakterier i forholdet 1:1500 fortynnet videre med en koksalt-oppløsning. 16 mg av prøveforbindelsen ble innveiet i 10 ml målekolber og fortynnet med oppløsningsmidlet til merket. Den videre fortynningsrekke ble foretatt med destillert vann eller det passende oppløsningsmiddel.
Fordypningene i mikrotiterplatene ble fylt med 0,2 ml næringsmedium, 0,01 ml av den ønskede fortynning av prøve-forbindelsen og 1 dråpe bakteriesuspensjon (0,01 ml) og dyrket i- 18 til 20 timer ved 37°C. En oppløsningsmiddelkontroll ble alltid tatt med.
Avlesningen ble foretatt makroskopisk, slik at man fikk den aktuelle grensekonsentrasjon (= laveste, ennu bakterio-statisk virksomme konsentrasjon).
Som prøveorganismer ble benyttet:
Staphylococcus aureus SG 511, Escherichia coli ATCC 11 775, Pseudomonas aeruginosa Hamburgensis og Pseudomonas aeruginosa BC 19, Serratia marcescens ATCC 13 880, Klebsiella pneumoniae ATCC 10 031 og BC 6, Proteus mirabilis BC 17, Proteus rettgeri, Enterobacter cloacae ATCC 13 047, E coli R+TEM (3-laktamase-bærer) .
I den følgende tabell 1 er angitt de fundne minimale hem-mende konsentrasjoner (MHK) for typiske representanter for de nye forbindelser: Natrium-73-{D-a[3-(4-hydroksy-2-(3'-pyridylmetylamino)-5-pyrimidinyl)-ureido]-p-hydroksyfenylacetamido}-3-[(1-(21 - hydroksyetyl)-tetrazol-5-yl)-tiometyl]-cef-3-em-4-karboksylat
= forbindelse A
Natrium-73_{D-a-[3-(2-(5<1->aminosulfony1-2<1->tienylmetylamino)-4-hydroksy-5-pyrimidiny1)-ureido]-p-hydroksyfenylacetamido}-3-[(1- (2'-hydroksyetyl)-tetrazol-5-yl)-tiometyl]-cef-3-em-4-karboksylat = forbindelse B
Natrium-73_{D-a-[3-(2-(5'-aminosulfony1-2'-tienylmetylamino)-4-hydroksy-5-pyrimidiny1)-ureido]-p-hydroksyfenylacetamido}-3-[(1-(2'-aminokarbonylety1)-tetrazol-5-y1)-tiometyl]-cef-3-em-4-karboksylat = forbindelse C
Natrium-73~{D-a-[3-(2-(2<1->furylmetylamino)-4-hydroksy-5-pyrimidinyl)-ureido]-p-hydroksyfenylacetamido}-3-[(1-(2<1->metyl-sulf ony le ty 1) -tetrazol-5-y1)-tiometyl]-cef-3-em-4-karboksylat
= forbindelse D
Som sammenligningsforbindelse tjente Cefuroxim.
f'
Den akutte toksisitet ble bestemt' ved .peroral og subkutan administrering av forbindelsene ifølge tabell 2 til rotter
i stigende doser.
LDj-q er den dose som medfører at 50% av dyrene dør i løpet av 8 dager efter administreringen. Samtlige forbindelser viser ved oral administrering en LD^Q på over 4 g/kg, ved subkutan administrering en LD på over 2 g/kg, dvs. de er dermed i praksis ugiftige.
En rekke av de nye forbindelser ble undersøkt in vivo
ved eksperimentelle infeksjoner på mus. Man anvendte som patogene bakterier E.coli ATCC 11 775. Det ble fremkalt en intraperitoneal infeksjon med 0,2 ml av en; 5% mucin-suspensjon av bakteriene. Dette svarer til ca. 1,4 x 10^ E.coli bakterier pr. jnus. Hunnmus av stammen NMRI ble oppdelt i grupper på hver 10 dyr, to grupper ble ubehandlet, og de øvrige grupper ble be-handlet subkutant med forskjellige doser av de aktuelle nye cefalosporiner for å bestemme ED^Q(dose hvoe 50% av dyrene over-levde) . Behandling ble foretatt en gang en time efter infiser-ingen.
Observasjonstiden utgjorde i begge tilfeller 7 dager. Resultatene fra disse forsøk med representantene i tabell 1
er angitt i tabell 2.
De nye"forbindelser kan innføres i farmasøytiske preparater for behandling av infeksjonssykdommer både hos mennesker og dyr.
Som foretrukne farmasøytiske preparater kan nevnes
tabletter, dragéer, kapsler, granulater, stikkpiller, opp- løsninger, suspensjoner, emulsjoner, salver, geleer, kremer, puddere og spray-preparater. Fordelaktig administreres virkestoffet eller en blanding av forskjellige virkestoffer med den generelle formel I i human- eller veterinær-medisinen, i en dosering mellom 5 og 500, fortrinnsvis 10-200 mg/kg kroppsvekt pr. 24 timer, eventuelt i form av flere enkeltadministreringer. En enkelt administrering inneholder virkestoffet eller virke-stoffene i mengder på fortrinnsvis ca. 1 til ca. 250, spesielt 10 til 60 mg/kg kroppsvekt. Det kan imidlertid være nødvendig å avvike fra nevnte doseringer, og særlig avhengig av arten og kroppsvekten hos individet som skal behandles, arten og graden av sykdommen, arten av preparatet og administrerings-formen for legemidlet, og dessuten det tidsrom resp. intervall i løpet av hvilket administreringen skjer. Således kan det i enkelte tilfeller være tilstrekkelig å anvende mindre enn den ovenfor angitte mengde virkestoff, mens det i andre tilfeller er nødvendig med mer enn den angitte virkestoffmengde. Fast-leggelse av den til enhver tid nødvendige optimale dosering og administreringsform for virkestoffet kan lett foretas av enhver fagmann på grunnlag av hans fagkunnskap.
Når det gjelder anvendelse som for-tilsetningsmidler, kan de nye forbindelser anvendes i vanlige konsentrasjoner og til-beredninger sammen med for-stoffet resp. forstoff-preparater eller med drikkevannet. Derved kan en infeksjon av gramnegative eller grampositive bakterier forhindres, forbedres og/eller helbredes, og likeledes kan man oppnå en forbedring av veksten og en forbedring av forutnyttelsen.
De følgende eksempler skal tjene til å illustrere oppfinnelsen ytterligere: Eksempel 1 Natrium-73-{D-a-[3-(2-(5'-aminosulfony1-2<1->tienylmetylamino)-4-hydroksy-5-pyrimidiny1)-ureido]-p-hydroksyfenylacetamido}-3-[(1-(2'-hydroksyetyl)-tetrazol-5-yl)-tiometyl]-cef-3-em-4-karboksylat
2,72 g. (0,005 mol) D-a- [ 3- (2- (5 1 -aminosulfonyl-2 ' - tieny 1-metylamino-4-hydroksy-5-pyrimidinyl)-ureido]-p-hydroksyfenyleddiksyre oppløses i 30 ml tørt dimety1formamid. Man til-
setter en oppløsning av 2,62 g (0,005 mol) 7-amino-3-[ (1-(2 '-hydroksyetyl)-tetrazol-5-y1)-tiometyl]-cef-3-em-4-karboksylsyre-difenylmetylester i 30 ml tørt metylenklorid. Til denne oppløs-ning settes under isavkjøling 1,13 g dicykloheksylkarbodiimid, og omrøring foretas i 2 timer ved 10°C og i 6 timer ved romtemperatur. Et tynnskiktkromatogram viser at utgangsproduktene er forsvunnet nesten fullstendig. Man filtrerer og inndamper derefter filtratet til tørrhet i vakuum, utrører godt to ganger med 50 ml metanol hver gang og en gang med 100 ml metylenklorid. Det gjenværende, faste produkt avsuges og vaskes godt med eter. For å fjerne ubetydelige forurensninger som blir sittende ved s.tartflekken i tynnskiktkromatogrammet (metylenklorid:metanol 4:1) kromatograferes over en silikagelkolonne.
Utbytte av ester: 3,46 g (65,5%).
Det således oppnådde produkt suspenderes i litt metylenklorid og omrøres under isavkjøling i 30 minutter med 2 ml anisol og 10 ml trifluoreddiksyre, hvorved oppløsning finner sted. Derefter tilsettes 50 ml toluen to ganger, og inndampning til tørrhet i vakuum foretas hver gang. Man tilsetter eter og avsuger.
For fremstilling av natriumsaltet oppløser man produktet
i litt dimetylformamid, tilsetter den beregnede mengde natrium-etylheksanoat i metanol og tilsetter eter. Det utfelte produkt avsuges, vaskes omhyggelig med eter og tørres i vakuum.
Utbytte av natriumsalt (basert på det anvendte cefalosporin-derivat): 2,71 g (61%).
IR-spektrum: 1760, 1655, 1615, 1550 cm"<1>,
NMR-spektrum (DMSO + CD^OD) signaler ved ppm:
3,55(m,2H), 3,75(m,2H), 4,2-4,6(m,2+2+2H), 4,90(d,lH), 5,45 (s,lH), 5,65(d,lH), 6,75(d,2H), 7,0(d,lH), 7,25(d,2H), 7,40 (d,lH), 8,15(s,lH).
Ved den i eksempel 1 angitte metode ble cefalosporinene (natriumsaltene med den generelle formel I) som er angitt i den følgende tabell, syntetisert:
c
Eksempel 6
Natrium-7-{D-a-[3-(2-(5'-aminosulfonyl)-2'-tienylmetylamino)-4- hydroksy-5-pyrimidinyl)-ureido]-p-hydroksyfenylacétamido}-3-[(1-(2'-aminoetyl)-tetrazol-5-yl)-tiometyl]-cef-3-em-4-karboksylat
Fremstillingen ble foretatt analogt med eksempel 1 ved å gå ut fra den der anvendte ureidokarboksylsyre samt en ekvimolar mengde 7-amino-3-[(1-(2<1->t-butoksykarbonylamino-etyl)-tetrazol-5- y1)-tiometyl]-cef-3-em-4-karboksylsyre-difenyImetylester. Utbytte efter avspaltning av beskyttelsesgruppen og fremstilling av natriumsaltet: 43,5%,
IR-spektrum: 1760, 1675, 1600 cm"<1>,
NMR-spektrum (DMSO + CD30D) signaler ved ppm: 3,15 (m,2H), 3,55'(m,2H) , 4,35(m,6H), 4,95(d,lH), 5,55(s,lH), 5,70(d',lH), 6,75(d,2H), 7,05(d,lH), 7,25(d,2H), 7,4(d,lH), 8,15(s,lH).
Eksempel 7
Natrium-7-{D-a-[3-(4-hydroksy-2-(4'-mety1-2'-imidazolylmetyl-amino) -5-pyrimidinyl)-ureido]-p-hydroksyfenylacetamido}-3-[(1-(2'-acetylaminoetyl)-tetrazol-5-y1)-tiometyl]-cef-3-em-4-karboksylat
Til en oppløsning av 830 mg (0,002 mol) D-a-[3-(4-hydroksy-2-(4'-mety1-2'-imidazolylmetylamino)-5-pyrimidinyl)-ureido]-p-hydroksyfenyleddiksyre i 20 ml tørt dimetylformamid setter man 0,2 g N-metylmorfolin. Oppløsningen avkjøles til -15°C, og ved denne temperatur tilsettes dråpevis en oppløsning av 0,22 g klormaursyreetylester i 5 ml metylenklorid. Den oppnådde blanding holdes, i 45 minutter ved denne temperatur. Derefter tilsetter man dråpevis ved -15°C en oppløsning av 1,12 g (0,002 mol) 7-amino-3-[(1-(2'-acetylaminoetyl-tetrazol-5-yl)-tiometyl]-cef-3-em-4-karboksylsyre-difenylmetylester i 20 ml tørt metylenklorid. Man omrører i 1 time ved -10°C og lar reaksjonsblandingen langsomt komme til romtemperatur. Oppløs-ningen inndampes til tørrhet i vakuum og behandles videre som beskrevet i eksempel 1. Avspaltning av ester-beskyttelsesgruppen foretas likeledes analogt med eksempel 1.
Utbytte av natriumsalt: 900 mg (54%) ,
IR-spektrum: 1760, 1650, 1610, 1550 cm 1,
NMR-spektrum (DMSO + CD3OD) signaler ved ppm:
l,85(s,3H), 2,l(s,3H), 3,6(m,2+2H), 4,2-4,5(m,2+2+2H), 5,05 (d,lH), 5,45(s,lH), 5,65(d,lH), 6,75(m,2+1H), 7,25(d,2H), 8,10(s,lH).
Eksempel 8
7-{D-a-[3-(2-(5'-aminosulfonyl-2<1->tienylmetylamino)-4-hydroksy-5-pyrimidiny1)-ureido]-p-hydroksyfenylacetamido}-3-[(1-hydroksy-sulfonyImetyl- tetrazol- 5- y1)- tiometyl]- cef- 3- em- 4- karboksylsyre
Fra 495 mg (0,001 mol) av ureidokarboksylsyren som ble anvendt i eksempel 1, fremstilles analogt med eksempel 7 med N-metylmorfolin og klormaursyreetylester det aktiverte anhydrid. Til en suspensjon av 410 mg (0,001 mol) 7-amino-3-[(1-hydroksy-sulfonyImety1-tetrazol-5-y1)-tiometyl]-cef-3-em-4-karboksylsyre i 20 ml vannfritt acetonitril setter man separat 600 mg N,0-bistrimetylsilylacetamid, hvorved man får en oppløsning. Denne oppløsning avkjøles til -15°C og settes dråpevis til den første oppløsning ved denne temperatur. Derefter omrøres blandingen ved -10°C i 1 time og.ved +10°C likeledes i 1 time. Efter denne tid tilsetter man 2 ml metanol og frafiltrerer uoppløselig materiale. Derefter fjernes oppløsningsmidlet i vakuum. Residuet opptas i 40 ml vann og innstilles på pH 7,0. Ved denne pH-verdi utristes to ganger med etylacetat. Den vandige fase innstilles på pH 2,9 med fortynnet saltsyre under isavkjøling, det utfelte produkt avsuges, vaskes med litt vann og tørres i vakuum. '
Utbytte: 445 mg (57%),
IR-spektrum: 1760, 1660, 1600 cm"<1>,
NMR-spektrum (DMSO + CD30D) signaler ved ppm:
3,60(m,2H), 4,25-4,45(m,4H), 5,0(m,3H), 5,55(s,lH), 5,70
(d,lH), 6,75(d,2H), 7,0(d,lH), 7,25(d,2H), 7,45(d,lH), 8,15(s,1H).
Analogt med eksempel 7 og 8 ble følgende cefalosporiner med den generelle formel I syntetisert:
Eksempel 15 Natrium-7-{D-a-[3-(2-(5<1->aminosulfony1-2'-tienylmetylamino)-4-hydroksy-5-pyrimidinyl)-ureido]-p-hydroksy-fenylacetamido}-3-[(1-(2<1->dimetylaminoetyl)-tetrazol-5-yl)-tiometyl]-cef-3-em-4- karboksylat —"Véd^å^a^ut^lfr • - tienylmetylamino)-4-hydroksy-5-pyrimidinyl)-ureido]-p-hydroksyfenyleddiksyre (0,005 mol) og 1,36 g 7-aminocefalosporansyre fremstilles analogt med eksempel 8 2,08 g (57%) 7-{D-a-[3-(5'-aminosulfony1-2'-tienylmetylamino)-4-hydroksy-5-pyrimidinyl)-ureido]-p-hydroksy-fenylacetamido}-3-acetoksynrety1-cef-3-em-4-karboksylsyre.
500 mg av dette cefalosporin oppvarmes til 70°C i 20 ml av
en fosforsyre-bufferoppløsning med pH 6,3 sammen med 200 mg 1- (21-dimetylaminoetyl)-5-merkapto-tetrazol i 6 timer under nitrogen, idet pH-verdien holdes mellom 6 og .6,5. Efter denne tid avkjøles reaksjpnsblandingen, noe uoppløselig materiale frafiltreres, og utristing foretas to ganger med eddiksyreetylester. Derefter tilsettes saltsyre til en pH-verdi på .2,8
under avkjøling. Det utfelte produkt avsuges, vaskes med litt vann og tørres. Residuet overføres på vanlig måte til natrium-r s a Jrt e°t.
Utbytte: 64%,
IR-spektrum: 1760, 1660, 1600 cm"<1>,
NMR-spektrum (DMSO + CD^OD) signaler ved ppm:
2,35(s,6H), 2,80(m,2H), 3,60(m,2H), 4,30(m,6H), 4,95(d,lH), 5,45(s,lH), 5,65(d,lH), 6,75(d,2H), 7,05(d,lH), 7,30(d,2H), 7,45(d,lH), 8,15(s,lH).
Eksempel 16
Natrium-73-(D-a-[3-(2-(5'-aminosulfony1-2<1->tienylmetylamino)-4-hydroksy-5-pyrimidinyl)-ureido]-p-hydroksy-fenylacetamido}-3- [(l-metyl-5,6-diokso-l,3,4-triazin-2-yl)-tiometyl]-cef-3-em-4- karboksylat
Syntesen ble foretatt analogt med eksempel 15 ved å gå ut
fra cefalosporinderivatet som der ble anvendt, samt 4-metyl-2- merkapto-5,6-diokso-l,3,4-triazin.
Utbytte: 66,5% (av det teoretiske),
IR-spektrum: 1760, 1670, 1600 cm"<1>,
NMR-spektrum (DMSO + CD-jOD) signaler ved ppm: 3,55 (m,2H+s,3H) , 4,35(m,4H), 4,90(d,lH), 5 , 50 (s , 1H) 5 , 65 (d,lH), 6,75(d,2H), 7,05(d,lH), 7,25(d,2H), 7,40(d,lH), 8,15(s,lH).
Analogt med eksempel 15 ble forbindelsene med den generelle formel I i den følgende tabell fremstilt:
Forbindelsene med den generelle formel I og 1<1>kan inn-arbeides i de vanlige farmasøytiske anvendelsesformer så som
tabletter, dragéer, kapsler eller ampuller. Enkeltdosen utgjør for voksne vanligvis mellom 50 og 1000 mg, fortrinnsvis 100 til 500 mg, og den daglige dose mellom 100 og 4000 mg, fortrinnsvis 250 til 2000 mg.
Claims (8)
1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av farmakologisk aktive cefalosporin-derivater med den generelle formel I
hvor A, D, R og E har de følgende betydninger:
A betyr en fenyl-, 4-hydroksyfenyl-, 3,4-dihydroksyfenyl- eller 2- eller 3-tienylgruppe,
D betyr gruppen SHet hvor Het er en 4H-5,6-diokso-l,2,4-triazin-3- yl- eller 4-mety1-5,6-diokso-l,2,4-triazin-3-yl-gruppe,
en l-vinyl-tetrazol-5-yl- eller 1-allyltetrazol-5-yl-gruppe
eller en gruppe med den generelle formel II
hvor n betyr tallene 1 til 3, og R^^ betyr en hydroksygruppe,
en amino-, dimetylamino-, acetylamino-, aminokarbonyl-, aminokarbonylamino-, aminosulfonyl-, aminosulfonylamino-, metylkarbonyl-, metylsulfonylamino-, cyano-, hydroXsysulfony1-amino-, metylsulfonyl-, metylsulfinyl- eller en karboksylsyre-eller sulfonsyre-gruppe, eller (C^)betyr en alkylgruppe med 2 til 4 karbonatomer eller en 2,3-dihydroksypropy1-rest,
R betyr en gruppe med den generelle formel NHR2 , hvor R2 er en
substituert eller usubstituert 3-pyridyl-, 5-pyrimidinyl-, 2-tienyl-, 2-furylmetyl-, 2-tienylmetyl-, 2-imidazolylmetyl-, 2-tiazolylmetyl-, 3-pyridylmetyl- eller 5-pyrimidinylmetyl-gruppe, idet disse grupper kan være substituert med et kloratom, en metyl-, acetylamino-, hydroksy-, metylsulfinyl-, metylsulfonyl-, aminokarbonyl- eller aminosulfonylgruppe,
E be.tyr et hydrogenatom eller en in vitro eller in vivo lett
avspaltbar karboksy1-beskyttelsesgruppe,
og, hvis E betyr et hydrogenatom, deres fysiologisk forlikelige salter med uorganiske eller organiske baser,
karakterisert ved at
a) et 7-aminocefalosporansyre-derivat med den generelle formelIII
hvor D og E er som ovenfor angitt, omsettes med en ureidokarboksylsyre med den generelle formel IV
hvor A og R har de ovenfor angitte betydninger, eller med dens salter eller reaktive derivater, mellom -40 og +40°C i nærvær av et oppløsningsmiddel og eventuelt en base,, eller b) et cefalosporansyre-derivat med den generelle formel V
eller dets salter med uorganiske eller organiske baser
hvor A og D er som ovenfor angitt, omsettes med et pyrimidin-
deriyat med den generelle formel VI
hvor R er som ovenfor angitt, og B er gruppen -NCO eller et
reaktivt derivat av gruppen -NHC00H resp. gruppene -NHC0C1,-NHCOBr eller
eller med blandinger av slike
pyrimidiner med den generelle formel VI hvor B dels har den ene og dels den annen av de ovenfor angitte betydninger, i et opp-løsningsmiddel og i et pH-område mellom 2,0 og 9,0 ved temperaturer mellom -20°C og +50°C, ellerc) en forbindelse med den generelle formel VII hvor A og R har de ovenfor angitte betydninger, omsettes med en forbindelse med den generelle formel VIII
hvor Het er som innledningsvis angitt, og M er et hydrogenatom eller et alkalimetall eller et jordalkalimetall, i et oppløs-ningsmiddel ved temperaturer mellom 0 og 100°C i et pH-område mellom 2 og 10, til en forbindelse med den generelle formel I resp. I' hvor D betyr gruppen -SHet og.E et hydrogenatom,
og hvis man oppnår en forbindelse med den generelle formel I resp. I <1> hvor E betyr en in vitro eller in vivo lett avspaltbar beskyttelsesgruppe, avspaltes derefter eventuelt denne beskyttelsesgruppe, og/eller en forbindelse med den generelle formel I resp. I <1> hvor E betyr et hydrogenatom, overføres eventuelt til sin in vivo eller in vitro lett spaltbare ester eller med uorganiske eller organiske baser til sine salter.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av natrium-7|3-{D-a- [3- (4-hydroksy-2- (3 ' -pyridylmetylamino) -5-pyrimidinyl)-ureido]-p-hydroksyfenylacetamido}-3-[(1-(2'-hydroksyetyl)-tetrazol-5-yl)-tiometyl]-cef-3-em-4-karboksylat, karakterisert ved at det anvendes utgangsmaterialer hvor R er 3-pyridy lmetylamino., A er p-hydroksyf enyl, D er [1-(2 <1-> hydroksyetyl)-tetrazol-5-yl]-tio.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av natrium-73-{D-a-[3-(2-(5'-aminosulfony1-2 <1-> tienylmetylamino)-4-hydroksy-5-pyrimidinyl)-ureido]-p-hydroksyfenylacetamido}-3-[ (1-(21-hydroksyetyl)-tetrazol-5-yl)-tiometyl]-cef-3-em-4-karboksylat, karakterisert véd at det anvendes utgangsmaterialer hvor R er 5-aminosulfonyl-2-tienylmetylamino, A er p-hydroksyfenyl, D er [1-(2 <1-> hydroksyetyl)-tetrazol-5-yl]-tio.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av natrium-73-{D-a-[3-(2-(5'-aminosulfonyl-2 <1-> tienylmetylamino)-4-hydroksy-5-pyrimidiny1)-ureido]-p-hydroksyfenylacetamido}-3-[(l-vinyl-tetrazol-5-yl)-tiometyl]-cef-3-em-4-karboksylat, karakterisert ved at det anvendes utgangs materialer hvor R er 5-aminosulfonyl-2-tienylmetylamino,
A er p-hydroksyfenyl, D er (l-vinyl-tetrazol-5-yl)-tio.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av
, natrium-73-{D,L-a[3-(2-(5'-aminosulfonyl-2 <1-> tienylmetylamino)-4-hydroksy-5-pyrimidiny1)-ureido]-2-tienylacetamido}-3-[(1-(2'-hydroksyetyl)-tetrazol-5-y1)-tiometyl]-cef-3-em-4-karboksylat, karakterisert ved at det anvendes utgangsmaterialer hvor R er 5-aminosulfony1-2-tienylmetylamino,
A.er 2-tienyl, D er [1-(2'-hydroksyetyl)-tetrazol-5-yl]-tio.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av natrium-73-{D-a-[3-(4-hydroksy-2-(4'-metyl-2 <1-> imidazolyl-metylamino)-5-pyrimidinyl)-ureido]-p-hydroksyfenylacetamido}-3-[(1-(2 <1-> hydroksyetyl)-tetrazol-5-y1)-tiometyl]-cef-3-em-4-karboksylat, karakterisert ved at det anvendes utgangsmaterialer hvor R er 4-metyl-2-imidazolylmetylamino,
A er p-hydroksyfenyl, D er [1-(2'-hydroksyetyl)-tetrazol-5-y1]-tio.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av natrium-73~ {D-a-[3-(2-(5'-aminosulfony1-2'-tienylmetylamino)-4-hydroksy-5-pyrimidinyl)-ureido]-p-hydroksyfenylacetamido}-3-t(1-(2'-aminokarbonyletyl)-tetrazol-5-y1)-tiometyl]-cef-3-em-4-karboksylat, karakterisert ved at det anvendes utgangsmaterialer hvor R er 5-aminosulfony1-2-tieny1-metylamino, A er p-hydroksyfenyl, D er [1-(2'-aminokarbonyletyl)-tetrazol-5-yl]-tio.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av natrium-73-{D-a-[3-(2-(2'-furyImetylamino)-4-hydroksy-5-pyrimidinyl)-ureido]-p-hydroksyfenylacetamido}-3-[(1-(2'-mety1-sulfonylety1)-tetrazol-5-y1)-tiometyl]-cef-3-em-4-karboksylat, karakterisert ved at det anvendes utgangsmaterialer hvor R er 2-furylmetylamino, A er p-hydroksyfeny1,
D er [1- (2 '-mety lsulf onyletyl)-tetrazol-5-yl]-tio..
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19803047082 DE3047082A1 (de) | 1980-12-13 | 1980-12-13 | Neue cephalosporine, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO814240L true NO814240L (no) | 1982-06-14 |
Family
ID=6119125
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO814240A NO814240L (no) | 1980-12-13 | 1981-12-11 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive cefalosporin-derivater |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4401667A (no) |
| EP (1) | EP0054677B1 (no) |
| JP (1) | JPS57123192A (no) |
| AR (1) | AR229804A1 (no) |
| AT (1) | ATE13536T1 (no) |
| AU (1) | AU7814881A (no) |
| CA (1) | CA1170652A (no) |
| CS (1) | CS224637B2 (no) |
| DD (1) | DD201905A5 (no) |
| DE (2) | DE3047082A1 (no) |
| DK (1) | DK542081A (no) |
| ES (3) | ES8302006A1 (no) |
| FI (1) | FI813992L (no) |
| GB (1) | GB2089346B (no) |
| GR (1) | GR76948B (no) |
| HU (1) | HU186448B (no) |
| IL (1) | IL64427A (no) |
| NO (1) | NO814240L (no) |
| NZ (1) | NZ199129A (no) |
| PL (1) | PL129917B1 (no) |
| PT (1) | PT74117B (no) |
| SU (1) | SU1075977A3 (no) |
| ZA (1) | ZA818317B (no) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS59104389A (ja) * | 1982-12-06 | 1984-06-16 | Shionogi & Co Ltd | オキサセファム誘導体 |
| FR2816309B1 (fr) * | 2000-11-09 | 2002-12-27 | Bioprojet Soc Civ | Procede de synthese de derives n-(mercaptoacyl)-amino-acides a partir d'acides acryliques alpha-substitues |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5344585A (en) * | 1976-10-02 | 1978-04-21 | Meiji Seika Kaisha Ltd | Cephalosporin derivatives and their preparation |
| US4311699A (en) * | 1979-03-12 | 1982-01-19 | Haskell Theodore H | Aminoacid derivatives of cephalosporin compounds |
| DE2924948A1 (de) * | 1979-06-21 | 1981-01-22 | Thomae Gmbh Dr K | Neue cephalosporine, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| DE2928344A1 (de) * | 1979-07-13 | 1981-02-05 | Thomae Gmbh Dr K | Neue lactame, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| DE3007685A1 (de) * | 1980-02-29 | 1981-10-01 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Neue cephylosporine, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| EP0053276A3 (de) * | 1980-12-02 | 1983-08-03 | Dr. Karl Thomae GmbH | Neue Cephalosporine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
-
1980
- 1980-12-13 DE DE19803047082 patent/DE3047082A1/de not_active Withdrawn
-
1981
- 1981-10-23 AT AT81108768T patent/ATE13536T1/de not_active IP Right Cessation
- 1981-10-23 EP EP81108768A patent/EP0054677B1/de not_active Expired
- 1981-10-23 DE DE8181108768T patent/DE3170755D1/de not_active Expired
- 1981-11-20 US US06/323,432 patent/US4401667A/en not_active Expired - Fee Related
- 1981-12-01 ZA ZA818317A patent/ZA818317B/xx unknown
- 1981-12-01 NZ NZ199129A patent/NZ199129A/en unknown
- 1981-12-01 IL IL64427A patent/IL64427A/xx unknown
- 1981-12-01 GB GB8136205A patent/GB2089346B/en not_active Expired
- 1981-12-01 CA CA000391309A patent/CA1170652A/en not_active Expired
- 1981-12-01 AU AU78148/81A patent/AU7814881A/en not_active Abandoned
- 1981-12-07 SU SU813361699A patent/SU1075977A3/ru active
- 1981-12-08 DK DK542081A patent/DK542081A/da not_active Application Discontinuation
- 1981-12-09 DD DD81235589A patent/DD201905A5/de unknown
- 1981-12-10 GR GR66767A patent/GR76948B/el unknown
- 1981-12-10 CS CS819179A patent/CS224637B2/cs unknown
- 1981-12-10 ES ES507829A patent/ES8302006A1/es not_active Expired
- 1981-12-11 PT PT74117A patent/PT74117B/pt unknown
- 1981-12-11 NO NO814240A patent/NO814240L/no unknown
- 1981-12-11 FI FI813992A patent/FI813992L/fi not_active Application Discontinuation
- 1981-12-11 HU HU813746A patent/HU186448B/hu unknown
- 1981-12-11 AR AR287775A patent/AR229804A1/es active
- 1981-12-11 JP JP56199949A patent/JPS57123192A/ja active Pending
- 1981-12-11 PL PL1981234192A patent/PL129917B1/pl unknown
-
1982
- 1982-06-11 ES ES513019A patent/ES8304995A1/es not_active Expired
- 1982-06-11 ES ES513020A patent/ES513020A0/es active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL234192A1 (en) | 1983-03-14 |
| GR76948B (no) | 1984-09-04 |
| HU186448B (en) | 1985-07-29 |
| IL64427A (en) | 1984-10-31 |
| FI813992L (fi) | 1982-06-14 |
| DD201905A5 (de) | 1983-08-17 |
| ES8304996A1 (es) | 1983-03-16 |
| CS224637B2 (en) | 1984-01-16 |
| PT74117A (de) | 1982-01-01 |
| ES513020A0 (es) | 1983-03-16 |
| ZA818317B (en) | 1983-08-31 |
| SU1075977A3 (ru) | 1984-02-23 |
| ES513019A0 (es) | 1983-03-16 |
| PL129917B1 (en) | 1984-06-30 |
| EP0054677A3 (en) | 1983-07-06 |
| CA1170652A (en) | 1984-07-10 |
| US4401667A (en) | 1983-08-30 |
| ES8304995A1 (es) | 1983-03-16 |
| PT74117B (de) | 1983-12-19 |
| DK542081A (da) | 1982-06-14 |
| ES507829A0 (es) | 1983-01-01 |
| GB2089346B (en) | 1984-08-15 |
| IL64427A0 (en) | 1982-03-31 |
| DE3170755D1 (en) | 1985-07-04 |
| EP0054677A2 (de) | 1982-06-30 |
| ATE13536T1 (de) | 1985-06-15 |
| AU7814881A (en) | 1982-06-24 |
| ES8302006A1 (es) | 1983-01-01 |
| DE3047082A1 (de) | 1982-07-29 |
| JPS57123192A (en) | 1982-07-31 |
| EP0054677B1 (de) | 1985-05-29 |
| NZ199129A (en) | 1985-02-28 |
| GB2089346A (en) | 1982-06-23 |
| AR229804A1 (es) | 1983-11-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4386089A (en) | β-Lactam antibiotics and their medicinal use | |
| US4415566A (en) | Cephalosporin derivatives | |
| US4104469A (en) | 7-(Syn-α-alkoxy-iminofuryl)acetamido-3-(2-methyl-2,3-dihydro-s-triazolo[4,3-b]pyridazin-3-on-6-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acids | |
| NO750351L (no) | ||
| US4393058A (en) | Cephalosporin compounds | |
| NO801848L (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive cefalosporinderivater | |
| CA1150726A (en) | Cephalosporins, processes for the preparation and pharmaceuticals containing these compounds | |
| NO814240L (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive cefalosporin-derivater | |
| US4103085A (en) | 7-(Syn-α-alkoxy-iminofurylacetamido-3-(2-carboxyalkyl-2,3-dihydro-s-triazolo[4,3-b]pyridazin-3-on-6-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acids | |
| US4308259A (en) | Penicillin derivatives | |
| NO814096L (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av antibaktierielle cefalosporiner | |
| NO813423L (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive cefalosporinderivater | |
| NO812543L (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk aktive laktamer. | |
| US4238608A (en) | 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-substituted thio-acetamido] cephalosporins | |
| KR840000407B1 (ko) | 세팔로스포린의 제조방법 | |
| NO743990L (no) | ||
| KR840002144B1 (ko) | 세팔로스포린의 제조방법 | |
| NO814146L (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av antibakterielle penicilliner | |
| KR840000849B1 (ko) | β-락탐 화합물의 제조방법 | |
| US3994874A (en) | 6-[(2-Oxo-1-pyridinyl)acylamino]penicillin derivatives | |
| NO800755L (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive penicillinderivater | |
| HU185990B (en) | Process for preparing new cefem-carboxylic acid derivatives | |
| NO813806L (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye pencilliner |