NO814146L - Analogifremgangsmaate for fremstilling av antibakterielle penicilliner - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av antibakterielle penicilliner

Info

Publication number
NO814146L
NO814146L NO814146A NO814146A NO814146L NO 814146 L NO814146 L NO 814146L NO 814146 A NO814146 A NO 814146A NO 814146 A NO814146 A NO 814146A NO 814146 L NO814146 L NO 814146L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
group
hydroxy
general formula
anilino
hydroxybenzyl
Prior art date
Application number
NO814146A
Other languages
English (en)
Inventor
Roland Maier
Bernd Wetzel
Eberhard Woitun
Wolfgang Reuter
Uwe Lechner
Hanns Goeth
Original Assignee
Thomae Gmbh Dr K
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE19803045908 external-priority patent/DE3045908A1/de
Priority claimed from DE19803046839 external-priority patent/DE3046839A1/de
Application filed by Thomae Gmbh Dr K filed Critical Thomae Gmbh Dr K
Publication of NO814146L publication Critical patent/NO814146L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Denne oppfinnelse angår fremstilling av nye penicilliner
med den generelle formel I
resp. deres tautomerer med den generelle formel I'
og deres fysiologisk forlikelige salter med uorganiske eller organiske baser, som er egnet for anvendelse i legemidler.
I de ovenstående generelle formler I og I<1>betyr:
A en fenyl-, 4-hydroksyfeny1-, 2-tienyl- eller 3,4-di hydroksyfenylgruppe og
R 1) en gruppe med den generelle formel Ila
hvor restene R, og R,, som er like eller forskjellige,
betyr en metyimerkaptogruppe eller en aminogruppe, eller 2) en gruppe med den generelle formel Ilb
hvor Z' betyr -0-, -S- eller =NR3, og
R., betyr et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1 til 3 karbonatomer, som eventuelt'kan være substituert med en hydroksygruppe, og
R^betyr et hydrogenatom, en hydroksy-, hydroksymetyl-eller metylgruppe, og
n betyr tallene 2, 3 eller 4,
idet gruppene med formel Ila og Ilb, når én av eller begge gruppene R^ og R2 betyr en aminogruppe eller når R^betyr hydrogen, også kan foreligge i de følgende tautomere former med formlene Ila' resp. Ilb':
eller
3) en gruppe med den generelle formel
hvor
Y betyr en gruppe med formelen -S02~NH-, -SO- eller -S02-, Z betyr en lineær eller forgrenet alkylengruppe med
1 til 3 karbonatomer, og
X betyr en hydroksy-, aminokarbonyl-, aminosulfonyl-, formylamino-, acetylamino-, amino-, metylsulfinyl-, metylsulfonyl- eller en aminokarboksylsyregruppe med formelen
eller
Y-Z-X betyr gruppen -S02N(CH2CH2OH)2, gruppen
gruppen eller gruppen eller eller
eller gruppen -S02NHCH2CHCH2OH eller
OH
Særlig foretrekkes de forbindelser med den generelle formel I resp. I' hvor A betyr en fenyl- eller p-hydroksyfenyl-gruppe og R betyr de følgende rester:
1) gruppen
hvor n = 2, 3 eller 4, Z betyr gruppen =NR3, og R3 og R4betyr et hydrogenatom eller en metylgruppe, eller
2) gruppen
hvor Y og Z har den ovenfor angitte betydning, og X betyr en
hydroksy-, aminokarbonyl-, aminosulfonyl-, acetylamino-, metylsulfinyl- eller metylsulfonylgruppe, eller hvor
-Y-Z-X betyr en av gruppene
Forbindelsene med de generelle formler I resp. I<1>kan med hensyn til chiralitetssenteret C foreligge i begge de mulige R- og S-konfigurasjoner, og også som en blanding av disse to konfigurasjoner. Særlig foretrekkes slike forbindelser som har D=R-konfigurasjon.
Forbindelsene med de generelle formler I resp. I<1>oppviser et bredt virknings spektrum mot grampositive og gramnegative bakterier og har en meget god forlikelighet i mennesker.
Forbindelsene med de generelle formler I resp. I' kan fremstilles som følger: 1) Ved omsetning av en forbindelse med den generelle formel III
hvor A er som ovenfor angitt, med et pyrimidinderivat med den generelle formel IV
hvor R er som ovenfor angitt, og B betyr gruppen -NCO eller et reaktivt derivat av gruppen -NHCOOH, som f.eks. gruppene -NHC0C1, -NHCOBr eller
hvor gruppen NHC0C1
er særlig foretrukket. Det kan også anvendes blandinger av slike pyrimidinderivater med den generelle formel IV hvor B
dels har den ene og dels den annen av de ovennevnte betydninger, f.eks. gruppene -NCO og -NHC0C1 samtidig ved siden av hverandre.
Utgangsforbindelsene med den generelle formel III kan anvendes i form av sine uorganiske eller organiske salter,
f.eks. som trietylammoniumsalt eller natriumsalt. Omsetningen kan utføres i passende blandinger av vann med slike organiske oppløsningsmidler som er blandbare med vann, så som ketoner, f.eks. aceton, cykliske etere, f.eks. tetrahydrofuran eller dioksan, nitriler, f.eks. acetonitril, formamider, f.eks. dimetylformamid, dimetylsulfoksyd eller alkoholer, f.eks. isopropanol eller i heksametapol. Herunder holder man reaksjonsblandingens pH-verdi ved tilsetning av baser eller ved anvendelse av bufferoppløsninger i et pH-område fra ca. 2,0 til 9,0, fortrinnsvis.mellom pH 6,5 og 8,0. Det er imidlertid også mulig å gjennomføre omsetningen i vannfrie, organiske oppløsningsmidler, f.eks. halogenerte hydrokarboner,
så som kloroform eller metylenklorid under tilsetning av baser, fortrinnsvis trietylamin, dietylamin eller N-etylpiperidin. Videre kan omsetningen utføres i en sammensetning av vann
og et ikke-vannblandbart oppløsningsmiddel så som etere, f.eks. dietyleter, halogenerte hydrokarboner, f.eks. kloroform eller metylenklorid, karbondisulfid, ketoner, f.eks. isobutylmetyl-keton, estere, f.eks. eddiksyreetylester, aromatiske oppløsnings-midler, f.eks. benzen, idet det er hensiktsmessig å omrøre kraftig og å holde pH-verdien i et område på ca. pH 2,0 til 9,0, fortrinnsvis mellom 6,5 og 8,0, ved basetilsetning eller ved anvendelse av bufferoppløsninger. Man kan også utføre omsetningen i bare vann i nærvær av en organisk eller uorganisk base eller under tilsetning av bufferstoffer.
Hvis man som utgangsmaterialer for fremgangsmåten
anvender silylderivatene av forbindelsene med den generelle formel III (f.eks. mono- eller di-trimetylsilyl-derivatene)
og omsetter dem med forbindelser med den generelle formel IV, arbeider man vanligvis hensiktsmessig i vann- og hydroksylgruppe-frie oppløsningsmidler, f.eks. i halogenerte hydrokarboner, f.eks. metylenklorid eller kloroform, benzen, tetrahydrofuran, aceton eller dimetylformamid osv. Tilsetning av baser er.
her ikke nødvendig, men kan i enkelte tilfeller være fordelaktig for å forbedre utbyttet og renheten av produktene. Som eventuelt tilsatte baser anvendes hensiktsmessig tertiære alifatiske eller aromatiske aminer så som pyridin eller trietylamin, eller sekundære aminer som på grunn av sterisk hindring er vanskelige å acylere, så som dicykloheksylamin.
Istedenfor silylestrene kan også alle andre karboksyl-derivater av a-aminobenzylpenicilliner, som er kjent i forbindelse med fremstilling av halvsyntetiske penicilliner, anvendes. Typiske eksempler er trietylestrene, p-nitrobenzyl-estrene eller fenacylestrene. I tilknytning til omsetningene kan disse derivater omdannes til de nye penicilliner ved kjente metoder. Mengden av de anvendte baser fastlegges f.eks. på grunnlag av en bestemt pH-verdi som skal opprettholdes.
Når en pH-måling øg -innstilling ikke foretas eller ikke
er mulig eller praktisk på grunn av utilstrekkelige mengder vann i fortynningsmidlet, anvendes for de ikke-silylerte forbindelser med den generelle formel II fortrinnsvis 1,0 til 2,Q mol-ekvivalenter base. Ved anvendelse av de silylerte forbindelser benytter man fortrinnsvis opptil en molekvivalent base.
Som baser kan prinsipielt anvendes alle de organiske og uorganiske baser som vanligvis anvendes i den organiske kjemi,
så som alkali- og jordalkalihydroksyder, jordalkalioksyder, alkali- og jordalkalikarbonater og hydrogenkarbonater, ammoniakk, primære, sekundære og tertiære alifatiske og aromatiske aminer så som heterocykliske baser. F.eks. kan nevnes natrium-, kalium- og kalsiumhydroksyd, kalsiumoksyd, natrium- og kalium-karbonat, natrium- og kaliumhydrogenkarbonat, etylamin, metyl-etylamin, trietylamin, hydroksyetylamin, anilin, pyridin og piperidin. Ved anvendelse av silylerte utgangsmaterialer må man
imidlertid ta hensyn til de ovennevnte begrensninger med hensyn til arten av baser.
Som buffersystemer kan man anvende alle vanlige blandinger, f.eks. fosfatbuffere, citratbuffere og tris(hydroksymetyl)-amino-metan-buffere.
Reaksjonstemperaturen kan variere innenfor et stort område. Vanligvis arbeider man mellom ca. -20 og ca. +50°C, fortrinnsvis mellom 0 og +20°C. Reaksjonskomponentene med de generelle formler II og III kan uten videre omsettes med hverandre i ekvimolare mengder. Det kan imidlertid i enkelte tilfeller være hensiktsmessig å anvende den ene av de to reaksjpnskomponenter i overskudd for derved å lette rensningen av sluttproduktet eller for å heve utbyttet.
2) Ved omsetning av ureidokarboksylsyrer med den generelle formel V
hvor A og R har de ovenfor angitte betydninger, deres "salter eller reaktive derivater, med 6-amino-penicillansyre med formel VI
eller dens uorganiske eller organiske salter eller derivater som lett kan overføres til 6-amino-penicillansyre. Det derved dannede reaksjonsprodukt kan eventuelt derefter hydrolyseres eller katalytisk hydrogenolyseres til et penicillin med den
generelle formel I resp. I'.
Som reaktive derivater av ureidokarboksylsyrene med den generelle formel V kan f.eks. anvendes deres syreanhydrider sp som de som kan avledes av klormaursyreestere, f.eks. klormaursyreetyl- eller -isobutylester, eller deres reaktive estere, så som p-nitrofenylestrene eller N-hydroksy-succinimid-estrene, eller deres reaktive amider så som N-karbonylimidazol, og også deres syrehalogenider så som det tilsvarende syreklorid, eller deres syreazider. Prinsipielt kan imidlertid alle sammenkoblingsmetoder anvendes, slik som kjent fra Ø-laktam-kjemien.
6-aminopenicillansyren anvendes fordelaktig i form av
et av sine derivater. Som derivater er det her f.eks. tale om: dens trimetylsilylester, tritylester, p-nitrobenzylester, fenacylester eller dens 0,N-bis-trimetylsilylderivat. Disse derivater omsettes fortrinnsvis i et aprotisk oppløsningsmiddel så som metylenklorid eller tetrahydrofuran. Man kan også anvende 6-aminopenicillansyren i form av dens salter, f.eks. dens trietylammoniumsalt, og man benytter her f.eks. metylenklorid eller et protisk oppløsningsmiddel eller et vandig medium eller et vandig-organisk oppløsningsmiddel, så som tetrahydrofuran-vann-blandinger.
Ureidokarboksylsyrene, deres salter eller deres reaktive derivater omsettes med 6-aminopenicillansyren eller dens derivater' i et oppløsningsmiddel ved temperaturer mellom -40 og +40°C, eventuelt i nærvær av en base. Hvis f.eks. et .anhydrid av ureidokarboksylsyren, f.eks. anhydridet med etylklorformiat, omsettes med et derivat av 6-aminopenicillansyre, foretas omsetningen under avkjøling, f.eks. ved -10 til +10°C i nærvær av et tertiært amin så som trietylamin eller N,N-dimetylanilin,.
i et oppløsningsmiddel så som aceton, tetrahydrofuran, dimetylformamid, kloroform, diklormetan, heksametapol eller i en blanding av disse oppløsningsmidler. Hvis man f.eks. omsetter en N-hydroksysuccinimidester av ureidokarboksylsyren med 6-amino-penicillansyren, foretas omsetningen fortrinnsvis ved 0 til 20°C i nærvær av en base så som trietylamin, i et oppløsningsmiddel så som dimetylformamid, diklormetan, dioksan eller i en blanding av slike oppløsningsmidler.
Omsetningen av ureidokarboksylsyre med den generelle formel V selv eller dens salter med 6-amino-penicillansyren eller med dens salter foretas fordelaktig i nærvær av et kondensasjonsmiddel, f.eks. i nærvær av N,N'-dicykloheksyl-karbodiimid.
Hvis det anvendes et derivat av' 6-aminopenicillansyren, f.eks. en av dens ovennevnte estere, får man alt efter reaksjons-betingelsene eventuelt et reaksjonsprodukt som f.eks. ennu inneholder esterfunksjonen. Et slik reaksjonsprodukt kan imidlertid lett overføres til penicillinet med den generelle formel I. Hvis f.eks. karboksylgruppen i 6-aminopenicillansyren foreligger i form av sin silylester, kan den efter omsetningen likeledes foreligge i form av sin silylester i det oppnådde penicillin med den generelle formel I. I dette tilfelle av-hydrolyseres denne silylestergruppe efter den egentlige omsetning, hvorved man får forbindelsen med den generelle formel I. I andre tilfeller, f.eks. når det foreligger en p-nitrobenzylester, avspaltes denne p-nitrobenzylestergruppe efter den egentlige omsetning, hvorved man får penicilliner med den generelle formel I resp. I'. • Opparbeidelsen av reaksjonsblandingen oppnådd ved begge fremgangsmåter efter fullført omsetning foretas i henhold til metoder som er vanlige for 3-laktam-antibiotika, og det samme gjelder for isolering og rensning av sluttproduktene, f.eks. for frigjøring av syren fra dens salter og overføring av den frie syre til andre salter ved hjelp av uorganiske eller organiske baser. For fremstilling av kalium- eller natrium-saltene er det særlig hensiktsmessig å felle disse salter fra en alkoholisk-eterisk oppløsning av den frie syre ved tilsetning av kalium- eller natrium-2-etylheksanoat.
De som utgangsmaterialer anvendte forbindelser med den generelle formel III er kjent fra litteraturen, se f.eks.
E. H. Flynn, Cephalosporines and Penicillines, Academic Press, New York og London (1972).
Utgangsmaterialene med den generelle formel IV kan f.eks. fremstilles ved omsetning av de passende 5-aminopyrimidiner med den generelle formel VII
hvor R er som ovenfor angitt, med fosgen. Denne omsetning foretas fortrinnsvis i et ikke-hydroksylgruppeholdig opp-løsningsmiddel så som tetrahydrofuran, metylenklorid, kloroform, dimetoksyetan eller heksametapol, ved temperaturer mellom -40 og +60°C, fortrinnsvis mellom -10 og +20°C. Det anbefales da å binde det dannede hydrogenklorid ved hjelp av ekvimolare mengder av en inert, organisk base så som trietylamin eller pyridin. Som oppløsningsmiddel kan også pyridin anvendes i overskudd. Hvis de aktuelle aminopyrimidiner med den generelle formel VII skulle være tungtløselige i et av de nevnte oppløsningsmidler, kan fosgeneringen også foretas i heterogen fase. Videre kan aminopyrimidinene med den generelle formel VII ved behandling med et silyleringsmiddel så som heksametyldisilazan eller trimetylklorsilan/trietylamin eller trimetylsilyldietylamin, overføres til et vanligvis i de nevnte oppløsningsmidler meget lettløselig, enkelt- eller, i henhold til de tilstedeværende utskiftbare hydrogenatomer, fler-silylert aminopyrimidin, som derefter reagerer med fosgen til de tilsvarende forbindelser med den generelle forme-l IV. Alt efter arten av oppløsningsmiddel, temperaturen, mengden og arten av den anvendte base, dannes enten overveiende det tilsvarende isocyanat eller karbaminsyrehalogenid eller en blanding av disse to forbindelser. Alt efter reaksjons-betingelsene kan forbindelsen med den generelle formel IV også delvis eller helt foreligge som et med isocyanatene isomert dihydro-oksazolo-pyrimidin med den generelle formel IVa
De ved fosgenering dannede utgangsforbindelser med den generelle formel IV resp. blandinger derav er vanligvis godt oppløselige i de ovennevnte oppløsningsmidler og kan efter fjernelse av overskudd av fosgen, uten ytterligere rensning omsettes direkte med de passende penicillinderivater med den generelle formel III.
5-amino-4-hydroksy-2-substituert-pyrimidin-derivatene
med den generelle formel VII, kan f.eks. fremstilles som følger:
Ved omsetning av 2-klor- eller 2-metylmerkapto-4-hydroksy-5-nitropyrimidin med den nedenstående formel VIII (se Vorbriiggen og Strehlke, Chem. Ber. 106, s. 3039 (1973)) med substituerte aniliner med de generelle formler IX eller IX<1>, med påfølgende reduksjon av nitrogrupperi i den erholdte forbindelse med den generelle formel X, hvor R er som ovenfor angitt, ved kjente fremgangsmåter i henhold til følgende reaksjonsskjema:-
Eksempler på fremstilling av de substituerte aniliner
med den generelle formel IX og dessuten pyrimidinene X resp. VII er gitt i den preparative del.
Ureidokarboksylsyrene med den generelle formel V kan
lett oppnås ved omsetning av pyrimidinderivater med den generelle formel IV med glycinderivater med den generelle formel XI
hvor A er som ovenfor angitt. Omsetningen skjer ved temperaturer mellom -20 og +40°C, fortrinnsvis mellom: 0 og +20°C,
i et oppløsningsmiddel. Som oppløsningsmidler kan her f.eks. anvendes blandinger a<y>vann og. organiske oppløsningsmidler som er blandbare med vann, f.eks. aceton, tetrahydrofuran, dioksan, acetonitril, dimetylformamid, etanol eller dimetylsulfoksyd. Eventuelt er det nødvendig å anvende et hydrogen-halogenid-bindende middel, og egnede slike midler er f.eks. trialkylaminer så som trietylamin, eller uorganiske baser så som fortynnet natronlut.
Det er funnet at forbindelsene med den generelle formel I
er i besittelse av verdifulle farmakologiske egenskaper med
god forlikelighet. De nye virkestoffer kan således anvendes til forebyggelse og kjemoterapi av lokale og systemiske infeksjoner i menneske- og dyre-medisinen. Som sykdommer som kan forhindres resp. helbredes ved hjelp av de nye forbindelser, kan f.eks. nevnes slike i luftveiene, munnhylen og urinveiene. Forbindelsene virker særlig mot faryngitt, pneumonia, peritonitt, pyelonéfritt, otitt, cystitt, endokarditt, bronkitt, artritt og vanlige systemiske infeksjoner.
Dette muliggjøres ved at forbindelsene med den generelle formel I både in vitro og in vivo virker meget sterkt mot skadelige mikroorganismer, særlig mot grampositive og gramnegative bakterier og bakterielignende mikroorganismer, og de utmerker seg særlig ved et bredt virkningsspektrum.
Med d-isse penicillinderivater kan man f. eks. behandle og/eller forhindre lokale og/eller systemiske sykdommer som forårsakes av de følgende mikroorganismer eller av blandinger av disse: Micrococcaceae, så som Staphylokokker;
Lactobacteriaceae, så som Streptokokker;
Neisseriaceae, så som Neisserier;
Corynebacteriaceaé, så som Coryne-bakterier;
Enterobacterizceae, så som Escherichiae-bakterier av Coli-gruppen, Klebsiella-bakterier, f.eks. K. pneumoniae;
Protéae-bakterier av Proteus-gruppen, f.eks. Proteus vulgaris; Salmonella-bakterier, f.eks. S. thyphimurium;
Shigella-bakterier, f.eks. Shigeila dysenteriae;
Psudomonas-^bakterier, f. eks. Pseudomonas aeruginosa; Aeromonas-bakterier, f.eks. Aeromonas lique faciens,
Spirillaceae, så som Vibrio-bakterier, f.eks. Vibri<p>cholerae; Parvobacteriaceae eller Brucellaceae, så som Pasteurella-bakterier; Brucella-bakterier, f.eks. Brucella abortus; Haemophilus-bakterier, f.eks. Haemophilus influenzae; Bordatella-bakterier, f.eks.•Bordetella pertussis; Moraxella-bakterier, f.eks. Moraxella lacunata;
Bacteroidaceae, så som Bacteroides-bakterier;
Fusiforme-bakterier, f.eks. Fusobacterium fusiforme; Sphaerophorus-bakterier, f.eks. Sphaerophorus necrophorus; Bacillaceae, så som aerobe sporedannere, f.eks. Bacillus anthracis; anaerobe sporedanner-Chlostridier, f.eks. Chlostridium perfringens;
Spirochaetaceae, så som Borrelia-bakterier;
Treponema-bakterier, f.eks. Treponema pallidum;
Leptospira-bakterier, så som Leptospira interrogans.
Den ovenstående liste over mikroorganismer er kun
eksempler og skal ikke representere noen begrensning.
I det følgende er angitt noen typiske, særlig aktive penicilliner fremstilt ifølge oppfinnelsen: D-a-[3-(4-hydroksy-2-p-(3',4',5',6'-tetrahydro-pyrimidin-2'-yl)-aminosulfonylanilino-5-pyrimidinyl)-ureido]-p-hydroksy-benzylpenicillin-natrium, D-a-[3-(4-hydroksy-2-p-(4<1>,5'-dihydro-oksazol-2'-yl)-aminosulfonylanilino-5-pyrimidinyl)-ureido]-p-hydroksybenzyl-penicillin-natrium, D-a-[3-(4-hydroksy-2-p-(4',5<1->dihydro-tiazol-2•-y1)-aminosulfonylanilino-5-pyrimidinyl)-ureido]-p-hydroksybenzy1-penicillin-natrium, D-a-[3-(4-hydroksy-2-p-(3',4',5',6'-tetrahydro-pyrimidin-2'-yl)-aminosulfonylanilino-5-pyrimidinyl)-ureido]-benzylpenicillin-natrium , D-a-[3-(4-hydroksy-2-p-(4<1>,5'-dihydro-imidazolyl-2'-yl)-aminosulfonylanilino-5-pyrimidinyl)-ureido]-p-hydroksy-benzy lpenici lii n-nat ri um, D-a- [3- (4-hydroksy-2-p-(1'-metyl-3',41,51,6'-tetrahydropyrimidin-2'-yl)-aminosulfonylanilino-5-pyrimidinyl)-ureido]-p-hydroksy-benzy lpenici lii n-nat ri um , D-a-[3-(4-hydroksy-2-p-(4'-metyl-4',5'-dihydro-imidazolyl-2'-yl)-aminosulfonylanilino-5-pyrimidinyl)-ureido]-p-hydroksy-benzy lpenici lii n-nat ri um , D-a-[3-(4-hydroksy-2-p-(amino-metyltio)-metylen-imino-aminosulfonylanilino-5-pyrimidinyl)-ureido]-p-hydroksy-benzy lpenici 11 in-nat ri um , D-a-[3-(4-hydroksy-2-p-(2'-hydroksyetyl)-sulfinylanilino-5-pyrimidinyl)-ureido]-p-hydroksybenzylpenicillin-natrium, D-a-[3-(4-hydroksy-2-p-(2'-hydroksyetyl)-sulfinylanilino-5-pyrimidinyl)-ureido]-benzylpenicillin-natrium, D-a-[3-(4-hydroksy-2-p-(2'-hydroksyisopropyl)-sulfinylanilino-5-pyrimidinyl)-ureido]-p-hydroksybenzylpenicillin-natrium, D-a-[3-(4-hydroksy-2-p-(2'-hydroksyetylamino)-sulfonylanilino-5-pyrimidinyl)-ureido]-p-hydroksybenzylpenicillin-natrium, D-a- [3-(4-hydroksy-2-p-(2'-acetylaminoetylamino)-sulfonyl-anilino-5-pyrimidinyl)-ureido]-p-hydroksybenzylpenicillin-natrium, D-a-[3-(4-hydroksy-2-p-(aminokarbonylmetylamino)-sulfonyl-ani lino-5-pyrimidinyl) -ureido]-p-hydroksybenzylpenicillin-natrium, D-a-[3-(4-hydroksy-2-p-(3'-aminokarbonylpropylamino)-sulfonylanilino-5-pyrimidinyl)-ureido]-p-hydroksybenzyl-penici llin-natrium,.
Virkningen av de nye Ø-laktam-antibiotika kan f. eks. illustreres ved de følgende undersøkelser:
1. In vitro forsøk
For undersøkelsene ble metoden med rekkefortynningsprøve
1 mikrotitersystem anvendt. Undersøkelsen av forbindelsene
med hensyn til bakteriostase ble foretatt i flytende medium. Bakteristase-virkningen ble undersøkt ved følgende konsentrasjoner : 128, 64, 32, 16, 8, 4, 2, 1, 0,5, 0,25, 0,12, 0,06 ug/ml.
Det ble benyttet et næringsmedium med følgende sammensetning:
10 g pepton, 8 g kjøttekstrakt-oksoid, 3 g natriumklorid,
2 g sek.natriumfosfat fortynnes med destillert vann til 100 ml (pH 7,2-7,4). Primærkulturenes alder var ca. 20 timer. Innstillingen av bakteriesuspensjonen ble foretatt på et fotometer (ifølge "Eppendorf") (reagensglass-diameter 14 mm, filter 5 46 nm) på grunnlag av uklarheten i en bariumsulfat-sammenligningsuspensjon som ble oppnådd med en bariumsulfat-oppslemning fremstilt ved at 3,0 ml l%ig bariumkloridoppløsning ble satt til 97 ml l%ig svovelsyre. Efter innstillingen ble Streptococcus Aronsen i forholdet 1:15 og de øvrige prøve-bakterier i forholdet 1:1500 fortynnet videre med en koksalt-oppløsning. 16 mg av prøveforbindelsen ble innveiet i 10 ml målekolber og fortynnet med oppløsningsmidlet til merket. Den videre fortynningsrekke ble foretatt med destillert vann eller det passende oppløsningsmiddel.
Fordypningene i mikrotiterplatene ble fyllt med 0,2 ml næringsmedium, 0,01 ml av den ønskede fortynning av prøve-forbindelsen og 1 dråpe bakteriesuspensjon (0,01 ml) og dyrket i 18 til 20 timer ved 37°C. En oppløsningsmiddelkontroll ble alltid tatt med.
Avlesningen ble foretatt makroskopisk, slik at man fikk den aktuelle grensekonsentrasjon (= laveste, ennu bakterio-statisk virksomme konsentrasjon).
Som prøveorganismer ble benyttet:
Staphylococcus aureus SG 511, Escherichia coli ATCC 11 775, Pseudomonas aéruginosa Hamburgensis og Pseudomonas aeruginosa BC 19, Serratia marcescens ATCC 13 880, Klebsiella pneumoniae ATCC 10 031 og BC 6, Proteus mirabilis Hamburgensis, Proteus rettgeri BC 7 og.Enterobacter cloacae ATCC 13 047.
I den følgende tabell 1 er angitt de fundne minimale hemmende konsentrasjoner (MHK) for typiske representanter for de nye forbindelser. Det er der tale om natriumsaltene av forbindelsene med den generelle formel I med A = p-hydroksyfenyl og følgende betydning for R:
Den akutte toksisitet ble bestemt ved peroral og subkutan administrering av forbindelsene ifølge tabell 1 og 2 til hvite laboratoriemus i stigende doser.
LD50er den dose som medfører at 50% av dyrene dør i løpet av 8 dager efter administreringen. Samtlige forbindelser viser ved oral administrering en LDj-q på over 4 g/kg, ved subkutan administrering en LD^Q på over 2 g/kg, dvs. ved 2 g/kg døde ingen dyr, og forbindelsene er dermed i praksis ugiftige.
En rekke av de nye forbindelser ble undersøkt in vivo
ved eksperimentelle infeksjoner på mus. Man anvendte som patogene bakterier E. coli ATCC 11775 og Psudomonas aeruginosa BC 19. Det ble fremkalt en intraperitoneal infeksjon med
0,2 ml av en 5% mucin-suspensjon av bakteriene. Dette svarer til ca. 1,4 x 10^ E. coli bakterier, resp. 1,3 x 10^ Psudomonas-bakterier pr. mus. Hunnmus av stammen NMRI ble oppdelt i grupper på hver 10 dyr, to grupper ble ubehandlet, og de øvrige grupper ble behandlet subkutant med forskjellige doser av de aktuelle nye penicilliner for å bestemme ED5q (dose hvor 50% av dyrene overlevde). Ved E. coli infeksjonen ble behandling foretatt en gang (1 time efter infeksjon). Ved Pseudomonas-inféksjonen ble behandling foretatt tre ganger .(1, 3 og 5 timer efter infeksjon).
Observasjonstiden utgjorde i begge tilfeller 7 dager. Resultatene fra disse forsøk med representative penicilliner fremstilt ifølge oppfinnelsen er angitt i tabell 2.
De nye forbindelser kan innføres i farmasøytiske preparater for behandling av infeksjonssykdommer både hos mennesker og dyr.
Som foretrukne farmasøytiske preparater kan nevnes
tabletter, dragéer, kapsler, granulater, stikkpiller, opp-løsninger, suspensjoner, emulsjoner, salver, geléer, kremer, puddere og spray-preparater. Fordelaktig administreres virkestoffet eller en blanding av forskjellige virkestoffer med den generelle formel I i human- eller veterinær-medisinen, i en dosering mellom 5 og 500, fortrinnsvis 10-200 mg/kg kroppsvekt pr. 24 timer, eventuelt i form av flere enkeltadministreringer. En enkelt administrering inneholder virkestoffet eller virke-stoffene i mengder på fortrinnsvis ca. 1 til ca. 250, spesielt 10 til 60 mg/kg kroppsvekt. Det kan imidlertid være nødvendig å avvike fra nevnte doseringer, og særlig avhengig av arten og kroppsvekten hos individet som skal behandles, arten og graden av sykdommen, arten av preparatet og administreringsformen for-legemidlet, og dessuten, det tidsrom resp. intervall i løpet av hvilket administreringen skjer. Således kan det i enkelte tilfeller være tilstrekkelig å anvende mindre enn den ovenfor angitte mengde virkestoff, mens det i andre tilfeller er nød-vendig med mer enn den angitte virkestoffmengde. Fastleggelse av den til enhver tid nødvendige optimale dosering og administreringsform for virkestoffet kan lett foretas av enhver fagmann på grunnlag av hans fagkunnskap.
Når det gjelder anvendelse som f6r-tilsetningsmidler, kan
de nye forbindelser anvendes i vanlige konsentrasjoner og til-beredninger sammen med for-stoffet resp. forstoff-preparater eller med drikkevannet. Derved kan en inveksjon av gramnegative eller grampositive bakterier forhindres, forbedres og/eller helbredes, og likeledes kan man oppnå en forbedring av vekten og en forbedring av forutnyttelsen.
Eksempler på fremstilling av utgangsmaterialene:
Eksempel A
5- amino- 4- hydroksy- 2-[ p-( 3', 4', 5', 6 '- tetrahydro- pyrimidin- 2'- yl)-aminosulfonylanilino]- pyrimidin
27,6 g (0,1 mol) 4-(bismetyltio-metylen-imino)-sulfonyl-anilin (CA. 63, 8343b (1965)) og 9,2 g (0,1 mol) 1,3-diamino-propan oppvarmes i 200 ml vannfri etanol i 3 timer til kokning. Det dannede bunnfall avsuges i varm tilstand. Man får 17,5 g (69% av det teoretiske) p-(3',4',5',6'-tetrahydropyrimidin-2'-yl)-aminosulfonyl-anilin med sm.p. 223-225°C.
3,4 g (13/4 mmol) av denne forbindelse oppvarmes i 80 ml vann til 90°C og tilsettes porsjonsvis 3,5 g (17,7 mmol) 2-klor-4-hydroksy-5-nitro-pyrimidin-natrium. Efter 1 times omrøring ved 90°C avkjøles og avsuges. Man får 3,2 g
(60% av det teoretiske) 2-[-(3',4',5<1>,6•-tetrahydro-pyrimidin-2'-yl)-aminosulfonyl-anilino]-4-hydroksy-5-nitro-pyrimidin med sm.p. >270°C.
4 g (11 mmol) av dette produkt oppløses i en blanding av
50 ml konsentrert, vandig ammoniakk og 100 ml vann. Efter tilsetning av 8,9 g (51 mmol) natriumditionitt omrøres i 1 time ved romtemperatur. Under isavkjøling tilsettes derefter eddiksyre til en pH-verdi på 6,9 til 7,0, og det utfelte produkt vaskes med litt isvann og tørres. Man får 3,1 g
(85% av det teoretiske) av tittelforbindelsen, som spaltes
fra 250°C.
Produktet utfelles her av og til ikke krystallinsk, men derimot i oljeaktig form. I dette tilfelle avdekanteres fra oljen, den vaskes med isvann, utrøres med metanol, avsuges og vaskes med vann.
NMR-spektrum (DMSO + CD^OC) singaler ved ppm (80 MHz):
1,8 (m, 2H), 3,25 (m, 4H), 7,2 (s, 1H), 7,7 (s, 4H).
På denne måte ble de i den følgende tabell angitte forbindelser med den generelle formel VII oppnådd:
Eksempel B - 5- amino- 4- hydroksy- 2- p-( 2'- hydroksyetyl)- aminosulfonyl- anilino-pyrimidin
22,1 g p-nitrobénzensulfonsyreklorid oppløses i 100 ml aceton og tilsettes under isavkjøling en oppløsning av 12,5 g aminoetanol i vann. Man lar det hele stå ved romtemperatur i 2 timer og avsuger derefter det utfelte, faste produkt. Utbytte: 17,9 g (73%) p-nitrobenzen-(2'-hydroksyetyl)-sulfonamid.
Dette produkt oppslemmes i 300 ml metanol og hydrogeneres med 4 g Raney-nikkel ved romtemperatur og normaltrykk. Ved hydrogeneringen finner oppløsning sted. Man får 14,4 g p-(2'-hydroksyetyl)-aminosulfonylanilin.
9,5 g 4-hydroksy-2-metylmerkapto-5-nitro-pyrimidin og 12 g av det ovenfor erholdte anilino-derivat oppvarmes til
tilbakeløpstemperatur i 100 ml iseddik under omrøring, idet iseddiken .avdestilleres. Den gjenværende smelte oppvarmes i 15 minutter til 170°C. Efter avkjøling oppslemmes det gjenværende, faste produkt i etanol, utrøres og avsuges.
Utbytte: 11,1 g (62%) 4-hydroksy-2-(2•-hydroksyetyl)-p-sulfonylanilino-5-nitro-pyrimidin.
Alternativt kan dette nitropyrimidin også fremstilles som følger: Man omrører 4,3 g 2-klor-4-hydroksy-5-nitropyrimidin-mono-hydrat-natriumsalt med 4,4 g p-(2'-hydroksyetyl)-aminosulfonyl-anilin i 1 time i 100 ml vann ved 80°C. Det utfelte nitropyrimidin avsuges og tørres. 8 g av den ved denne fremgangsmåte oppnådde nitro-forbindelse oppslemmes sammen med 3 g pallaium på kull som katalysator (20%ig) i 150 ml metanol, hvortil settes 15 ml konsentrert saltsyre. Hydrogenering foretas ved romtemperatur under omrysting.
Hydrogenopptagelsen (^1,5 1) er avsluttet efter
ca. 50 minutter. Man frafiltrerer katalysatoren og inndamper • til tørrhet. Det gjenværende, farveløse hydroklorid oppløses i 100 ml vann og tilsettes konsentrert natronlut under is-avkjøling inntil en pH på 4,5 er nådd. Det oksydasjons-ømfintlige, utfelte produkt blir raskt avsuges og tørret. For å fjerne forurensninger oppløses det i meget lite dimetylformamid og kromatograferes raskt over en silikagelkolonne (elueringsmiddel: metylenklorid/metanol 3:1). i.
Utbytte: 3,8 g (52%) farveløst aminopyrimidin.
Denne reduksjon kan også utføres som følger:
Man oppløser 3,55 g nitropyrimidin sammen med 10 ml konsentrert ammoniakk under lett opvarmning i 40 ml vann og setter under omrøring 8 g natriumditionitt til oppløsningen. Det finner sted en avfarvning av den først gule oppløsning. For å gjøre omsetningen fullstendig oppvarmes i 15 minutter til ca. 60°C. Derefter avkjøles reaksjonsblandingen, og under isavkjøling tilsettes konsentrert saltsyre til pH 5,0. Det utfelte produkt avsuges og tørres. Eventuelt kan man foreta rensning ved hjelp av en silikagelkolonne i henhold til det foranstående eksempel.
Utbytte av råprodukt: 1,85 g
NMR-spektrum (DMSO + CD3OD) signaler ved ppm: 3,2 (m, 2H), 3,65 (m, 2H), 7,2 (s, 1H), 7,8 (s, 4H).
I henhold til disse metoder ble aminopyrimidinene i den følgende tabell syntetisert.
Eksempel C
5- amino- 4- hydroksy- 2- p-( 2'- hydroksyetyl)- sulfinylanilino-pyrimidin
Til en oppløsning av 1,2 g natrium (0,052 mol) i 50 ml etanol settes dråpevis 4,1 g (0,052 mol) 2-merkaptoetanol. For å oppløse merkaptidet tilsettes dråpevis under isavkjøling 7,05 g (0,05 mol) 4-fluornitrobenzen. Reaksjonsblandingen oppvarmes i 10 minutter under tilbakeløpskjøling og inndampes i vakuum. Residuet opptas i vann, og den utskilte olje utristes med etylacetat. Efter tørring og avdestillering av etylacetatet får man en olje som krystalliserer ved lengere tids henstand. Utbytte: 9,1 g (91,4%) 2-hydroksyetyl-p-nitrofenyl-sulfid.
7,1 g (0,035 mol) 2-hydroksyetyl-p-nitrofenyl-sulfid oppløses i 50 ml iseddik, tilsettes 4 ml 30% ig hydrogen-peroksyd (0,038 mol) og får stå i 3 dager i kjøleskap. Efter avdestillering av oppløsningsmidlet i vakuum renses residuet ved kromatografi over en silikagelkolonne (elueringsmiddel kloroform/metanol 30:.1) .
Utbytte:' 3,8 g (48%) 2-hydroksyetyl-p-nitrofenyl-sulfoksyd.
En oppløsning av 3,7 g (0,017 mol) 2-hydroksyetyl-p-nitrofenyl-sulfoksyd oppløses i 200 ml metanol og hydrogeneres i nærvær av 0,5 g Raney-nikkel ved romtemperatur og 5 bar. Efter frafiltrering av katalysatoren foretas inndampning til tørrhet. Utbytte: 3,2 g (100%) p-(2-hydroksyetyl)-sulfinyl-anilin.
I en oppløsning av 3,2 g (0,017 mol) p-(2-hydroksyetyl)-sulfinylanilin oppløses 3,7 g (0,017 mol) 2-klor-4-hydroksy-5-nitropyrimidin-natrium x lf^O.
Oppløsningen oppvarmes på dampbad i 30 minutter, avkjøles, og det dannede bunnfall avsuges.
Smeltepunkt: 256°C (spaltn.).
Utbytte: 3,7 g (65%) 4-hydroksy-2-p-(2<1->hydroksyetyl)-sulfinyl-anilino-5-nitropyrimidin.
1 g (0,003 mol) 4-hydroksy-2-p-(2'-hydroksyetyl)-sulfinyl-ani lino-5-nitropyrimidin oppløses i 10 ml konsentrert ammoniakk og 40 ml vann, 2,7 g (0,015 mol) natriumditionitt tilsettes, og oppvarmning foretas på dampbad i 30 minutter. Oppløsningen
inndampes til tørrhet, og residuet utkokes med metanol. Rå-produktet renses ved kromatografi over en silikagelkolonne (elueringsmiddel: kloroform/metanol 2:1).
Utbytte: 290 mg (32%) 5-amino-4-hydroksy-2-p-(2<1->hydroksyetyl)-sulfinyl-anilino-pyrimidin.
NMR-spektrum (DMSO + CD30D) signaler ved ppm:
2,9 (t, 2H), 3,7 (m, 2H), 7,15 (s, 1H), 7,65 (q, 4H).
Ved denne metode ble aminopyrimidinene i den følgende tabell syntetisert:
Eksempel D
D, L- g-[ 3-( 2- p-( 2'- hydroksyetyl)- aminosulfonyl- anilino)- 5-pyrimidinyl)- ureido]- tienylglycin
1,63 g (5 mmol) 5-amino-4-hydroksy-2-p-(2'-hydroksyetyl) -aminosulfonylanilino-pyrimidin suspenderes i 50 ml vannfritt tetrahydrofuran og omrøres med 20 ml trimetylsilyldietylamin inntil oppløsning finner sted (ca. 1 time ved 20 til 40°C). Eventuelt gjenværende, uløselige bestanddeler frafiltreres under utelukkelse av fuktighet, og filtratet inndampes til tørrhet. Residuet opptas i 50 ml tetrahydrofuran og settes dråpevis til en isavkjølt oppløsning av 0,5 g (5 mmol) fosgen i 20 ml vannfritt tetrahydrofuran. Blandingen omrøres i 15 minutter ved romtemperatur, inndampes derefter til tørrhet og opptas i 50 ml tetrahydrofuran (oppløsning I).
800 mg. (5,5 mmol) D,L-cc-tienylglycin suspenderes i
100 ml 80%ig vandig tetrahydrofuran og tilsettes 5,5 ml IN natronlut, hvorved oppløsning finner sted. Ved 0 til 5°C tilsettes oppløsning I dråpevis, og derefter omrøres det hele i 30 minutter ved 0°C og i 1 time ved romtemperatur. Derefter tilsettes 100 ml vann, og tetrahydrofuranet fjernes i vakuum. Den vandige fase ekstraheres med etylacetat, den organiske fase kastes, og den vandige fase bringes til pH 2,6 med 2N saltsyre. Bunnfallet avsuges og tørres. Man får 1,45 g (57%) av tittelforbindelsen.
NMR-spektrum (DMSO + CD^OD) signaler ved ppm:
3,2 (m, 2H) , 3,60 (m, 2H) , 5,50 (s, 1H) , 7,0 (m, 2H) , 7,4
(d, 1H), 7,8 (s, 4H), 8,34 (s, 1H).
Analogt ble ureidokarboksylsyrene i den følgende tabell fremstilt:
Eksempel E
D- a-[ 3-( 4- hydroksy- 2-[ p-( 3', 4', 5', 6'- tetrahydro- pyrimidin- 2'- yl)-aminosulfonyl- anilino]- 5- pyrimidinyl)- ureido]- p- hydroksyfenylglycin
2,0 g (5,5 mmol) 5-amino-4-hydrpksy-2-[p-(3<1>,4•,5<1>,6'-tetrahydro-pyrimidin-2'-yl)-aminosulfonyl-anilino]-pyrimidin suspenderes i 50 ml vannfritt tetrahydrofuran og utrøres med 20 ml trimetylsilyldietylamin inntil alt er oppløst (ca. 1 time ved 20-40°C). Eventuelt gjenværende, uløselige bestanddeler frafiltreres under utelukkelse av fuktighet, og filtratet inndampes til tørrhet. Residuet opptas i 50 ml tetrahydrofuran og settes dråpevis til en- isavkjølt oppløsning av 0,544 g
(5 mmol) fosgen i 20 ml vannfritt tetrahydrofuran. Blandingen omrøres i 15 minutter ved romtemperatur, inndampes derefter til tørrhet og opptas i 50 ml tetrahydrofuran (oppløsning I).
0,6 g (3,6 mmol) D-a-p-hydroksyfenylglycin suspenderes i 100 ml 80%ig vandig tetrahydrofuran og tilsettes 3,6 ml IN natronlut, hvorved oppløsning finner sted. Ved 0-5°C tilsettes oppløsning I dråpevis, og derefter omrøres det hele i 30 minutter ved 0°C og i 1 time ved romtemperatur. Derefter tilsettes 100 ml vann, og tetrahydrofuranet fjernes i vakuum. Den vandige fase ekstraheres med etylacetat, den organiske fase kastes, og den vandige fase bringes til pH 2,6 med 2N saltsyre. Bunnfallet avsuges og tørres, Man får 0,9 g (45%) av.tittelforbindelsen, som spaltes ved ca. 250°C.
NMR-spektrum (DMS0 + CD30D) signaler ved ppm (80 MHz):
1,75 (m, 2H), 3,2 (m, 4H), 5,15 (s, 1H), 6,8-7,25 (q, 4H), 7,75 (s, 4H), 8,3 (s, bredt, 1H).
På analog måte ble de i den følgende tabell angitte forbindelser med den generelle formel V oppnådd:
Eksempler på fremstilling av sluttproduktene:
Eksempel 1
D- a-[ 3-( 4- hydroksy- 2-[ p-( 3', 4', 5', 6'- tetrahydropyrimidin- 21-yl)-aminosulfonyl- anilino]- 5- pyrimidiny1)- ureido]- p- hydroksy-benzy lpenicillin- natrium
1.0 g (2,75 mmol) 5-amino-4-hydroksy-2-[p-(3<1>,4',5',6<1->; tetrahydro-pyrimidin-2'-yl)-aminosulfonyl-anilino]-pyrimidin suspenderes i 50 ml vannfritt tetrahydrofuran og omrøres i 2,5 timer ved romtemperatur efter tilsetning av 5 ml trimetylsilyldietylamin. Derefter inndampes reaksjonsblandingen til tørrhet ved 30°C og tørres i høyvakuum i 30 minutter. Residuet opptas i 50 ml vannfritt tetrahydrofuran og settes dråpevis ved 0-5°C til 3,4 ml av en fosgenoppløsning som inneholder 20 g fosgen i 250 ml vannfritt tetrahydrofuran. Omrøring foretas i 30 minutter ved romtemperatur, og derefter inndampes reaksjonsblandingen til tørrhet ved høyst 30°C. Residuet opptas i 40 ml tetrahydrofuran (oppløsning I) .
1.1 g (2,6 mmol) amoksycillin-trihydrat suspenderes i
100 ml 80%ig vandig tetrahydrofuran og bringes derefter i oppløsning ved innstilling av pH-vérdien på 8,3 (trietylamin). Ved 5 til 10°C tilsettes oppløsning I dråpevis, og pH-verdien holdes ved 7,5 ved tilsetning av trietylamin. Omrøring foretas i 1 time ved romtemperatur, 100 ml vann tilsettes, og tetrahydrofuranet fjernes ved 30°C i vakuum. Den gjenværende, vandige oppløsning innstilles på pH 2,3 med 2N saltsyre under avkjøling, bunnfallet frasentrifugeres, vaskes med vann og tørres (1,6 g) . Produktet suspenderes i metanol, og 0,55 g (3,3 mmol) natrium-2-etylheksanoat tilsettes. Efter tilsetning av dietyleter får man 1,3 g (62,5% av det teoretiske), av tittelforbindelsen som farveløst pulver.
NMR-spektrum (DMSO + CD30D) signaler ved ppm (80 MHz): 1,4-1,8 (d + m, 8H) , 3,2 (s, bredt, 4H) , 4,05 (s, 1H)., 5,4
(m, 3H), 6,75/7,25 (q, 4H), 7,75 (q, 4H), 8,3 (s, 1H). IR-spektrum: 1765 cm ^.
På analog måte ble de i den følgende tabell sammenfattede forbindelser med den generelle formel I fremstilt:
hvor R' betyr gruppen med de innledningsvis angitte betydninger for R2, R3, R Z' og n:
Eksempel 17
D- a- [ 3- ( 4- hydroksy- 2- p- ( 2.' - hydroksyetyl) - aminosulfonyl- anilino-5- pyrimidinyl)- ureido]- p- hydroksybenzyl- penicillin- natrium
980 mg (3 mmol) 5-amino-4-hydroksy-2-p-(2'-hydroksyetyl) — aminosulfonyl-anilino-pyrimidin suspenderes i.50 ml vannfritt tetrahydrofuran og omrøres i 2,5 timer ved romtemperatur efter tilsetning av 5 ml trimetylsilyldietylamin. Derefter inndampes til tørrhet ved 30°C og tørres i 30 minutter i høyvakuum. Residuet opptas i 50 ml vannfritt tetrahydrofuran og settes dråpevis ved 0 til 5°C til 3,75 ml av en fosgenoppløsning som inneholder 20 g fosgen i 250 ml vannfritt tetrahydrofuran. Omrøring foretas i 30 minutter ved romtemperatur, og derefter inndampes reaksjonsblandingen til tørrhet ved høyst 30°C. Residuet opptas i 40 ml tetrahydrofuran (oppløsning I).
1,3 g (3,1 mmol) amoxycillin-trihydrat suspenderes i
100 ml 80%ig vandig tetrahydrofuran og bringes i oppløsning ved innstilling av pH-verdien på 8,3 (trietylamin). Ved 5 til 10°C tilsettes oppløsning I dråpevis, og pH-verdien holdes ved 7,5 ved trietylamin-tilsetning. Omrøring foretas i 1 time ved romtemperatur, 100 ml vann tilsettes, og tetrahydrofuranet fjernes i vakuum ved 30°C. Den gjenværende, vandige oppløsning innstilles på pH 2,7 med 2N saltsyre under avkjøling, bunnfallet avsuges, vaskes med vann og tørres (1,6 g). Produktet suspenderes i metanol-, og 0,55 g (3,3 mmol) natrium-2-etylheksanoat tilsettes. Efter tilsetning av dietyleter får man 1,3 g (59% av det teoretiske) av tittelforbindelsen som farveløst pulver.
NMR-spektrum (DMSO + CD30D) signaler ved ppm:
1,55 (d, 6H), 3,2 (m, 2H), 3,55 (m, 2H), 4,0 (s, 1H), 5,40
(q, 2H), 5,45 (s, 1H), 6,70 (d, 2H), 7,25 (d, 2H), 7,80 (q, 4H), 8,35 (s, 1H).
IR-spektrum: 1765, 1660, 1610, 1155 cm"<1.>
På analog måte ble de i den følgende tabell sammenfattede forbindelser med formelen:
fremstilt.
Eksempel 27
D, L- a-[ 3-( 2- p-( 2'- hydroksyetyl)- aminosulfonyl- anilino- 5-pyrimidinyl) - ureido] - 2- tienyl- acetamido- penicillansyre-natriumsalt
1,10 g av ureidokarboksylsyren ifølge eksempel D (2 mmol), oppløst i 50 ml dimetylformamid, tilsettes 200 mg N-metylmorfolin. Ved -15 til -20°C tilsettes 205 mg (2 mmol) klormaursyreetylester, og omrøring foretas ved denne temperatur i 10 minutter (oppløsning I) .
460 mg (2,1 mmol) 6-aminopenicillansyre, suspendert i
50 ml metylenklorid, omrøres med trietylamin inntil alt er oppløst. Denne oppløsning settes ved -20°C til oppløsning I og omrøres derefter i 30 minutter ved -20°C og i 2 timer ved romtemperatur.
Man tilsetter 100 ml vann, innstiller pH-verdien på 7,2 og ekstraherer med etylacetat. Den vandige fase. innstilles på pH 2,8 (2N saltsyre) under isavkjøling, bunnfallet avsuges, vaskes med isvann og tørres. En metanolisk suspensjon av dette produkt tilsettes natrium-2-etylheksanoat, og natriumsaltet utfelles med dietyleter. Man får 840 mg (54%) av tittelforbindelsen som farveløst pulver.
NMR-spektrum (DMSO + CD^OD) signaler ved ppm:
1,55 (d, 6H), 3,25 (m, 2H), 3,65 (m, 2H) , 4,0 (s, 1H), 5,4
(q, 2H), 5,65 (s, 1H), 7,0 (m, 2H), 7,4 (d, 1H), 7,8 (q, 4H), 8,32 (s, 1H).
IR-spektrum: 1765 cm<1>.
På analog måte ble de i den følgende tabell sammenfattede forbindelser med formelen: oppnådd:
Eksempel 30
D- a- [ 3- ( 4- hydroksy- 2- [ p- ( 3 ' , 4 1., 5 ' , 6 ' - tetrahydro- pyrimidin- 2 '- yl) - aminosulfonyl- anilino]- 5- pyrimidinyl)- ureido]- p- hydroksybenzyl-penicillin- natrium
1,8 g (3,2 mmol) D-a-[3-(4-hydroksy-2-[p-(3',4',5<1>,6'-tetrahydropyrimidin-2 ' -yl) .-aminosulfonyl-anilino] -5-pyrimidinyl) - ureido]-p-hydroksy-fenylglycin i 80 ml dimetylformamid tilsettes 323 mg N-metylmorfolin. Ved -15 til -20°C tilsettes 345 mg (3,2 mmol) klormaursyreetylester, og omrøring foretas i 30 minutter ved denne temperatur (oppløsning I).
690 mg (3,2 mmol) 6-aminopenicillansyre, suspendert i
50 ml metylenklorid, omrøres med 2 g (20 mmol) trietylamin
til oppløsning. Denne oppløsning settes ved -20°C til oppløsning I og omrøres derefter i 30 minutter ved -20°C og i to timer ved romtemperatur.
Man tilsetter 200 ml vann, innstiller pH-verdien på 7,2 og ekstraherer med etylacetat. Den vandige fase innstilles på pH 2,3 (2N saltsyre) under isavkjøling, bunnfallet avsentri-fugeres, vaskes med isvann og tørres. En metanolisk suspensjon av dette produkt tilsettes natrium-2-etylheksanoat, og natriumsaltet felles med dietyleter. Man får 1,7 g (68%) av tittelforbindelsen som farveløst pulver.
NMR-spektrum (DMSO + CD30D) signaler ved ppm (80 MHz):
1,4-1,8 (d + m, 8H), 3,25 (m, 4H), 4,05 (s,.lH), 5,4 (m, 3H), 6,70/7,2 (q, 4H), 7,8 (q, 4H), 8,3 (s, 1H).
IR-spektrum: 1765 cm
På analog måte ble de i den følgende tabell sammenfattede forbindelser med den generelle formel I fremstilt:
Eksempel 34
D- a- [ 3- ( 4- hydroksy- 2- p- ( 2.' - hydroksyetyl) - sulf inyl- anilino-5- pyrimidinyl)- ureido]- p- hydroksybenzyl- penicillin- natrium
260 mg (0,88 mmol) 5-amino-4-hydroksy-2-p-(2<1->hydroksyetyl) -sulf inyl-anilino-pyrimidin suspenderes i .10 ml vannfritt tetrahydrofuran, 2 ml N,N-dietyltrimétylsilylamin tilsettes,
og blandingen kokes i 30 minutter under tilbakeløpskjøling. Efter avsugning fra en liten mengde uløselige biprodukter inndampes oppløsningen til tørrhet i vakuum. Residuet oppløses i 15 ml absolutt tetrahydrofuran og settes dråpevis under is-avkjøling til en oppløsning av 87 mg fosgen (0,88 mmol) i 8,5 ml tetrahydrofuran. Oppløsningen inndampes i vakuum til ca. halvt volum og settes dråpevis under omrøring og isavkjøling til en oppløsning av 406 mg amoxicillin-trihydrat i 8 ml tetrahydrofuran, 2 ml vann og så mye trietylamin at pH-verdien er 8,5—8,8.
Reaksjonsblandingen omrøres i ytterligere 1 time ved romtemperatur. pH-verdien holdes ved 7,2-7,5, hvis nødvendig ved tilsetning av trietylamin. Efter tilsetning av 20 ml vann avdrives tetrahydrofuranet i vakuum, og under isavkjøling og omrøring innstilles en pH-verdi på 2,5 med 2N saltsyre. Det utfelte penicillin avsuges, vaskes med vann og tørres i en eksikator i høyvakuum.
Utbytte: 230 mg (38%);
Syren utrøres i en oppløsning av 55 mg natrium-2-etylheksanoat
i 50 ml metanol. Efter frafiltrering av litt uløselig residuum utfelles natriumsaltet med absolutt eter. Man får 160 mg (26%) av tittelforbindelsen som farveløst•pulver.
IR-spektrum: 1760, 1660, 1020 cm<-1>.
NMR-spektrum (DMS0 + CD^OD) signaler ved ppm:
1,55 (d, 6H), 2,95 (m, 2H), 3,75 (m, 2H), 4,05 (s, 1H), 5,45
(m, 3H), 6,75 (d, 2H), 7,30 (d, 2H), 7,80 (q, 4H), 8,40 (s, 1H).
På analog måte ble de i den følgende tabell sammenfattede forbindelser med formelen: fremstilt:
Forbindelsene med den generelle formel I eller I', kan innarbeides i de vanlige farmasøytiske anvendelsesformer så som tabletter, dragéer, kapsler eller ampuller. Enkelt-dosen utgjør for voksne vanligvis mellom 50 og 1000 mg, fortrinnsvis 100 til 500 mg, og den daglige dose mellom 100 og 4000 mg,
fortrinnsvis 250 til 2000 mg.

Claims (1)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av antibakterielle penicilliner med de generelle formler:
eller
hvor A og R har de følgende betydninger: A betyr en fenyl-, 4-hydroksyfenyl-, 2-tienyl- eller 3,4-dihydroksyfenylgruppe, og R betyr1. en gruppe med den generelle formel Ila
hvor restene R1 og R2, som er like eller forskjellige, betyr en metyImerkaptogruppe eller en aminogruppe, eller 2. en gruppe med den generelle formel Ilb
hvor Z <*> betyr -0-, -S- eller =NR3 , R_ betyr et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1 til 3 karbonatomer, som eventuelt kan være substituert med en hydroksygruppe, og <v> R4 betyr et hydrogenatom, en hydroksy-, hydroksyrnetyl- eller metylgruppe, og n betyr tallene 2, 3 eller 4, idet gruppene med formlene Ila og Ilb, når en av eller begge restene R^ og R2 betyr en aminogruppe eller når R^ betyr hydrogen, også kan foreligge i de følgende tautomere former med formlene Ila' resp. Ilb':
eller3. en gruppe med den generelle formel
hvor Y betyr en gruppe med formelen -S02~ NH-, -SO- eller -S02~ , Z betyr en lineær eller forgrenet alkylengruppe med 1 til 3 karbonatomer, og X betyr en hydroksy-, aminokarbonyl-, aminosulfonyl-, formylamino-, acetylamino-, amino-, metylsulfinyl-, metylsulfonyl- eller en aminokarboksylsyregruppe med formelen
eller -Y-Z-X betyr gruppen -S02N(CH2CH2OH)2, gruppen
gruppen gruppen
eller gruppen -S02 NHCH2 CHCH2 OH eller -SOCH2 CHCH2 OH, OH OH eller salter derav med uorganiske eller organiske baser, karakterisert ved ata) en forbindelse med den generelle formel III
hvor A er som ovenfor angitt, eller dens salter eller estere, omsettes med et pyrimidinderivat med den generelle formel IV
hvor R er som ovenfor angitt, og B betyr gruppen -NCO eller et reaktivt derivat av gruppen NHCOOH, f.eks. gruppene-NHC0C1, -NHCOBr eller
fortrinnsvis gruppen NHC0C1, eller med blandinger av slike pyrimidinderivater med den generelle formel IV, hvor B dels har den ene og dels den annen av de ovenfor angitte betydninger, i et oppløsnings-middel ved en pH-verdi mellom 2,0 og 9,0 ved temperaturer mellom -20 og +50°C, eventuelt i nærvær av en base, ellerb) ureidokarboksylsyrer med den generelle formel V
eller dens uorganiske eller organiske salter eller derivater som lett kan overfø res til 6-aminopenicillansyren, i et opp-løsningsmiddel ved temperaturer mellom -40 og +40°C, eventuelt i nærvær av en base, og eventuelt overføres de således erholdte forbindelser med den generelle formel I resp. I' ved hjelp av uorganiske eller organiske baser til sine salter. •2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 for fremstilling av D-a- [3-(4-hydroksy-2-p-(41,5'-dihydro-oksazol-21-yl)-amino-sulfonylanilino-5-pyrimidinyl)-ureido]-p-hydroksybenzyl-penicillansyre, karakterisert ved at det anvendes utgangsmaterialer hvor A er p-hydroksybenzyl, og R er p-(4,5-dihydro-oksazol-2-yl)-aminosulfonylanilino.
3. Fremgangsmåte, som angitt i krav 1 for fremstilling av D-a-[3-(4-hydroksy-2-p-(2 <1-> hydroksyisopropyl)-sulfinylanilino-5-pyrimidinyl)-ureido]-p-hydroksybenzyl-penicillansyre, karakterisert ved at det anvendes utgangsmaterialer hvor A er p-hydroksybenzyl og R er p-(2-hydroksy-isopropyl)-sulfinylanilino.
4. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 for fremstilling av D-a- [3- (4-hydroksy-2-p- (aminokarbonylnietylamino) -sulfonyl-anilino-5-pyrimidinyl)-ureido]-p-hydroksybenzyl-penicillansyre, karakterisert ved at det anvendes utgangsmaterialer hvor A er p-hydroksybenzyl og R er p-(aminokarbonyl-metylamino)-sulfonyl-anilino.
NO814146A 1980-12-05 1981-12-04 Analogifremgangsmaate for fremstilling av antibakterielle penicilliner NO814146L (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19803045908 DE3045908A1 (de) 1980-12-05 1980-12-05 Neue penicilline, ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE19803046839 DE3046839A1 (de) 1980-12-12 1980-12-12 Neue penicilline, ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO814146L true NO814146L (no) 1982-06-07

Family

ID=25789541

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO814146A NO814146L (no) 1980-12-05 1981-12-04 Analogifremgangsmaate for fremstilling av antibakterielle penicilliner

Country Status (11)

Country Link
US (1) US4379784A (no)
EP (1) EP0053693A1 (no)
AU (1) AU7828581A (no)
DK (1) DK536481A (no)
ES (2) ES507707A0 (no)
FI (1) FI813873L (no)
GB (1) GB2088871A (no)
GR (1) GR76916B (no)
IL (1) IL64456A0 (no)
NO (1) NO814146L (no)
PT (1) PT74085B (no)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2020028198A1 (en) 2018-08-03 2020-02-06 Biomass Oil Separation Solutions, Llc Processes and apparatus for extraction of substances and enriched extracts from plant material
US10799546B1 (en) 2019-07-26 2020-10-13 Biomass Oil Separation Solutions, Llc Modular, integrated process and apparatus for extracting, refining and remediating active substances from plant material

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1040166A (en) * 1964-07-29 1966-08-24 Beecham Group Ltd Penicillins
US3308023A (en) * 1964-08-20 1967-03-07 American Home Prod Therapeutic compositions containing 6-[d-2-(d-2-amino-2-phenylacetamido)-2-phenylacetamido]penicillanic acid
US4038271A (en) * 1976-11-08 1977-07-26 E. R. Squibb & Sons, Inc. [[[(2,4-Dioxo-1-imidazolidinyl)amino]-carbonyl]amino]acetylpenicillin derivatives
DE2828261A1 (de) * 1978-06-28 1980-01-10 Thomae Gmbh Dr K Neue penicilline, ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE2910190A1 (de) * 1979-03-15 1980-10-02 Thomae Gmbh Dr K Neue penicilline, ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE2928344A1 (de) * 1979-07-13 1981-02-05 Thomae Gmbh Dr K Neue lactame, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
ES8301996A1 (es) 1983-01-01
ES512891A0 (es) 1983-04-01
PT74085A (de) 1982-01-01
ES8305367A1 (es) 1983-04-01
GR76916B (no) 1984-09-04
PT74085B (de) 1983-12-19
FI813873L (fi) 1982-06-06
EP0053693A1 (de) 1982-06-16
AU7828581A (en) 1982-06-10
ES507707A0 (es) 1983-01-01
GB2088871A (en) 1982-06-16
IL64456A0 (en) 1982-03-31
DK536481A (da) 1982-06-06
US4379784A (en) 1983-04-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO790628L (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive penicillinderivater
US4415566A (en) Cephalosporin derivatives
EP0006532A1 (de) Neue Lactame, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
CA1146537A (en) Cephalosporins, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing these compounds
NO814146L (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av antibakterielle penicilliner
CA1150726A (en) Cephalosporins, processes for the preparation and pharmaceuticals containing these compounds
NO822947L (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 6alfa-metoksy-pencilliner
NO813806L (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye pencilliner
NO800755L (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive penicillinderivater
NO812543L (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk aktive laktamer.
NO813423L (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive cefalosporinderivater
US4364944A (en) Cephalosporins
US4401667A (en) Cephalosporins
KR840000409B1 (ko) 세팔로스포린의 제조방법
DE3027530A1 (de) Neue lactame, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
KR830000330B1 (ko) 피리미딜 우레이도 치환 페니실린 유도체의 제조방법
DE3046839A1 (de) Neue penicilline, ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung diese verbindungen enthaltende arzneimittel
HU185990B (en) Process for preparing new cefem-carboxylic acid derivatives