KR830000330B1 - 피리미딜 우레이도 치환 페니실린 유도체의 제조방법 - Google Patents

피리미딜 우레이도 치환 페니실린 유도체의 제조방법 Download PDF

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KR830000330B1
KR830000330B1 KR1019790000501A KR790000501A KR830000330B1 KR 830000330 B1 KR830000330 B1 KR 830000330B1 KR 1019790000501 A KR1019790000501 A KR 1019790000501A KR 790000501 A KR790000501 A KR 790000501A KR 830000330 B1 KR830000330 B1 KR 830000330B1
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베쩰 베론트
로이터 볼프강
보이툰 에버하르트
괴트 한스
마이에르 로란드
레흐너 우베
베르너 롤프
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케크, 쿠터
닥터 칼토메 지. 엠. 비. 에취
쿠터
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D499/21—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a nitrogen atom directly attached in position 6 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C07D499/44—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6
    • C07D499/48—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6 with a carbon chain, substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, attached to the carboxamido radical
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    • C07D499/64—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6 with a carbon chain, substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, attached to the carboxamido radical substituted in alpha-position to the carboxamido radical by nitrogen atoms
    • C07D499/70—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6 with a carbon chain, substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, attached to the carboxamido radical substituted in alpha-position to the carboxamido radical by nitrogen atoms with hetero rings as additional substituents on the carbon chain

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Abstract

내용 없음.

Description

[발명의 명칭]
피리미딜 우레이도 치환 페니실린 유도체의 제조방법
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 다음 일반식(Ⅰ)의 페니실린, 유기 또는 무기염기를 첨가하여 마든 생리학적으로 적합한 그의 염 및 사익화합물을 함유하는 제약물의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기 일반식에서 3,4-위치가 클로린원자, 하이드록시 또는 메톡시기등의치환체로 서로 같거나 다르게 디치환된 페닐기, 4-하이드록시페닐, 2-또는 3-티에닐, 사이클로헥실, 사이클로헥센-1-일 또는 사이클로 헥사-1,4-디엔-1-일이며;
R은 수소원자, 하나 또는 두개의 이중결합 또는 3중 결합을 임의 함유하는 1 내지 8개의 탄소원자로 된 측쇄 지방족 또는 비 측쇄 탄화수소기, 하나 또는 두개의 메틸기 또는 에틸기 또는 페닐기로임의치환된 사이클로프로필기, 하나 또는 그 이상의 이중 결합을 임의로 갖는 4내지 8개의 탄소원자로 된 사이로알킬기, n이 0또는 1이고, R1,R2및 R3가 수소 또는 할로겐원자, 유리 아미노기, 1내지 4개의탄소원자로된 알킬아미노 또는 디알킬아미노기, 하이드록시기, 1내지 4개의 탄소원자로된 알콕시기, 니트로기, 포르밀아미노기, 알킬부분이 1내지 4개의 탄소원자로 된 지방족 아실아미노기, 1내지 4개의 탄소원자로된 알킬카보닐기, 알킬부분이 1내지 4ㅐ의탄소원자로 된 알킬카보닐옥시기, 알킬 부분이 1내지 4개의탄소원자로 된 알콜시카보닐기, 하나 또는 두개의알킬리로 임의 치환된 1내지 3개의 탄소워자로 된 아미노카보닐기, 시아노기, 1내지 4개의 탄소원자로 된 알킬머캅토, 알킬설폭시 또는 알킬설포닐기, 알킬부분이 1내지 4개의 탄소원자로된 아미노설포닐, 알킬아미노 설포닐 또는 디알킬아미노 설포닐기, 트리플루오로 메틸설포닐기, 1내지 4개의 탄소원자로된 직쇄 또는 측쇄알킬기, 트리플루오로메틸기 또는 페닐기로구성된 기에서 선택된 서로 같거나 다른 기인 다음 일반식의 기를나타내며;
Figure kpo00002
R은 또한 β-페닐에틸기, r-페닐프로필기 또는 β-페닐에틸리덴기, 사이클로프로필메틸 또는 1-사이클로프로필 에틸기, 하이드록시기, 1내지 8개의 탄소원자로된 알콕시 또는 알케닐옥시기, 3내지 6개의 탄소원자로된 사이클로 알콕시기, 페녹시 또는 벤질옥시기, 유리머캅토기, 1내지 8개의 탄소원자로된 알킬머캅토기, 3내지 6개의 탄소원자로된 사이클로 알킬머캅토기, 페닐머캅토, 벤질머캅토 및 P-클로로벤질머캅토기, 1내지 4개의 탄소원자로된 알킬설피닐기, 일반식
Figure kpo00003
로 표시되는기(R4및 R5는 수소원자, 하나 또는 두개의 이중결합 또는 3중 결합을 갖는 1내지 8개의 탄소원자로된 지방족, 측쇄 또는 비측쇄탄화수소기, 하나 또는 두개의 메틸기 또는 에틸기로 치환되었으며 이중결합을 하나 또는 두개 갖는 3내지 8개의탄소원자로된 사이클로 알킬기등으로 구성된 그룹에서 선택된 서로 같거나 다른 기로써 상기 R4및 R5는 또한 2내지 7개의 탄소원자로 된 알킬렌쇄를 형성하여 3내지 8멤버의헤테로환식환을 형성하여 상기환은 이중결합을 하나혹은 두개 갖고 페닐환과 에닐레이티드(anellated)되어 있으며 하나 또는 두개의 1내지 3개의 탄소원자로된 알킬기로 치환되어 있다)를 나타내며;
R은 또한 R6가 수소원자, 포르밀, 아세틸,에톡시카보닐, 벤질옥시카보닐, 메틸, 에틸, 페닐 및 벤질기를나타내는 다음 일반식의 기,
Figure kpo00004
모르폴리노, 티오모르폴리노, 티오모르폴리노-S-옥사이드 또는 티오모로폴리노-S,S-디옥사이드기 또는 다음 일반식의 기를 나타내며 ;
Figure kpo00005
상기 일반식에서 R7은 수소원자, 메틸 또는 에틸기,
n은 0,1 혹은 2이고, R8,R9및 R10은 수소, 할로겐, 유리 아미노기, 알킬부분이 1내지 6개의 탄소원자로 된(바람직하게는 1내지 3개의 탄소원자로 된)알킬아미노 또는 디알킬아미노기, 피롤리딜, 피페리딜, 하이드록시 또는 1내지 6개의 탄소원자로 된(바람직하게는 1내지 3개의 탄소원자로된 알콕시기, 포르밀아미노 및 1내지 3개의 탄소워자로된 포르밀알킬아미노기, 알킬부분이 1내지 4개의 탄소원자로 구성되었으며 아실부분이 1내지 3개지 탄소원자로 구성된 지방족 아실아미노 및 아실알킬아미노기, 트리플루오로 아세틸아미노기, 알킬부분이 1내지 6개의 탄소원자로된(바람직하게는 1내지 3개의 탄소원자로 된)아미노카보닐아미노,알킬아미노카보닐아미노, 디알킬아미노 카보닐아미노기, 니트로, 알킬부분이 1내지 4개의 탄소원자로된 알킬설포닐아미노 및 알킬설포닐알킬아미노기, 하이드록실설포닐아미노 및 알킬부분이 1내지 3개의 탄소원자로된 하이드록시 설포닐알킬아미노기, 아미디노, 구아니디노, 1내지 6개의 탄소원자로된 (바람직하게는 1내지 3개의 탄소원자로 된) 포밀 또는 알킬카보닐기, 벤조일기, 1내지 6개의 탄소원자로된 (바람직하게는 1내지 3개의 탄소원자로)된 알킬카보닐옥시, 알콕시카보닐 및 알콕시 카보닐옥시기, 1내지 4개의 탄소원자로 된 포밀옥시,카복실,아미노카보닐, 알킬 및 디알킬아미노카보닐, 아미노카복실, 알킬아미노카복실 및 디알킬아미노카복실기, 알킬부분이 1내지 4개의 탄소원자로된 알콕시카보닐아미노 및 알콕시카보닐 알킬아미노, 시아노,머캅토, 1내지 6개의 탄소원자로 된(바람직하게는 1내지 3개의 탄소원자로된) 알킬머캅토, 트리플루오로 메틸머캅토, 알킬설폭시 및 알킬설포닐기, 트리플루오로메틸설포닐아미노설포닐, 1내지 4개의 탄소원자로 된 알킬 및 디알킬 아미노설포닐옥시기, 이중결합을 갖거나 또는 할로겐원자로 치환될 수 있느 1내지 6개의탄소 원자로 된 (바람직하게는 1내지 3의 탄소원자로 된)직쇄 또는 측쇄알킬기, 2내지 6개의 탄소원자로 된 아지도, 디알킬메틸렌아미노 또는 디알킬아미노메틸리덴이미노기, 페닐기를 나타내며;
또한 R은
Figure kpo00006
의 일반식의 기를 의미하며,
상기식에서
R11은 수소원자, 1내지 8개의 탄소원자로 된 알킬 또는 알케닐기, 3내지 6개의 탄소원자로 된 사이클로 알킬기, 페닐 또는 벤질기 또는 R12및 R13이 수소 또는 클로린원자, 메톡시 또는 메틸기를 나타내는 서로 같거나 다른 기인 하기 일반식의 기.
Figure kpo00007
n이 1내지 4개까지의 수인 CnF2n+1일반식의기, 1내지 4개의 탄소원자로 된 알콕시기, 벤질옥시기, 3내지 6개의 탄소원자로 된 사이클로 알콕시기, 유리아미노기, 알킬부분이 1내지 8개의 탄소원자로 된 알킬 또는 디알킬아미노기, 3내지 6개의 탄소원자로 된 사이클로알킬 아미노기, 3내지 6개의 탄소원자로 된 사이클로알킬렌 아미노기 또는 R12및 R13이 상기 정의한 바의 하기 일반식의 기, 또는 벤질아미노기이며,
Figure kpo00008
R은 또한 R14이 1내지 6개의 탄소원자로된 알킬기, 3내지 6개의 탄소워자로된 사이클로 알킬기, 벤질기, 1내지 3개의 메틸기로 임의치환된 페닐기, 유리 아미노기 또는 알킬부분이 1내지 6개의 탄소원자로 된 알킬 또는 디알킬아미노기인 일반 구조식 NHSO2R14의 화합물의 기를 나타낸다.
일반식(Ⅰ)의 화합물중,
A는 페닐, P-하이드록시페닐, 2-또는 3-티에 닐, 3-클로로-4-하이드록시페닐,3,4-디하이드록시페닐 및 1,4-사이클로헥사디엔-1-일기이고,
R은 수소원자, 2중 또는 3중결합을 갖기도 하는 1내지 4개의 탄소원자된 지방족, 측쇄 또는 비측쇄 탄화수소기, 메틸 또는 에틸기로 치환될 수 있는 사이클로프로필기, 2중결합을 갖기도 하는 4내지 6개의 탄소원자로된 사이클로 알킬기, n, R1,R2및 R3가 상기 정의한 바의 하기 일반식의 기,
Figure kpo00009
사이클로프로필메틸 및 1-사이클로프로필에틸기, 하이드록시기, 1내지 4개의 탄소원자로된 알콜시기 R4및 R5가 상기 정의대로인 일반식
Figure kpo00010
기, R6가 상기 정의대로인 하기,
일반식의 기,
Figure kpo00011
모르폴리노, 티오모르폴리노, 티오모르폴리노-S-옥사이드 또는 티오모르폴리노- S,S-디옥사이드기, R7,R8,R9,R10및 n이 상기 정의한 바의 다음 일반식의 기,
Figure kpo00012
R11이 수소원자인 일반식 NHCOR11의기, 1내지 4개의 탄소원자로된 알킬기, 3내지 6개의 탄소원자로 된 사이클로알킬기, 클로린원자로 치환된 페닐기, n이 1내지 4개까지의 수인 일반식 CnF2n+1의 기, 1내지 4개의 탄소원자로 된 알콕시기, 유리아미노기, 알킬부분이 1내지 4개의 탄소워자로 된 알킬 또는 디알킬아미노기, 사이클로프로필아미노기, 4내지 5개의 탄소원자로된 사이클로 알킬렌아미노기, 또는 R12및 R13가 상기 정의대로인 다음 일반식의 기,
Figure kpo00013
알킬부분이 1내지 3개의 탄소원자로 된 알킬설포닐 아미노기, 톨루엔설포닐아미노기, 아미노설포닐 아미노기 및 알킬부분이 1내지 4개의 탄소원자로 된 알킬 또는 디알킬아미노 설포닐아미노기를 나타내는 화합물이 보다 바람직하다.
일반식(Ⅰ)의 화합물중 특히 바람직한 화합물은 A가 페닐, P-하이드록시페닐 및 1,4-사이클로헥사디엔-1-일 기이고,
R은 수소워자, 메틸, 에틸, 이소프로필, 비닐, 알릴, 프로파길 또는 크로틸기, 사이클로프로필기, 1-혹은 20메틸사이클로프로필-(1)-기, 사이클로부틸기 또는 다음 일반식의 기,
Figure kpo00014
(상기 일반식에서 n은 0 및 1이고 R1,R2및 R3중 하나 또는 두개의 기는 클로린 또는 플루오린원자등의 할로겐원자, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 메틸아미노, 디메틸아미노, 아세틸아미노, 메틸설포닐아미노, 아세틸, 메톡시카보닐, 메틸아미노카보닐, 디메틸아미노카보닐, 메틸머캅토, 메틸설포닐, 메틸카보닐옥시, 니트로, 시아노기, 트리플루오로메틸 또는 하이드록시기를 나타내며 나머지 기는 수소원자를 나타낸다).
1-페닐에틸기, 사이클로프로프로필메틸기, 하이드록시, 메톡시 또는 에톡시기 또는 R4및 R5가 상기 정의대로인 일반식
Figure kpo00015
기, R6가 페닐, 포밀 또는 아세틸기를 나타내는 다음 일반식의 기,
Figure kpo00016
모르폴리노기 또는 다음 일반식의 기,
Figure kpo00017
(상기 일반식에서 R7은 수소원자 또는 메틸기, n은 0,1 또는 2이고, R8,R9및 R10중 하나 또는 2개의 기는 브로민, 클로린 또는 플루오린원자등의 할로겐원자, 메틸, 에틸, 이소프로필, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 하이드록시, 메톡시, 에톡시, 니트로, 아세틸아미노, 메틸설포닐, 아미디노, 구아니디노, 아세틸, 메틸카보닐옥시, 메톡시카보닐, 카복실, 아미노카보닐, 메틸 및 디메틸아미노카보닐, 시아노, 메틸머캅토, 메틸설폭시, 메틴설포닐, 아미노설포닐 또는 트리플루오로메틸기이며, 나머지 기는 수소를 나타낸다).
R11이 수소원자, 1내지 4개의 탄소원자로된 알킬기, 3내지 6개의 탄소원자로된 사이클로알킬기, 트리플루오로아세틸, 펜타플루오로에틸, 헵탑플루오로프로필기, 에톡시기, 아미노, 알킬부분이 1내지 4개의 탄소원자로 된 알킬 또는 디알킬아미노기, 사이클로 프로필기, 피롤리디노 또는 피페리디노기, 페닐아미노 또는 p-클로로페닐아미노 기인 일바식 NHCOR11의 기, 메틸-, 에틸-, 또는 톨루엔 설포닐아미노기를 나타내는 화합물류이다.
일반식(Ⅰ)의 페니실린 화합물은 두가지의 호변이성형태(락팀 또는 락탐형태(로 존재한다.
상기 호변이성 형태는 용매 및 치환체 R의 종류에 따라서 다음 일반식(Ⅰ) 또는 (Ⅰ')형태로 나타낸다.
Figure kpo00018
따라서 상기 일반식(Ⅰ)의 화합물은 항상 상기의 두가지 호변이성체질체를 의미한다.
일바식(Ⅰ)의 화합물은 편광중심 C+에 따라 R-및 S-의 형상으로 D=R-형상을 나타내는 화합물이 바람직하다. 일반식(Ⅰ)의 신규한 반합성 페니실린은 그램양성 및 그램음성 박테리아에 대하여 광범위한 환성 스펙트럼을 나타내므로 사람에게 아주 적합한 화합물이다.
공지된 바와 같이 페니실린 항생물질은 그램양성 및 그램음성 박테리아의 성장을 억제한다. 또한 소수의 페니실린만이 병원에서 발견되는 슈도모나스(Pseudomonas) 및 클레브시엘라(klebisella)와 같은 문제성 있는 그램음성 세균에 대하여 우수한 활성을 나타낸다. 지난 수년간 특히 슈도모나스와 같은 세균에 의한 전염병이 자주 발생되었으며 여전히 증가 추세에 있다.
카르베니실린(Carbenicilline, 미합중국 특허 제3,412,673호), 설베니실린 (Silbenicilline, 미합중국 특허 제3,660,379호) 및 티카르실린(Ticarcilline, 미합중국 특허 제3,282,926호)와 같은 페니실린 유도체는 항슈도모나스 항생물질로 작용할 수 있으나 실험관 실험시 동물실험과 마찬가지로 낮은 활성도를 나타낸다. 보다 개방된 중요한 화합물은 α-아미노벤질페니실린(예, 암피실린 및 아목시실린)과 같은 아실라테트 유도체이다. 상기종류의 화합물은 지난 수년간 괄목할만하게 사용되어 왔으며 그 결과 아즐로실린=6-{D-α-[(2-옥소-이미다졸리딘-1-일)-카보닐아미노]-4-페닐 아세트아미노}-페니실린산 나트륨염(예, 벨기에왕국 특허 제767,647호)이 보다강한 향슈도모다스 페니실린으로 시판되고 있다.
치료에 성공하기 위하여서는 상기 페니실린을 다량 사용하여야 하며 또한 상기 화합물은 대장균(E.Coli)및 클레브시엘라에 대하여 활성도가 지극히 낮은 단점을 갖는다. 그러므로, 슈도모나스, 클레브시엘라 및 대장균등의 박테리아에대하여 높은 효력을 나타내는 신규 페니실린의 연구가 여전히 요구되고 있다.
상기에서 설명한대로 많은 연구가 진행되어 왔으며 α-아미노벤질페니실린의아실유도체에 관한 연구가 진행중에 있으나 우레이도(
Figure kpo00019
) 교량결합상의 헤테로사이클이 α-아미노벤질 페니실린의 α-벤질 탄소원자에 부착되어 있는 상기 유도체에 대하여 별로 알려진 바가 없다. 다만 독일연방공화국 특허 제2450688호, 제2535655호 및 미합중국 특허 제4031230호에는 다음 일반식(Ⅱ)의 하이드록시 피리딜우레이도 벤질페니실린이 기재되어 있다.
Figure kpo00020
상기 화합물은 본 발명에 따른 신규 페니실린과 가장 유사한 구조식을 갖고 있다.도표 1에 도시된 대로, 본 발명에 따른 신규 페니실리의 숫자는 그 자체로 항균활성도,특히 대장균, 슈도모나스 및 클레브시엘라등의 박테리아에 대한 보다 강한 항균활성도로 분류된다.
일반식(Ⅰ)의 화합물은 하기 방법으로 제조된다.
1. 다음 일반식(Ⅲ)의 화합물을 다음 일반식(Ⅳ)의 피리미딘 유도체와 반응시킨다.
Figure kpo00021
상기 일반식에서 A 및 R은 상기 정의대로이며, B는 -NCO기 또는 -NJCOCl, -NHCOBr 또는
Figure kpo00022
(바람직하게는 -NHCOCl)와 같은 NHCOOH기의 반응유도체이다, 또한, 일바식(Ⅳ)의 상기와 같은 피리미딘 유도체 혼합물을 사용할 수 있으며 상기 일바식에서 B는 상기에서 설명한 기중에서 하나 그리고 그 나머지에서 다른 하나를 갖고 예를들어, -NCO기 및 -NHCOCl기를 동시에 병행하여 갖고 있게된다. 일반식(Ⅲ)의 출발물질은 트리에틸암모니움염 또는 나트륨염과 같이 그의 무기 또는 유기염 형태로 사용할 수도 있다.
상기 반응은 케톤(예, 아세톤), 환식 에테르(예, 테트라하이드로푸란, 디옥산), 니트릴(예, 아세토니트릴), 포름아미드(예, 디메틸포름아미드) 디메틸설폭사이드 또는 알콜(예, 이소프로판올, 헥사메타폴)과 같이 물과 혼합할 수 있는 유기용매 및 물과의 혼합물에서 실시한다. 반응 혼합물의 pH치는 염기를 첨가하거나 또는 버퍼 용액을 사용하여 약 2.0내지 9.0의 범위, 바람직하게는 6.5내지 8.0의범위로 유지시킨다. 상기반응은 또한 트리에틸아민, 디에틸아민 또는 N-메틸피페리딘 등의 염기를 첨가해주는 클로로포름 또는 메틸렌 클로라이드 등의 할로겐화된 탄화수소물과 같은 무수 유기용매에서 진행시킬 수 있다. 또한, 상기 반응은 물 및 물과 혼합되지 않는 ;용매(예를들어 에테르(에, 디에틸에테르), 할로겐화 된 탄화수소물(예, 클로로포름, 메틸렌 클로라이드), 카본 디설파이드, 케톤(예, 이소부틸메틸케톤), 에스테르(예, 에틸아세테이트), 방향족 용매(벤젠)의 혼합물에서 진행될 수 있으며 따라서 강하게 교반해주어야 한다. 상기 반응혼합물에 pH 2.0내지 9.0, 바람직하게는 pH 6.5내지 8.0의 버퍼용액 또는 염기를 첨가하여 pH치를 유지시킨다. 상기 반응은 또한 유기 또는 무기염기가 존재하거나 또는 버퍼제를 첨가해주는 물만을 사용하여 진행시키기도 한다.
본 발명에 따른 공정의 출발물질로서 일반식(Ⅲ)의 실릴 유도체(에<모노- 또는-디, 트리메틸실릴 유도체)를 사용하여 일반식(Ⅳ)의 화합물과 반응시킬 경우, 상기 반응은 할로겐화 된 탄화수소물(예, 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 벤젠, 테트라하이드로푸란, 아세톤, 디메틸 포름아미드 등)과 같이 물 및 하이드록실기가 제거된 용매에서 진행되는 것이 바람직하다. 따라서 염기를 첨가할 필요는 없으나 생성들의 수율 및 정제도를 개선시키기 위하여 사용할 경우 보다 유리하다.
임의로 첨가하는 염기류로는 피리딘 또는 트리에틸아민 등의 지방족 또는 방향족 아민 또는 디사이클로헥실 아민과 같은 입체 장해의 중아실화될 수 있는 2급아민이 있다.
실릴 에스테르 대신 반-합성의 페니실린을 제조할때 사용하는 α-아미노벤질 페니실린의 카복실 유도체를 사용할 수 있다. 전형적인 예로는 트리틸 에스테르, p-니트로벤질 에스테르 또는 펜아실 에스테르 등이 있다. 반응 후, 본 발명에 기재된 방법에 의하여 상기 유도체를 페니실린으로 전환시킬 수 있다. 염기의 사용량은 특정 pH치의 바람직한 유착정도에 따라 달라진다. 희석제의물량이 부족하거나 또는 일반식(Ⅱ)의 실리화된 화합물을 사용하지 못하여 pH-조절 및 조정이 불가느하거나 정교하게진행되지 못한 경우, 1.0내지 2.0몰당량의 염기를 사용한다. 실리로하된 화합물을 사용할 경우 1몰달량의 염기를 사용한다.
일반적으로 알칼리금속 하이드록사이드 및 수소카보네이트, 암모니아, 1급, 2급및 3급 지방족 및 방향족 아민 및 헤테로환식 염기와 같이 유기 화학에서 상용되는 모든 염기를 사용할 수 있다. 예로는 나트륨, 칼륨 및 칼슘 하이드록사이드 ,칼슘옥사이드, 나트륨 및 칼륨카보네이트, 나트륨 및 칼륨 수소카보네이트, 에틸아민, 메틸에틸아민, 트리에틸아민, 하이드록시에틸아민, 아닐린, 피리딘 및 피페리딘등이 있다. 그러나 실릴화된 출발물질을 사용할 경우, 상기 언급된 염기의 범위내에서만 사용할 수 있다.
버퍼 시스템으로는 포스페이트 버퍼, 시트레이트버퍼 및 트리스-(하이드록시메틸)-아미노메탄 버퍼와 같은 버퍼 혼합물을 사용할 수 있다.
반응온도는 일반적으로 -20내지 50℃의 범위로써 바람직하게는 0내지 20℃범위이다.
일반식(Ⅱ) 및 (Ⅲ)의 반응 파트너는 동량으로써 반응 초기부터 서로 반응하기시작한다. 최종 생성물의 정제 및 수율을 증가시키기 위하여 반응 파트너중 한쪽을 과량으로 사용할 수도 있다.
2. 다음 일반식(Ⅴ)의 우레이도카복실산을 다음 일반식(Ⅵ)의 6-아미노페니실린산 또는 6-아미노페니실린산으로 쉽게 전환시킬 수 있는 그의 무기 또는 유기염 또는 유도체와 반응시킨다.
Figure kpo00023
상기식에서 A 및 R은 상기 정의한 바와같다.
생성된 반응생성물을 가수분해하거나 촉매적인 수소첨화 반응으로 처리하여 일반식(Ⅰ)의 페니실린을 얻는다.
일반식(Ⅴ)인 우레이도 카복실산의 반응 유도체로는 에틸 클로로포르메이트 또는 이소부틸 클로로포르메이트와 같은 크롤로포르메이트에서 유도된 산 무수물 또는 P-니트로페닐 에스테르 또는 N-하이드록시 석신이미드 에스테르와 같은 상기 산 무수물의 반응 유도체 또는 N-카보닐이미다졸과 같은 반응 아미드 또는 그에 상응하는 산클로라이드와 같은 산무수물의 산할로게나이드 또는 그의 산 아지드등이 있다. 그러나, 일반적으로 β-락탐 화학분야에 공지된 모든 방법을 사용할 수 있다.
6-아미노페니실린산은 그의 유도체 형태로 사용하는 것이유리하다. 그 유도체의 예로는 트리메틸실릴 유도체가 있다. 상기 유도체는 메틸렌 클로라이드 또는 테트라하이드로퓨란등의 비양성 용매에서 반응시킨다. 6-아미노 페니실린산은 또한 그의 염(예, 트리에틸암모니아염) 형태로도 사용될 수 있으며 이경우, 메틸렌클로라이드 또는 양성용매 또는 수성매질 또는 수성-유기용매(예, 테트라하이드로퓨란-물의 혼합물)에서 반응시킨다.
우레이도 카복실산, 그의 염 또는 그의 반응 유도체를 염기가 존재하는 -40내지 40℃온도 범위의 용매에서 6-아미노페니실린산 또는 그의유도체와 반응시킨다. 우레이도카복실산의 무수물(예, 에틸클로로포르미에이트의 무수물)을 6-아미노페니실린산의 유도체와 반응시킬 경우, 사익 반응을 3급아민(예, 트리에틸아민, N,N-디메틸아닐린)의 존재하에서 -10내지 10℃온도범위로 냉각하면서 진행시키며 용매로는 아세톤, 테트라하이드로푸란, 디메틸포름아미드, 클로로포름, 디클로로메틸, 헥사메타폴 또는 그의 혼합물을 사용한다, 우레이도카복실산의 N-하이드록시 석신이미드 에스테르를 6-아미노페니실린산과 반응시킬 경우, 상기 반응은 트리에틸아민과 같은 염기가 녹아 있는 디메틸포름아미드, 디클로로메탄, 디옥산 또는 그의 혼합물등의 0내지 20℃온도범위의 용매에서 진행된다.
일반식(Ⅳ)의 우레이도 카복실산과 6-아미노 페니실린산 또는 그의 염과의 반응은 N,N-디사이클로헥실카보디이미드와 같은 축합제의 존재하에서 실시하는 것이 유리하다.
6-아미노페니실린살의 유도체(예, 상기 설명의 에스테르)를 사용할 경우, 반응조건에 따라 에스테르기를 소량 함유하는 반응생성물을 얻을 수 있다. 상기 생성물은 일반식(Ⅰ)의 페니실린으로 전환될 수 있다. 6-아미노-페니실린산의 카복실기가 실릴 에스테르 형태로 존재할 경우, 반응후 생성되는 일반식(Ⅰ)의 페니실린에도 실릴에스테르 형태의 상기 기가 존재한다. 상기의 경우, 반응에 이어, 상기 실릴 에스테르기를 탈-가수분해 반응으로 처리하여 일반식(Ⅰ)의 화합물을 얻는다. P-니트로벤질 에스테르가 존재할 경우 실제 반응에 이어 P-니트로 벤질 에스테르기를 수소첨화 반응으로 분해시켜 일반식(Ⅰ)의 페니실린을 얻는다.
상기 두 공정에서 생성되는 반응 생성물의 제조공정 및 최종생성물의 분리 및 정제공정은 β-락탐항생물질의 제조시 사용되는 방법으로 실시한다. 최종 생성물은 그의 염에서 산을 유리 응결시키고 유리산을 무기 또는 유기염기로 처리하여 염으로 전환시켜 얻는다. 칼륨 또는 나트륨-2-에틸헥사노에이트를 유리산의 알코홀성-에테르성 용액에 첨가하여 칼륨 또는 나트륨염을 제조하거나 침전시킨다.
출발물질로 사용되는 일반식(Ⅲ)의 화합물은 문헌(에, 이. 에이치. 플린, 세팔로스포린 및 페니실린, Academic Press, New York 및 London (1972))에 공지되어 있다.
일반식(Ⅳ)의 출발물질은 다음 일반식(Ⅶ)의 상응하는 5-아미노-피리미딘을 포스겐과 반응시켜 얻는다.
Figure kpo00024
하기 일반식에서 R은 상기 정의한 바와 같다.
본 반응은 하이드록실기(예, 테트라에스테르푸란, 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 디메톡시에탄, 헥사메타폴)를 함유하지 않는 -10내지 20℃온도 범위의 용매에서 실시하는 것이 바람직하다. 따라서 생성되는 염화수소는 동량의 불활성 유기염기(예, 트리에틸아민, 피리딘)와 반응, 결합시키는 것이 유리하다. 용매로써 과랴의 피리딘을 사용할 수 있다. 일반식(Ⅶ)의 상응하는 아미노 피리미딘이 상기 용매중 하나의 매우 잘 용해될 경우, 포스겐화 반응은 이원형태로 진행되기도 한다.
또한 일반식(Ⅶ)의 아미노피리미딘을 실릴화제(예, 헥사메틸디실라잔, 트리메틸클로로실란/트리에틸아민)와 반응시켜 교환할 수 있는 수소원자의 수에 따라서 단일 혹은 다중의 실릴화된 아미노피리미딘으로 전환시킬 수 있으며 상기 방법으로 생성된 아미노 피리미딘은 상기에 기재된 용매에 쉽게 용해된다. 상기와 같이 생성된 아미노피리미딘을 포스겐과 반응시켜 일반식(Ⅳ)의 상응하는 화합물을 얻는다.
용매의 종류, 온도의 범위, 사용하는 염기의 종류 및 양에 따라서, 상응하는 이소시아네이트 또는 카바민산 할로게나이드 또는 상기 두 화합물을 얻는다. 반응조건에 따라서, 일반식(Ⅳ)의 화합물은 이소시아네이트의 이성질체인 하기 일반식(Ⅳa)의 테트라하이드로-옥사졸로-피리미딘으로 소량 또는 부분량 존재한다.
Figure kpo00025
포스겐화 반응으로 생성된 일반식(Ⅳ)의 출발물질 및 그의 혼합물은 상기 설명한 용매에 잘 용해되며, 과량의 포스겐을 제거한 다음,상기 화합물을 정제단계를 거치지 않고도 일반식(Ⅲ)의 상응하는 페니실린 유도체와 반응시킨다.
일반식(Ⅲ)의 2-치환도니 5-아미노-4-하이드록시-피리미딘은 지금까지 문헌에 잘 소개되지 않았으며 하기 문헌을 참고로 할수 있다.
Figure kpo00026
일반식(Ⅶ)의 피리미딘을 제조하기 위하여 여러가지 공정이 개잘되었으며 그중에서도 하기 설명되는 공정은 가장 중요하다. 일반식(Ⅶ)의 화합물을 합성하기 위하여 하기공정을 사용한다.
a) 일반식(Ⅶ)의 에틸카보에톡시 아미노-포르밀 아세테이트 나트륨염을 일반식(Ⅹ)의 화합물과 반응시킨 다음 반응도식에 따라 알칼리성 가수분해로 처리한다.
Figure kpo00027
상기식에서 R은 상기 정의한 바와 같다.
b) 일반식(Ⅹ)의 에틸 에톡시메틸렌-니트로 아세테이트를 일반식(Ⅸ)의 화합물과 반응시킨 다음 반응도식에 기재된 공지방법으로 니트로기를 환원한다.
Figure kpo00028
c) 일반식(XI)의 2-페닐-4-에톡시메틸렌-5-옥소-2-옥사졸린을 일반식(Ⅸ)의 화합물과 반응시킨 다음 산성의 또는 알칼리성의 가수분해 반응으로 처리한다(Clarke, Johnson 및 Robinson, The Chemistry of Penicllins, Princeton Uninversity Press 1949 803참조)
Figure kpo00029
d) 일반식(XII)의 2-아미노-4-하이드록시-5-니트로피리미딘을 아실화시킨 다음 환원시켜 R이 NHCOR11인 일반식(Ⅶ)의 화합물을 얻는다.
Figure kpo00030
e)일반식(XIIa)
Figure kpo00031
Figure kpo00032
의 2-메틸메르캅토-4-하이드록시-5-니트로-피리미딘 또는 일반식(XIIb)의 5-벤조일아미노-4-하이드록시-2-메틸메르캅토 피리미딘(또는 황원자상에서 산화된 그의 유도체)을 아민과 반응시킨 다음 가수분해로 환원시켜 R이 -NR4R5인 일반식(Ⅶ)의 화합물을 얻는다.
Figure kpo00033
XIIaR15=NO2
XIIbR15=NHCOC6H5
상기 방법으로 생성된 일반식(Ⅶ)의 출발물질을 분류하기 위하여 하기에 전형적인 화합물이 기재되어 있다.
Figure kpo00034
Figure kpo00035
Figure kpo00036
일반식(Ⅴ)의 우레이도카복실산은 일반식(Ⅳ)의 피리미딘 유도체를 일반식(ⅩⅣ)의 글리신 유도체와 반응시켜 쉽게 얻는다.
Figure kpo00037
상기 일반식에서 A는 상기 정의대로이다.
상기 반응은 -20 내지 40℃, 바람직하게는 0 내지 +20℃의 용매에서 실시한다. 용매로는 물 및 물과 혼합할 수 있는 유기용매(예, 아세톤, 테트라 하이드로퓨란, 디옥산, 아세ㅌ니트릴, 디메틸포름아미드에탄올, 디메틸설폭사이드의 혼합물을 사용한다. 필요에 따라서, 할로겐 할라이드-결합제를 사용하기도 한다. 상기와 같은 결합제의 예로는 트리에틸아민과 같은 트리알킬아민 또는 수산화나트륨 희석용액과 같은 무기염기가 있다.
일반식(Ⅰ)의 화합물은 우수한 약리학적 특성을 갖고 있어서 매우 유용하다. 따라서, 본 발명에 따른 활성분성은 의학 및 수의학적 분야에서 국부 또는 전체적인 전염병을 예방하고 화학적으로 치료하는데 사용된다. 본 발명에 따른 화합물은 기도, 인두강 또는 요도계통의 질병을 치료하는데 사용하며 특히 인두염, 폐염, 복막염, 신우신염, 이염, 방광염, 신내막염, 기관지염, 관절염 및 일반계통의 질병에 효과적이다. 또한 상기 화합물은 무기 또는 유기물질을 보존하는 활성성분, 특히 중합체, 윤활제, 염료, 섬유, 가죽, 종이, 나무 및 식품등의 유기물질을 보존하는 활성성분을 사용된다.
상기와 같은 사실은 일반 구조식(Ⅰ)의 화합물이 해로운 마이크로 유기체, 특히 그래양성 및 그램음성 박테리아와 유사한 마이크로 유기체에 대하여 동물실험에서나 실험관 실험에서나 매우 높은 활성도 즉 광범위한 활성 스펙트럼을 나타내기 때문에 가능할 수 있다. 상기 사실외에도 일반식(Ⅰ)의화합물을 비경구적으로 투여할 경우 조직, 혈청, 장기 및 유린에 고농도로 함유되어 있다.
또한 본 발명에 따른 페니실린을 쥐에 경구적으로 투여할 경우,혈청, 조직 및 유린에 고농도로 나타난다는 사실이 밝혀졌다.이와 같은 사실은 α-아미노벤질 페니시릴의 아실유도체로 실시한 이전의 설험에서는 예기치 못한 것이다.
하기 도표에는 본 발명에 따른 효과적인 페니실린의 예가 기재되어있다.기재된 페니실린은 본 공정 1또는 2의 방법으로 제조할 수 있다. A 및 R이 하기와 같은 일반식(Ⅰ)의 화합물에 관한것이다.
Figure kpo00038
Figure kpo00039
Figure kpo00040
Figure kpo00041
Figure kpo00042
Figure kpo00043
Figure kpo00044
Figure kpo00045
Figure kpo00046
상기와 같은 페니실린 유도체로 국부 및 계통적인 질병을 치료하거나 예방할 수 있으며 상기 질병은 하기와 같은 세균 또는 그의 혼합물에 의하여 발생된 것이다.
구균과 예)포도상구균속, 유산균과 예) 연쇄상구균속, 나이세리아과 예) 나이세리아속, 코리네박테리아과 예) 코티네박테리아속, 장내균과 예) 대장균속, 클레브시엘라 박테리아 예) 클레브시엘라 뉴모니아, 프로테우스그룹의 프로테우스 박테리아 예) 프로테우스불가리스, 살모넬라 박테리아, 예)살모넬라 티피뮤리움, 시겔라 박테리아 예)시겔라속 이질균, 슈도모나스 박테리아 예) 슈도모나스 이루지노사, 에토모나스 박테리아 예) 에로모나스 리퀘파시엔즈, 비브리오 박테리아와 같은 나선균과 예) 비브리오속 콜레라균, 소간균과 또는 브루셀라과 예)파스퇴렐라속 박테리아, 브루셀라 박테리아 예)브루셀라 유산균, 혈호균속 박테리아 예)혈균속 인플루엔카 보르데텔라 백일해균, 모락셀라과 박테리아 예) 모락셀라속 라쿠네이타, 박테리오이드과 예) 박테로이드속 박테리아, 방추균과 박테리아 예)방추균속 방추균, 산호이까과 박테리아 예) 산호이끼속 괴사방선균, 호기성포자 형성체와 같은 바실루스과 예) 간균속안트라리스 무기성포자 형성체 클로스트리이아 예) 클로스트리디움 가스균, 보렐리아 박테리아와 같은 스피로헤타과, 트레포네마 박테리아 예) 트레포네마속 매독스피로헤타, 렙토스피라 박테리아, 예)렙토스피라속 인테로간.
상기 종류의 세균은 예로든 것으로 상기 범위에 한정되는 것이아니다.
본 발명에 따른 페니실린의 효과는 하기 테스트로 나타난다.
1.동물실험
본 실험은 마이크로타이트(microtiter)시스템의 연속 희석 테스트 방법으로 실시한다.
상기 기재된 박테리아에 대한 물질의 효과는 유동매질에서 측정한다. 박테리아에 대한 활성도는 하기 농도에측정한다. 80;40;20;10;5;2;2.5;1.25;0.6;0.3;0.08 및 0.02㎍/ml.
배양배지는 10g의 펩톤, 의 육즙에서 추출해낸 옥소이드, 8g의 염화나트륨, 3g의 나트륨포스페이트를 증류물과 함께 혼합하여 1000ml(pH7.2내지 7.4)로 만든 것이다. 단지 연쇄상구균속에 대한 실험에서만 1%의 글루코오즈를 첨가한다.
제1배양 기간은 약 20시간이다. 세균 현탁물의 표정은 에펜도르프(Eppendorf, 테스트튜브 ∮14mm, 필터 546mm)에 따른 광도계를 사용하여 실시하며, 바륨 설페이트를 함유하는 대조 현탁물은 97ml의 1%황산에 3.0ml의 1%염화바륨 용액을 첨가하여 만든다. 표정한 다음 연쇄상구균속 아론슨(aronson)에 염화나트륨용액을 첨가하여 1 : 15의 농도로 희석하고 다른 세균의 경우 1 : 1500의 농도로 희석시킨다.
16mg의 각 물질을 10ml의 측정 플라스크에넣고 표시된데가지 용매로 채운다. 연속적인 희석과정은 증류수 혹은 용매로 표정한다. 마이크로타이터 플레이트의 강을 0.2ml의 배양배지로 채운다. 0.01ml의 대응 희석물질을 첨가해준 다음 0.01ml의 표정된 현탁물과 함께 배양시킨다. 박테리아는 37℃에서 18내지 20시간동안 배양된다. 용해만을 사용하는 대조 테스트를 동시에 진행시킨다. 측정은 최저억제 농도를 육안으로 결정하여 실시한다(최저억제농도 : 박테리아를 효과적으로 억제할 수 있는 최저농도).
테스트 재료로는 하기와 같은 유기체를 사용한다 : 포도상구균 우테우스 SG 511,연쇄상구균속 아론슨, 연쇄상구균석 페칼리스(faecalis) ATCC 10541, 세타리아 마르세센스 ATCC13 880, 클레브시엘라 폐염균 ATCC 10 031 및 272 및 프로테우스 미라빌리스 함베르겐시스,
하기 도표 1은 본 발명에 따른 각 화합물의 공인 최저 억제농도(MIC)를 나타낸다.
A 및 R이 하기와 같은 일반식(Ⅰ)화합물의 나트륨염 :
Figure kpo00047
대조화합물로는 하기 일반식(ⅩⅤ)의 페니실린
Figure kpo00048
ⅩⅤaR15=H;아즐로실린=Q
ⅩⅤR15=SO2CH3; 메즐로실린=R 및 D-α[(4-하이드록시-3-피리딜)-우레이도]-벤질페니실린-나트륨=S(독일연방공화국 특허 제2,450,668호를 참조)를 사용한다.
[표 1]
Figure kpo00049
상기 도표는 모든 실험 화합물이 대조화합물보다도 병원성세균(예, 대장균 ARCC 11775 및 9637, 녹농균 함베르겐시스 및 ATCC 10145)에 대하여 아주 높은 활성도를 나타낸다는 사실을 도시하고 있다.
본 발명의 화합물인 페니실린 C 및 H의 경우, 마이크로라이터 시스템에서 접종물의 크기가 녹농균, 함베르겐시스 및 대중균 ATCC 11775에 대한 MIC -값에 미치는 영향을 관찰한다. 이경우, 3개의 서로 다른 크기의 접종물(대장균의 경우 3.3×106, 3.3×104및 3.3×102, 슈도모나스의겨우 4.7×106, 4.7×104및 4.7×102)을 사용한다. 페니실린 화합물은 상기 도표 1에서 언급한 기호로 표시한다.
[도표 2]
접종물의 크기가 녹농균 함베르겐시스에 대한 MIC-값에 미치는 영향.
Figure kpo00050
[도표 3]
접종물의 크기가 대장균 ATCC 11775에 대한 MIC-값에 미치는 영향.
Figure kpo00051
급성 독성도는 도표 1의 화합물을 흰쥐에게 경구적 및 피내방법으로 투여하여 측정한다. LD50은 실험동물의 50%를 8일내에 치사케하는 투여량을 의미한다. 모든 실험화합물은 경구적 투여의 경우 4g/kg이상의 LD50값, 피내 투여의경우 3g/kg이상의 LD50값을 나타내며 따라서 3g/kg의 양으로는 실험동물이 죽지 않는다.
상기 결과로 본 화합물이 실제 사용상 비독성이라는 사실이 유도될 수 있다.
쥐의 혈청준위를 측정하기 위하여, 본 발명에 따른 각 페니실린을 3마리의 FW49쥐(암컬, 100내지 130g)가 한 단위를 이루는 각 그룹에 피내투여의 경우 10mg/ kg의 양으로 투여한다. 심장에서 추출해낸 혈액을 테시트하고 얻은 혈청을 사르시나 루테아(sarcina lutea)15957과 함께 플레이트에서 실린더 테스트-아가 확산법으로 실험한다. 상기 샘플을 표준 곡선과 대조시킨다.
상기의 실험의 결과는 하기 도표에 기재되어 있다.
[도표 4]
각 샘플의 단일투여량을 투여한 다음 측정된 쥐의 혈액준위(㎍/㎖) :3마리 쥐의 결과를 평균한 값.
투여량 : 경구투여 100㎍/㎖, 피하내투여 10㎍/㎖
Figure kpo00052
본 발명에 따른 일련의 화합물을 질병을 감염시킨 실험용 쥐를 대상으로 실험관 테스트한다. 병원성 박테리아인 대장균 ATCC 11775 및 녹농균 발터를 사용한다.
세균의 5% 뮤신현탁액 0.2ml를 복강내로 주입하여 질병을 유발시킨다. 상기 양은 쥐 한마리당 각각 2×106의 대장균 및 8×105슈도모나스를 투여한 것에 해당된다 NMRI쥐(암컷)를 10마리를 한단위로 하는 그룹으로 나눈다음 그중 두 그룹은 상기 양으로 처리하는 대신 다른 양의 페니실린으로 처리하여 ED50을 측정한다(ED50: 실험동물중 50%가 살아남는 투여량). 대장균에 감염된 상기 그룹에 상기 화합물을 첫날 3차례(접종 후 1시간 24분 및 7시간 경과시)투여한 다음 일일 2번씩 2일간 더 투여한다. 슈도모나스에 감염된 그룹에는 첫날 6차례)접종 후 1,3,6,9,12 및 15시간 경과시) 상기 화합물을 투여한 다음 일일 2번씩 2일간 더 투여해준다.
관찰기간은 두 경우 모두 7일간이다. 본 발명에 따른 페니실린으로 실시한 상기 실험의 결과는 하기 도표에 기재되어 있다.
[도표 5]
쥐를 대상으로한 실험관 테스트의 활성도
a) 대장균-감염
Figure kpo00053
상기 기재된 수치는 본 발명에 따른 각 페시실린이 항생물질로서 유용하다는 사실을 밝혀주며 따라서 각 페니실린은 피하내 또는 경구적인 방법으로 투여된 다음 광범위한 항생성 스펙트럼, 높은 향균 활성도, 낮은 독성도 및 혈청내의 고함량도를 나타낸다.
본 발명의 목적중 하나는 사람 및 동물의 전염성 질병을 치료하는데 유용한 제약들을 제조하는 것이다.
바람직한 제약 조제물로는 정제, 코팅정제, 캡슐, 환액, 좌약, 용액, 현탁액, 유제, 연고, 교화체, 크림, 파우더 및 스프레이등이 있다. 의약 또는 수의약 분야에 있어서 일반식(Ⅰ)의 활성성분 또는 그의 상이한 혼합물을 체중 1kg당 5내지 500, 바람직하게는 10내지 200mg양으로 24시간 마다 단일 투여해주는 것이 바람직하다. 상기 단일 투약량은 본 발명에 따른 활성성분을 체중 1kg당 1내지 100mg, 바람직하게는 5내지 60mg함유한다. 상기 투약량을 조절할 수도 있다. 이와같은 조절 편위량은 치료받는 대상의 체중, 질병의 종류 및 증세정도, 조제물의 종류, 투여되는 약의 형태 및 투여하는 시간의 간격정도에 따라 달라진다. 따라서, 상기 기재된 양보다 적은 혹은 많은 활성성분을 사용하기도 한다. 각 경우마다 반드시 사용해야하는 활성성분의적정투여량 및 투여형태는 각 분야에 숙련된 전문가가 결정할 수 있다.
활성성분을 비경구적으로 투여할 경우, 본발명에 따른 페니실린 화합물을 비독성 유동매질에 용해시켜 근육내로, 정맥내로 또는 피하로 주사한다.
또한, 페니실린 화하물을 비독성 유동매질 또는 연고에 용해시키거나혹은 상기 물질과 혼합시켜 얻은 용액 또는 혼합물을 자극부위에 직접 투여하기도 한다. 상기 화합물을 지게(basement)와 혼합하거나 또는 지게에 용해시켜 좌약형태로 사용하기도 한다.
페니실린 화합물을 활성성분으로 함유하는 주사용 조제물의 제조시 사용되는 비독성 유동매질의 샘플(예, 탈이온화시킨 물, 염화나트륨 생리용액, 주사용 글루코오즈용액, 링거용액 및 주사용 아미노산 용액을 멸균시킨다. 페니실린 화합물을 상기 이외의 조제물에 용해시켜 비경구적으로 투여하기도 한다.
경구투여용으로 본 발명에 따른 페니실린 화합물을 유기 혹은 무기 고체물 또는 유동 보조물과 같은 제약상 융화될 수 있는 케리어와 혼합하여 상기 화합물을 함유하는 제약 조제물 형태로 사용한다. 필요에 따라서, 상기 조제물에 보조물질, 안정제 및 통상 사용하는 첨가물질을 첨가하기도 한다.
페니실린 화합물을 식품에 첨가하는 경우, 상기 신규 화합물은 일반적인 농도 및 각 식품에 적당한 형태 또는 음료수에 적당한 형태로 사용된다.
상기와 각은 방법으로 그램양성 또는 그램음성 박테리아에 의한 질병을 예방하거나 치료하여 또한 식품의 용도를 증가, 개선할 수 있다.
본 발명에 따른 페니실린의 활성스펙트럼을 증대시키고 특히 β-락타메이즈-형성 박테리아에 대한 활성도를 증가시키기 위하여 상기 페니실린 화합물을 페니실리나제 -고형 페니실린과 같은 항균 활성성분과 함께 사용하기도 한다. 상기 활성성분으로는 특히 옥사실린 또는 디클록사실린이 적합하다.
또한 상기 페니실린을 클래블란산과 같은 β-락타메이즈억제제와 함께 사용할 수도 있다. 페니실린은 또한 스펙트럼의 효과를 광범위하게 활성도를 증가시키기 위하여 겐타마이신, 아미카신 또는 토브라마이신과 같은 아미노글리코시드 항생물질과 함게 사용하기도 한다.그러므로,본 발명은 또한 적어도 일반식(Ⅰ)의 페니실린 유도체 또는 제약상 융합할 수 있는 그의 염 및 아미노글리코시드 항생물질 또는 그의 제약상 융합할 수 있는 산 첨가염을 제약상 융합할 수 있는 캐리어 혹은 희석제와 함께 함유하는 의약품에 관한 것이다.
하기 실시예는 본 발명을 설명하는 것이다.
Rf-치는 n-부탄올-물-빙초산=60 : 25 : 15, SiO2-플레이트 시스템을 의미한다.
“앰피실린”은 α-아미노벤질페니실린, “암옥시실린”은 α-아미노-p-하이드록시-벤질페니실린,
“앰피실린”은 측쇄가 D=R-형상인 α-아미노-α-(1,4-사이클로헥사디엔--1일)-메틸페니실린을 의미한다.
Ⅰ. 출발물질의 제조방법
[실시예 A]
5-아미노-2-p-클로로벤질-4-하이드록시-피리미딘
27.1g의 p-클로로벤질아미딘 하이드로 클로라이드(0.132몰)를 3.03g의 나트륨을 녹인 200ml의 무수에탄올용액을 넣고 얼음으로 냉각하면서 1시간 교반해준다. 생성된 염을 분리한 다음 30g(0.13몰)의 에틸카르베록사아미노-포르밀 아세테이트 나트륨염(제조방법은 M.Boarland 및 Mc. Omie, J. Chem. Soc. 1952, p4942참조)을 첨가해준다. 상기 혼합물을 0℃에서 3시간, 실온에서 3시간 교반시킨다음 베큐오에서 증발, 건조시킨다. 상기 잔사를 수산화나트륨 희석용액에 용해시킨다음 농축염산을 첨가하여 pH5.0으로 조절한다. 침전된 생성물을 추출하여 물로 세척한다음 12g의 수산화나트륨 용액이 들어있는 물 80ml에 녹인다. 용액을 30분간 환류시킨다. 상기 용액을 냉각시킨당므 아세트산을 첨가하여 산성화시키고 침전된 생성물을 추출해낸다. 수율 : 13g(42.5%), 융점 : 에탄올에서 245℃
계산치 : C 53.80, H 4.49, N 18.76
실섬치 : 54.03 4.51 18.32
하기 도표에 기재된 피리미딘은 상기 방법으로 합성된 것이다.
Figure kpo00054
Figure kpo00055
[실시예 B]
a) 5-아미노-4-하이드록시-2-페닐-피리미딘
20g(0.089몰)의 에틸카르베톡시아미노-포르밀 아세테이트 나트륨염을 실온의 물 40ml에 녹인다.
상기 용액에 16.7g(0.09몰)의 벤자미인 하이드로클로라이드 및 3.6g(0.09몰)의 수산화나트륨 용액을 첨가시킨 15ml의 물을 첨가한다. 상기 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반시킨 다음 1시간동안 환류시킨다.
농축염산을 냉각해 가면서 첨가하여 pH 5.5로 조절한다. 침전된 생성물을 추출하여 물로 세척한다.
상기 화합물을 8g의 수산화나트륨 용액을 첨가시킨 물 용액 50ml와 함께 30분간 환류시킨다. 상기 혼합물을 냉각시킨 다음 농축염산을 조심스럽게 첨가하여 pH5.0으로 조절한다. 침전물을 추출하여 소량의물로 세척한 다음 건조시킨다. 수율 : 11.4g(67%), 융점 : 220℃(분해온도).
계산치 : C 64.16, H 4.85, N 22.45
실측치 : 63.92 4.79 22.69
하기 피리미딘은 상기 방법으로 합성된 것이다.
Figure kpo00056
[실시예 C]
실시예 A의 p-클로로벤질아민 하이드로클로라이드 대신 상응하는 S-또는 O-알킬-이소티오우레아를 사용하여 하기 도표의 피리미딘을 성성시킨다.
Figure kpo00057
[실시예 D]
a) 5-아미노-2-사이클로프로필-4-하이드록시-피리미딘
120g의 2-페닐-4-에톡시메틸렌-5-옥소-2-옥사졸린(0.55몰), 71g의 사이클로프로필포름아미딘 하이드로클로라이드(0.59몰) 및 98g의 나트륨 아세테이트를 3리터의 무수 에탄올에 녹인 용액을 3시간 동안 환류시킨다. 상기 혼합물을 베큐오에서 증발시켜 1.2리터로 만든 다음 5리터의 얼음-물에 쏟아 넣는다.
침전물을 추출하여 빙초산으로 재결정시킨다. 융점 : 258℃, 수율 : 118g(8 4%)
b) 상기에서 제조된 생성물 90g(0.35몰)을 140g의 수산화나트륨 용액 및 물 560ml와 함께 2시간 환류시킨다. 상기 혼합물을 냉각시키고 농축 염산을 내각해 가면서 첨가하여 pH 1.5로 산성화시킨다. 침전된 벤조산을 에테르에 녹인다. 수성층을 pH 6.5로 조절한 다음 증발, 건조시킨다. 목적 화합물을 테트라하이드로푸란으로 추ㅊ루해 낸다. 수율 : 44g(83%), 융점 : 206℃
하기 피리미딘은 상기 방법으로 합성된 것이다.
Figure kpo00058
아미딘기를 상응하는 구아니딘으로 치환시키고 5N 염산과 함께 환류시켜 벤조일기를 분리시킨 다음 하기와 같은 피리미딘을 생성해 낸다.
Figure kpo00059
[실시예 E]
1. 4-하이드록시-2-메틸메르캅토-5-니트로-피리미딘
104.5g의 S-메틸-이소티오우레아(0.75몰) 및 53.3g(1.333몰)의 수산화나트륨용액을 물 350ml에 첨가하여 함께 10분간 교반시킨다. 상기 교반물에 114.5g(0.605몰)의 에틸-에톡시메틸렌-니트로아세테이트를 냉각해 가면서 서서히첨가하여 온도를 20℃로 유지시킨다. 침전물을 추출하여 소량의 얼음물로 세척해 준다.상기 침전물을 뜨거운 물 약 9리터에 용해시킨 다음 농축염산을 냉각해 가면서 첨가하여 산성화시킨다. 침전된 생성물을 추출하여 에테르로 세척해 준다. 수율 : 65g(58%), 융점 : 220 내지 222℃.
2. 2-아닐리노-4-하이드록시-5-니트로-피리미딘.
4.65g(0.025몰)의 하이드록시-5-메틸메르캅토-5-니트로-피리미딘을 150ml의 에탄올에 가열, 용해시킨 다음 4.68g(0.05몰)의 아닐린과 함께 5시간동안 환류시킨다. 침전된 생성물을 냉각시켜 추출해낸 다음 에탄올로 세척하여 건조시킨다. 수율 ; 4.2g(76%), 융점 : 300℃.
계산치 : C 51.73, H 3.47, N 27.13
실측치 : 51.70 3.39 23.95
3. 5-아미노-1-아닐리노-4-하이드록시-피리미딘
실시예 2의 니트로 화합물 2.3g(0.01몰)을 수소가 완전 흡수될 때까지 500ml의 라네이-니켈을 첨가시킨 100ml의 디메틸포름아미드에서 수소첨화 반응으로 처리한다. 촉매제를 분리하고 용매를 베큐오에서 증발시킨 다음 소량의 에탄올을 첨가해 준다. 침전된 결정성 생성물을 추출하여 건조시킨다.
수율 : 1.1g(55%), 융 점 : 240 내지 242℃
계산치 : C 59.40, H 4.98, N 27.71
실측치 : 58.70 5.08 27.10
상기와 유사한 방법으로 하기 일반식의 피리미딘을 합성한다.
Figure kpo00060
4-하이드록시-2-메틸메르캅토-5-니트로-피리미딘을 지방족 또는 방향성 지방족 화합물과 반응시킨 다음 니트로기를 환원시켜 하기 피리미딘을 생성시킨다.
Figure kpo00061
[실시예 F]
5-벤조일아미노-4-하이드록시-2-메틸메르캅토-피리미딘.
120g(0.55몰)의 1,2-페닐-4-에톡시메틸렌-5-옥소-2-옥사졸린을 115g을 S-메틸-이소티오우레아 및 99g의 나트륨아세테이트를 녹인 2리터의 무수에탄올과 함께 6시간 환류시킨다. 에탄올을 베큐오에서 증발시킨 다음 얻은 잔사를 3리터의얼음-물과 함께 교반한다. 상기 교반물을 추출한 다음 1.2리터의 빙초산으로 재결정시킨다. 수율 : 87g(60%), 융점 : 270℃
5-아미노-2-사이클로헥실메틸아미노-4-하이드록시-피리미딘
10.2g의 사이클로헥실메틸아민(0.09몰) 및 5.4g의 빙초산(0.09몰) 혼합물을 사익 혼합물 7.8g과 함께 180℃에서 1시간 동안 용해시킨다. 상기잔사를 50% 에탄올과 함께 분쇄하여 추출해 낸다.
수 율 : 8.6g(88%)
생성된 화합물을 100ml의염산에서 1시간동안 환류시키고 침전된 벤조산을 에테르와 함께 제거시킨 다음 얻은 잔사에 농축 수산화나트륨 용액을 냉각해 가면서 첨가하여 pH 6.5로 조절한다. 생성된 화합물을 추출해 낸다. 수율 ; 4.8g(84%), 융점 : 분해온도 90℃.
R=치환체 아닐리노의 경우, 농축 황산 및 빙초산 혼합물을 사용하여 벤조일기의 분리를 용이하게 해준다.
상기 방법으로 하기 피리미딘을 형성한다.
Figure kpo00062
Figure kpo00063
[실시예 G]
5-아미노-4-하이드록시-2-프로피로닐아미노-피리미딘.
7.8g(0.005몰)의 2-아미노-4-하이드록시-5-니트로-피리미딘을 50ml의 프로피온산 무수물에 첨가한 다음 140℃로 4시간 가열시킨다. 상기 혼합물을 냉각시켜 얻은 침전물을 추출한 다음 에테르로 세척한다. 상기 혼합물을 200ml의 디메틸포름아미드에 현탁시킨 다음 실온 및 평압하에서 1g의 pd/c 촉매제와함께 수소첨화반응으로 처리한다. 수율 : 6.8g(71%) : 분해온도 > 240℃
상기 방법으로 하기 피리미딘을 제조한다.
Figure kpo00064
상기 방법에서, 아실화제로 산 클로라이드 또는 이소시아네이트를 사용할 경우, 상기 반응을 용매인 드라이피리딘에서 진행시키는 것이 효과적이다. 생성된 아실화된 니트로 화합물의 환원반응은 상기 실시예와 유사한 방법으로 진행된다.
Figure kpo00065
[실시예 H]
D-α[3-(2-P-플루오로벤질-4-하이드록시-5-피리미딜)-우레이도]-페닐글리신
2.18g(0.01몰)의 5-아미노-2-P-플루오로벤질-4-하이드록시-피리미딘을 12 0ml의 무수테트라하이드로 퓨란에 가열하면서 녹인다음 1.35ml의 트리에틸아민과 혼합한다. 상기 용액을 1.05g의 포스겐을 녹인 40ml의 테트라하이드로퓨한 얼음-냉각 용액에 적가한다.
상기 혼합물을 베큐오에서 증발시켜 약 50ml로 만든다음 1.51g (0.01몰)의 D-페닐글리신을 pH0의 n/10 수산화나트륨용액과 함께 1:1비율의테트라하이드로푸란 및 물혼합물에 녹인 용액에 상기 용액을 얼음으로 냉각하면서 적가 시킨다. 첨가 후 상기 혼합물을 2시간 교반시키고 이때 n/10 수산화나트륨 용액을 첨가하여 pH값을 9-9.5범위로 유지시킨다. 테트로하이드로퓨란을 베오큐에서제거한다. 상기수성용액에 에틸아세테이트를 두차례에 걸쳐 첨가하고 흔들어 pH7로 조절한 다음 에틸아세테이트를 다시 첨가하여 pH2로 산성화 시킨다. 회전식 증발기에서 건조,증발시켜 2.7g의무색 생성물을 얻는다(69%)
1R 스펙트럼 : 1720, 1650, 1550cm-1
NMR 스펙트럼 : (DMSO+CD3OD) 하기 ppm에서의 표시, 3.9(2H), 5.4(1H), 7.4(m, 9H, 8.6(1H)
계산치 : C 60.60, H 4.32, N 14.14
실측치 : 60.40 4.64 14.34
상기 방법으로 하기 출발물질을 합성한다.
a) D-α-[3-(2-벤질-4-하이드록시-5-피리미딜)-우레이도]-페닐글리신
b) D-α-[3-(2-벤질-4-하이드록시-5-피리미딜)-우레이도]-P-하이드록시-페닐글리신.
c) D-α-[3-(2-P-클로로페닐-4-하이드록시-5-피리미딜)-우레이도]-P-하이드록시-페닐글리신.
d) D-α-[3-(2-0-클로로벤질-4-하이드록시-5-피리미딜)-우레이도]--P-하이드록시페닐글리신.
e) D-α-[3-(2-m-클로로벤질-4-하이드록시-5-피리미딜)-우레이도]-페닐글리신.
[실시예 J]
D-α-[3-(2-P-클로로아닐리노-4-하이드록시-5-피리미딜)-우레이도]-페닐글리신
실시예 H에서 생성된 5-아미노-2-P-클로로아닐리노-4-하이드록시피리미딘 2.36g(0.01몰)을 1.05g의 포스겐 및 1.35ml의 트리에틸아민을 녹인 무수테트라 하이드로퓨란과 반응시킨다. 상기 용액을 D-α 페닐글리신의 나트륨염 1.73g을 녹인 80%수성 테트라하이드로푸란 50ml요액에 0내지 5℃로 유지하면서 적가한다.
첨가시, 용액에 2N수산화나트륨 용액을 첨가하여 pH9.5-10으로 유지시킨다. 상기 용액을 5℃에서 1시간, 실온에서 2시간 방치한다. 반응 후, 테트라하이드로 푸란을 감압하에서 제거시키고 잔류 수성충에 에틸아세테이트를 2번 첨가하여 pH7.5로 조절한다. 상기 혼합물에 희석 염산을 얼음 냉각하면서 첨가하여 pH 1.5로 조절한다. 수성층에 100ml의 에틸아세테이트를 첨가하여 흔들어주는 과정을 2번 반복한다. 유기층을 에틸아세테이트로 세척한 다음 무수 황산나트륨상에서 건조시킨다. 사익 유기층에 2-에틱헥산산의 나트륨염을 계산된 양만큼 분리된 수성 결정체를 추출한 다음 건조시킨다. 수율 ; 2.57g(56%)
상기 방법으로 하기 화합물을 제조할 수 있다.
D-α-[3-(2-m,p-디클로로아닐리노-4-하이드록시-5-피리미딜)-우레이도]-페닐글리신 나트륨.
D-α-[3-(4-하이드록시-2-0-메틸아닐리노)-우레이도-페닐글리신.
D-α-[3-(2-(-P-클로로-m-트리플루오로메틸아닐리노)-4-하이드록시-5-5-피리미딜)-우레이도]-페닐글리신
D-α-[3-(2-P-브로모아닐리노-4-하이드록시-5-피리미딜)-우레이도]-페닐글리신
Ⅱ. 최종 생성물의 제조방법.
[실시예 1]
D-α-[3-(4-하이드록시-5-피리미딜)-우레이도]-p-하이드록시벤질-페니실린 나트륨
1.1g(0.01몰)의 4-하이드록시-5-아미노-피리미딘을 800ml의 무수테트라하이드로퓨란에 가열, 용해시킨다. 상기 용액을 1.35ml(0.01몰)의 트리에틸아민과 혼합한다. 상기 혼합물을 포스겐 1.05g(09.01몰)을 녹인 0℃ 의 무수테트라하이드라퓨란 요액에 가적가 한다. 상기와 같은 혼합물을 베큐오에서 증발시켜 약 100ml부피로 만든다.
4.2g(0.01몰)의 암옥실린 트리하이드레이트를 80%수성 테트라하이드로푸란 60ml에 현탁시킨 다음 모든 내용물이 용해될때까지 0℃ 에서 트리에틸아민을 서서히 첨가해준다. 상기에서 제조된 용액을 얼음으로 냉각해가면서 첨가해주고 이 경우 트리에틸아민을 첨가하여 pH값을 7.5로 유지시킨다. 첨가 후 상기 혼합물을 5℃로 1시간 실온에서 1시간 더 교반시킨 다음 베큐오에서 테트라하이드로 퓨란을 제거시킨다. 상기 혼합물에 물을 첨가하여 50ml부피로 만든 다음 각각 50ml의 에틸아세테이트를 2번 첨가하여 pH7.0으로 조절해준다. 상기 수성층을 300ml의 에틸아세테이트층으로 덮은 다음 2N염산을 얼음 냉각해 가면서 교반 첨가하여 pH 2.0으로 조절한다. 유기층을 분리하고 수성층은 50ml의 에틸아세테이트와 함께 한번 더 흔들어 준다음 유기층을 합하여 황산나트륨상에서 건조시키고 베큐오에서 증발, 건조시킨다.
잔류 생성물을 1.28g(0.007몰)의 나트륨 헥사노에이트를 녹인 25ml의 (드라이 메탄올 용액과 혼합하여 용해시킨다. 상기 용액에 300ml의 드라이 디에틸에테르를 교반 첨가시킨다. 침전된 고체물을 추출하여 베큐오에서 건조시킨다. 수율 : 3.26g(62%)
Rf : 0.54
IR 스펙트럼 : 1770, 1650, 1650, 1600, 1490cm-1
NMR 스펙트럼(DMSO+CD3OD) : 하기 에서의 표시 : 1.55(d,6H), 4.05(1H), 5.40(q,2H), 5.5(1H), 6.8(d, 2H), 7.35(d, 2H), 7.9(1H), 8.6(1H).
[실시예 2]
D-α-[3-(4-하이드록시-5-피리미딜)-우레이도]-벤질페니실린 나트륨
1.1g(0.01몰)의 4-하이드록시-5-아미노-피리미딘을 20ml의 헥사메틸 디실라잔 및 수 그레인(1gr=0.0648g)의 암모니움 설페이트와 함께 3시간 환류시킨다. 과량의 헥사메틸 실라잔을 질소와 함께 제거한다. 상기 잔사를 30ml의 테트라하이드로퓨란에 용해시켜 1.38ml의 트리에틸아민과 혼합시킨 다음 1g의 포스겐을 녹인 50ml의무수테트라하이드로푸란 용액을 얼음-냉각시키면서 적가해 준다. 상기 혼합물을 0℃에서 1시간동안 교반시킨다. 질소하에서 트리에틸아민 하이드로클로라이드를 여과시킨 다음 상기 용액을 베큐오에서 증발,건조시킨다.
4g의 암피실린 트리하이드레이트 (0.01몰)를 2.5ml의 트리에틸아민과 함께 80ml의 메틸클로라이드에 용해시킨다. 상기 용액을 황산 마그네슘상에서 건조시킨 다음 여과시켜 0℃로 냉각시킨다. 상기방법으로 얻은 용액을 80ml의 무수메틸렌클로라이드에 적가시킨다. 상기 혼합물을 0℃로 1시간, 실오에서시 2간 더 교반시킨다.상기 교반물을 베큐오에서 증발 건조시킨다.
생성된 고체물을 50ml의 에틸아세테이트 및 50ml의물과 혼합하여 pH 7.5로 조절한다. 수성층으로 소량의 에틸아세테이트와 함께 2차레 흔들어준다. 상기 수성층을 500ml의 에틸아세테이트로 덮은다음 희석염산을 얼음 냉각하면서 서서히 첨가하여 pH 2.0으로 조절해준다.잘 용해되지 않는 생성물을 여과하과 수성층을 100ml의 에틸아세테이트와 함께 한번 더 흔들어 준다. 건조시킨 다음 용매를 증발시키고 실시예 1의 방법으로 나트륨염을 제조한다. 수율 : 2.45 (48%)g
Rf : 0.57
IR 스펙트럼 : 1770, 1660, 1610, 1525cm-1
NMR (D2O)하기 ppm에서의 표시 : 1.4(3H), 1.5(3H), 4.25(1H), 5.3-5.6(3H), 7.5(5H), 8.3(1H), 8.6(1H).
[실시예 3]
D-α-[3-(4-하이드록시-5-피리미딜)-우레이도]-사이클로헥사-1,4-디엔-1-일-메틸-페니실린 나트륨
실시예 1과 유사한 방법으로, 550mg(0.005몰)의 5-아미노-4-하이드록시-피리미딘을 0.68ml(0.005몰)의 트리에틸아민, 0.50g(0.005몰)의 포스겐 및 1.87g(0.005몰)의 포스겐 및 1.87g(0.005몰)의 에피실린 나트륨과 반응시켜 상기 페니실린을 합성한다.
수율 : 3.12g의 나트륨염(61%)
스펙트럼 : 1770, 1655, 1650, 1605, 1535cm-1
NMR 스펙트럼(DMSO+CD3OD) 하기 ppm에서의 표시 : 1.50(6H), 250(4H), 4.05(1H), 4.90(1H), 4.90(1H), 5.30(2H), 5.65(3H), 7.9(1H), 8.55(1H)
실시예 1과 유사한 방법으로 하기 화합물을 합성해낸다.
D-α-[3-(4-하이드록시-5-피리미딜)-우레이도]-2-티에닐메틸-페니실린 나트륨
D-α-[3-(4-하이드록시-5-피리미딜)-우레이도]-m,p-디하이드록벤질-페니실린 나트륨
D-α-[3-(4-하이드록시-5-피리미딜)-우레이도]-m-클로로-p-페니실린 나트륨
[실시예 4]
D-α-[3-(2-하이드록시-2-메틸-5-피리미딜)-우레이도]-p-하이드록시벤질-페니실린 나트륨
실시예 1의 방법으로 2.5g의 5-아미노-4-하이드록시-2-메틸-피리미딘(0.02몰)을 2.1g의 포스겐 및 2.7ml의 트리에틸아민과 반응시킨 다음 8.5g의 암옥시실린 트리하이드레이트(0.002몰)과 반응시킨다.
수율 : 6.45g의 나트륨염(60%)
Rf : 0.55
IR 스펙트럼 : 1770, 1660, 1610, 1545cm-1
스펙트럼(D2O) 하기 ppm에서의 표시 : 1.45(6H), 2.4(3H), 4.2(1H), 5.3(1H), 5.45(2H), 6.9(2H), 7.35(2H), 8.3(1H).
[실시예 5]
D-α-[3-(4-하이드록시-2-메틸-5-피리미딜)-우레이도]-벤질-페니실린 나트륨
실시예 1과 유사한 반응으로, 실시예 4의 피리미딘 750mg(0.006몰), 트리에틸아민 0.8ml, 포스겐 600mg및 암피실린 나트륨염 2.25g(0.006몰)을 반응시킨다. 수율 : 1.76g의 나트륨염(56%)
Rf : 0.58
IR 스펙트럼 : 1770, 1650, 1600, 1540, 1510cm-1
NMR 스펙트럼(DMSO+OD2OD) 하기 ppm에서의 표시 : 1.2(3H), 2.45(2H), 4.1(1H), 45.3(3H), 6.8(2H), 7.3(2H), 8.5(1H)
실시예 1에 기재된 방법으로 2.1g(0.005몰)의 암옥시릴린 트리하이드레이트, 0.7g(0.005몰)의 5-아미노-2-에틸-4-하이드록시-피리미딘과 포스겐 500mg의 반응 생성물 및 0.68ml의트리에틸아민을 출발물질로 하여 상기 페니실린을 제조한다. 수율 ; 1.62g)57%)
하기 화합물은 상기 방법으로 합성된다.
D-α-[3-(2-에틸-4-하이드록시-5-피리미딜)-우레이도]-벤질-페니실린 나트륨
D-α-[3-(2-에틸-4-하이드록시-5-피리미딜)-우레이도]-사이클로헥사-1,4-디엔-1-일-메틸-페니실린 나트륨
[실시예 7]
D-α-[3-(4-하이드록시-2-이소프로필-5-피리미딜)-우레이도]-D-하이드록시벤질-페니실린 나트륨
실시예 1의 방법으로, 4.2g(0.01몰)의 암옥시실린 트리하이드레이트, 5-아미노 -4-하이드록시-2-이소프로필-피리미딘 1.52g(0.01몰) 및 폿겐 1.05g의 반응 생성물 및 1.35ml의 트리에틸아민을 출발물질로하여 제조한다. 수율 ; 3.0g(53%)의 나트륨염
Rf ; 0.69
IR 스펙트럼 : 1765, 1650, 1610, 1650cm-1
NMR 스펙트럼(D2O) 하기 ppm에서의 표시 : 1.25(6H), 1.45(6H), 2.9(1H), 4.2(1H), 5.45(3H), 6.9(2H), 7.3(2H), 8.35(1H).
[실시예 8]
D-α-[3-(2-t-부틸-4-하이드록시-5-피리미딜)-우레이도]-p-하이드록시벤질-페니실린 나트륨
실시예 1과 유사한 방법으로 1.26g의 암옥시실린 트리하이드레이트(0.003몰(, 5-아미노-2-t-부틸-4-하이드록시-피리미딘 0.47g(0.003몰) 및 포스겐 300mg의 반응 생성물 및 0.41ml의 트리에틸아민을 출발물질로 하여 상기피리미딘을 제조한다. 수율 : 850mg의 나트륨(49%)
Rf ; 0.64
IR 스펙트럼 : 1770, 1650, 1600, 1550cm-1
NMR 스펙트럼(D2O) 하기 ppm에서의 표시 : 1.3(9H), 1.45(6H), 4.2(1H), 5.4(3H), 6.9(2H), 7.3(2H), 8.35(1H).
[실시예 9]
D-α-[3-(2-아밀-4-하이드록시-5-피리미딜)-우레이도]-p-하이드록시벤질-페니실린 나트륨
실시예 1의 방법으로 2.1g(0.005몰)의 암옥시실린 트리하이드레이트, 5-아미노-2-아밀-4-하이드록시-피리미딘 0.85g(0.005몰) 및 포스겐 500mg의 반응생성물 및 0.68ml의 트리에틸아민을 출발물질로 하여 상기물질을 합성한다. 수율 : 1.9g의 나트륨염(65%)
Rf : 0.64
IR 스펙트럼 : 1770, 1650, 1600, 1550cm-1
NMR 스펙트럼(D2O) 하기 ppm에서의 표시 : 1.3(9H), 1.45(6H), 4.2(1H), 5.4(3H), 6.9(2H), 7.3(2H), 8.35(1H)
[실시예 10]
D-α-[3-(4-하이드록시-2-옥틸-5-피리미딜)-우레이도]-p-하이드록벤질-페니실린 나트륨
실시에 1의 방법으로 840mg의 암옥시실린 트리하에드레이츠(0.002몰) 및 5-아미노-4-하이드록시-2-옥틸-피리미딘 420mg(0.002몰), 포스겐 200mg 및 트리에틸아민 0.27ml의 반응 생성물을 출발물질로하여 합성한다. 수율 : 440mg의 나트륨염 (35%)
IR 스펙트럼 : 1770, 1650, 1600, 1545cm-1
NMR 스펙트럼(DMSO+OD3OD) 하기 ppm에서의 표시 : 0.9(3H), 1.3(12H), 1.55(6H), 2.45(3H), 4.1(1H), 5.40(3H), 6.85(2H), 7.30(2H), 8.45(1H)
[실시예 11]
D-α-[3-(2-사이클로프로필-4-하이드록시-5-피리미딜)-우레이도]-p-하이드록시벤질-페니실린 나트륨
18.2g(0.012몰)의 5-아미노-2-사이클로프로필-4-하이드록시피리미딘을 무수테트라하이드로푸란 800ml에 가열 용해시킨 다음 16.5ml의 트리에틸아민과 혼합한다.
상기 용액을 0℃에서 포스겐 12g을 녹인 250ml의 무수 테트라하이드로푸란 용액에 적가시킨다. 상기 혼합물을 얼음-냉각하에서 30분간 교반한다.상기 용액에 질소를 버블(bubble)시켜 반응되지 않은 포스겐을 제거한다.
50.4g의 암옥시실린 트리하이드레이트를 80% 테트라하이드로푸란 1.6리터에 현탁시킨 다음 0℃로 냉각시킨다. 상기 용액에 충분량의 트리에틸아민을 첨가한다 (16.5ml). 상기 현탁물에 트리에틸아민을 60분간 첨가하여 pH 값을 7.5로 유지시킨다.물 100ml를 첨가한 다음, 반응 혼합물을 0내지 2℃로 1시간 방치시킨다. 냉각장치를 제거한 다음 상기 혼합물을 실온에서 1시간 교반시킨다.
상기 교반물에 물 500ml를 첨가하고 베큐오에서 테트라하이드로푸란을 제거한다.잔류 수성층을 280ml의 에틸아세테이트로 2차례 세척해준다. 상기 세척물에 얼음물을 첨가하여 2.5리터 부피로 희석시킨다음 에틸아세테이트 6리터의 층으로 덮는다.상기 화합물의 pH가 2.0으로 될때까지 염산을 서서히 교반, 첨가하여 이때 온도는 5℃이하로 유지시킨다. 비용성 물질을 여과하고 층을 분리시킨다. 수성층을 1리터의 에틸아세테이트로 다시 세척한다. 유기층을 황상나트륨상에서 건조시킨 다음 베큐오에서 용매를 제거한다.
상기 생성물을 소량의 물에 현탁시키고 얼음으로 냉각하면서 교반시킨다음 상기교반물에 pH 값이 6.8로 될 때까지 n/10 수산화나트륨 용액을 적가,혼합시킨다.
상기방법으로 얻은 용액을 냉동-건조시킨다. 수율 ; 60.2g의 나트륨염(89%)
Rf : 0.71
IR 스펙트럼 : 1770, 1655, 1615, 1555cm-1
NMR 스펙트럼(DMSO+OD3OD) 하기 ppm에서의 표시 :0.95(4H), 1.55(6H), 1.9(1H), 4.05(1H), 5.35(2H), 6.8(2H), 7.3(2H), 8.48(1H).
[실시예 12]
D-α-[3-(2-사이클로프로필-4-하이드록시-9-피리미딜)-우레이도]-벤질-페니실린 나트륨
실시예 11의 방법으로, 4.6g의 암피실린 트리하이드레이트 및 피리미딘 1.51g(0.01몰), 포스겐 1.0g 및 트리에틸아민 1.35ml의 반응 생성물을 출발물질로 하여 상기 페니실린을 제조한다.
수율 : 4.2g의 나트륨염(78%)
Rf ; 0.74%
IR 스펙트럼 : 1770, 1655, 1615, 1540cm-1
NMR 스펙트럼(DMSO+OD3OD) 하기 ppm에서의 표시 : 0.95(4H), 1.55(6H), 1.9(1H), 4.0(1H), 5.45(3H), 7.45(5H), 8.40(1H)
[실시예 13]
D-α-[3-(2-사이클로프로필-4-하이드록시-5-피리미딜)-우레이도]-사이클로헥시-1,4-디엔-1-일-메킬-페니실린 나트륨
1.87g(0.005몰)의 에피실린 나트륨 및 피리미딘 0.75g(0.005몰), 포스겐 500 mg 및 트리에틸아민 0.68mg의 반응 생성물을 출발물질로하여 상기 페니실린을 제조한다. 수율 : 2.03g의 나트륨염(74%)
IR 스펙트럼 : 1770, 1660, 1605, 1550cm-1
NMR 스펙트럼(DMSO+OD3OD) 하기 ppm에서의 표시 : 0.9(4H), 1.5(6H), 1.55(6H), 2.50(4H), 4.05(1H), 4.95(1H), 5.30(2H), 8.40(1H)
상기 방법으로 하기 화합물을 합성한다.
D-α-[3-(2-사이클로프로필-4-하이드록시-5-피리미딜)-우레이도]-2-티에닐메틸-페니실린나트륨
D-α-[3-(2-사이클로프로필-4-하이드록시-5-피리미딜)-우레이도],m,p-디하이드로시벤질-페니실린 나트륨
D-α-[3-(2-사이클로프로필-4-하이드록시-5-피리미딜)-우레이도]-m-클로로-p-하이드록시벤질-메킬-페니실린 나트륨
D-α-[3-(2-사이클로프로필-4-하이드록시-5-피리미딜)-우레이도]-m-플루오로-p-하이드록시벤질-페니실린 나트륨
[실시예 14]
D-α-[3-(2-사이클로프로필-4-하이드록시-5-피리미딜)-우레이도]-p-하이드록시벤질-페니실린 나트륨
실시예 11의 방법으로, 4.2g의 암옥시실린 트리하이드레이트(0.01몰) 및 5-아미노-2-사이클로부틸-2-하이드록시-피리미딘 1.65(0.01몰), 포스겐 1.0g 및 트리에틸아민 1.38ml의 반응 생성물을 출발물질로 하여 상기 페니실린을 제조한다. 수율 : 4.85g의 나트륨염(84%)
f ; 0.73%
IR 스펙트럼 : 1770, 1660, 1605, 1545cm-1
NMR 스펙트럼(DMSO+OD3OD) 하기 ppm에서의 표시 : 1.55(6H), 1.8-2.4(m, 6H), 3.4(1H),5.4(q,4H). 5.5(1H), 6.8(2H), 7.3(2H), 8.60(1H)
상기 방법으로 하기 화합물을 합성한다.
D-α-[3-(2-사이클로프로필-4-하이드록시-5-피리미딜)-우레이도]-벤질-페니실린 나트륨
D-α-[3-(2-{2'-에틸-사이클로프로필-4-하이드록시-5-피리미딜)-우레이도]-p-하이드록시벤질-페니실린 나트륨
D-α-[3-(2-{2'-에틸-사이클로프로필-4-하이드록시-5-피리미딜)-우레이도]-벤질-페니실린 나트륨
D-α-[3-(4-하이드록시-2-{2'-페닐-사이클로프로필}-5-피리미딜)-우레이도]-p-하이드록시벤질-페니실린 나트륨
D-α-[3-(4-하이드록시-2-{2'-페닐-사이클로프로필}-5-피리미딜)-우레이도]-벤질-페니실린 나트륨
[실시예 15]
D-α-[3-(2-사이클로프로필-4-하이드록시-5-피리미딜)-우레이도]-p-하이드록시벤질-페니실린 나트륨
실시예 11의 방법으로, 420mg의 암옥시실린 나트륨(0.001몰) 및 5-아미노-2-사이클로펜틸-4-하이드록시-피리미딘 180mg(0.001몰), 포스겐 100mg 및 트리에틸아민 0.14ml의 반응생성물을 출발물질로 하여 상기 페니실린을 제조한다. 수율 : 405mg의 나트륨염(69%)
Rf : 0.65%
IR 스펙트럼 : 1770, 1650, 1600, 1550cm-1
NMR 스펙트럼(DMSO+OD3OD) 하기 ppm에서의 표시 : 1.0-2.1(m, 15H), 4.0(1H), 5.5(3H), 6.8(2H),7.3(2H), 8.55(1H)
[실시예 18]
D-α-[3-(2-사이클로프로필-4-하이드록시-5-피리미딜)-우레이도]-p-하이드록시벤질-페니실린 나트륨
실시예 11의 방법으로 840mg의 암옥시실린 트리하이드레이트(0.002몰) 및 5-아미노-2-사이클로헥실-4-하이드록시-피리미딘-385mg(0.02몰), 포스겐 200 및 트리에틸아민 0.27ml의 반응생성물을 출발물질로하여 상기 페니실린을 제조한다. 수율 ; 720mg의 나트륨염(60%)
Rf : 0.62%
IR 스펙트럼 : 1770, 1645, 1600, 1545cm-1
NMR 스펙트럼(DMSO+OD3OD) 하기 ppm에서의 표시 : 1.2-2.0(m, 17H), 4.05(1H), 5.45(1H), 6.85(2H),7.3(2H), 8.50(1H)
[실시예 17]
D-α-[3-(4-하이드록시-2-{2'-메틸-사이클로프로필}-5-피리미딜)-우레이도]-p-하이드록시벤질-페니실린 나트륨
실시예 11의 방법으로 4.2g의 암옥시실린 트리하이드레이트 및 5-아미노-4-하이드록시-2-(2'-메틸-사이클로프로필)-피리미딘 1.65g(0.01몰), 포스겐 1.0g 및 트리에틸아민 1.37ml의 반응생성물을 출발물질로 하여 상기 페니실린을 제조한다. 수율 : 3.81g의 나트륨염(66%)
IR 스펙트럼 : 1770, 1650, 1600, 1550cm-1
NMR 스펙트럼(DMSO+OD3OD) 하기 ppm에서의 표시 : 0.9-1.7(m, 12H), 1.95(1H), 4.05(1H), 5.45(3H),6.8(2H), 7.3(2H), 8.45(1H)
상기 방법으로 하기 화합물을 제조한다.
D-α-[3-(4-하이드록시-2-{2'메틸-사이클로프로필}-5-피리미딜)-우레이도]-벤질-페니실린 나트륨
D-α-[3-(4-하이드록시-2-{2'-메틸-사이클로프로필}-5-피리미딜)-우레이도]-사이클로헥시-1,4-디엔-1-일-메틸-페니실린 나트륨
D-α-[3-(2-사이클로헥센-2'-일-4-하이드록시-5-피리미딜)-우레이도]-p-하이드록시벤질-페니실린 나트륨
[실시예 18]
D-α-[3-(4-하이드록시-2-{1'-메틸-사이클로프로필}-5-피리미딜)-우레이도]-p-하이드록시벤질-페니실린 나트륨
실시예 11의 방법으로 2.1g의 암옥시실린 트리하이드레이트 9)(0.005몰) 및 5-아미노-4-하이드록시-2-(1'-메틸-사이클로프로필) 피리미딘, 포스겐 500mg 및 암옥시실린 트리하이드레이트 0.67ml의 반응생성물(0.005몰)을 추랄물질로하여 상기 페니실린을 제조한다.수율 ; 1.54g의나트륨염(53%)
Rf : 0.70%
IR 스펙트럼 : 1765, 1655, 1610, 1550cm-1
NMR 스펙트럼(DMSO+OD3OD) 하기 ppm에서의 표시 : 0.9-1.4(7H), 1.55(6H), 54.0(1H), 5.35(2H), 5.45(1H), 8.50(1H)
D-α-[3-(4-하이드록시-2-{1'-틸렌-사이클로프로필}-5-피리미딜)-우레이도]-벤질-페니실린 나트륨
D-α-[3-(2-사이클로프로필메틸-4-하이드록시-5-피리미딜)-우레이도]-p-하이드록시벤질-페니실린 나트륨
D-α-[3-(2-사이클로프로필메틸-4-하이드록시-5-피리미딜)-우레이도]-벤질-페니실린 나트륨
[실시예 19]
D-α-[3-(2-알릴-4-하이드록시-5-피리미딜)-우레이도]-p-하이드록시벤질-페니실린 나트륨
실시예 11의 방법으로, 4.2g(0.01몰)의 암옥시실린 트리하이드레이트 및 2-알릴-5-아미노-4-하이드록시-피리미딘 1.51g(0.01몰)포스겐 1.0g 및 트리에틸아민 1.37ml의 반응 생성물을 출발물질로하여 상기 페니실린을 제조한다. 수율 : 2.54g의 나트륨염(44%)
IR 스펙트럼 : 1765, 1645, 1610, 1550cm-1
NMR 스펙트럼(DMSO+OD3OD) 하기 ppm에서의 표시 : 1.55(6H), 4.05(1H), 4.1(2H), 5.0(2H),5.3-6.0(1,4H), 8.40(1H)
상기 방법으로 화합물을 형성한다.
D-α-[3-(2-알릴-4-하이드록시-5-피리미딜)-우레이도]-벤질-페니실린 나트륨
D-α-[3-(2-알릴-4-하이드록시-5-피리미딜)-우레이도]-사이클로헥시-1,4-디엔-1-일-메틸-페니실린 나트륨
[실시예 20]
D-α-[3-(4-하이드록시-2-비닐-5-피리미딜)-우레이도]-p-하이드록시-벤질-페니실린 나트륨
실시예 11의 방법으로 1.68g의 암옥시실린 트리하이드레이트(0.004몰) 및 5-아미노-4-하이드록시-2-비닐-피리미딜 520mg(0.004몰), 포스겐 400mg 및 트리에틸아민 0.54ml를 출발물질로하여 상기 페니실린을 제조한다. 수율 : 1.02g의 나트륨염 (51%)
Rf : 0.56%
IR 스펙트럼 : 1770, 1655, 1610, 1545cm-1
NMR 스펙트럼(DMSO+OD3OD) 하기 ppm에서의 표시 : 1.55(6H), 4.05(1H), 5.0-7.0(m, 6H), 6.8(2H),7.3(2H), 8.35(1H)
상기 방법으로 하기 화합물을 형성한다.
D-α-[3-(4-하이드록시-2-비닐-5-피리미딜)-우레이도]-벤질-페니실린 나트륨
D-α-[3-(4-하이드록시-2-비닐-5-피리미딜)-우레이도]-사이클로헥사-1,4-디엔-1-일-메틸-페니실린 나트륨
[실시예 21]
D-α-[3-(4-하이드록시-2-프로파길-5-피리미딜)-우레이도]-p-하이드록시벤질-페니실린 나트륨
실시예 11의 방법으로 5.52g의 암옥시실린 트리하이드레이트(0.006몰) 및 5-아미노-4-하이드록시-2-프로파길-피리미딘 900mg(0.006몰), 포스겐 600g 및 트리에틸아민 0.ml의 반응 생성물을 출발물질로 하여 상기 페니실린을 제조한다. 수율 1.68g의 나트륨염(46%)
IR 스펙트럼 : 1770, 1650, 1610cm-1
NMR 스펙트럼(DMSO+OD3OD) 하기 ppm에서의 표시 : 1.55(6H), 2.1(1H), 4.0(2H), 4.05(1H),5.45(3H),6.82(H), 87.3(2H), 8.60(1H)
D-α-[3-(3-하이드록시-2-프로파길-5-피리미딜)-우레이도]-벤질-페니실린 나트륨
[실시예 22]
D-α-[3-(2-크로틸-4-하이드록시-5-피리미딜)-우레이도]-p-하이드록시벤질-페니실린 나트륨
실시예 11의 방법으로, 4.2g의 암옥시실린 트리하이드레이트(0.01몰) 및 5-아미노-2-크로틸-4-하이드록시-피리미딘-1.66g(0.01몰), 포스겐 1.0g 및 암옥시실린 트리하이드레이트 1.35ml의 반응 생성물을 출발물질로 하여 상기 페니실린을 제조한다. 수율 ; 2.33g의 나트륨염(38%)
Rf : 0.62%
IR 스펙트럼 : 1765, 1655, 1600, 1550cm-1
NMR 스펙트럼(DMSO+OD3OD) 하기 ppm에서의 표시 : 1.55(6H), 2.05(3H), 4.05(1H), 4.85-8.05(m,5H), 6.8(2H),7.3(2H), 8.45(1H)
실시예 23
D-α-[3-(2-p-클로로벤질-4-하이드록시-5-피리미딜)-우레이도]-p-하이드록시벤질-페니실린 나트륨
2.35g(0.01몰)의 5-아미노-2-p-클로로벤질-4-하이드록시-피리미딘을 100 ml의 100% 테트라하이드로푸란에 가열, 용해시킨다. 상기 용액에 1.0g(0.01몰)의 트리에틸아민을 첨가한다.상기 혼합물을 1.05g(0.01몰)의 포스겐을 녹인 100% 테트라하이드로푸란 용액에 얼음 냉각하에 적가해준다. 상기 혼합물을 베큐오에서 증발시켜 약 40ml의 부피로 만든다.
4.2g이 암옥시실린 트리하이드레이트를 4 : 1 비율의 암옥시실린 트리하이드레이트를 혼합물 80ml에 트리에틸아민과 함께 얼음-냉각하에서 용해시킨다.상기 방법으로 제조한 혼합물을 상기 용액에 냉각하면서 적가해주고 이 경우 pH값을 트리에틸아미을 첨가하여 7.5로 유지시킨다. 첨가 후 사익 혼합물을 얼음탕에서 1시간,실온에서 1시간 더 교반시킨다. 암옥시실린트리하이드레이트를 베큐오에서 제거한다.
잔류 수성용액에 소량의 에틸아세테이트를 2번 첨가하여 pH7.0으로 조절한다. 상기수성층을 에틸아세테이트로 덮은 다음 냉각하면서 희석 염산을 서서히 교반, 첨가하여 pH2.0으로 조절한다. 에틸 아세테이트층을 제거한 다음 수성층에 에틸아세테이트를 한번더 첨가한다. 산 에틸아세테이트층을 합하여 황산나트륨상에서 건조시킨다음 증발, 건조시킨다.
상기와 같은 페니실린을 소량의 메탄올에 용해시킨 다음 계산된 양의 나트륨 헥사노에이트와 혼합시켜 얻은 나트륨염에 에테르를 첨가하여 침전시킨다. 건조시킨 다음 4.7g의 나트륨염(73% 수율)을 얻는다.
Rf : 0.79
IR 스펙트럼 : 1770, 1650, 1610, 1550cm-1
NMR 스펙트럼(DMSO+OD3OD) 하기 ppm에서의 표시 : 1.5(6H), 3.8(2H), 4.0(1H), 5.4(q,2H),5.45(1H), 8.45(1H).
[실시예 24]
D-α-[3-(2-p-클로로벤질-4-하이드록시-5-피리미딜)우레이도]-벤질-페니실린 나트륨
실시에 23의 방법으로 얻은 1.17g(0.005gmol)의 피리미딘을 포스겐 및 트리에틸아민과 반응시킨다. 상기 혼합물을 2.0g의 ㅇ메피실린트리하이드레이트 및 트리에틸아민을 녹인 80% 암옥시실린 트리하이드레이트 용액에얼음-냉각하에서 적가한다.실시예 23의 방법으로 진행된다. 수율 ; 2.55g의 나트륨염(79%)
Rf : 0.80
IR 스펙트럼 : 1765, 1650, 1600, 1540cm-1
NMR 스펙트럼(DMSO+OD3OD) 하기 ppm에서의 표시 : 1.5(6H), 3.85(2H), 4.0(1H), 5.4(2H),5.65(1H), 8.4(1H).
[실시예 25]
D-α-[3-(2-p-클로로벤질-4-하이드록시-5-피리미딜)-우레이도]-1,4-사이클로헥사디엔-1-일-메틸-페니실린 나트륨
실시예 23의 방법으로 3.7g의 앰피실린 나트륨염(0.01몰) ·5-아미노-p-클로로벤질-4-하이드록시 피리미딘 2.35g (0.01몰), 포스겐 1.0g 및 트리에틸아민 1.0g의 반응생성물을 출발물질로 하여 상기 페니실린을 제조한다. 수율 ; 4.9g의 나트륨염 (77%)
IR 스펙트럼 : 1770, 1660, 1610, 1550, 1510cm-1
NMR 스펙트럼(DMSO+OD3OD) 하기 ppm에서의 표시 : 1.5(6H), 2.7(2H), 3.85(1H), 4.0(q,2H),5.4(2H), 5.75(3H), 7.4(m, 4H), 8.5(1H).
상기 방법으로 하기 화합물을 합성한다.
D-α-[3-(2-p-클로로벤질-4-하이드록시-5-피리미딜)-우레이도]-m,p-디하이드록시벤질-페니실린 나트륨
D-α-[3-(2-p-클로로벤질-4-하이드록시-5-피리미딜)-우레이도]-m-클로로-p-하이드록시벤질-페니실린 나트륨
[실시예 26]
D-α-[3-(2-p-플루오로벤질-4-하이드록시-5-피리미딜)-우레이도]-p-하이드록시벤질-페니실린 나트륨
실시예 23의 방법으로 4.2g의 암옥시실린 트리하이드레이트(0.01몰) 및 5-아미노-2-p-플루오로벤5질-4-하이드록시0피리미딘 2.2g(0.01몰), 포스겐 1.0g 및 트리에틸아민 1.0g의 반응생성물을 출발물질로하여 상기 페니실린을 합성한다. 처리방법을 실시예 1과 유사하게 실시한다.
수율 ; 5.1g의 나트륨염(80%)
Rf ;0.78
NMR 스펙트럼(DMSO+OD3OD) 하기 ppm에서의 표시 : 1.5(6H), 3.85(2H), 4.0(1H), 5.35(q,2H),7.5(1H), 6.95(1.4H), 7.35(1,4H), 8.55(1H)
[실시예 27]
D-α-[3-(2-p-플루오로벤질-4-하이드록시-5-피리미딜)-우레이도]-p-하이드록시벤질-페니실린 나트륨
3.7g(0.01몰)의 엠피실린 나트륨을 50ml의 암옥시실린 트리하이드레이트 물 혼합물에 용해한다.얼음으로 냉각하면서 상기 용액에 실시예 26의 피리미딘 2.2g(0.01몰), 포스겐 1.01g 및 트리에틸아민 1.0g의 반응생성물을 첨가한다. 상기 용액에 트리에틸아민을 첨가하여 pH7.5로 조절한다음 상기 혼합물들을 얼음-냉각하에서 1시간, 실온에서 2시간 서로 반응하도록 방치해 돈다. 상기 혼합물의 처리는 실시예 23의 방법으로 실시한다. 수율 : 5.2g의 나트륨염(84%)
IR 나트륨 : 1765, 1660, 1610, 1550cm-1
NMR 스펙트럼(DMSO+OD3OD) 하기 ppm에서의 표시 : 1.55(6H), 2.75(4H), 3.90(2H), 4.05(1H),5.1(1H), 5.45(2H), 5.75(3H), 7.4(m,4H), 8.55(1H).
상기 방법으로 하기 화합물을 합성한다.
D-α-[3-(2-p-플루오로벤질-4-하이드록시-5-피리미딜)-우레이도]-m,p-하이드록시벤질-페니실린 나트륨
[실시예 28]
D-α-[3-(2-m-클로로페닐-4-하이드록시-5-피리미딜)-우레이도]-p-하이드록시벤질-페니실린 나트륨
실시예 1의 방법으로 8.4g(0.02몰)의 암옥시실린 트리하이드레이트 및 5-아미노-2m-클로로페닐-4-하이드록시-피리미딘 4.43g(0.02몰), 포스겐 2.1g 및 N-메틸모르폴린 2.0g의 반응생성물을 출발물질로 한다. 수율 ; 9.4g의 나트륨염(74%)
Rf : 0.77
IR 스펙트럼 : 1770, 1650, 1600, 1550cm-1
NMR 스펙트럼(DMSO+OD3OD) 하기 ppm에서의 표시 : 1.55(6H), 4.1(1H),5.45(q,2H), 5.6(1H),7.1(dd/4H), 7.6(2H), 8.1(2H), 8.6(1H).
[실시예 29]
D-α-[3-(2-0',0'-디클로로벤질-4-하이드록시-5-피리미딜)-우레이도]-벤질페니실린 나트륨
실시예 1의 방법으로 1.9g(0.005몰)의 앰피실린 나트륨 및 5-아미노-3-0',0'-디클로로벤질-4-하이드록시-피리미딘 1.35g(0.005몰), 포스겐 500mg 및 트리에틸아민 0.68ml의 반응혼합물을 사용한다.
수율 : 2.67g의 (80%) 나트륨염
Rf : 0.80
IR 스펙트럼 : 1770, 1655, 1610, 1545cm-1
NMR 스펙트럼(DMSO+OD3OD) 하기 ppm에서의 표시 : 1.5(6H), 4.0(1H), 4.0(1H), 4.3(2H), 5.4(q,2H),5.7(1H), 7.5(m.8H), 8.45(1H).
[실시예 30]
D-α-[3-(2-o,p-디클로로벤질-4-하이드록시-5-피리미딜)-우레이도]-p-하이드록시벤질-페니실린 나트륨
2.16g(0.008몰)의 5-아미노-2-o,p-디클로로벤질-4-하이드록시-피리미딘을 100ml 암옥시실린 트리하이드레이트에 가열, 용해시킨다. 상기 용액에 1.1ml의 트리에틸아민(0.0078몰)을 첨가하여 얻은 혼합물을 포스겐 850mg(0.0085몰)을 녹인 30ml의 테트라하이드로푸란 용액에 얼음 냉각하에서 빠른 속도로 적가한다.약 20분 경과 후, 과량의 포스겐을 질소와 함께 제거하고, 상기 혼합물을 베큐오에서 증발시켜 약 40ml 부피로만든다. 3.4g(0.008몰)의 암옥시실린 트리하이드레이트를 트리에틸아민과 함게 60ml의 80% 수성테트라하이드로푸란에 용해시킨다. 상기에서제조한 혼합물을 상기 얼음-냉각하의 용액의 적가하ㄷ.트리에틸아민을 첨가하여 pH7.5로 유지시킨다. 베큐오에서 상기 혼합물을 얼음 냉각하에서 2시간 실온에서 1시간 교반시킨다. 베큐오에서 테트라하이드로푸란을 제거하고 상기 혼합물에 물을 첨가하여 100ml로 만든 다음 50ml의 에틸아세테이트를 2차례 첨가하여 흔들어준다.상기 수성충에 염산을 첨가하여 pH 2로 조절하고 이와 동시에 빨리 냉각시켜 준다. 침전된 생성물을 빨리 추출하고 소량의 냉각된 물 및 에테르로 세척한 다음 베큐오에서 건조시킨다. 나트륨염은 상기 실시에 1의 방법으로 얻는다.
수율 : 3.5g의 나트륨염(66%)
Rf : 0.91
IR 스펙트럼 : 1770, 1660, 1605, 1545cm-1
NMR 스펙트럼(DMSO+OD3OD) 하기 ppm에서의 표시 : 1.55(6H), 4.05(1H), 4.1(2H),5.45(q,2H),5.55(1H), 7.1(dd/4H), 7.45(2H), 7.65(1H), 8.55(1H).
[실시예 31]
D-α-[3-(2-o,p-디클로로벤질-4-하이드록시-5-피리미딜)-우레이도]-벤질-페니실린 나트륨
실시예 30의 방법으로 2.7g(0.01몰)의 상기 실시예 30의 피리미딘 및 4.0g(0.01몰)을 앰피실린 트리하이드레이트를 사용하여 상기 페니실린을 제조한다. 수율 : 5.03g의 나트륨염(76%)
Rf : 0.91
IR 스펙트럼 : 1765, 1660, 1610, 1540cm-1
NMR 스펙트럼(DMSO+OD3OD) 하기 ppm에서의 표시 : 1.5(6H), 4.05(3H), 5.4(q,2H),5.7(1H), 7.45(8H), 8.55(1H).
[실시예 32]
D-α-[3-(2-m,p-디클로로벤질-4-하이드록시-5-피리미딜)-우레이도]-벤질-페니실린 나트륨
실시예 30의 방법으로 2.0g의 앰피실린 트리하이드레이트(0.005몰) 및 1.35g(0.005몰)의 5-아미노-2-m,p-디클로로벤질-4-하이드록시-피리미딘을 사용한다. 수율 : 2.5g의 나트륨염(75%)
Rf : 0.89
IR 스펙트럼 : 1775, 1655, 1615, 1555cm-1
NMR 스펙트럼(DMSO+OD3OD) 하기 ppm에서의 표시 : 1.55(6H), 4.05(1H), 4.2(2H),5.45(q,2H),5.65(1H), 7.5(m,8H), 8.50(1H).
[실시예 33]
D-α-[3-(2-p-아미노-m,m-디클로로벤질-4-하이드록시-5-피리미딜)-우레이도]-p-하이드록시벤질 페니실린 나트륨
실시예 30의 방법으로 2.5g의 암옥시실린(0.006몰) 및 5-아미노-2- (p-아미노-m,m-디클로로벤질)-4-하이드록시-피리미딘 1.17g(0.006몰), 포스겐 600mg 및 트리에틸아민 0.82ml의 반응생성물을 사용하여 상기 페니실린을 제조한다. 수율 2.95g의 나트륨염(54%)
Rf : 0.88
IR 스펙트럼 : 1770, 1650, 1615, 1550cm-1
NMR 스펙트럼(DMSO+OD3OD) 하기 ppm에서의 표시 : 1.55(6H), 4.0(1H), 4.10(2H),5.45(q,2H),5.65(1H), 6.9(m.4H),7.3(d, 2H), 8.50(1H).
[실시예 34]
D-α-[3-(2-0-클로로벤질-4-하이드록시-5-피리미딜)-우레이도]-벤질-페니실린 나트륨
실시예 30의 방법으로 4.0g의 앰피실린 트리하이드레이트(0.01몰) 및 2.35g(0.01몰)의 5-아미노-2-0-클로로벤질-4-하이드록시-피리미딘을 출발물질로하여 제조한다.수율 ; 5.8g의 나트륨염(91%)
Rf; 0.70.
IR 스펙트럼 : 1770, 1660, 1610, 1540cm-1
NMR 스펙트럼 : DMSO+CD3OD : 하기 ppm에서의 표시 : 1.55(6H), 3.95(1H), 4.05(2H), 25.5(q,2H), 5.75(1H), 7.5(m,9H), 8.6(1H).
[실시예 35]
D-α-[3-(2-m-클로로벤질-4-하이드록시-5-피리미딜)-우레이도]-P-하이드록시벤질-페니실린 나트륨
실시예 30의 방법으로 840mg의 암옥시실린 트리하이드레이트(0.002몰) 및 5-아미노-2-m-클로로벤질-4-하이드록시-피리미딘 470mg(0.002몰), 포스겐 200mg 및 트리에틸아민 0.27ml의 반응생성물을 출발 물질로하여 상기 페니실린을 제조한다. 수율 : 1.39g의 나트륨염(88:)
Rf; 0.73
IR 스펙트럼 : 1770, 1665, 1610, 1550cm-1
NMR 스펙트럼 : DMSO+CD3OD : 하기 ppm에서의 표시 : 1.5(6H), 3.95(1H), 4.10(2H), 5.40(q,2H), 5.55(1H), 6.85(d,2H), 7.45(m,6H), 8.90(H).
[실시예 36]
D-α-[3-(2-0-클로로벤질-4-하이드록시-5-피리미딜)-우레이도]-P-하이드록시벤질-페니실린 나트륨
실시예 30의 방법으로 2.16(0.01몰)의 5-아미노-2-0-클로로페닐-4-하이드록시-피리미딘, 10.5g의 포스겐 및 1.35ml의 트리에틸아민을 100% 피테트라하이드로푸란에 용해, 반응시킨다.트리에틸아민 하이드로클로라이드를 여과 제거하고 상기 용액을 증발시켜 약 50ml 부피로만든다. 상기 용액을 4.2g의 암옥시실린트리하이드레이트를 트리에틸아민과 함께 녹인 60ml의 80% 수성 테트라하이드로 푸란 용액에 얼음-냉각하에서 적가해준다.실시예 23의 방법으로 에틸아세테이트를 첨가하여 pH2로 조절한 상기 목적의 페니실린산을 물에서 흔들어 준다. 수율 : 5.3g의 나트륨염(84%)
Rf; 0.80
IR 스펙트럼 : 1770, 1660, 1600, 1545cm-1
NMR 스펙트럼 : DMSO+CD3OD : 하기 ppm에서의 표시 : 1.55(6H), 4.1(1H), 5.5(q,2H), 5.6(1H), 6.9(d,2H), 7.4(d,2H), 7.7(4H), 8.8(1H).
실시예 36의 방법으로 암옥시실린 및 상응하는 피리미딘과 포스겐의 반응 생성물로부터 하기 페니실린을 제조한다 :
D-α-[3-(4-하이드록시-2-0-메틸페닐-5-피리미딜)-우레이도]-p-하이드록시벤질-페니실린 나트륨
D-α-[3-(4-하이드록시-2-p-메톡시카르보닐 벤질-5-피리미딜)-우레이도]-P--하이드록시벤질-페니실린 나트륨
D-α-[3-(2-p-디메틸아미노카보닐-벤질-4-하이드록시-5-피리미딜)-우레이도]-p-하이드록시벤질-페니실린 나트륨
D-α-[3-(4-하이드록시-2-m-메틸 벤질-5-피리미딜)-우레이도]-P--하이드록시벤질-페니실린 나트륨
D-α-[3-(2-P-에틸벤질-4-하이드록시-5-피리미딜)-우레이도]-P-하이드록시벤질-페니실린 나트륨
D-α-[3-(2-P-에톡시벤질-4-하이드록시-5-피리미딜)-우레이도]-P-하이드록시벤질-페니실린 나트륨
[실시예 37]
D-α-[3-(4-하이드록시-2-P-5-피리미딜)-우레이도]-P-하이드록시벤질-페니실린 나트륨
실시예 36의 방법으로 4.2g(0.01몰)의 아목시실린 트리하이드레이트 및 5-아미노-4-하이드록시-2-P-메톡시페닐-피리미딘 2.17g(0.01몰)과 포스겐 1.05g의 반응생성물로부터 상기 페니실린을 제조한다.
수율 ; 54g의 나트륨염(77%)
Rf; 0.73
IR 스펙트럼 : 1770, 1665, 1610, 1550cm-1
NMR 스펙트럼 : DMSO+CD3OD : 하기 ppm에서의 표시 : 1.5(6H), 3.95(1H), 4.10(2H), 5.40(q,2H), 5.55(1H), 6.85(d,2H), 7.45(m,6H), 8.90(H).
[실시예 38]
D-α-[3-(4-하이드록시-2-m-트리플루오로메틸페닐-5-피리미딜)-우레이도]-P-하이드록시벤질-페니실린 나트륨
실시예 1의 방법으로 2.1g(0.005몰)의아목시시실린 트리하이드레이트 및 1.28g(0.005몰)의 5-아미노-4-하이드록시-2-m-트리플루오로메틸-피리미딘을 사용한다. 수율 ; 2.45mg의 나트류염(73%).
Rf; 0.78.
IR 스펙트럼 : 1765, 1660, 1600, 1550cm-1
NMR 스펙트럼 : (DMSO+CD3OD) 하기 ppm에서의 표시 : 1.5(6H), 4.0(1H), 5.35(q,2H), 5.55(1H), 7.0(dD,4H), 7.8(m,2H), 8.4(m,2H), 8.8(1H).
[실시예 39]
D-α-[3-(4-하이드록시-2-m-메틸페닐-5-피리미딜)-우레이도]-벤질-페니실린 나트륨
실시예 1의 방법으로 4.0g(0.01몰)의 앰피실린 트리하이드레이트 및 2.0g(0.01몰)의 5-아미노-4-하이드록시-2-m-메틸페닐-피리미딘을 사용한다. 수율 ; 4.14g(69%).
Rf; 0.78.
IR 스펙트럼 : 1770, 1665, 16010, 1550cm-1
NMR 스펙트럼 ( DMSO+CD3OD) : 하기 ppm에서의 표시 : 1.55(6H), 2.4(3H), 4.0(1H), 5.4(q,2H), 5.5(1H), 7.8(m,7H), 8.0(m,2H), 8.7(1H).
[실시예 40]
D-α-[3-(4-하이드록시-2-P-메틸페닐-5-피리미딜)-우레이도]-벤질-페니실린 나트륨.
실시예 1의 방법으로, 1.6g의 앰피실린 트리하이드레이트(0.004멀) 및 860mg(0.4몰)의 5-아미노040하이드록시-2-P-메틸벤질-피리미딘을 사용한다. 수율 : 1.5g의 나트륨염(64%)
Rf; 0.73
IR 스펙트럼 : 1770, 1660, 1600, 1540cm-1
NMR 스펙트럼 (CD3OD) : 하기 ppm에서의 표시 : 1.55(6H), 2.3(3H), 3.9(2H), 4.2(1H), 5.5(q,2H), 5.5(1H), 7.5(m,9H), 8.6(1H).
[실시예 41]
D-α-[3-(4-하이드록시-2-0-메틸벤질-5-피리미딜)-우레이도]-벤질-페니실린 나트륨
실시예 1의 방법으로, 2.4g(0.006-)의 앰피실린 트리하이드레이트 및 1.28g(0.006몰)의 5-아미노-4-하이드록시-2-0-메틸벤질-피리미딘을 사용한다. 수율 :2.0g의 나트륨염(55%)
Rf; 0.66
IR 스펙트럼 : 1775, 1660, 1605, 1545cm-1
NMR 스펙트럼 : (DMSO+CDC3OD) : 하기 ppm에서의 표시 : 1.5(6H), 2.3(3H), 4.9(2H), 4.05(1H), 5.4(q,2H), 5.7(1H), 7.4(m,9H), 8.55(1H).
[실시예 42]
D-α-[3-(4-하이드록시-2-P-메틸메르캅토 벤질-5-피리미딜)-우레이도]-P-하이드록시벤질-페니실린 나트륨
실시예 23의 방법으로, 420mg(0.001몰)의 아목시실리 트리하이드레이트 및 5-아미노-4-하이드록시-2-P-메틸메르캅토벤질-피리미딘 250mg(0.001몰)과 포스겐 105mg의 반응생성물을 사용하여 실시한다. 수율 : 320mg의 나트륨염(50%)
NMR 스펙트럼 : (DMSO+CD3OD) : 하기 ppm에서의 표시 : 1.55(6H), 2.95(3H), 4.0(2H), 4.1(1H), 5.40(q,22H), 5.65(1H), 7.1(dd,4H), 7.5(dd,4H), 8.6(1H).
상기 방법으로 하기 화합물을 합성한다.
a)D-α-[3-(4-하이드록시-2-P-메톡시설폭시벤질-5-피리미딜)-우레이도]-P-하이드록시벤질-페니실린 나트륨
b)D-α-[3-(4-하이드록시-2-P-메틸설포닐벤질-5-피리미딜)-우레이도]-P-하이드록시벤질-페니실린 나트륨
[실시예 43]
D-α-[3-(4-하이드록시-2-P-메톡시벤질-5-피리미딜)-우레이도]-P-하이드록시벤질-페니실린 나트륨
실시예 1의 방법으로 16.8g(0.04몰)의 아목시실린 트리하이드레이트-5-아미노-4-하이드록시-2-P-메톡시벤질-피리미딘 9.08g(0.04몰), 포스겐 4.1g 미 트리에틸아민 5.4ml의 반응생성물을 사용한다.
수율 : 18.6g의 나트륨염(72%)
Rf; 0.79
IR 스펙트럼 : 1770, 1660, 1615, 1550cm-1
NMR 스펙트럼 (DMSO+CD3OD) : 하기 ppm에서의 표시 : 1.55(6H), 3.7(2H), 3.95(1H), 5.35(q,4H), 5.45(1H), 7.0(m,8H), 8.4(1H).
상기 방법으로 하기 화합물을 합성한다.
a)D-α-[3-(2-P-아세톡시벤질-4-하이드록시-5-피리미딜)-우레이도]-P-록시벤질-페니실린 나트륨
b)D-α-[3-(2-P-아세틸아미노벤질-4-하이드록시-5-피리미딜)-우레이도]-P-하이드록시벤질-페니실린 나트륨
c)D-α-[3-(2-P-아미노카르보닐벤질-4-하이드록시-5-피리미딜)-우레이도]-P-하이드록시벤질-페니실린 나트륨
d)D-α-[3-(4-하이드록시-2-P-메틸설포닐아미노벤질-5-피리미딜)-우레이도]-P-하이드록시벤질-페니실린 나트륨
e)D-α-[3-(4-하이드록시-2-0-메톡시벤질-5-피리미딜)-우레이도]-P-하이드록시 벤질-페니실린 나트륨
[실시예 44]
D-α-[3-(2-m,p-디메톡시벤질-4-하이드록시-5-피리미딜)-우레이도]-벤질-페니실린 나트륨
실시예 1의 방법으로 1.3g(0.005몰)의 5-아미노-4-하이드록시-2-m,p-디메톡시벤질-피리미딘, 530mg의 포스겐 및 2.0g(0.005몰)의 앰피실린 트리하이드레이트를 사용하여 상기 페니실린을 제조한다.
수율 : 2.24g의 나트륨염(685)
Rf; 0.82
IR 스펙트럼 : 1775, 1660, 1605, 1545cm-1
NMR 스펙트럼 : (DMSO+CD3OD) : 하기 ppm에서의 표시 : 1.5(6H), 3.75(6H), 3.8(2H), 4.0(1H), 5.45(q,2H), 5.7(1H), 7.0(d,2H), 7.5(m,5H), 8.6(1H).
상기 방법으로 하기 화합물을 합성한다 :
D-α-[3-(4-하이드록시-2-m,m,p-트리메톡시벤질-5-피리미딜)-우레이도]-p-하이드록시벤질-페니실린 나트륨.
[실시예 45]
D-α-[3-(2-p-브로모벤질-4-하이드록시-5-피리미딜)-우레이도]-p-하이드록시벤질-페니실린 나트륨
2.70g(0.01몰)의 5-아미노-2-p브로모벤질-4-하이드록시피리미딘을 1.05 g의 포스겐 및 1.35ml의 트리에틴아민을 녹인 100ml의 100% 테트라하이드로푸란과 반응시킨다. 트리에틸아민 하이드로클로라이드를 여과, 제거한 다음 상기 용액을 4.2g의 암옥시실린 트리하이드레이트(0.01몰)를 n/100 수산화나트륨용액과 함께 녹인 80ml의 80% 수성 테트라하이드로푸란 용액에 얼음으로 냉각시키면 첨가해주고 이와 동시에 pH값을 조절한다. 실시에 1의 방법으로 다음 단계를 처리한다. 수율 : 4.05g의 나트륨염(59%)
Rf: 0.81.
IR 스펙트럼 : 1770, 1665, 1610, 1545cm-1.
NMR 스펙트럼(DMSO+CD3OD) : 하기 ppm 에서의 표시 : 1.55(6H), 3.9(1H), 4.1(2H), 5.45(q,2H), 5.6(1H), 6.8(d, 2H), 7.45(m, 6H), 6.8(1H).
[실시예 46]
D-α-[3-(4-하이드록시-2-p-니트로벤질-5-피리미딜)-우레이도]-p-하이드록시벤질-페니실린 나트륨
500mg(0.002몰)의 5-아미노-4-하이드록시-2-p-니트로벤질-피리미딘을 50 ml의 100%의 테트라하이드로푸란용액에 빠른 속도로 적가한다. 상기 혼합물을 베큐오에서 증발, 건조시킨다. 잔류 고체물을 850mg(0.002몰)의 아목시실린 트리하이드레이트를 트리에틸아민과 함께 녹인 40ml의 80% 테트라하이드로푸란용액에 얼음으로 냉각해가면서 부분 첨가해준다. 이와 동시에 pH 7.5정도로 유지시켜 준다. 상기 혼합물을 얼음 냉각하에서 1시간, 실온에서 2시간 반응시킨다. 테트라하이드로푸란을 베큐오에서 제거시킨 다음 수성용액에 소량의 에틸아세테이트를 첨가하여 흔들ㄹ어 준다. 상기 혼합물은 얼음으로 냉각시키고 2N염산을 첨가하여 pH2로 산성화시킨다. 침전된 생성물을 추출하여 건조시킨다. 나트륨염의 생성은 공지 방법으로 실시한다.
수율 : 650mg의 나트륨염(49%).
Rf: 0.87.
IR 스펙트럼 : 1770, 1655, 1605, 1545cm-1.
NMR 스펙트럼(DMSO+CD3OD) : 하기 ppm에서의 표시 : 1.5(6H), 3.95(1H), 4.2(2H), 5.5(q, 2H), 5.75(1H), 7.1(dd, 4H), 8.0(m, 4H), 8.8 (1H).
상기 방법으로 하기 화합물을 합성한다 :
D-α-[3-(2-p-시아노벤질-4-하이드록시-5-피리미딜)-우레이도]-p-하이드록시벤질-페니실린 나트륨
[실시예 47]
D-α-[3-(2-p-디메틸아미노페닐-4-하이드록시-5-피리미딜)-우레이도]-p-하이드록시벤질-페니실린 나트륨
실시예 1의 방법으로, 5.0g(0.012몰)의 아목시실린 트리하이드레이트 및 2.9g (0.012몰)의 5-아미노-2-p-디메틸아미노페닐-4-하이드록시-피리미딘을 사용한다. 수율 : 3.0g의 나트륨염(39%).
Rf: 0.82.
IR 스펙트럼 : 1775, 1660, 1615, 1570cm-1.
NMR 스펙트럼(DMSO+CD3OD) : 하기 ppm에서의 표시 : 1.6(6H), 3.05(6H), 4.05(1H), 5.45(q, 2H), 5.5(1H), 6.9(4H), 7.45(2H), 8.1(2H), 8.7(1H).
상기 방법으로 하기 화합물을 합성한다.
a)D-α-[3-(2-p-디메틸아미노벤질-4-하이드록시-5-피리미딜)-우레이도]-p-하이드록시벤질-페니실린 나트륨
b)D-α-[3-(4-하이드록시-2-p-5-피리미딜)-우레이도]-벤질-페니실린 나트륨
c)D-α-[3-(2-p-하이드록시페닐-4-하이드록시-5-피리미딜)-우레이도]-p-하이드록시벤질-페니실린 나트륨
[실시예 48]
D-α-[3-(2-p-아세틸벤질-4-하이드록시-5-피리미딜)-우레이도]-p-하이드록시벤질-페니실린 나트륨
실시에 1의 방법으로 1.21g(0.005몰)의 5-아미노-2-p-아세틸벤질-4-하이드록시-피리미딘 및 2.1g(0.005몰)의 암옥시실린 트리하이드레이트를 사용한다. 수율 : 2.45g의 나트륨염(75%).
Rf: 0.79.
IR 스펙트럼 : 1770, 1665, 1610, 1550cm-1.
NMR 스펙트럼(DMSO+CD3OD) : 하기 ppm에서의 표시 : 1.55(6H), 2.6(3H), 4.0(2H), 4.05(1H), 5.5(q, 4H), 5.55(1H), 6.85(d, 2H), 7.4(d, 2H), 8.05(d, 2H), 8.65(1H).
[실시예 49]
D-α-[3-(2-p-플루오로벤질-4-하이드록시-5-피리미딜)-우레이도]-벤질-페니실린 나트륨
1.98ℓ(0.005몰)의 D-α-[3-(2-p-플루오로벤질-4-하이드록시-5-피리미딜) -우레이도 페닐글리신을 500mg(0.005몰)의 N-메틸모르폴린과 함께 40ml의 100% 테트라하이드로 푸란에 용해시킨다. 상기 혼합물을 -15℃로 냉각시킨다음 550mg (0.0055몰)의 에틸클로로포르메이트를 녹인 5ml의 100% 테트라하이드로푸란 용액을 첨가해준다. 상기 청정용액을 -10℃로 30분간 교반시킨다. 6-아미노-페니실린신-트리에틸 암모늄염 1.58g(0.005몰)을 녹인 20ml의 메틸렌 클로라이드 용액을 온도가 -10℃ 이상으로 증가하지 않게하는 속도로 첨가시킨다. 상기 혼합물을 -5℃에서 1시간, 5℃에서 1시간 및 실온에서 1시간동안 방치하여 반응시킨다.
상기 혼합물을 베큐오에서 증발 건조시킨다음 물 50ml들 첨가하여 pH7.0으로 조절한다. 수성청에 에틸아세테이트를 2차례 첨가하여 흔들어 준다음 상기 혼합물에 200ml의 에틸아세테이트층을 덮고 희석염산을 냉가가해가면서 첨가해 준다. 상기혼합물의 pH가 2.0이 될때까지 교반시킨다. 에틸아세테이트층을 제거하고 수성층을 에틸아세테이트 50ml와 함게 흔들어 준다음 상기 2개의 에틸아세테이트층을 합하여 황산나트륨상에서 건조시키고,증발, 건조시킨다. 유리산을 메탄올/에테르 혼합물에서 나트륨 헥사노에이트와 반응시켜 그의나트륨으로 전환시킨다. 수율 : 1.57g의 나트륨염(51%).
Rf: 0.67.
IR 스펙트럼 : 1770, 1660, 1610, 1550cm-1.
NMR 스펙트럼(DMSO+CD3OD) : 하기 ppm에서의 표시 : 1.5(6H), 3.9(2H), 4.1(1H), 5.45(q, 2H), 5.7(1H), 7.5(m, 9H), 8.6(1H).
[실시예 50]
D-α-[3-(2-벤질-4-하이드록시-5-피리미딜)-우레이도]-벤질-페니실린 나트륨
실시예 49의 방법으로 3.15g의 6-아미노페니실란산-트리에틸암모늄염(0.01몰) 3.78g(0.01몰)의 D-α-[3-(2-벤질-4-하이드록시-5-피리미딜)-우레이도]-페니글리신
수율 : 3.55g의 나트륨염(60%)
Rf: 0.71.
IR 스펙트럼 : 1775, 1665, 1620, 1550cm-1.
NMR 스펙트럼(DMSO+CD3OD) : 하기 ppm에서의 표시 : 1.5(6H), 4.0(1H), 4.1(2H), 5.40(q, 2H), 5.5(1H), 7.5(m, 10H), 8.5(1H).
[실시예 51]
D-α-[3-(2-벤질-4-하이드록시-5-피리미딜(-우레이도]-p-하이드록시벤질-페니실린 나트륨
실시예 49의 방법으로 950mg(0.003몰)의 6-아미노페니실란산-트리에틸암모늄염 및 1.15g(0.003몰)의 D-α-[3-(2-벤질-4-하이드록시-5-피리미딜)-우레이도] -p-하이드록시 페니글리신을 사용한다.
수율 ; mg의 나트륨염 (55%)
Rf: 0.68.
IR 스펙트럼 : 1770, 1660, 1610, 1545cm-1.
NMR 스펙트럼(DMSO+CD3OD) : 하기 ppm에서의 표시 : 1.55(6H), 4.05 (1H), 4.15(2H), 5.45(q, 2H), 5.60(1H), 6.9(d, 2H), 7.5(m, 7H), 8.55 (1H).
[실시예 52]
D-α-[3-(2-p-4-하이드록시-5-피리미딜)-우레이도]-p-하이드록시벤질-페니실린 나트륨
실시예 49의 방법으로, 1.67g(0.005몰)의 6-아미노페니실린산-트리에틸암모늄염 및 2.05g(0.005몰)의 D-α-[3-(2-p-클로로페닐-4-하이드록시-5-피리미딜)-우레이도]-p-하이드록시페닐글리신을 사용한다. 수율 :1.94g의 나트룸염 (61 %)
Rf: 0.78.
NMR 스펙트럼(DMSO+CD3OD) : 하기 ppm에서의 표시 : 1.55(6H), 4.0(1H), 5.45(q, 2H), 5.55(1H), 6.8(d, 2H), 7.35(d, 2H), 7.6(d, 2H), 8.2(d, 2H), 8.8(1H).
[실시예 53]
D-α-[3-(2-m-클로로벤질-4-하이드록시-5-피리미딜)-우레이도]-벤질-페니실린 나트륨
2.16g(0.01몰)의 6-아미노-페니실란산 및 3ml의 N,O-비스-(트리메틸실릴)-아세트아미드를 현탁시킨 드라이 디메틸포름아미드 30ml를 현탁물을 실온에서 2시간 교반시킨다. 상기 -10℃의 용액을 4.25g(0.01몰)의 D-α-[3-(2-m-클로로벤질-4-하이드록시-5-피리미딜)-우레이도]-페닐글리신, 1.0g의 N-메틸모르폴린 및 1.0g의 에틸클로로포르메이트를 녹인 -15℃의 100% 테트라하이드로푸란 용액에 적가한다. 상기 혼합물을 0℃에서 1시간, 실온에서 1시간 교반시킨 다음 테트라하이드로푸란 및 디메틸포름아미드 부분을 베큐오에서 제고하여 얻은 생성물을 250ml의 얼음물과 혼합시킨다. 수성용애을 pH7.0으로 조절한 다음 에틸아세테이트로 2차례 추출해낸다. 상기 추출물을 냉각시켜 200ml의 에틸아세테이트층으로 덮은 다음 희석염산을 첨가하여 pH2로 만든다. 상기 수성층을 에틸아세테이트로 다시 출하고 상기 에틸아세테이트층을 합하여 건조시킨다음 용매를 베큐오에서 제거해준다.공지 방법으로 페니실린산에서 나트륨을 제조해낸다. 수율 : 2.92g의 나트륨염(46%).
Rf: 0.76.
IR 스펙트럼 : 1770, 1665, 1610, 1545cm-1.
NMR 스펙트럼(DMSO+CD3OD) : 하기 ppm에서의 표시 : 1.55(6H), 3.8(2H), 4.0(1H), 5.40(q, 2H), 5.6(1H), 7.4(m, 9H), 8.5(1H).
상기 방법으로 하기 화합물을 합성한다 :
D-α-[3-(4-하이드록시-2-페닐-5-피리미딜)-우레이도]-p-하이드록시벤질-페니실린 나트륨
[실시예 54]
D-α-[3-(2-0-클로로벤질-4-하이드록시-5-피리미딜)-우레이도]-p-하이드록시벤질-페니실린 나트륨
실시예 53의 방법으로 1.13g(0.005몰%)의 6-아미노-페니실산 및 2.2g(0.005몰)의 D-α-[3-(2-0-클로로벤질-4-하이드록시-5-피리미딜)-우레이도]-p-하이드록시벤질-글리신을 사용한다.
수율 : 2.27g의 나트륨염(70%).
Rf: 0.80.
IR 스펙트럼 : 1770, 1655, 1610, 1540cm-1.
NMR 스펙트럼(DMSO+CD3OD) : 하기 ppm에서의 표시 : 1.55(6H), 4.05 (1H), 4.1(2H), 5.4.(q, 2H), 5.45(1H), 6.8(d, 2H), 7.4(m, 6H), 8.55(1H).
[실시예 55]
D-α-[3-(4-하이드록시-2-1'-페닐에틸-5-피리미딜)-우레이도]-p-하이드록시벤질-페니실린 나트륨
실시예 11의 방법으로 4.2g의 암옥시실린 트리하이드 레이트 및 5-아미노-4-하이드록시-2-(1'-페닐에틸)-피리미딜 2.15g(0.01몰), 포스겐 1.0g의 트리에틸아민 1.35ml의 반응 생성물을 출발물질로하여 상기 페니실린을 제조한다.수율 : 3.29g의 나트륨염(64%).
Rf: 0.69.
IR 스펙트럼 : 1770, 1660, 1616, 1550cm-1.
NMR 스펙트럼(DMSO+CD3OD) : 하기 ppm에서의 표시 : 1.5(6H), 2.15(3H), 4.1(1H), 4.65(1H), 5.4(q, 2H), 5.45(1H), 6.8(d, 2H), 7.4(m, 7H), 8.50(1H).
상기 방법으로 하기 화합물을 제조한다 :
D-α-[3-(4-하이드록시-2-{1'-페닐에틸}-5-피리미딜)-우레이도]-벤질-페니실린 나트륨
D-α-[3-(2{1'-p-클로로페닐에틸}-4-하이드록시-5-피리미딜)-우레이도]-p-하이드록시벤질-페니실린 나트륨
[실시예 56]
D-α-[3-(2,4-디하이드록시-5-피리미딜)-우레이도]-벤질-페니실린 나트륨
실시예 2와 같이 1.3g(0.01몰)의 5-아미노-2,4-디하이드록시-피리미딘을 헥사메틸 디실라잔 및 포스겐과 반응시킨다. 생성된 물질을 25ml의 100% 메틸렌클로라이드에 용해시킨 다음 4.3g의 앰피실린트리에틸암모늄 염을 녹인 50ml의 100% 메틸렌클로랄이드 용액에 0℃에서 적가시킨다. 상기 혼합물을 실온에서 2시간 교반시킨다. 상기교반물을 베큐오에서 증발시키고 생성된 고체물은 50ml의 이탈아세테이트 및 물 50ml의 혼합물에 용해시킨다음 트리에틸아민을 첨가하여 pH7.5로 조절한다. 수성층을 분리하고 50ml의 에틸아세테이트층으로 덮은 다음 희석염산을 첨가하여 pH2.0으로 만든다. 건조시킨 에틸아세테이트용액에서 칼륨헥사노에이트로 칼륨염을 침전시킨다. 수율 : 1.5g(이론치의 28%).
IR 스펙트럼 : 1770, 1660, 1555cm-1.
NMR 스펙트럼(CD3OD) 하기 ppm에서 표시 : 1.4-1.5(d, 6H), 4.2(1H), 5.4-5.6(3H), 7.5(5H), 8.4(1H).
[실시예 57]
D-α-[3-(2,4-디하이드록시-5-피리미딜)-우레이도]-p-하이드록시벤질-페니실린 나트륨.
실시예 56의 방법으로 4.7g의 암옥시실린트리에틸암모늄염 및 실시에 57의 피리미딘 1.3g(0.01몰), 포스겐 1.05 및 트리에틸아민 1.35ml의 반응 생성물을 사용하여 상기 페니실린을 제조한다.
수율 : 1.97g의 나트륨염(34%)
IR 스펙트럼 : 1770, 1605, 1610, 1560cm-1.
NMR 스펙트럼(CD3OD) 하기 ppm에서의 표시 : 1.5(6H), 4.15(1H), 5.35-5.6(3H), 6.8(2H), 7.3(2H), 8.45(1H).
상기 방법으로 하기 화합물을 형성한다 :
D-α-[3-(2,4-디하이드록시-5-피리미딜)-우레이도]-2-티에닐-메틸-페니실린 나트륨.
D-α-[3-(2,4-디하이드록시-5-피리미딜)-우레이도]-m,p-디하이드록시벤질-페니실린 나트륨.
D-α-[3-(2,4-디하이드록시-5-피리미딜)-우레이도]-m-클로로-p-하이드록시벤질-페니실린 나트륨.
[실시예 58]
D-α-[3-(4-하이드록시-2-메톡시-5-피리미딜)-우레이도]-p-하이드록시벤질-페니실린 나트륨.
실시예 1의 방법으로 2.82g(0.02몰)의 암옥시실린 트리하이드레이트 및 5-아미노-4-하이드록시-2-메톡시-피리미딘 2.82g(0.02몰), 포스겐 2.1g 및 트리에틸아민 2.75ml의 반응생성물을 사용하여 상기 페니실린을 제조한다. 수율 : 7.5g의 나트륨염 (63%)
Rf: 0.61.
IR 스펙트럼 : 1770, 1655, 1610, 1550cm-1.
NMR 스펙트럼(D2O) 하기 ppm에서의 표시 : 1.55(6H), 3.85(3H), 4.15(1H), 5.3-5.7(3H), 6.9(2H), 7.4(2H), 8.1(1H).
[실시예 59]
D-α-[3-(4-하이드록시-2-메톡시-5-피리미딜)-우레이도]-벤질-페니실린 나트륨.
실시예 1의 방법으로 4kg의 앰피실린트리하이드레이트(0.01몰) 및 5-아미노-4-하이드록시-2-메톡시-피리미딘 1.41g(0.01몰), 포스겐 1.0g 및 트리에틸아민 1.37 ml(의 반응생성물을 사용하여 상기 페니실린을 제조한다. 수율 ; 3.41g의 나트륨염 (59%)
IR 스펙트럼 : 1770, 1660, 1600cm-1.
NMR 스펙트럼(D2O) 하기 ppm에서의 표시 : 1.5(6H), 3.9(3H), 4.2(1H), 5.3-5.7(3H), 7.5(5H), 8.05(1H).
상기 방법으로 하기 화합물을 합성한다 :
D-α-[3-(4-하이드록시-2-메톡시-5-피리미딜)-우레이도]-m,p-디하이드록시벤질-페니실린 나트륨.
D-α-[3-(4-디하이드록시-2-메톡시-5-피리미딜)-우레이도]-m-클로로-p-하이드록시벤질-페니실린 나트륨.
[실시예 60]
D-α-[3-(2-에톡시-4-하이드록시-5-피리디밀)-우레이도]-m-클로로-p-하이드록시벤질-페니실린 나트륨.
1.0g(0.006몰)의 5-아미노-2-에톡시-4-하이드록시-피리미딘을 50m의 100 % 테트라하이드로푸란에서 트리에틸아민 0.6g 및 포스겐 0.6g과 반응시킨다. 상기 용액을 여과한다음 용매를 증류시켜 얻은 고체물을 소량 테트라하이드로푸란 및 트리에틸아민(pH8.0) 용액에 0℃에서 적가시킨다. 공지방법으로 다음 단계를 진행시킨다. 수율 ; 2.2g(이론치의 63%)
Rf: 0.66.
IR 스펙트럼 : 1770, 1670, 1620, 1560cm-1.
NMR 스펙트럼(D2O) 하기 ppm에서의 표시 : 1.4(3H), 1.5(3H), 1.6(3H), 4.2(1H), 4.4(2H), 5.3(1H), 5.5(2H), 6.8(2H), 7.3(2H), 8.1(1H).
상기 방법으로 하기 화합물을 형성한다 :
D-α-[3-(2-에톡시-4-하이드록시-5-피리디밀)-우레이도]-페닐-페니실린 나트륨
D-α-[3-(2-에톡시-4-하이드록시-5-피리디밀)-우레이도]-사이클로헥사-1 ,4-디엔-1-일-메틸-페니실린 나트륨
D-α-[3-(2-에톡시-4-하이드록시-5-피리디밀)-우레이도]-m,p-하이드록시벤질-페니실린 나트륨
D-α-[3-(2-에톡시-4-하이드록시-5-피리디밀)-우레이도]-m-클로로-p-하이드록시벤질-페니실린 나트륨
[실시예 61]
D-α-[3-(4-하이드록시-2-펜옥사-5-피리디밀)-우레이도]-p-하이드록시벤질-페니실린 나트륨
실시예 1의 방법으로 암옥시실린 트리하이드레이트 4.2g(0.01몰) 및 1.92g (0.01몰)의 5-아미노-4-하이드록시-2-펜옥사-피리미딘, 1.0g의 포스겐 및 1.35ml의 트리에틸아민 반응생성물을 사용하여 상기 페니실린을 제조한다. 수율 : 4.6g의 나트륨염(68%)
IR 스펙트럼 : 1770, 1660, 1610cm-1.
NMR 스펙트럼(DMSO+CD3OD) 하기 ppm에서의 표시 : 1.5(6H), 4.0(1H), 5.4(2H), 5.5(1H), 6.8(2H), 7.3(7H).
[실시예 62]
D-α-[3-(4-하이드록시-2-메틸메르캅토-5-피리디밀)-우레이도]-p-하이드록시벤질-페니실린 나트륨
실시예 1의 방법으로 2.1g(0.005몰)의 암옥시실린트리하이드레이트 및 5-아미노-4-하이드록시-2-메틸메르캅토-피리미딘 1.48g(0.01몰), 포스겐 1.0g 및 트리에틸아민 1.35ml의 반응생성물을 사용하여 상기 페니실린을 제조한다. 수율 ; 4.7g의 나트륨염(77%).
Rf : 0.76.
IR 스펙트럼 : 1770, 1660, 1600, 1530cm-1.
NMR 스펙트럼(DMSO+CD3OD) : 하기 ppm에서의 표시 : 1.55(6H), 2.5(3H), 4.05(1H), 5.45(q, 2H), 5.5(1H), 7.1(4H), 8.5(1H).
[실시예 63]
D-α-[3-(4-하이드록시-2-메틸메르캅토-5--피리디밀)-우레이도]-벤질-페니실린 나트륨/
실시예 1의 방법으로 4.0g(0.1몰)의 앰피시린 트리하이드레이트 및 5-아미노 -4-하이드록시-2-메틸메르캅토-피리미딘 1.58g(0.01몰), 포스겐 1.0g 및 트리에틸아민 1.35ml의 반응 생성물을 사용하여 상기 페니실린을 제조한다. 수율 : 4.13g의 나트륨염(70%)
IR 스펙트럼 : 1770, 1660, 1610, 1540cm-1.
NMR 스펙트럼(DMSO+CD3OD) 하기 ppm에서의 표시 : 1.50(6H), 2.45(3H), 4.10(1H), 5.45(3H), 7.5(5H), 8.45(1H).
[실시예 64]
D-α-[3-(4-하이드록시-2-메르캅토-5-피리디밀)-우레이도]-p-하이드록시벤질-페니실린 나트륨
실시예 1의 방법으로, 2.1g(0.005몰)의 암옥시실린 트리하이드레이트 및 5-아미노-4-하이드록시-2-메르캅토-피리미딘 0.66g(0.005몰), 포스겐 500mg 및 트리에틸아민 0.67ml의 반응 생성물을 사용하여 상기 페니실린을 제조한다. 수율 : 3.04g의 나트륨염(51%).
Rf: 0.61.
IR 스펙트럼 : 1770, 1665, 1605, 1535cm-1.
NMR 스펙트럼(DMSO+CD3OD) 하기 ppm에서의 표시 : 1.55(6H), 4.10(1H), 5.40(3H), 6.8(2H), 7.3(2H), 8.55(1H).
[실시예 65]
D-α-[3-(4-하이드록시-2-메르캅토-5-피리디밀)-우레이도]-벤질-페니실린 나트륨
실시예 1의 방법으로, 2.0g(0.005몰)의 앰피실린 트리하이드레이트 및 5-아미노-4-하이드록시-2-메르캅토-피리미딘 0.66g(0.005몰), 포스겐 0.005g 및 트리에틸 아민 0.67ml의 반응생성물을 출발물질로하여 상기 페니실린을 제조한다. 수율 : 3.78g의 나트륨염(65%)
Rf: 0.58.
IR 스펙트럼 : 1770, 1660, 1600, 1525cm-1.
NMR 스펙트럼(DMSO+CD3OD) 하기 ppm에서의 표시 : 1.55(6H), 4.10(1H), 5.35(q, 2H), 5.45(1H), 7.5(5H), 8.5(1H).
[실시예 66]
D-α-[3-(2-메틸메르캅토-4-하이드록시-5-피리디밀)-우레이도]-p-하이드록시 벤질-페니실린 나트륨
실시예 1의 방법으로 2-에틸메르캅토-4-하이드록시-5-아미노 피리미딘 1.1g (0.007몰) 및 암옥시실린 트리하이드레이트 3.0g(0.007몰)을 사용하여 상기 화합물을 합성한다. 수율 : 3g(69.5%).
Rf: 0.57.
NMR 스펙트럼(D2O) 하기 ppm에서의 표시 : 1.35(3H), 1.5(d, 6H), 3.15 (2H), 4.2(1H), 5.3(1H), 5.5(2H), 6.8(2H), 7.3(2H), 8.3(1H).
상기 방법으로 하기 화합물을 합성한다.
D-α-[3-(2-에틸메르캅토-4-하이드록시-5-피리디밀)-우레이도]-벤질-페니실린나트륨
[실시예 67]
D-α-[3-(4-하이드록시-2-펜옥사-5-피리디밀)-우레이도]-p-하이드록시벤질-페니실린 나트륨
실시예 1의 방법으로 420mg(0.001몰)의 아옥시실린 트리하이드레이트 및 5-아미노-2-p-클로로벤질메르캅토-4-하이드록시-피리미딘 260mg(0.001몰), 포스겐 100mg 및 트리에틸아민 0.14ml의 반응생성물을 사용하여 상기 페니실린을 제조한다. 수율 ; 290mg의 나트륨염(41%)
Rf: 0.79
IR 스펙트럼 : 1770, 1650, 1600, 1540cm-1.
NMR 스펙트럼(DMSO+CD3OD) 하기 ppm에서의 표시 : 1.55(6H), 3.5(2H), 4.05(1H), 5.5(3H), 6.8(2H), 7.4(6H), 8.5(1H).
상기 방법으로 하기 화합물을 제조한다.
D-α-[3-(2-부톡시-4-하이드록시-5-피리디밀)-우레이도]-하이드록시벤질-페니실린나트륨
D-α-[3-(2-알릴옥시-4-하이드록시-5-피리디밀)-우레이도]-p-하이드록시벤질-페니실린 나트륨
D-α-[3-(2-사이클로프로필옥시-4-하이드록시-5-피리디밀)-우레이도]-p-하이드록시 벤질-페니실린나트륨
D-α-[3-(2-사이클로 헥실옥시-4-하이드록시-5-피리디밀)-우레이도]-p-하이드록시 벤질-페니실린나트륨
D-α-[3-(2-벤질옥시-4-하이드록시-5-피리디밀)-우레이도]-p-하이드록시 벤질-페니실린 나트륨
[실시예 68]
D-α-[3-(4-하이드록시-2-메틸 설폭시-5-피리디밀)-우레이도]-p-하이드록시 벤질-페니실린 나트륨
실시예 1의 방법으로 2.1g의 암옥시실린 트리하이드레이트 및 5-아미노-2-에틸설폭시-4-하이드록시-피리미딘 0.85g(0.005몰), 포스겐 500mg 및 트리에틸아민 0.67ml의 반응생성물을 사용하여 상기 페니실린을 제조한다. 수율 ; 1.7g의 나트륨염 (58%)
Rf: 0.41
IR 스펙트럼 : 1770, 1650, 1610, 1530cm-1.
NMR 스펙트럼(DMSO+CD3OD) 하기 ppm에서의 표시 : 1.5(6H), 2.7(3H), 4.0(1H), 5.4(2H), 5.5(1H), 6.75(2H), 7.3(2H), 8.7(1H).
[실시예 69]
D-α-[3-(2-에틸 설폭시-4-하이드록시-5-피리디밀)-우레이도]-p-하이드록시벤질-페니실린 나트륨
실시예 1의 방버으로 3.12g(0.0073몰)의 암옥시실린 트리하이드레이트 및 5-아미노-2-에필설폭시-4-하이드록시-피리미딘 1.36g(0.0073몰)의 암옥시실린 트리하이드레이트 및 5-아미노-2-에틸설폭시-4-하이드록시-피리미딘 1.36g(0.0 037몰), 포스겐 750mg 및 트리에탈아민 1.0ml의 반응생성물을 사용하여 상기 페니실린을 제조한다. 수율 : 2.2g의 나트륨염(53.5%)
Rf: 0.45
IR 스펙트럼 : 1770, 1660, 1600, 1550, 1510cm-1.
NMR 스펙트럼(D2O) 하기 ppm에서의 표시 : 1.2(3H), 1.5(6H), 3.15(2H), 4.25(1H), 5.3(2H), 5.45(1H), 6.8(2H), 7.3(2H), 8.7(1H).
상기 방법으로 하기 화합물을 제조한다.
D-α-[3-(4-하이드록시-2-메틸 설포닐-5-피리디밀)-우레이도]-p-하이드록시 벤질-페니실린 나트륨
D-α-[3-(4-하이드록시-2-메틸설포닐-5-피리디밀)-우레이도]-벤질-페니실린 나트륨
D-α-[3-(2-에틸 설폭포닐-4-하이드록시-5-피리디밀)-우레이도]-p-하이드록시벤질-페니실린 나트륨
[실시예 70]
D-α-[3-(4-하이드록시-2-펜에틸-5-피리디밀)-우레이도]-p-하이드록시벤질-페니실린 나트륨
실시예 1의 방법으로 2.1g(0.005몰)의 암옥시실린 트리하이드레이트 및 5-아미노-4-하이드록시-2-펜에틸-피리미딘 1.07g(0.005몰), 포스겐 0.5g 및 트리에틸 아민 0.67ml의 반응생성물을 사용하여 상기 페니실린을 제조한다. 수율 : 2.14g의 나트륨염(68%).
Rf: 0.76
IR 스펙트럼 : 1770, 1650, 1600, 1540cm-1.
NMR 스펙트럼(DMSO+CD3OD) 하기 ppm에서의 표시 : 1.55(6H), 3.0(4H), 4.1(1H), 5.5(3H), 8.5(2H), 7.4(7H), 8.6(1H).
[실시예 71]
D-α-[3-(4-하이드록시-2-{3'-페닐프로필)}5-피리디밀)-우레이도]-p-하이드록시 벤질-페니실린 나트륨
실시예 1의 방법으로, 2.1g(0.005몰)의 암옥시실린 트리하이드레이트 및 5-아미노-4-하이드록시-2-(3'-페닐프로필)-피리미딘 1.15g(0.005몰), 포스겐 0.5g 및 트리에틸아민 0.67ml의 반응생성물을 사용하여 상기 페니실린을 제조한다.수율 : 3.31g의 나트륨염(72%)
Rf: 0.79
IR 스펙트럼 : 1765, 1650, 1600, 1550cm-1.
NMR 스펙트럼(D2O) 하기 ppm에서의 표시 : 1.55(6H), 1.9(2H), 2.5(4H), 4.25(1H), 5.45(3H), 6.9(7H), 7.3(2H), 8.3(1H).
[실시예 72]
D-α-[3-(4-하이드록시-2-{2'-페닐 에틸리덴}-피리미딜-우레이도]-p-하이드록시벤질-페니실린나트륨
실시예 1의 방법으로 2.1g(0.005몰)의 암옥시실린 트리하이드레이트 및 5-아미노-4-하이드록시-2-(2'-페닐에틸리딘)-피리미딘 1.06g, 포스겐 500mg 및 트리에틸아민 0.67ml의 반응 생성물을 사용하여 상기 페니실린을 제조한다. 수율 : 1.82g의 나트륨염(58%)
IR 스펙트럼 : 1770, 1650, 1600, 1540, 1510cm-1.
NMR 스펙트럼(DMSO+CD3OD) 하기 ppm에서의 표시 : 1.55(6H), 4.0(1H), 5.45(q, 2H), 5.5(1H), 6.8(2H), 7.5-8.0(m, 9H).
[실시예 73]
D-α-[3-(4-하이드록시-2-페닐아미노-5-피리디밀)-우레이도]-p-하이드록시 벤질-페니실린 나트륨
실시예 11의 방법으로 1.68g(0.004몰)의 암옥시실린 트리하이드레이트 및 5-아미노-4-하이드록시-2-메틸아미노-피리미딘 560mg(0.004몰), 포스겐 400mg 및 트리에틸아민 0.54ml의 반응생성물을 사용하여 상기 페니실린을 제조한다. 수율 : 940 mg의 나트륨염(43.5%)
Rf: 0.45
IR 스펙트럼 : 1770, 1650, 1600, 1530cm-1.
NMR 스펙트럼(DMSO+CD3OD) 하기 ppm에서의 표시 : 1.55(6H), 2.75(3H), 4.0(1H), 5.4(3H), 6.75(2H), 7.25(2H), 8.1(1H).
[실시예 74]
D-α-[3-(4-하이드록시-2-메틸아미노-5-피리디밀)-우레이도]-벤질-페니실린 나트륨
실시예 73의 방법으로 375mg(0.001몰)의 앰피실린 나트륨염 및 실시예 73의 피리미딘 140mg, 포스겐 100mg 및 트리에틸아민 0.14ml의 반응생성물을 사용하여 상기 페니실린을 제조한다.
수율 ; 230mg의 나트륨염(43%)
Rf: 0.41
IR 스펙트럼 : 177, 1630, 1540cm-1.
NMR 스펙트럼(DMSO+CD3OD) 하기 ppm에서의 표시 : 1.55(6H), 2.70(3H), 4.05(1H), 5.45(3H), 7.35(5H), 8.15(1H).
[실시예 75]
D-α-[3-(2-에틸 설폭시-4-하이드록시-5-피리디밀)-우레이도]-p-하이드록시벤질-페니실린 나트륨
1.26mg(0.01몰)의 2,5-디아미노-4-하이드록시-피리미딘을 20ml의 헥사메틸 디실라잔과 함께 질소를 느린 속도로 유압해주면서 3시간 동안 환류시킨다. 황색 용액을 얻은 다음 헥사메틸실라잔을 질소와 함께 제거시킨다. 잔류오일 생성물을 40ml의 100% 테트라하이드로 푸란에 용해시킨 다음 포스겐 1.0g을 녹인 100%테트라하이드로푸란 20ml 용액에 얼음으로 냉각해가면서 적가해준다. 첨가 후 얼음-탕을 제거하고 질소를 용액에 버블시켜 과량의 포스겐을 제거한다.
4.2g의 암옥시실란 트리하이드레이트를 2.5ml의 트리에틸아민과 함께 70ml의 100% 디메틸포름아미드에 용해시킨다. 상기 용액에 2g의 황산마그네슘을 첨가하여 얻은 혼합물을 실온에서 1시간 교반시킨다.
여과시킨 용액을 상기에서 제조된 용액에 얼음-탕에서 냉각시켜가면서 적가해 준다.상기 혼합물을 실온에서 2시간 교반시킨 다음 베큐오에서 출발 건조시킨다. 50ml의 물 및 50ml의 에틸아세테이트를 첨가시킨 다음 pH값은 7.0으로 조절한다.수성층을 에틸아세테이트와 함게 흔들어준다. 수성층에 에틸아세테이트와 함게 흔들어준다.수성층에 2N염산을 냉각시키면서 첨가하여 pH2.8로 만든다.침전물 생성물을 추출하여 소량의 얼음-냉각된 물로 세척한 다음 건조시킨다. 메탄올/에테르에서 나트륨 헥산에이트와 반응시켜 나트륨염을 만든다.
수율 : 1.45g의 나트륨염(99%)
Rf: 0.34
IR 스펙트럼 : 1770, 1660, 1605, 1535cm-1.
NMR 스펙트럼(DMSO+CD3OD) 하기 ppm에서의 표시 : 1.55(6H), 4.05(6H), 5.45(3H), 6.8(2H), 7.3(2H), 8.1(1H).
상기 방법으로 하기 화합물을 제조한다.
D-α-[3-(2-아미노-4-하이드록시-5-피리디밀)-우레이도]-사이클로헥사-1 ,4-디엔-1-일-메틸-페니실린 나트륨
D-α-[3-(2-아미노-4-하이드록시-5-피리디밀)-우레이도]-2-디메틸-메틸-페니실린 나트륨
D-α-[3-(2-아미노-4-하이드록시-5-피리디밀)-우레이도]-m,p-디하이드록시 벤질-페니실린 나트륨
D-x-[3-(2-아미노-4-하이드록시-5-피리디밀)-우레이도]-m-클로로-p-하이드록시 벤질-페니실린 나트륨
[실시예 76]
D-x-[3-(2-에틸 아미노-4-하이드록시-5-피리디밀)-우레이도]-p-하이드록시벤질-페니실린 나트륨
실시예 11의 방법으로 6.3g(0.015)의 암옥시실린 트리하이드 레이트 및 5-아미노-2-에틸아미노-4-하이드록시-피리미딘 2.31g(0.015몰), 포스겐 1.5g 및 트리에틸아민 2.05ml의 반응생성물을 사용하여 상기 페니시린을 제조한다. 수율 ; 4.9g의 나트륨 염(57.5%)
Rf: 0.46
IR 스펙트럼 : 1770, 1650, 1530cm-1.
NMR 스펙트럼(DMSO+CD3OD) 하기 ppm에서의 표시 : 1.5(9H), 3.1(2H), 4.0(1H), 5.4(q, 2H), 5.5(1H), 6.75(2H), 7.25(2H), 8.1(1H).
[실시예 77]
D-α-[3-(2-에틸아미노-4-하이드록시-5-피리디밀)-우레이도]-벤질-페니실린 나트륨
실시예 76의 방법으로 3.75g(0.01몰)의 앰피실린 나트륨 및 실시예 76의 피리미딘 1.53g(0.01몰), 포스겐 1.0g 및 트리에틸아민 1.35ml의 반응 생성물을 사용하여 상기 페니실린을 제조한다.
수율 : 2.48g의 나트륨 염 (51%)
Rf: 0.49
IR 스펙트럼 : 1770, 1660, 1610, 1555cm-1.
NMR 스펙트럼(DMSO+CD3OD) 하기 ppm에서의 표시 : 1.50(3H), 1.55(6H), 3.1(2H), 4.05(1H), 5.45(3H), 7.4(5H), 8.15(1H) .
[실시예 78]
D-α-[3-(2-에틸아미노-4-하이드록시-5-피리디밀)-우레이도]-사이클로 헥사-1,4-디엔-일-메틸-페니실린 나트륨
실시예 76의 방법으로 3.75g(0.01몰)의 앰피실린 나트륨 및 실시예 76의 피리미딘 1.53g(0.01몰), 포스겐 1.0g 및 트리에틸아민 1.35ml의 반응생성물을 사용하여 상기 페니실린을 제조한다.
수율 : 2.66g의 나트륨염(48%)
IR 스펙트럼 : 1770, 1650, 1610, 1535cm-1.
NMR 스펙트럼: (DMSO+CD3OD) 하기 ppm에서의 표시 : 1.55(9H), 2.50 (4H), 3.1(2H), 4.0(1H), 4.90(1H), 5.35(2H), 5.65(3H), 8.15(1H).
[실시예 79]
D-α-[3-(4-하이드록시-2-프로필 아미노-5-피리디밀)-우레이도]-p-하이드록시 벤질-페니실린 나트륨
실시예 11의 방법으로 2.1g(0.005몰)의 암옥시실린 트리하이드레이트 및 5-아미노-4-하이드록시-2-프로필아미노-피리미딘 0.84g(0.005몰), 포스겐 0.5g 및 트리에틸아민 0.68ml의 반응생성물을 사용하여 상기 페니신린을 제조한다. 수율 : 1.69g의 나트륨 염(58%)
IR 스펙트럼 : 1770, 1650, 1610, 1535cm-1.
NMR 스펙트럼(DMSO+CD3OD) 하기 ppm에서의 표시 : 1.2(3H), 1.55(6H), 1.9(2H), 3.2(2H), 4.05(1H), 5.4(3H), 6.8(2H), 7.3(2H), 8.15(1H).
[실시예 80]
D-α-[3-(4-하이드록시-2-프로필아미노-5-피리디밀)-우레이도]-벤질-페니실린 나트륨
실시예 11의 방법으로 2.0g의 앰피실린 트리하이드레이트(0.005몰) 및 실시예 79의 피리미딘 84g(0.005몰), 포스겐 0.5g 및 트리에틸아민 0.68ml의 반응 생성물을 사용하여 상기 페니실린을 제조한다.
수율 : 1.51g의 나트륨여(54%)
IR 스펙트럼 : 1765, 1650, 1605, 1545cm-1.
NMR 스펙트럼(DMSO+CD3OD) 하기 ppm에서의 표시 : 1.25(3H), 1.5(6H), 1.9(2H), 3.25(2H), 4.0(1H), 5.35(q, 2H), 5.45(1H), 7.5(5H), 8.1(1H).
[실시예 81]
D-α-[3-(4-하이드록시-2-이소프로필 아미노-5-피리디밀)-우레이도]-p-하이드록시벤질-페니실린 나트륨
실시예 11의 방법으로 2.52g(0.006몰)의 암옥시시린 트리하이드레이트 및 5-아미노-4-하이드록시-2-이소프로필아미노-피리미딘 1.02g(0.006몰), 포스겐 600 mg 및 트리에틸아민 0.82ml의 반응 생성물을 사용하여 상기 페니실린을 제조한다. 수율 : 2.17g의 나트륨염(62%)
IR 스펙트럼(DMSO+CD3OD) 하기 ppm에서의 표시 : 1.2(6H), 1.55(6H), 3.6 (1H), 4.05(1H), 5.35(2H), 5.45(1H), 6.85(2H), 7.35(2H), 8.20(1H).
[실시예 82]
D-α-[3-(4-하이드록시-2-이소프로필아미노-5-피리디밀)-우레이도]-벤질-페니실린 나트륨
실시예 11의 방법으로 4.0g(0.01몰)의 앰피실린 트리하이드 레이트 및 실시예 81의 피리미딘 1.68g, 포스겐 1.0g 및 트리에틸아민 1.35ml의 반응생성물을 사용하여 상기 페니실린을제조한다.
수율 : 3.62g의 나트륨염(64%)
IR 스펙트럼 : 1765, 1655, 1610, 1540cm-1.
NMR 스펙트럼(DMSO+CD3OD) 하기 ppm에서의 표시 : 1.2(6H), 1.5(6H), 3.65(1H), 4.0(1H), 5.35(2H), 5.45(1H), 7.45(5H), 8.15(1H).
[실시예 83]
D-α-[3-(4-하이드록시-2-이소부틸 아미노-5-피리디밀)-우레이도]-p-하이드록시벤질-페니실린 나트륨
실시예 11의 방법으로 1.68g(0.004몰)의 암옥시실린 트리하이드레이트 및 5-아미노-4-하이드록시-2-이소부틸아미노-피리미딘 650mg(0.004몰), 포스겐 400mg 및 트리에틸아민 0.54ml의 반응생성물을 사용하여 상기 페니실린을 제조한다. 수율 : 1.55g의 나트륨욤(65%)
IR 스펙트럼 : 1770, 1650, 1610, 1540cm-1.
NMR 스펙트럼(DMSO+CD3OD) 하기 ppm에서의 표시 : 1.0(6H), 1.55(6H), 1.8(1H), 3.0(2H), 4.05(1H), 5.4(3H), 6.8(2H), 7.25(2H), 8.2(1H).
[실시예 84]
D-α-[3-(4-하이드록시-2-이소프로필아미노-5-피리디밀)-우레이도]-벤질-페니실린 나트륨
실시예 11의 방법으로 2.0g(0.005몰)의 앰피실린 트리하이레이트 및 실시예 83의 피리미딘 0.91(0.005몰), 포스겐 0.5g 및 트리에틸아민 1.35ml의 반응생성물을 사용하여 상기 페니실린을 제조한다.
수율 :1.66g의 나트륨염(57%)
IR 스펙트럼 : 1765, 1655, 1610, 1545cm-1.
NMR 스펙트럼(DMSO+CD3OD) 하기 ppm에서의 표시 : 1.0(6H), 1.5(6H), 1.85(1H), 3.1(2H), 4.0(1H), 5.45(3H), 7.45(5H), 8.15(1H).
[실시예 85]
D-α-[3-(2-부틸아미노-4-하이드록시-5-피리디밀)-우레이도]-p-하이드록시벤질-페니실린 나트륨
실시예 11의 방법으로 4.2g(0.01몰)의 암옥시실린 트리하이드레이트 및 5-아미노-2-부틸아미노-4-하이드록시-피리미딜 1.82g(0.01몰), 포스겐 1.0g 및 트리에틸아민 1.35ml의 반응 생성물을 사용하여 상기 페니실린을 제조한다. 수율 : 2.85g의 나트륨염(49%)
IR 스펙트럼 : 1765, 1655, 1610, 1540cm-1.
NMR 스펙트럼(DMSO+CD3OD) 하기 ppm에서의 표시 : 0.9(3H), 1.4(6H), 1.5(6H), 3.0(2H), 4.05(1H), 5.45(3H), 6.8(2H), 7.35(2H), 8.2(1H).
[실시예 86]
D-α-[3-(2-부틸아미노-4-하이드록시-5-피리디밀)-우레이도]-벤질-페니실린 나트륨
실시예 85의 방법으로 4.0g의 앰피실린 트리하이드레이트 및 실시예 85의 피리미딘 1.82g(0.01몰), 포스겐 1.0g 및 트리에틸아민 1.35ml의 반응 생성물을 사용하여 상기 페니실린을 제조한다.
수율 : 3.02g의 나트륨염(52%)
IR 스펙트럼 : 1765, 1650, 1610, 1535cm-1.
NMR 스펙트럼(DMSO+CD3OD) 하기 ppm에서의 표시 : 0.9(3H), 1.5(12H ), 2.9(2H), 4.0(1H), 5.4(3H), 7.45(5H), 8.15(1H).
[실시예 87]
D-α-[3-(2-헥실아미노-4-하이드록시-5-피리디밀)-우레이도]-p-하이드록시벤질-페니실린 나트륨
실시예 11의 방법으로 1.26g(0.003몰)의 암옥시실린 트리하이드레이트 및 5-아미노-2-헥실아미노-4-하이드록시-피리미딘 625mg(0.03ㅁㄹ), 포스겐 300mg 및 트리에틸아민 0.4ml의 반응생성물을 사용하여 상기 페니시린을 제조한다.수율 : 1.05g의 나트륨염(54%)
IR 스펙트럼 : 1770, 1665, 1610, 1520cm-1.
NMR 스펙트럼(DMSO+CD3OD) 하기 ppm에서의 표시 : 0.9(3H), 1.2-1.8(14H), 3.3(2H), 4.0(1H), 5.35(2H), 5.45(1H), 6.85(2H), 7.35(2H), 8.15(1H).
[실시예 88]
D-α-[3-(4-하이드록시-2-옥틸아미노-5-피리디밀)-우레이도]-p-하이드록시벤질-페니실린 나트륨
실시예 11의 방법으로 420mg의 암옥시실린 트리하이드레이트(0.01몰) 및 5-아미노 4-하이드록시-2-옥틸아미노-피리미딘 240mg, 포스겐 100mg 및 0.14ml의 반응 생성물을 사용하여 상기 페니시린을 제조한다. 수율 : 205g의 나트륨염(34%)
IR 스펙트럼 : 1770, 1670, 1620, 1550cm-1.
NMR 스펙트럼(DMSO+CD3OD) 하기 ppm에서의 표시 : 0.9(3H), 1.3-1.8 (18H), 3.3(2H), 4.1(1H), 5.45(3H), 6.8(2H), 7.3(2H), 8.15(1H).
상기 방법으로 하기 화합물을 합성한다.
D-α-[3-(4-하이드록시-2-메틸 아미노-5-피리디밀)-우레이도]-사이클로 헥사-1,4-디엔-1-일-메틸 페니실린 나트륨
D-α-[3-(4-하이드록시-2-메틸아미노-5-피리디밀)-우레이도]-2-티에닐메-틸페니실린기트륨
D-α-[3-(4-하이드록시-2-메틸 아미노-5-피리디밀)-우레이도]-m,p-디하이드록시 벤질-페니실린 나트륨
D-α-[3-(4-하이드록시-2-메틸 아미노-5-피리디밀)-우레이도]-p-하이드록시 벤질-페니실린 나트륨
D-α-[3-(2-에틸아미노-4-하이드록시-5-피리디밀)-우레이도]-2-티에닐-메틸-페니실린 나트륨
D-α-[3-(2-에틸아미노-4-하이드록시-5-피리디밀)-우레이도]-m,p-디하이드록시 벤질-페니실린 나트륨
D-α-[3-(2-에틸 아미노-4-하이드록시-5-피리디밀)-우레이도]-m-클로로 -p-하이드록시벤질-페니실린 나트륨
D-α-[3-(4-하이드록시-2-이소프로필 아미노-5-피리디밀)-우레이도]-사이클로헥사-1,4-디엔-1-일-페니실린 나트륨
D-α-[3-(4-하이드록시-2-이소프로필 아미노-5-피리디밀)-우레이도]-m,p -디하이드록시 벤질-페니실린 나트륨
D-α-[3-(4-하이드록시-2-프로필아미노-5-피리디밀)-우레이도]-m-클로로-p-하이드록시벤질-페니실린 나트륨
D-α-[3-(4-하이드시시-2-프로필아미노-5-피리디밀)-우레이도]-m,p-디하이드록시벤질-페니실린 나트륨
D-α-[3-(4-하이드록시-2-이소부틸아미노-5-피리디밀)-우레이도]-m-클로로-p-하이드록시벤질-페니실린 나트륨
D-α-[3-(4-하이드록시-2-이소부틸아미노-5-피리디밀)-우레이도]-m,p-디하이드록시벤질-페니실린 나트륨
D-α-[3-(2-t-부틸아미노-4-하이드록시-5-피리디밀)-우레이도]-m,p-디하이드록시벤질-페니실린 나트륨
D-α-[3-(2-t-부틸아미노-4-하이드록시-5-피리디밀)-우레이도]-벤질페니실린 나트륨
D-α-[3-(2-헥실아미노-4-하이드록시-5-피리디밀)-우레이도]-벤질-페니실린 나트륨
[실시예 89]
D-α-[3-(2-알릴아미노-4-하이드록시-5-피리디밀)-우레이도]-p-하이드록시벤질-페니실린 나트륨
실시예 11의 방법으로 0.1g의 암옥시실린 트리하이드레이트(0.005몰) 및 2-알릴아미노-5-아미노-4-하이드록시-피리미딘 840mg(0.005몰), 포스겐 500mg 및 트리에틸아민 0.67ml의 반응생성물을 사용하여 상기 페니실린을 제조한다. 수율 : 1.92g의 나트륨염(66%)
IR 스펙트럼 : 1770, 1660, 1610, 1550, 1510cm-1.
NMR 스펙트럼(DMSO+CD3OD)하기 ppm에서의 표시 : 1.5(6H), 3.9(2H), 3.95(1H), 5.0-5.6(m, 5H), 5.9(m, 1H), 6.75(2H), 7.25(2H), 8.1(1H).
[실시예 90]
D-α-[3-(2-알릴아미노-4-하이드록시-5-피리디밀)-우레이도]-벤질-페니실린 나트륨
실시예 89의 방법으로 1.85g(0.005몰)의 앰피실린 트리하이드레이트 및 실시예 89의 피리미딘 840mg, 포스겐 500mg 및 트리에틸아민 0.67ml의 반응생성물을 사용하여 상기 페니실린을 제조한다.
수율 : 1.7g의 나트륨염(60%)
IR 스펙트럼 : 1770, 1660, 1610, 1550cm-1.
NMR 스펙트럼(DMSO+CD3OD)하기 ppm에서의 표시 : 1.5(6H), 3.95(2H), 4.0(1H), 5.0-5.5(m, 5H), 6.0(m, 1H), 7.4(5H), 8.1(1H).
[실시예 91]
D-α-[3-(2-알릴아미노-4-하이드록시-5-피리디밀)-우레이도]-사이클로헥사-1,4-디엔-1-일-메틸페니실린 나트륨
실시예 89의 방법으로 3.75g(0.01몰)의 앰피실린 나트륨 및 실시예 89의아민 1.66g, 포스겐 1.0g 및 트리에틸아민 1.35ml의 반응 생성물을 사용하여 상기 페니실린을 제조한다.
수율 : 3.5g의 나트륨염(64%)
IR 스펙트럼 : 1765, 1655, 1605, 1550cm-1.
NMR 스펙트럼(DMSO+CD3OD) 하기 ppm에서의 표시 : 1.5(6H), 2.55(4H), 3.9(2H), 4.05(1H), 4.95(1H), 5.0-5.7(m, 7H), 6.0(1H), 8.1 (1H).
[실시예 92]
D-α-[3-(2-차로틸아미노-4-하이드록시-5-피리디밀)-우레이도]-p-하이드록시벤질-페니실린 나트륨
실시예 11의 방법으로 4.2g(0.01몰)의 암옥시실린 트리하이드레이트 및 5-아미노-8-크로틸아미노-4-하이드록시-피리미딘 1.8g, 포스겐 1.0g 및 트리에틸아민 1.37ml의 반응 생성물을 사용하여 상기 페니실린을 제조한다. 수율 : 3.27g의 나트륨연(55%)
IR 스펙트럼 : 1770, 1660, 1615, 1550cm-1.
NMR 스펙트럼(DMSO+CD3OD)하기 ppm에서의 표시 : 5(91. H), 3.8(2H), 4.0(1H), 5.5(m, 5H), 6.8(2H), 7.35(2H), 8.2(1H).
[실시예 93]
D-α-[3-(2-차로틸아미노-4-하이드록시-5-피리디밀)-우레이도]-벤질-페니실린 나트륨
실시예 11의 방법으로 3.7g(0.01몰)의 앰피실린 나트륨 및 실시예 92의 아민 1.8g(0.01몰), 포스겐 1.0g 및 트리에틸아민 1.37ml의 반응 생성물을 사용하여 상기 페니실린을 제조한다.
수율 : 3.55g의 나트륨염(59%)
IR 스펙트럼 : 1770, 1660, 1610, 1555cm-1.
NMR 스펙트럼(DMSO+CD3OD)하기 ppm에서의 표시 : 1.55(9H), 3.75(2H), 4.05(1H), 5.35.9(m, 5H), 7.45(5H), 8.15(1H).
[실시예 94]
D-α-[3-(4-하이드록시-2-프로파로길아미노-피리디밀)-우레이도]-p-하이드록시-벤질-페니실린
실시예 11의 방법으로 8.4g(0.02몰)의 암옥시실린 트리하이드레이트 및 5-아미노-4-하이드록시-2-프로파르길아미노-피리미딘 3.28g(0.02몰), 포스겐 2.05g 및 트리에틸아민 2.70ml의 반응 생성물을 사용하여 상기 페니실린을 제조한다. 숭류 : 6.95g의 나트륨염(60%)
IR 스펙트럼 : 1765, 1655, 1610, 1540cm-1.
NMR 스펙트럼(D2O)하기 ppm에서의 표시 : 1.5(6H), 2.6(1H), 4.15(2H), 5.5(3H), 6.9(2H), 7.3(2H), 8.05(1H).
[실시예 95]
D-α-[3-(4-하이드록시-2-프로파르길아미노-5-피리디밀)-우레이도]-벤질-페니실린 나트륨
실시예 11의 방법으로 3.7g(0.01몰)의 앰피실린 나트륨 및 5-아미노-4-하이드록시-2-프로파르길아미노-피리미딘 1.64g(0.01몰), 포스겐 1.05g 및 트리에틸아민 1.37ml의 반응생성물을 사용하여 상기 페니시린을 제조한다. 수율 : 2.85g의 나트륨염 (50.5%)
IR 스펙트럼 : 1765, 1650, 1605, 1545cm-1.
NMR 스펙트럼(D2O)하기 ppm에서의 표시 : 1.55(6H), 2.55(1H), 3.95(1H), 4.15(2H), 5.45(3H), 7.5(5H), 8.1(1H).
D-α-[3-(2-알릴아미노4-하이드록시-5-피리디밀)-우레이도]-2-티에틸메틸-페니실린 나트륨
D-α-[3-(2-알릴아미노-4-하이드록시-5-피리디밀)-우레이도]-m,p-디하이드록시-벤질-페니실린 나트륨
D-α-[3-(2-알릴아미노-4-하이드록시-5-피리디밀)-우레이도]m-클로로-p -하이드록시벤질-페니실린 나트륨
D-α-[3-(2-크로토닐아미노-4-하이드록시-5-피리디밀)-우레이도]-m,p-하이드록시벤질-페니실린 나트륨
D-α-[3-(2-크로토닐아미노-4-5-피리디밀)-우레이도]-m-클로로-p-하이드록시벤질-페니실린 나트륨
D-α-[3-(4-하이드록시-2-프로파르길아미노-5-피리디밀)-우레이도]-사이클헥시-1,4-디엔-1-일-메틸-페니실린 나트륨
D-α-[3-(4-하이드록시-2-프로파르길아미노-5-피리디밀)-우레이도]-2-티에닐메틸-페니실린 나트륨
D-α-[3-(4-하이드록시-2-프로파르길아미노-5-피리디밀)-우레이도]-m,p-디하이드록시벤질-페니실린 나트륨
D-α-[3-(4-하이드록시-2-프로파르길아미노-5-피리디밀)-우레이도]-m-클로로-p-하이드록시벤질-페니실린 나트륨
D-α-[3-(4-하이드록시-2-옥텐(3)-일아미노-5-피리디밀)-우레이도]-p-하이드록시벤질-페니실린 나트륨
D-α-[3-(4-하이드록시-2-펜렌(3)-일(2)-5-피리디밀)-우레이도]-p-하이드록시벤질-페니실린 나트륨
[실시예 96]
D-α-[3-(2-디메틸아미노-4-하이드록시-5-피리디밀)-우레이도]-p-하이드록시-벤질-페니실린 나트륨
실시예 49의 방법으로 1.58g(0.005몰)의 6-아미노페니실란산트리에틸암모늄염 및 D-α-[3-(2-디메틸아미노-4-하이드록시-5-피리디밀)-우레이도]-p-하이드록시페닐글리신 1.74g(0.005몰)과 에틸클로로포르메이트 550mg(0.005몰)의 반응 생성물을 사용하여 상기 페니실린을 제조한다.
수율 : 1.62g의 나트륨염(57%)
Rf : 0.46
IR 스펙트럼 : 1765, 1660, 1610, 1550, 1530cm-1.
NMR 스펙트럼(DMSO+CD3OD)하기 ppm에서의 표시 : 1.55(6H), 3.1(6H), 4.05(1H), 5.4(q, 2H), 5.5(1H), 6.85(2H), 7.35(2H), 8.2(1H).
[실시예 97]
D-α-[3-(2-디메틸아미노-4-하이드록시-5-피리디밀)-우레이도]-벤질-페니실린 나트륨
실시예 49의 방법으로 3.16g(0.01몰)의 6-아미노페니실란산 트리에틸암모늄염 및 D-α-[3-(2-디메틸아미노-4-하이드록시-5-피리디밀)-우레이도]-페닐글리신 3. 32g(0.01몰), N-메틸모르플린 1.0g 및 에틸클로로포르메이트 1.1g의 반응 생성물을 사용하여 상기 페니시린을 제조한다.
수율 : 2.52g의 트륨염(46%)
Rf : 0.82.
IR 스펙트럼 : 1770, 1660, 1610, 1555cm-1.
NMR 스펙트럼(DMSO+CD3OD)하기 ppm에서의 표시 : 1.55(6H), 3.05(2H), 4.05(1H), 5.35(2H), 5.45(1H), 7.4(5H), 8.25(1H).
[실시예 98]
D-α-[3-(2-디에틸아미노-4-하이드록시-5-피리디밀)-우레이도]-p-하이드록시벤질-페니실린 나트륨
실시예 11의 방법으로 1.26g(0.003몰)의 암옥시실린 트리하이드레이트 및 5-아모니-2-티에틸아미노-4-하이드록시-피리미딘545mg(0.003몰), 포스겐 300mg 및 트리에틸아민 0.41ml의 반응생성물을 사용하여 상기 페니시린을 제조한다. 수율 : 1.26g의 나트륨염(70%).
Rf : 0.51
IR 스펙트럼 : 1770, 1665, 1620, 1560cm-1.
NMR 스펙트럼(DMSO+CD3OD)하기 ppm에서의 표시 : 1.4(6H), 1.6(6H), 3.5(4H), 4.1(1H), 5.5(3H), 6.9(2H), 7.35(2H), 8.15(1H).
[실시예 99]
D-α-[3-(2-디알릴아미노-4-하이드록시-5-피리디밀)-우레이도]-p-하이드록시벤질-페니실린 나트륨
실시예 11의 방법으로 2.1g(0.005몰)의 암옥시실린 트리하이드레이트 및 5-아미노-2-디알킬아미노-4-하이드록시-피리미딘 1.02g(0.005몰), 포스겐 500mg 및 트리에틸아민 0.57ml의 반응 생성물을 사용하여 상기 페니실린을 제조한다. 수율: 1.97g의 나트륨여(63.5%)
IR 스펙트럼 : 1765, 1665, 1615, 1540cm-1.
NMR 스펙트럼(DMSO+CD3OD)하기 ppm에서의 표시 : 1.5(6H), 4.0(1H), 4.1(4H), 5.1(4H), 5.4(q, 2H), 55(1H), 6.0(m, 2H), 6.8(2H), 7.3(2H), 8.1(1H).
상기 방법으로 하기 화합물을 합성한다.
D-α-[3-(2-디에틸아미노-4-하이드록시-5-피리디밀)-우레이도]-m-클로로-p-하이드록시벤질-페니실린 나트륨
D-α-[3-(2-디메틸아미노-4-하이드록시-5-피리디밀)-우레이도]-m,p-디하이드록시벤질-페니실린 나트륨
D-α-[3-(2-에틸-메틸아미노-4-하이드록시-5-피리디밀)-우레이도]-p-하이드록시벤질-페니실린 나트륨
D-α-[3-(2-에틸-메틸아미노-4-하이드록시-5-피리디밀)-우레이도]-벤질-페니실린 나트륨
D-α-[3-(2-디부틸아미노-4-하이드록시-5-피리디밀)-우레이도]-p-하이드록시벤질-페니실린 나트륨
[실시예 100]
D-α-[3-(2-사이클로프로필아미노-4-하이드록시-5-피리디밀)-우레이도]-p-하이드록시벤질-페니실린 나트륨
실시예 11의 방법으로 4.2g(0.01몰)의 암옥시실린 트리하이드레이트 및 5-아미노-2-사이클로프로필아미노-4-하이드록시-피리미딘 1.66g(0.01몰), 포스겐 1.0g 및 트리에틸아민 1.37ml의 반응생성물을 사용하여 하기 페니실린을 제조한다. 수율 : 3.48g의 나트륨염(60%)
Rf : 0.56
IR 스펙트럼 : 1770, 1665, 1615, 1540cm-1.
NMR 스펙트럼(DMSO+CD3OD)하기 ppm에서의 표시 : 0.5(4H), 1.55(6H), 3.7(1H), 4.0(1H), 5.5(3H), 6.9(2H), 7.35(2H), 8.25(1H).
[실시예 101]
D-α-[3-(2-사이클로프로필아미노-4-하이드록시-5-피리디밀)-우레이도]-벤질-페니실린 나트륨
실시에 11의 방법으로 3.75g의 앰피실린 나트륨 및 실시예 100의 아민 1.66g(0.01몰), 포스겐 1.0g 및 트리에틸아민 1.37ml의 반응 생성물을 사용하여 상기 페니실린을 제조한다.
수율 : 2.93g의 나트륨염(52%)
Rf : 0.59
IR 스펙트럼 : 1765, 1660, 610, 1525cm-1.
NMR 스펙트럼(DMSO+CD3OD)하기 ppm에서의 표시 : 0.6(4H), 1.55(6H), 3.75(1H), 4.05(1H), 5.35(2H), 5.45(1H), 6.85(2H), 7.35(2H), 8.20(1H).
[실시예 102]
D-α-[3-(2-사이클로부틸아미노-4-하이드록시-5-피리디밀)-우레이도]-p-하이드록시벤질-페니실린 나트륨
실시예 11의 방법으로 420mg(0.001몰)의 암옥시실린 트리하이드레이트 및 5-아미노-2-사이클로부틸아미노-4-하이드록시-피리미딘 180mg(0.001몰), 포스겐 100mg 및 트리에틸아민 0.14ml의 반응생성물을 사용하여 상기 페니시린을 제조한다. 수율 ; 290mg의 나트륨염(59%)
Rf : 0.59
[실시예 103]
D-α-[3-(2-사이클로펜틸아미노-4-하이드록시-피리디밀)-우레이도]-p-하이드록시벤질-페니실린 나트륨
실시예 11의 방법으로 840mg(0.002몰)의 암옥시시린 트리하이드레이트 및 5-아미노-2-사이클로펜틸아미노-4-하이드록시-피리미딘 390mg(0.002몰), 포스겐 200mg 및 트리에틸아민 0.27ml의 반응 생성물을 사용하여 상기 페니실ㄹ린을 제조한다.수율 : 610mg의 나트륨염(50%)
Rf : 0.61
IR 스펙트럼 : 1770, 1660, 1615, 1540cm-1.
NMR 스펙트럼(DMSO+CD3OD)하기 ppm에서의 표시 : 1.2-2.2(m, 14H), 3.8(1H), 4.1(1H), 5.5(3H), 6.9(2H), 7.4(2H), 8.3(1H).
[실시예 104]
D-α-[3-(2-사이클로펜틸아미노-4-하이드록시-5-피리디밀)-우레이도]-벤질-페니실린 나트륨
실시예 11의 방법으로 750mg(0.002몰)의 앰피실린 나트륨 및 실시예 103의 아민 380mg(0.002몰), 포스겐 200mg 및 트리에틸아민 0.27ml의 반응생성물을 사용하여 상기 페니시린을 제조한다.
수율 : 685mg의 나트륨염(56%)
Rf : 0.61
IR 스펙트럼 : 1770, 1660, 1615, 1545cm-1.
NMR 스펙트럼(DMSO+CD3OD) 하기 ppm에서의 표시 : 1.0-3.2(m, 14H), 3.75(1H), 4.1(1H), 5.35(2H), 5.45(1H), 7.4(5H), 8.25(1H).
[실시예 105]
D-α-[3-(2-사이클로펜틸아미노-4-하이드록시-5-피리디밀)-우레이도]-p-하이드록시벤질-페니실린 나트륨
실시예 11의 방법으로 4.2g(0.01몰)의 암옥시실린 트리하이드레이트 및 5-아미노-2-사이클로헥실아미노-4-하이드록시-피리미딘 2.1g(0.01몰), 포스겐 1.0g 및 트리에틸아민 1.35ml의 반응생성물을 사용하여 상기 페니실린을 제조한다.수율 : 4.12 g의 나트륨염(65.5%)
Rf : 0.63
IR 스펙트럼 : 1770, 1665, 1620, 1525cm-1.
NMR 스펙트럼(DMSO+CD3OD)하기 ppm에서의 표시 : 1.0-2.2(m, 16H), 3.75(1H), 4.05(1H), 5.35(q, 2H), 5.45(1H), 6.85(2H), 7.35(2H), 8.30(1H).
[실시예 106]
D-α-[3-(2-사이클로펜틸아미노-4-하이드록시-5-피리디밀)-우레이도]-벤질-페니실린 나트륨
실시예 11의 바업으로 1.85g(0.005몰)의 앰피실린 트리하이드레이트 및 실시예 105의 아민 1.07g(0.005몰), 포스겐 500mg 및 트리에틸아민 0.67ml의 반응생성물을 사용하여 상기 페니실린을 제조한다.
수율 : 1.78g의 나트륨염(57.5%)
Rf : 0.65
IR 스펙트럼 : 1765, 1950, 1600, 1545, 1510cm-1.
NMR 스펙트럼(DMSO+CD3OD)하기 ppm에서의 표시 : 1.1-2.2(m, 16H), 3.7(1H), 4.05(1H), 5.35(2H), 5.45(1H), 7.4(5H), 8.25(1H).
[실시예 107]
D-α-[3-(2-사이클로헥민아미노-4-하이드록시-5-피리디밀)-우레이도]-사이클로헥사-1,4-디엔-1-일-메틸-페니실린 나트륨
실시예 11의 방법으로 3.75g(0.01몰)의 앰피실린 나트륨 및 5-아미노-2-사이클로헥실아미노-4-하이드록시-5-피리미딘 2.08g(0.01몰), 포스겐 1.0g 및 트리에틸아민 1.37ml의 반응생성물을 사용하여 상기 페니실린을 제조한다. 수율 : 3.15g의 나트륨염(51%)
Rf : 0.64
IR 스펙트럼 : 1765, 1655, 1610, 1540cm-1.
NMR 스펙트럼(DMSO+CD3OD)하기 ppm에서의 표시 : 1.1-2.3(m, 16H), 2.5(4H), 3.75(1H), 4.05(1H), 4.05(1H), 4.85(1H), 5.35(H), 5.60(3H), 8.25(1H).
[실시예 108]
D-α-[3-(2-사이클로헵틸아미노-4-하이드록시-5-피리디밀)-우레이도]-p-하이드록시벤질-페니실린 나트륨
실시예 11의 방법으로 2.52g(0.006몰)의 암옥시실린 트리하이드레이트 및 5-아미노-2-사이클로헵틸아미노-4-하이드록시-피리미딘 1.33g(0.006몰), 포스겐 600 mg 및 트리에틸아민 0.82ml의 반응생성물을 사용하여 상기 페니실린을 제조한다.수율 : 2.55g의 나트륨염(66%)
Rf : 0.69.
IR 스펙트럼 : 1770, 1650, 1610, 1545cm-1.
NMR 스펙트럼(DMSO+CD3OD)하기 ppm에서의 표시 : 1.0-2.3(m, 18H), 3.65(1H), 4.05(1H), 5.35(2H), 5.45(1H), 6.8(2H), 7.3(2H), 8.25(1H).
[실시예 109]
D-α-[3-(2-사이클로펜텐-2'-일아미노-4-하이드록시-5-피리디밀)-우레이도]-p-하이드록시벤질-페니실린 나트륨
실시예 11의 방법으로 4.2g(0.01몰(의 암옥시실린트리하이드레이트 및 5-아미노-2-사이클로펜텐-2'-일아미노-4-하이드록시-피리미딘 1.92g(0.01몰), 포스겐 1.0g 및 트리에틸아민 1.37ml의 반응생성물을 사용하여 상기 페니실린을 제조한다. 수율 : 3.45g의 나트륨염(57%)
Rf : 0.61
[실시예 110]
D-α-[3-(2-사이클로헥산-3'-일아미노-4-하이드록시-5-피리디밀)-우레이도]-p-하이드록시벤질-페니실린 나트륨
실시예 11의 방법으로 4.2g(0.01몰)(의 암옥시실린 트리하이드레이트 및 5-아미노-2-사이클로헥센-3-일아미노-4-하이드록시-피리미딘 2.06g(0.01몰)-포스겐 1.0g 및 트래에틸아민 1.37ml의 반응 생성물을 사용하여 상기 페니시린을 제조한다. 수율 ; 3.95g의 나트륨염(64%)
Rf : 0.64
[실시예 111]
D-α-[3-(4-하이드록시-2-{4'-에틸-사이클로헥실아미노}-5-피리디밀)-우레이도]-p-하이드록시벤질-페니실린 나트륨
실시예 11의 방법으로 2.1g(0.005몰)의 암옥시실린트리하이드레이트 및 5-아미노-4-하이드록시-2-(4'-메틸-사이클로헥실아미노)-피리미딘 1.11g(0.005몰), 포스겐 500mg 및 트리에틸아민 0.67ml의 반응생성물을 사용하여 상기 페니실린을 제조한다. 수율 : 1.55g의 나트륨염(47.5%).
Rf : 0.70
IR 스펙트럼 : 1770, 1660, 1610, 1550cm-1.
NMR 스펙트럼(DMSO+CD3OD) : 하기 ppm에서의 표시 : 1.0-2.3(m, 18H), 3.75(1H), 4.1(1H), 5.45(3H), 6.85(2H), 7.35(2H), 8.15(1H).
[실시예 112]
D-α-[3-(2-{N-사이클로헥실-N-메틸}-아미노-4-하이드록시-5-피리디밀)-우레이도]-p-하이드록시벤질-페니실린 나트륨
실시예 11의 방법으로 1.68g(0.004몰)의 암옥시실린 트리하이드레이트 및 5-아미노-2-(N-사이클로헥실-N-메틸)-아미노-4-하이드록시-피리미딘 900mg(0.004몰), 포스겐 400mg 및 트리에틸아민 0.54ml의 반응 생성물을 사용하여 상기 페니실린을 제조한다. 수율: 1.54g의 나트륨염(62%)
Rf : 0.76
IR 스펙트럼 : 1765, 1660, 1610, 1550cm-1.
NMR 스펙트럼(DMSO+CD3OD)하기 ppm에서의 표시 : 1.0-2.2(m, 16H), 3.1 (3H), 3.7(1H), 4.05(1H), 5.35(q, 2H), 5.45(1H), 6.85(2H), 7.35(2H), 8.20(1H).
[실시예 113]
D-α-[3-(2-사이클로헥실메틸아미노-4-하이드록시-5-피리디밀)-우레이도]-p-하이드록시벤질-페니실린 나트륨
실시예 11의 방법으로 3.36g(0.008몰)의 암옥시실린 트리하이드레이트 및 5-아미노-2-사이클로헥실메틸아미노-4-하이드록시-피리미딘 1.78g(0.008몰), 포스겐 800mg 및 트리에틸아미 1.1ml의 반응생성물을 사용하여 상기 페니실린을 제조한다. 수율 : 2.78g의 나트륨염
Rf : 0.69
IR 스펙트럼 : 1770, 1665, 1620, 1545, 1510cm-1.
NMR 스펙트럼(DMSO+CD3OD)하기 ppm에서의 표시 : 1.0-2.3(m, 17H), 3.4 (2H), 4.05(1H), 5.45(3H), 6.85(2H), 8.15(1H).
[실시예 114]
D-α-[3-(2-사이클로프로필메틸아미노-4-하이드록시-5-피리디밀)-우레이도]-p-하이드록시벤질-페니실린 나트륨
실시예 11의 방법으로 700mg(0.00167몰)의 암옥시신린 트리하이드레이트 및 5-아미노-2-사이클로프로필메틸아미노-4-하이드록시-피리미딘 300mg(0.017몰), 포스겐 170mg 및 트리에틸아민 0.23ml의 반응생성물을 사용하여 상기 페니실린을 제조한다.
수율 : 520g의 나트륨염 (52.5%)
Rf : 0.62
IR 스펙트럼 : 1765, 1660, 1610, 1520cm-1.
NMR 스펙트럼(DMSO+CD3OD)하기 ppm에서의 표시 : 0.4(4H), 1.3(1H), 1.55(6H), 3.3( 2H), 4.1(1H), 5.45(3H), 6.85(2H), 7.35(2H), 8.15(1H).
[실시예 115]
D-α-[3-(2-사이클로프로필메틸아미노-4-하이드록시-5-피리디밀)-우레이도]-벤질-페니실린 나트륨
실시예 11의 방법으로 750mg(0.002몰)의 앰피실린 나트륨 및 실시예 114의 피리미딘 360mg(0.002몰), 포스겐 200mg 및 트리에틸아민 0.27ml6의 반응생성물을 사용하여 상기 페니시린을 제조한다.
수율 : 90mg의 나트륨염(69%)
Rf : 0.60
IR 스펙트럼 : 1770, 1660, 1610, 1545, 1510cm-1.
NMR 스펙트럼(DMSO+CD3OD)하기 ppm에서의 표시 : 0.5(4H), 1.35(1H), 1.55(6H), 3.35(2H), 4.05(1H), 5.35(2H), 5.45(7H), 7.5(5H), 8.15(1H).
상기 방법으로 하기 화합물을 합성한다.
D-α-[3-(2-사이클로프로필아미노-4-하이드록시-5-피리디밀)-우레이도]-사이클로헥사-1,4-디엔-1-일메틸-페니실린 나트륨
D-α-[3-(2-사이클로프로필아미노-4-하이드록시-5-피리디밀)-우레이도]-m,p-디하이드록시벤질-페니실린 나트륨
D-α-[3-(2-사이클로프로필아미노-4-하이드록시-5-피리디밀)-우레이도]-m-클로로-p-하이드록시벤질-페니실린 나트륨
D-α-[3-(2-사이클로부틸아미노-4-하이드록시-5-피리디밀)-우레이도]-벤질-페니실린 나트륨
D-α-[3-(2-사이클로펜틸아미노-4-하이드록시-5-피리디밀)-우레이도]-사이클로헥사-1,4-디엔-1-일-메틸-페니실린 나트륨
D-α-[3-(2-사이클로펜틸아미노-4-하이드록시-5-피리디밀)-우레이도]-2-티에닐메틸-페니실린 나트륨
D-α-[3-(2-사이클로펜틸아미노-4-하이드록시-5-피리디밀)-우레이도]-m, p-디하이드록시-벤질-페니실린 나트륨
D-α-[3-(2-사이클로펜탈아미노-4-하이드록시-5-피리디밀)-우레이도]-m -클로로-p-하이드록시벤질-페니실린나트륨
D-α-[3-(2-사이클로헥실아미노-4-하이드록시-5-피리디밀)-우레이도]-2-티에닐메틸-페니실린나트륨
D-α-[3-(2-사이클로헥실아미노-4-하이드록시-5-피리디밀)-우레이도]-m, p-디하이드록시-벤질-페니실린 나트륨
D-α-[3-(2-사이클로헥실아미노-4-하이드록시-5-피리디밀)-우레이도]-m -클로로-p-하이드록시벤질-페니실린 나트륨
D-α-[3-(2-사이클로헥센-3'-일아미노-4-하이드록시-5-피리디밀)-우레이도]-p-하이드록시벤질-페니실린나트륨
D-α-[3-(4-하이드록시-2-{4'-메틸-사이클로헥실아미노}-5-피리미딜)-우레이도]-벤질-페니실린나트륨
D-α-[3-(2-{N-사이클로헥실-N-메틸}-아미노-4-하이드록시-5-피리미밀)-우레이도]-벤질-페니실린나트륨
D-α-[3-(2-{N-사이클로헥실-N-메틸}-아미노-4-하이드록시-5-피리미밀)-우레이도]-p-하이드록시-벤질-페니실린나트륨
D-α-[3-(2-사이클로헵틸아미노-4-하이드록시-5-피리미밀)-우레이도]-벤질-페니실린나트륨
D-α-[3-(2-사이클로헥실메틸아미노-4-하이드록시-5-피리미딜)-우레이도]-벤질-페니실린나트륨
D-α-[3-(2-{2'-사이클로헥실에틸아미노}-4-하이드록시-5-피리미딜)-우레이도]-p-하이드록시벤질-페니실린나트륨
D-α-[3-(2-{N-사이클로프로필-N-메틸}-아미노-4-하이드록시-5-피리미딜)-우레이도]-벤질-페니실린나트륨
[실시예 116]
D-α-[3-(4-하이드록시-2-피롤리디노-5-피리미딜)-우레이도]-p-하이드록시벤질-페니실린 나트륨.
실시예 11의 방법으로 4.2g(0.01몰)의 암옥시실린 트리하이드레이트 및 5-아미노-4-하이드록시-2-피롤리디노-피로미딘 1.8g의 반응생성물을 사용하여 상기 페니실린을 합성한다. 반응단계는 하기와 같다. 수성층을 에틸 아세테이트와 함께 흔들 pH7.0으로 만든 다음 희석 염산을 냉각해가며서 첨가하여 pH2.5로 조절한다.침전된 생성물을 빠른 속도로 추출하여 소량의물로 세척해준다.상기 세척물을 소량의물에 현탁시킨 다음 1/10수산화나트륨용액을 냉각해 가며서 적가하여 pH6.8로 조절하고 냉동-건조시킨다.
수율 : 3.33g의 나트륨염(55%)
Rf : 0.62
IR 스펙트럼 : 1770, 1665, 1620, 1550cm-1.
NMR 스펙트럼(DMSO+CD3OD)하기 ppm에서의 표시 : 1.5(10H), 3.55(4H), 4.0(1H), 5.4(q, 2H), 5.5(1H), 6.8(2H), 7.35(2H), 8.1(1H).
[실시예 117]
D-α-[3-(4-하이드록시-2-피롤리디노-5-피리미딜)-우레이도]-벤질-페니실린 나트륨.
실시예 116의 방법으로 750mg(0.002몰)의 앰피실린 나트륨 및 5-아미노-4-하이드록시-2-피롤리디노-피리미딘 360mg(0.002몰), 포스겐 200mg 밀트리에틸아민 0.27㎖의 반응생성물을 사용하여 상기페니실린을 제조한다. 수율 710mg의 나트륨염 (61%).
Rf : 0.63
IR 스펙트럼 : 1770, 1665, 1620, 1550cm-1.
NMR 스펙트럼(DMSO+CD3OD)하기 ppm에서의 표시 : 1.55(10H), 3.5(4H), 4.05(1H), 5.45(3H), 7.5(5H), 8.15(1H).
[실시예 118]
D-α-[3-(4-하이드록시-2-피롤리디노-5-피리미딜)-우레이도]-p-하이드록시벤질-페니실린 나트륨.
실시예 11의 방법으로 840mg(0.002몰)의 암옥시실린 트리하이드레이트 및 5-아미노-4-하이드록시-피페리디노-피리미딘 385mg, 포스겐 200mg 트리에틸아민 0.27ml의 반응생성물을 사용하여 상기페니시린을 제조한다. 수율 : 770g의 나트륨염 (63%)
Rf : 0.67
IR 스펙트럼 : 1770, 1670, 1620, 1550cm-1.
NMR 스펙트럼(DMSO+CD3OD)하기 ppm에서의 표시 : 1.55(12H), 3.55(4H), 4.05(1H), 5.4(3H), 6.8(2H), 7.35(2H), 8.1(1H).
상기 방법으로 하기 화합물을 제조한다.
D-α-[3-(2-{4'-벤질-피페리디노}-4-하이드록시-5-피리디밀)-우레이도]-p-하이드록시벤질-페니실린 나트륨
D-α-[3-(4-하이드록시-2-인돌리노-5-피리밀디)-우레이도]-p-하이드록시벤질-페니실린 나트륨
[실시예 119]
D-α-[3-(2-헥사하이드로아제피노-4-하이드록시-5-피리밀디)-우레이도]-p-하이드록시벤질-페니실린 나트륨
실시예 11의 방법으로 2.3g(0.0055몰)의 암옥시실린 트리하이드레이트 및 5-아미노-2-헥사하이드로아제피노-4-하이드록시-피리미딘 1.14g(0.0055몰), 포스겐 555mg 및 트리에틸아민 0.73ml의 반응 생성물을 사용하여 상기 폐니실린을 제조한다. 수율 : 2.44g의 나트륨염(71%)
Rf : 0.70
IR 스펙트럼 : 1770, 1670, 1620, 1550cm-1.
NMR 스펙트럼(DMSO+CD3OD)하기 ppm에서의 표시 : 1.5(14H), 3.5(4H), 4.1(1H), 5.35(q,2H), 5.45(1H), 6.85(2H), 7.35(2H), 8.15(1H)..
[실시예 120]
D-α-[3-(2-N-포르밀페라지노-4-하이드록시-5-피리미딜)-우레이도]-p-하이드록시벤질-페니실린 나트륨
실시예 2의 방법으로 840mg(0.002몰)의 암옥시실린 트리하이드레이트 및 실리화반응으로 처리된 5-아미노-2-N-포르밀피페라지노-4-하이드록시-피리미딘 450 mg(0.002몰), 포스겐 20mg 및 트리에틸아민 0.27ml의 반응 생성물을 사용하여 상기 폐니실린을 제조한다. 수율 :420mg의 나트륨염(33%)
Rf : 0.58
IR 스펙트럼 : 1770, 1670, 1630,1620, 1550cm-1.
NMR 스펙트럼 (DMSO+CD3OD)하기 ppm에서의 표시 : 1.55(6H), 4.05(1H), 5.45(3H), 6.8(2H), 7.3(2H), 8.20(1H), 8.25(1H).
[실시예 121]
D-α-[3-(2-N-포르밀페라지노-4-하이드록시-5-피리미딜)-우레이도]-벤질-페니실린 나트륨
실시예 120의 방법으로 500mg(0.00134몰)의 앰피실린 나트륨 및 헥사메틸 디설라잔으로 실릴화된 실시예 120의 아민 300mg, 포스겐 140mg 및 트리에틸아민 0.18ml의 반응 생성물을 사용하여 상기 폐니실린을 제조한다. 수율 : 240mg의 나트륨염(29%)
Rf : 0.54
IR 스펙트럼 : 1770, 1660, 1610, 1550cm-1.
NMR 스펙트럼 (DMSO+CD3OD)하기 ppm에서의 표시 : 1.55(6H), 3.7(8H), 4.05(1H), 5.35(2H), 5.45(1H), 85(2H), 7.35(2H), 8.20(1H), 8.30(1H)
[실시예 122]
D-α-[3-(2-N-포르밀페라지노-4-하이드록시-5-피리미딜)-우레이도]-벤질-페니실린 나트륨
실시예 2의 방법으로 1.0mg(0.00238몰)의 암옥시실린트리하이드레이트 및 실릴화된 2-N-아세틸피페라지노-5-아미노-4-하이드록시-피리미딘 570mg (0.0024몰), 포스겐 240mg 및 트리에틸아민 0.33㎖의 반응 생성물을 사용하여 상기 페니실린을 제조한다. 수율 : 530g의 나트륨염(34%)
Rf : 0.59
IR 스펙트럼 : 1770, 1675, 1620, 1550cm-1.
NMR 스펙트럼 (DMSO+CD3OD)하기 ppm에서의 표시 : 1.55(6H), 2.2(3H), 3.7(8H), 4.1(1H), 5.35(2H), 55.45(1H), 6.8(2H), 7.35(2H), 8.25(1H).
[실시예 123]
D-α-[3-(2-N-에톡시카르보닐-피페라지노-4-하이드록시-5-피리미딜)-우레이도]-p-하이드록시벤질-페니실린 나트륨
실시예 11의 방법으로, 2.1g(0.005몰)의 암옥시실린 트리하이드레이트 및 5-아미노-2-N-에톡시카르보닐-피페라지노-4-하이드록시-피리미딘 1.34g(0.005몰) 및 트리에틸아민 0.67ml의 반응 생성물을 사용하여 상기 폐니실린을 제조한다. 수율 : 1.8 g의 나트륨염(53%)
Rf : 0.64
IR 스펙트럼 : 1770, 1680, 1600, 1550cm-1.
NMR 스펙트럼 (DMSO+CD3OD)하기 ppm에서의 표시 : 1.4(3H), 1.55(6H), 3.7(8H), 4.05(1H), 4.1(2H), 5.35(2H), 6.85(2H), 7.35(2H), 8.2(1H)
[실시예 124]
D-α-[3-(2-N-아세틸피페라지노-4-하이드록시-5-피리미딜)-우레이도]-벤질-페니실린 나트륨
실시예 11의 방법으로 3.70g(0.01몰)의 앰피실린 나트륨 및 2-N-아세틸피페라지노-5-아미노-4-하이드록시-피리미딘 2.37g(0.01몰), 포스겐 1.0g 및 트리에틸아민 1.35ml의 반응 생성물을 사용하여 상기 폐니실린을 제조한다. 수율 :2.04g의 나트륨염(32%)
Rf : 0.61
IR 스펙트럼 : 1770, 1670, 1660, 1600, 1550cm-1.
NMR 스펙트럼 (DMSO+CD3OD)하기 ppm에서의 표시 : 1.55(6H), 2.25(3H), 3.65(8H), 4.05(1H), 5.35(2H), 5.45(1H), 7.45(5H), 8.20 (1H)
[실시예 125]
D-α-[3-(2-N벤질옥시카르보닐피페라지노-4-하이드록시-5-피리미딜)-우레이도]-p-하이드록시벤질-페니실린 나트륨
실시예 11의 방법으로 2.1g(0.005몰)의 암옥시실린 5-아미노-2-N-벤질옥시카르보닐-피페라지노-4-하이드록시-피리미딘 1.65g(0.005몰), 포스겐 500mg 및 트리에틸아민 0.67ml의 반응 생성물을 사용하여 상기 폐니실린을 제조한다. 수율 : 2.14g의 나트륨염(58%)
Rf : 0.71
IR 스펙트럼 : 177, 1690, 1660, 155cm-1.
NMR 스펙트럼 (DMSO+CD3OD)하기 ppm에서의 표시 : 1.55(6H), 3.7(8H), 4.05(1H), 5.2(2H), 5.45(3H), 6.8(2H), 7.4(5H), 8.3(1H)
[실시예 126]
D-α-[3-(2-N-벤질옥시카르보닐피페라지노-4-하이드록시-5-피리미딜)-우레이도]-벤질-페니실린 나트륨
실시예 11의 방법으로 1.85g(0.005몰)의 앰피실린 나트륨 및 5-아미노-2-N-벤질옥시카르보닐-피페라지노-4-하이드록시피리미딘 1.65g(0.005몰), 포스겐 500 mg 및 트리에틸아민 0.67ml의 반응생성물을 사용하여 상기 폐니실린을 제조한다. 수율 : 2.0g의 나트륨염(54%)
Rf : 0.73
IR 스펙트럼 : 1770, 1700,1660,1600, 1550cm-1.
NMR 스펙트럼 (DMSO+CD3OD)하기 ppm에서의 표시 : 1.55(6H), 3.75(8H), 4.0(1H), 5.25(2H), 5.4(2H), 5.5(1H), 7.45(10H), 8.25(1H).
[실시예 127]
D-α-[3-(2-N-페닐피페라지노-4-피리미딜)-우레이도]-p-하이드록시벤질-페니실린
실시예 11의 방법으로 1.0g(0.00237몰)의 암옥시실린 트리하이드레이트 및 5-아미노-4-하이드록시-2-N-페닐 피페라지노-피리미딘 625mg(0.0024몰), 포스겐 240mg 및 트리에틸아민 0.32ml의 반응 생성물을 사용하여 상기 폐니실린을 제조한다. 수율 : 750mg의 나트륨염(45.5%)
Rf : 0.76
IR 스펙트럼 : 1770, 1660, 1600, 1550cm-1.
NMR 스펙트럼 (DMSO+CD3OD)하기 ppm에서의 표시 : 1.50(6H), 3.6(8H), 4.1(1H), 5.35(2H), 5.45(1H), 6.85(2H), 7.35(7H), 8.15(1H).
[실시예 128]
D-α-[3-(4-하이드록시-2-N-메틸피페라지노-4-피리미딜)-우레이도]-p-하이드록시벤질-페니실린 나트륨
실시예 11의 방법으로 1.5g(0.0036몰)의 암옥시실린트리하이드레이트 및 5-아미노-4-하이드록시-2-N-메틸피페라지노-피리미딘 750mg(0.0036몰), 포스겐 360 mg 및 트리에틸아민 0.5ml의 반응 생성물을 사용하여 상기 페니실린을 제조한다. 수율 : 1.18g의 나트륨염(53%)
Rf : 0.66
IR 스펙트럼 : 1770, 1650, 1600, 1545cm-1.
NMR 스펙트럼 (DMSO+CD3OD)하기 ppm에서의 표시 : 1.55(6H), 3.15(3H), 3.4(8H), 4.05(1H), 5.45(3H), 6.85(2H), 7.35(2H), 8.20(1H)
[실시예 129]
D-α-[3-(4-하이드록시-2-모르폴리노-5-피리미딜)-우레이도]-p-하이드록시벤질-페니실린 나트륨
실시예 11의 방법으로 4.2g(0.01몰)의 암옥시실린 트리하이드레이트 및 5-아미노-4-하이드록시-2-모르폴리노-피리미딘 1.96g(0.01몰), 포스겐 1.0g 및 트리에틸아민 1.37ml의 반응 생성물을 사용하여 상기 폐니실린을 제조한다. 수율 : 3.72g의 나트륨염(61%)
IR 스펙트럼 : 1770, 1650, 1600, 1530cm-1.
NMR 스펙트럼 (DMSO+CD3OD)하기 ppm에서의 표시 : 1.50(6H), 3.5(4H), 3.7(4H), 4.0(1H), 5.4(q,2H), 5.5(1H), 6.8(2H), 7.3(2H), 8.2(1H)
[실시예 130]
D-α-[3-4-하이드록시-2-모르폴리노-5-피리미딜)-우레이도]-벤질-페니실린 나트륨
실시예 11의 방법으로 2.0g(0.0054몰)의 앰피실린나트륨 및 5-아미노-4-하이드록시-2-모르폴리노피리미딘 1.06g(0.0054몰), 포스겐 550mg 및 트리에틸아민 0.75ml의 반응생성물을 사용하여 상기페니실린을 제조한다. 수율 : 1.62g의 나트륨염 (49%)
IR 스펙트럼 : 1770, 1655, 1605, 1530cm-1.
NMR 스펙트럼 (DMSO+CD3OD)하기 ppm에서의 표시 : 1.55(6H), 3.45(4H), 3.70(4H), 4.05(1H), 5.35(q,2H), 5.45(1H),7.45(5H), 8.15(1H).
[실시예 131]
D-α-[3-(4-하이드록시-2-티오모르폴리노-5-피리미딜)-우레이도]-p-하이드록시벤질-페니실린 나트륨
실시예 11의 방법으로 420mg(0.001몰)의 암옥시실린트리하이드레이트 및 5-아미노-4-하이드록시-티오모르폴리노-피리미딘 210mg(0.00), 포스겐 100mg 및 트리에틸아민 0.14ml의 반응생성물을 사용하여 상기 페니실린을 제조한다. 수율 : 355 mg의 나트륨염(55.5%)
Rf : 0.74
IR 스펙트럼 : 1770, 1650, 1600, 1530cm-1.
NMR 스펙트럼 (DMSO+CD3OD)하기 ppm에서의 표시 : 1.5(6H), 3.90(8H), 4.05(1H), 5.45(3H), 6.75(2H), 7.3(2H), 8.2(1H)
[실시예 132]
D-α-[3-(4-하이드록시-2-티오모르플리노-S-옥사이드-5-피리미딜)-우레이도]-p-하이드록시벤질-페니실린 나트륨
실시예 75의 방법으로 800mg(0.0019몰)의 암옥시실린 트리하이드 및 헥사메틸 디실라잔으로 살릴화시킨 5-아미노-4-하이드록시-2-티오모르폴리노-s-피리미딘 440mg(0.0019몰), 포스겐 200mg 및 트리에틸아민 0.26ml의 반응 생성물을 사용하여 상기 페니실린을 제조한다.
수율 : 340mg의 나트륨염(29%)
Rf : 0.59
IR 스펙트럼 : 1770, 1660, 1600, 1540cm-1.
NMR 스펙트럼 (DMSO+CD3OD)하기 ppm에서의 표시 : 1.5(6H), 3.5 4.0(m, 8H), 4.05(1H), 5.4(q,2H), 5.5(1H), 6.8(2H), 8.15(1H)
[실시예 133]
D-α-[3-(4-하이드록시-2-디오모르폴리노-s,s-디옥사이드-5-피리미딜)-우레이도]-p-하이드록시벤질-페니실린 나트륨
실시예 75의 방법으로 2.1g(0.005몰)의 암옥시실린 트리하이드레이트 및 헥사메틸 디실라진으로 실리화시킨 5-아미노-4-하이드록시-2-티오모르폴린-s,s-디옥사이드-피리미딘 1.22g(0.005몰), 포스겐 500mg 및 트리에틸아민 0.65ml의 반응 생성물을 사용하여 상기 페니실린을 제조한다.
수율 : 1.29g의 나트륨염(39%)
Rf : 0.55
IR 스펙트럼 : 1770, 1650, 1600, 1550cm-1.
NMR 스펙트럼 (DMSO+CD3OD)하기 ppm에서의 표시 : 1.5(6H), 3.6-4.0 (m,8H), 4.0(1H), 5.5(3H), 6.8(2H), 7.35(2H), 8.15(1H).
상기 방법으로 하기 화합물을 합성한다.
D-α-[3-(4-하이드록시-2-피페리디노-5-피리미딜)-우레이도]-벤질-페니실린 나트륨
D-α-[3-(4-하이드록시-2-N-페닐피페라지노-5-피리미딜)-우레이도]-벤질-페니실린 나트륨
D-α-[3-(4-하이드록시-2-N-메틸피페라지노-5-피리미딜)-우레이도]-벤질-페니실린 나트륨
D-α-[3-(4-하이드록시-2-피페라지노-5-피리미딜)-우레이도]-벤질-페니실린 나트륨
D-α-[3-(4-하이드록시-2-피페라지노-5-피리미딜)-우레이도]-p-하이드록 시벤질-페니실린 나트륨
D-α-[3-(4-하이드록시-2-티오모르폴리노-s-옥사이드-5-피리미딜)-우레이도]-벤질-페니실린 나트륨
D-α-[3-(4-하이드록시-2-티오모르폴리노-s,s-디옥사이드-5-피리미딜)-우레이도]-벤질-페니실린 나트륨
[실시예 134]
D-α-[3-(2-아닐리노-4-하이드록시-5-피리미딜)-우레이도]-p-하이드록시벤질-페니실린 나트륨
600mg(0.003몰)의 5-아미노-2-아닐리노-4-하이드록시-피리미딘 300 mg의 트리에틸아민과 함게 100%테트라하드이로푸란에 가열, 용해시킨다. 상기 혼합물을 305mg의 포스겐을 녹인 50ml의 100%테트라하이드로푸란 용액에 얼음으로 냉각해가면서 적가해준다. 상기 혼합물을 30분간 교반시킨다음 베큐오에서 증발시켜 50ml (부피로 만든다. 상기혼합물을 1.26g의 암옥시실린 트리하이드레이트(0.0033몰)을 냉각 트리에틸아민과 함께 녹인 60ml의 80%테트라하이드로푸란 용액에 얼음으로 냉각시키면서 적가시킨다. 상기 단계에서 트라에틸아민의 첨가로 pH값을 약 7.5로 유지시킨다. 상기 혼합물을 5℃에서 1시간 실온에서 1시간 교반해준다. 베큐오에서 테트라하이드로푸란을 제거하고 상기 혼합물에 물을 첨가하여 50ml 부피로 만든다음 pH7에서 에틸 아세테이트로 2번 추출해낸다. 얼음으로 냉각시키고 200ml의 에틸 아세테이트 층으로 덮은 다음 의석염산을 세차게 교반해주면서 첨가하여 pH2.0으로 만든다.유기층을 분리하고 수성층을 50ml의 에틸 아세테이트로 추출한다음 유기층을 모아 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매는 베큐오에서 제거한다. 잔류고체물을 소량의 에탄올에 용해시켜 나트륨 헥사노에이트와 혼합한 다음 100%를 에테르를 첨가하여 나트륨 염을 침전시킨다. 수율 : 1.46g(79%)
IR 스펙트럼 : 1775, 1660, 1610, 1540cm-1.
NMR 스펙트럼 (DMSO+CD3OD)하기 ppm에서의 표시 : 1.55(6H), 4.1(1H), 5.5(3H), 6.8(d,2H), 7.35(m,7H), 8.35(1H).
[실시예 135]
D-α-[3-(2-아닐리노-4-하이드록시-5-피리미딜)-우레이도]-벤질-페니실린 나트륨
실시예 134의 방법으로 2.0g(0.005몰)의 앰피실린트리하이드레이트 및 5-아미노-2-아닐리노-4-하이드록시-피리미딘 1.0g(0.005몰)과 포스겐 500mg의 반응 생성물을 사용한다.
수율 : 2.25g(75%)의 나트륨염.
IR 스펙트럼 : 1775, 1660, 1610, 1540cm-1.
NMR 스펙트럼 (DMSO+CD3OD)하기 ppm에서의 표시 : 1.55(6H), 4.05(1H), 5.4(q,2H), 5.6(H), 7.3(m,10H), 8.40(1H).
[실시예 136]
D-α-[3-(2-아닐리노-4-하이드록시-5-피리미딜)-우레이도]-1,4-사이클로헥사-디엔-1-일-메틸-페니실린 나트륨
실시예 134의 방법으로 3.73g(0.01몰)의 에피실린 나트륨 및 5-아미노-2-아닐리노-4-하이드록시-피리미딘 2.0g(0.01몰)과 포스겐 1.0g의 반응생성물을 사용한다. 수율 : 4.56g의 나트륨 염(76%)
스펙트럼 : 1.50(6H), 2.50(H), 4.05(1H), 4.90(1H), 5.30(2H), 7.45(5H), 8.35(1H).
상기 방법으로 하기 화합물을 합성한다.
D-α-[3-(2-아닐리노-4-하이드록시-5-피리미딜)-우레이도]-2-티에틸메틸-페니실린 나트륨
D-α-[3-(2-아닐리노-4-하이드록시-5-피리미딜)-우레이도]-m,p-디하이드록시벤질-페니실린 나트륨
D-α-[3-(2-아닐리노-4-하이드록시-5-피리미딜)-우레이도]-m-클로로-p-하이드록시벤질-페니실린 나트륨
[실시예 137]
D-α-[3-(2-p-클로로아닐리노-4-하이드록시-5-피리미딜)-우레이도]-p-하이드록시벤질-페니실린 나트륨
실시예 134의 방법으로 1.68g(0.004몰)의 암옥시실린 트리하이드레이트 및 5 -아미노-2-p-클로로-아닐리노-4-하이드록시피리미딘 940mg(0.004몰), 포스겐 410mg 및 트리에틸아민 400mg의 반응생성물을 사용한다. 수율 : 2.1g(81%)
IR 스펙트럼 : 1770, 1660, 1610, 1540, 1515cm-1.
NMR 스펙트럼 (DMSO+CD3OD)하기 ppm에서의 표시 : 1.55(6H), 4.1(1H), 5.5(q,2H), 5.6(1H), 6.85(d, 2H), 7.4(m, 4H), 7.9(d, 2H), 8.45(1H).
[실시예 138]
D-α-[3-(2-p-클로로아닐리노-4-하이드록시-5-피리미딜)-우레이도]-사이클로헥사-1,4-디엔-1-일-메틸-페니실린 나트륨
실시예 134의 방법으로 1.87g(0.005몰)의 앰피실린나트륨, 실시예 137의 피리미딘 1.18g, 포스겐 510mg 및 트리에틸아민 500mg을 사용한다. 수율 : 2.29g (74%)의 나트륨염
IR 스펙트럼 : 1765, 1655, 1540, 1505cm-1.
NMR 스펙트럼 (DMSO+CD3OD)하기 ppm에서의 표시 : 1.55(6H), 2.55(4H), 4.05(1H), 4.95(1H), 5.35(2H), 5.70(3H), 7.35(d, 2H), 7.85(d, 2H), 8.40(1H).
[실시예 139]
D-α-[3-(2-p-클로로아닐리노-4-하이드록시-5-피리미딜)-우레이도]-벤질-페니실린 나트륨
실시예 134의 방법으로 3.75g(0.01몰)의 앰피실린 나트륨 및 실시예 138의 피리미딘 2.26g(0.01몰), 포스겐 1.0g 및 트리에틸아민 1.35mg의 반응 생성물을 사용하여 상기 페니실린을 제조한다.
수율 : 4.5g의 나트륨염(69%)
IR 스펙트럼 : 1770, 1650, 1610, 1540cm-1.
NMR 스펙트럼 (DMSO+CD3OD)하기 ppm에서의 표시 : 1.55(6H), 4.05(1H), 5.5(3H), 7.5(7H), 7.9(2H), 8.4(1H)
[실시예 140]
D-α-[3-(2-p-플루오로아닐리노4-하이드록시-5-피리미딜)-우레이도]-p-하이드록시벤질-페니실린 나트륨
2.19g(0.01몰)의 5-아미노-2-p-플루오로아닐리노-4-하이드록시-피리미딘을 포스겐 1.05g 및 트리에틸아민 1.0g과 반응시킨다. 상기 반응은 실시예 134의 방법으로 실시한다. 4.2g(0.01몰)의 암옥시실린을 10ml의 1N 수산화나트륨 용액과 함께 80ml의 8% 수성 테트라하이드라푸란에 얼음-냉각하에서 조심스럽게 용해시킨다. 상기 용액을 생성된 암옥시실린 나트륨옆에 얼음으로 냉각해가면서 적가해 준다. n/10의 수산화나트륨 용액을 적가하여 pH 7로 유지시킨다. 다음 단계는 실시예 134의 방법으로 진행시킨다. 수율 : 545g 의 나트륨염(86%)
IR 스펙트럼 : 1770, 1660, 1651, 1545, 1510cm-1.
NMR 스펙트럼 (DMSO+CD3OD)하기 ppm에서의 표시 : 1.55(6H), 4.05(1H), 5.50(q, 2H), 5.55(1H), 6.85(d, 2H), 7.4(m, 4H), 7.85(d, 2H) 8.40(1H).
[실시예 141]
D-α-[3-(2-p-플루오로아닐리노-4-하이드록시-5-피리미딜)-우레이도]-벤질-페니실린-나트륨
실시예 134의 방법으로 3.71g(0.01몰)의 앰피실린-나트륨 및 5-아미노-2-p-플루오로아닐리노-4-하이드록시-피리미딘 2.20g(0.01몰), 포스겐 1.05g 및 트리에틸아민 1.35ml의 반응 생성물을 사용한다.
수율 : 5.24g(85%)의 나트륨염
IR 스펙트럼 : 1765, 1660, 1610, 1550, 1510cm-1.
NMR 스펙트럼 (DMSO+CD3OD)하기 ppm에서의 표시 : 1.55(6H), 4.05(1H), 5.45(q, 2H), 5.50(1H), 6.90(d, 2H), 7.55(m, 7H), 8.35(1H).
상기 방법으로 하기 화합물을 합성한다.
D-α-[3-(2-p-클로로아닐리노-4-하이드록시-5-피리미딜)-우레이도]-2-티에닐메틸-페니실린 나트륨.
D-α-[3-(2-p-클로로아닐리노-4-하이드록시-5-피리미딜)-우레이도]-m,p -디하이드록시-벤질-페니실린 나트륨.
D-α-[3-(2-p-클로로아닐리노-4-하이드록시-5-피리미딜)-우레이도]-m-클로로-p-하이드록시-벤질 페니실린 나트륨.
D-α-[3-(2-p-플루오로아닐리노-4-하이드록시-5-피리미딜)-우레이도]-2-티에닐메틸-페니실린 나트륨.
D-α-[3-(2-p-플루오로아닐리노-4-하이드록시-5-피리미딜)-우레이도]-m-클로로-p-하이드록시-벤질 페니실린 나트륨.
[실시예 142]
D-α-[3-(2-m,p-디클로로아닐리노-4-하이드록시-5-피리미딜)-우레이도]-p-하이드록시벤질-페니실린 나트륨
실시예 134의 방법으로 405mg(0.0015몰)의 5-아미노-2-m,p-디클로로아닐리노-4-하이드록시-피리미딘, 155mg의 포스겐 및 0.2ml의 트리에틸아민을 출발물질로 하여 630mg의 암옥시실린 트리하이드레이트와 반응시킨다. 수율 : 710mg 의 나트륨염(69%)
IR 스펙트럼 : 1770, 1655, 1545, 1510cm-1.
NMR 스펙트럼 (DMSO+CD3OD)하기 ppm에서의 표시 : 1.55(6H), 4.05(1H), 5.50(q, 2H), 5.55(1H), 6.85(d, 2H), 7.5H), 8.5(1H).
[실시예 143]
D-α-[3-(2-0-클로로아닐리노-4-하이드록시-5-피리미딜)-우레이도]-p-하이드록시벤질-페니실린 나트륨
실시예 134의 방법으로 710mg(0.003몰)의 5-아미노-2- 0-클로로아닐리노-4-하이드록시 피리미딘, 310mg의 포스겐, 300mg 및 트리에틸아민 및 1.26g (0.003몰)의 암옥시실린의 트리하이드레이트를 사용한다.
수율 : 1.79g의 나트륨염(91%)
IR 스펙트럼 : 1770, 1660, 1610, 1540, 1515cm-1.
NMR 스펙트럼 (DMSO+CD3OD)하기 ppm에서의 표시 : 1.55(6H), 4.10(1H), 5.45(q, 2H), 5.55(1H), 6.85(d, 2H), 7.4(m, 6H), 8.35(1H).
[실시예 144]
D-α-[3-(2-0-클로로아닐리노-4-하이드록시-5-피리미딜)-우레이도]-벤질페니실린-나트륨
실시예 143의 방법으로 암옥시실린 대신 4.03g(0.01몰)의 암옥시실린 트리하이드레이트를 실시예 143의 피리미딘 2.36g(0.01몰)과 반응시킨다. 수율 : 5.35g의 나트륨염(82%)
IR 스펙트럼 : 1770, 1655, 1610, 1535, 1510cm-1.
NMR 스펙트럼 (DMSO+CD3OD)하기 ppm에서의 표시 : 1.55(6H), 4.05(1H), 5.45(q, 2H), 5.55(1H), 7.45m, 9H), 8.35(1H).
[실시예 145]
D-α-[3-(2-m-클로로아닐리노-4-하이드록시-5-피리미딜)-우레이도]-p-하이드록시벤질-페니실린 나트륨
실시예 134의 방법으로 8.40g의 탄소원자로 된 (0.02몰)의 4.75g(0.02몰)의 5-아미노-2-m-클로로아닐리노-4-하이드록시-피리미딘 및 2.05g의 포스겐과 반응시켜 상기 페니실린을 제조한다.
수율 : 9.8g의 나트륨 염(75%)
IR 스펙트럼 : 1770, 1660, 1615, 1545, 1515cm-1.
NMR 스펙트럼 (DMSO+CD3OD)하기 ppm에서의 표시 : 1.55(6H), 4.0(1H), 5.45(q, 2H), 5.55(1H), 6.85(d, 2H), 7.50(m, 6H), 8.40(1H).
[실시예 146]
D-α-[3-(2-m-클로로아닐리노-4-하이드록시-5-피리미딜)-우레이도]-벤질페니실린-나트륨
실시예 134의 방법으로 2.82g(0.0007몰)의 앰피실린 트리하이드레이트, 1.65g(0.0007몰)의 5-아미노-2-m-클로로아닐리노-4-하이드록시 피리미딘 및 700 mg의 포스겐을 반응시킨다.
수율 : 3.19g의 나트륨 염(72%)
IR 스펙트럼 : 1765, 1655, 1610, 1540, 1510cm-1.
NMR 스펙트럼 (DMSO+CD3OD)하기 ppm에서의 표시 : 1.55(6H), 4.05(1H), 5.50(q, 2H), 5.55(1H), 7.50(m, 9H), 8.35(1H).
[실시예 147]
D-α-[3-(4-2-하이드록시-p-트리플루오로메틸아닐리노-5-피리미딜)-우레이도]-p-하이드록시벤질-페니실린- 나트륨.
실시예 134의 방법으로 2.70g(0.01몰)의 5-아미노-4-하이드록시-2-p-트리플루오로아닐리노-피리미딘을 포스겐 1.05g 및 트리에탈민 1.35ml와 반응시킨 다음 4.20g(0.01몰)의 암옥시시린과 반응한다.
수율 : 6.0g의 나트륨 염(88%)
IR 스펙트럼 : 1770, 1660, 1550, 1515cm-1.
NMR 스펙트럼 (DMSO+CD3OD)하기 ppm에서의 표시 : 1.55(6H), 4.05(1H), 5.45(q, 2H), 5.50(1H), 6.85(d, 2H), 7.35(m, 2H), 7.55(d, 2H), 8.40(1H).
[실시예 148]
D-α-[3-(4-하이드록시-2-p-트리플루오로메틸아닐리노-5-피리미딜)-우레이도]-벤질페니실린-나트륨
실시예 134의 방법으로 3.71g(0.01몰)의 앰피실린-나트륨 실시예 147의 피리미딘 2.70g(0.01몰)과 포스겐 1.05g의 반응 생성물을 반응시킨다. 수율 : 4.77g의 나트륨 염(71%)
IR 스펙트럼 : 1765, 1655, 1610, 1550, 1515cm-1.
NMR 스펙트럼 (DMSO+CD3OD)하기 ppm에서의 표시 : 1.55(6H), 5.50(6H), 4.10(1H), 5.50(k, 2H), 5.55), 7.55(m, 9H), 8.35(1H).
[실시예 149]
D-α-[3-(4-하이드록시-2-p-메톡시아닐리노-5-피리미딜)-우레이도]-p-하이드록시벤질-페니실린 나트륨
실시예 134의 방법으로 1.16g(0.005몰)의 5-아미노-하이드록시-2-p-메톡시아닐리노-피리미딘을 우선 500mg의 포스겐 및 0.67ml의 트리에틸아민과 반응시킨다. 상기 반응으로 생성된 물질을 실시예 134의 방법에 따라서 2.1g(0.005몰)의 암옥시실린의 트리하이드레이트와 반응시킨다. 생성된 페니실린산을 pH 2.0의 물에서 침전시킨 다음 추출하여 에테르로 세척시키고 건조시킨다. 공지 방법으로 상기 물질을 나트륨 염으로 전화시킨다. 수율 ; 2.73g(83%)
IR 스펙트럼 : 1770, 1660, 1610, 1550, 1510cm-1.
NMR 스펙트럼 (DMSO+CD3OD)하기 ppm에서의 표시 : 1.55(6H), 3.8(3H), 4.1(1H), 5.45(q, 2H), 5.55(1H), 6.9(m, 4H), 7.4(d,2H), 8.3(1H).
[실시예 150]
D-α-[3-(4-하이드록시-2-p-메톡시아닐리노-5-피리미딜)-우레이도]-벤질페니실린-나트륨
실시예 149의 방법으로 2.0g(0.005몰)의 앰피실린 트리하이드레이트 및 실시예 149의 피리미딘 1.6g(0.005몰), 포스겐 0.5g 및 트리에틸아민 0.8ml의 반응 생성물을 사용하여 상기 페니실린을 제조한다.
수율 : 2.37g의 나트륨 염(77%)
IR 스펙트럼 : 1770, 1660, 1605, 1540cm-1.
NMR 스펙트럼 (DMSO+CD3OD)하기 ppm에서의 표시 : 1.50(6H), 3.75(3H), 4.05(1H), 5.40(q, 2H), 5.5(1H), 7.0(22H), 7.5(7H), 8.25(1H)).
[실시예 151]
D-α-[3-(2-p-아세틸아미노아닐리노-4-하이드록시-5-피리미딜)-우레이도]-p-하이드록시벤질 페니실린 나트륨
780mg(0.003몰)의2-p-아세틸아미노-5-아미노-4-하이드록시 피리미딘, 300 mg의 포스겐 및 0.41㎖의 트리에틸아민을 100% 테트라하이드로푸란에 용해 반응시킨다. 생성된 물질을 실시예 134의 방법으로 1.26g(0.003몰)의 암옥시실린 트리하이드레이트와 반응시킨다. 반응 후 베큐오에서 테트라하이드로푸란을 제거하고 수성층을 50㎖ 부피로 희석시킨 다음 pH 2.0으로 만든다. 침전된 생성물을 추출하여 에테르로 세척한 다음 건조시킨다. 공기 방법으로 나트륨 염을 제조한다.
수율 : 1.08g의 나트륨염(54%)
IR 스펙트럼 : 1770, 1655, 1610, 1545, 1510cm-1.
NMR 스펙트럼 (DMSO+CD3OD)하기 ppm에서의 표시 : 1.55(6H), 2.05(1H), 4.0(1H), 5.4(q, 2H), 5.5(1H), 6.8(d, 2H), 7.3(m, 4H), 7.6(2H), 8.3(1H).
[실시예 152]
D-α-[3-(2-p-아세틸아미노아닐리노-4-하이드록시-5-피리미딘)-우레이도]-벤질페니실린-나트륨
실시예 151의 방법으로 1.2g(0.003몰)의 앰피실린 트리하이드레이트 및 실시예 151의 피리미딘 78mg(0.003몰), 포스겐 300mg 및 트리에틸아민 0.41㎖의 반응생성물을 사용하여 상기 페니실린을 제조한다.
수율 : 950mg의 나트륨 염(51%)
IR 스펙트럼 : 1765, 1650, 1605, 1540, 1510cm-1.
NMR 스펙트럼 (DMSO+CD3OD)하기 ppm에서의 표시 : 1.5(6H), 2.05(3H), 4.05(1H), 5.45(3H), 7.5(9H), 8.3(1H).
[실시예 153]
D-α-[3-(2-0-디클로로아닐리노-4-하이드록시-5-피리미딜)-우레이도]-p-하이드록시벤질-페니실린- 나트륨
실시예 134의 방법으로 810g(0.003몰)의 5-아미노-2-0,p-디클로로아닐리노 -4-하이드록시 피리미딘, 포스겐, 300mg 및 트리에틸아민 및 0.4ml의 반응생성물 및 1.26g(0.003몰)의 암옥시실린을 사용한다.
수율 : 1.40g(68%)의 나트륨 염
IR 스펙트럼 : 1770, 1660, 1615, 1555, 1520cm-1.
NMR 스펙트럼 (DMSO+CD3OD)하기 ppm에서의 표시 : 1.55(6H), 4.05(1H), 5.45(m, 3H), 6.85(d, 2H), 7.50(m, 5H), 8.40(1H).
[실시예 154]
D-α-[3-(2-0,p-디클로로아닐리노-4-하이드록시-5-피리미딜)-우레이도]-벤질페니실린-나트륨
실시예 134의 방법으로 4.03g(0.01몰)의 의 앰피시린 트리하이드레이트 및 실시예 153의 피리미딘 2.71g(0.01몰)과 포스겐 1.05g의 반응생성물을 사용한다. 수율 : 5.15g의 나트륨염(77%)
IR 스펙트럼 : 1770, 1660, 1615, 1555, 1320cm-1.
NMR 스펙트럼 (DMSO+CD3OD)하기 ppm에서의 표시 : 1.55(6H), 4.05(1H), 5.45(q, 2H), 5.55(1H), 7.55(m, 8H), 8.35(1H).
[실시예 155]
D-α-[3-(2-p-브로모아닐리노-4-하이드록시-5-피리미딜)-우레이도]-p-하이드록시벤질-페니실린 나트륨
실시예 134의 방법으로 2.1g(0.005몰)의 암옥시실린 트리하이드레이트 및 5-아미노-2-p-브로모아닐리노-4-하이드록시-피리미딘 1.4g(0.005몰), 포스겐 500mg 및 트리에틸아민 및 0.67ml의 반응생성물을 사용하기 상기 페니실린을 제조한다. 수율 : 4.4g의 나트륨 염(63%)
IR 스펙트럼 : 1770, 1660, 1550, 1520cm-1.
NMR 스펙트럼 (DMSO+CD3OD)하기 ppm에서의 표시 : 1.5(6H), 4.0(1H), 5.45(3H), 6.8(2), 7.35(4), 8.35(1H).
[실시예 156]
D-α-[3-(2-p-에틸아닐리노-4-하이드록시-5-피리미딜)-우레이도]-p-하이드록시벤질-페니실린 나트륨
실시예 134의 방법으로 6.3g(0.015몰)의 암옥시실린 트리하이드레이트 및 5-아미노-2-p-에틸아닐리노-4-하이드록시-피리미딘, 3.45g, 포스겐 1.5g 및 트리에틸아민 2.05ml의 반응 생성물ㅇ르 사용하여 상기 페니실린을 제조한다. 수율 : 7.15g의 나트륨 염(94%)
IR 스펙트럼 : 1770, 1660, 1610, 1550cm-1.
NMR 스펙트럼 (DMSO+CD3OD)하기 ppm에서의 표시 : 1.2(3H), 1.55(6H), 2.5(2H), 4.05(1H), 5.45(3H), 6.75(2H), 7.5(6H), 8.2(1H).
[실시예 157]
D-α-[3-(4-하이드록시-2-p-이소프로필아닐리노-5-피리미딜)-우레이도]-p-하이드록시벤질-페니실린 나트륨
실시예 134의 방법으로 500의 포스겐 및 0.67ml의 트리에틸과 반응시킨 1.22g(0.005몰)의 5-아미노-4-하이드록시-2-p-이소프로필아닐리노-피리미딘을 2.1g(0.005몰)의 암옥시실린과 반응시킨다.
수율 : 2.7g의 나트륨 염(83.5%)
IR 스펙트럼 : 1765, 1665, 1615, 1520cm-1.
NMR 스펙트럼 (D2O)하기 ppm에서의 표시 : 1.25(d, 6H), 1.5(d, 6H), 2.8(m, 1H), 4.15(1H), 5.45(q, 2H), 5.55(1H), 6.9(d, 2H), 7.4(m, 4H), 7.7(d, 2H), 8.35 (1H).
[실시예 158]
D-α-[(2-p-디메틸아미노아닐리노-4-하이드록시-5-피리미딜)-우레이도]-p-하이드록시벤질-페니실린-나트륨
실시예 134의 방법으로 6.3g(0.015몰)의 암옥시실린 트리하이드레이트 및 5-아미노-2-p-디메틸아미노아닐리노-4-하이드록시 피리미딘 3.65(0.015몰), 포스겐 1.55g 및 트리에틸아민 2.05ml의 반응생성물을 사용한다. 수율 : 6.3g의 나트륨염 (64%)
IR 스펙트럼 : 1770, 1660, 1615, 1540, 1510cm-1.
NMR 스펙트럼 (DMSO+CD3OD)하기 ppm에서의 표시 : 1.55(6H), 3.05(6H), 4.05(1H), 5.45(q, 2H), 5.50(1H), 6.9(d, 2H), 7.25(m, 6H), 7.60(d, 2H), 8.35(1H).
[실시예 159]
D-α-[3-(2-p-디메틸아미노아닐리노-4-하이드록시-5-피리미딜)-우레이도 ]-벤질페니실린-나트륨
실시예 134의 방법으로 1.92g(0.000475몰)의 엠피실린 트리하이드레이트 및 실시예 158의 피리미딘 1.16g(0.00475륨), 포스겐 500mg 및 트리에틸아민 0.63ml의 반응생성물을 사용하여 상기 페니실린을 제조한다. 수율 : 2.05g의 나트륨염(68%)
IR-스펙트럼 : 1770, 1660, 1615, 1540, 1520cm-1.
NMR-스펙트럼 (DMSO+CD3OD)하기 ppm에서의 표시 : 1.55(6H), 3.1(1H), 4.05(1H), 5.35(q, 2H), 5.45(1H,) 7.45(6H), 7.6(2H), 8.3(1H).
[실시예 160]
D-α-[3-(2-0-클로로아닐리노-4-하이드록시-5-피리미딜)-우레이도]-p-하이드록시벤질-페니실린-나트륨
실시예 134의 방법으로 710mg(0.003몰)의 5-아미노-2-p-아미노-아닐리노-4-하이드록시-피리미딘 515mg(0.00237몰) 표스겐 240mg 및 트리에틸아민 0.31mg의 반응생성물을 사용하여 상기 페니실린을 제조한다. 수율 : 670mg의 나트륨염 (43.5%)
IR 스펙트럼 : 1770, 1650, 1600, 1540, 155cm-1.
NMR-스펙트럼 (DMSO+CD3OD)하기 ppm에서의 표시 : 1.55(6H), 4.05(1H), 4.35(2H), 5.45(1H), 6.85(2H), 2.75(4H), 7.60(2H), 8.35(1H).
[실시예 161]
D-α-[3-(4-하이드록시-2-p-메틸아닐리노-5-피리미딜)-우레이도]-p-하이드록시 벤질페니실린-나트륨
1.68g(0.004몰)의 암옥시실린 트리하이드레이트 및 5-아미노-4-하이드록시-2-p-메틸아닐리노-피리미딘 860mg(0.004몰), 포스겐 405mg 및 트리에틸아민 0.54ml의 반응생성물로 상기 페니실린을 제조한다. 수성층을 pH 7.0에서 에틸아세테이트와 함께 흔들어주는 단계를 2번 되풀이하고 에틸아세테이트층(100ml)로 덮어준 다음 희석 염산을 냉각해 가면서 첨가하여 pH 2로 조절한다. 침전된 소성들을 추출하여 에테르로 세척한 다음 건조시킨다.
유기층을 분리하고 수성층에 에틸아세테이트를 2차례 첨가하여 함께 흔들어준 다음 유기층을 합하여 건조시키고 용매를 베큐오에서 제거된다. 생성된 물질은 DC(n-부탄올-CH3COOH-H2O=60 : 15 : 25)에 따른 침전 생성물이다.
상기 두 분류물을 나트륨 염으로 전환시킨다. 수율 : 1.89g (7.45%) ;
IR-스펙트럼 : 1770, 1665, 1605, 1550, 1510cm-1.
NMR-스펙트럼 (DMSO+CD3OD)하기 ppm에서의 표시 : 1.55(6H), 4.05(1H), 5.5(m, 3H), 6.85(d. 2H), 7.3(m, 4H), 7.7(d. 2H), 8.3(1H).
[실시예 162]
D-α-[3-(4-하이드록시-2-p-메틸아닐리노-5-피리미딜)-우레이도]-벤질-페니실린-나트륨.
실시예 134의 방법으로 3.71g(0.01몰)의 엠피실린-나트륨 및 실시예 161의 피리미딘 2.15g(0.01몰)과 포스겐 1.05g의 반응 생성물을 사용한다. 상기 반응시 생성된 페니실린을 2.0의 물에서 침전시켜 추출해낸 다음 물 및 에테르로 세척하여 건조시킨다. 수율 : 4.3g의 나트륨 염 (69%).
IR-스펙트럼 : 1765, 1655, 1610, 1555, 1510cm-1.
NMR-스펙트럼 (DMSO+CD3OD)하기 ppm에서의 표시 : 1.55(6H), 2.3(3H), 4.05(1H), 5.45(g, 2H) , 5.55(1H), 7.35(m, 7H), 7.7(d, 2H), 8.35(1H).
[실시예 163]
D-α-[3-(2-클로로-m-트리플루오로메틸아닐리노}-4-하이드록시-5-피리미딜)-우레이도]-p-하이드록시벤질 페니실린-나트륨
실시예 134의 방법으로 2.1g(0.005몰) 및 5-아미노-2-(p-클로로-m-트리플루오로메틸-아닐리노)-4-하이드록시-피리미딘 1.52g(0.05몰), 포스겐 505mg 및 트리에틸아민 0.67ml의 반응생성물을 사용하여 상기 페니실린을 제조한다. 수율 : 2.74 g의 나트륨 염(76%).
IR-스펙트럼 : 1765, 1650, 1610, 1545, 1505cm-1.
NMR-스펙트럼 (DMSO+CD3OD)하기 ppm에서의 표시 : 1.55(6H), 4.05(3H), 5.45(g, 2H), 5.55(1H), 6.85(d, 2H), 7.5(m, 5H), 8.40(1H).
[실시예 164]
D-α-[3-(4-하이드록시-2-p-니트로아닐리노-5-피리미딜)-우레이도]-p-하이드록시벤질페니실린-나트륨.
630mg(0.0015몰)의 암옥시실린 트리하이드레이트 및 5-아미노-4-하이드록시-2-니트로 아닐리노-피리미딘 365mg(0.0015몰), 포스겐 150mg 및 트리에틸아민 0.20 ml의 반응생성물(ㅁ리터의 100% 테트라하이드로푸란에 녹인것)을 사용하여 상기 페니실린을 제조한다. 수율 : 440mg의 나트륨 염(45%).
IR-스펙트럼 : 1770, 1660, 1615, 1550, 1510cm-1.
NMR-스펙트럼 (DMSO+CD3OD)하기 ppm에서의 표시 : 4.10(1H), 5.50(g, 2H), 5.60(1H), 6.90(d, 2H), 7.3(d, 2H), 7.6(d, 2H), 7.90(d, 2H), 8.45(1H).
[실시예 165]
D-α-[3-(2-{p-아미노-m,m-디클로로아닐리노}-4-하이드록시-5-피리미딜)-우레이도]-p-하이드록시벤질 페니실린-나트륨.
실시예 134의 방법으로 1.26g(0.003몰)의 암옥시실린 트리하이드레이트 및 5-아미노-2-(p-아미노-m,m-디클로로아닐리노)-4-하이드록시-피리미딘 860mg(0.003몰), 포스겐 300mg 및 트리에틸아민 0.41ml의 반응생성물을 사용한다. 수율 : 1.22 g의 나트륨 염 (58%).
IR-스펙트럼 : 1765, 1660, 1610, 1550, 1510cm-1.
NMR-스펙트럼 (DMSO+CD3OD)하기 ppm에서의 표시 : 1.55(6H), 4.0(1H), 5.4(g, 2H), 5.5(1H), 6.85(d, 2H), 7.4(m, 5H), 8.35(1H).
[실시예 166]
D-α-[3-(2-p-하이드록시아닐리노-4-하이드록시-5-피리미딜)-우레이도]-p-하이록시벤질페니실린-나트륨.
실시예 134의 방법으로 840mg(0.002몰)의 암옥시실린트리하이드레이트 및 5-아미노-2-하이드록시아닐리노-4-하이드록시-피리미딘 440mg(0.002몰), 포스겐 205 mg 및 트리에틸아민 0.27ml의 반응생성물을 사용하여 상기 페니실린을 제조한다. 수율 : 755mg (60%).
IR-스펙트럼 : 1765, 1660, 1610, 1550, 1510cm-1.
NMR 스펙트럼 (DMSO+CD3OD)하기 ppm에서의 표시 : 1.55(6H), 4.0(1H), 5.4(g, 2H), 5.5(1H), 6.85(d, 2H), 7.4(m, 4H), 8.35(1H).
[실시예 167]
D-α-[3-(2-p-하이드록시아닐리노-4-하이드록시-5-피리미딜)-우레이도]-벤질-페니실린-나트륨.
실시예 134의 방법으로 2.0g(0.005몰)의 엠피실린 트리하이드레이트 및 실시예 166의 피리미딘 1.80g(0.005몰) 포스겐 505mg 및 트리에틸아민 0.67ml의 반응생성물을 사용한다. 수율 : 1.48g의 나트륨 염 (48%).
IR-스펙트럼 : 1765, 1660, 1610, 1550, 1510cm-1.
NMR-스펙트럼 (DMSO+CD3OD)하기 ppm에서의 표시 : 1.55(6H), 4.05(1H), 5.45(g, 2H), 5.55(1H), 6.85(d, 2H), 7.5(m, 7H), 8.30(1H).
[실시예 168]
D-α-[3-(2-하이드록시-2-p-메틸아미노아닐리노-5-피리미딜)-우레이도]-p-하이드록시벤질-페니실린-나트륨.
실시예 134의 방법으로 1.5g(0.00357몰)의 암옥시실린트리하이드레이트 및 5-아미노-4-하이드록시-2-메틸아미노 아닐리노-피리미딘 830mg, 포스겐 370mg 및 트리에틸아민 0.5ml의 반응 생성물을 반응시켜 상기 페니실린을 제조한다. 수율 : 1.41g의 나트륨 염 (51%).
IR 스펙트럼 : 1770, 1660, 1615, 1550cm-1.
NMR 스펙트럼 (DMSO+CD3OD)하기 ppm에서의 표시 : 1.55(6H), 3.1(3H), 4.05(1H), 5.45(3H), 6.85(2H), 7.45(4H), 7.6(2H), 8.3(1H).
[실시예 169]
D-α-[3-(2-p-메틸설포닐아밀리노-피리미딜)-우레이도]-p-하이드록시벤질-페니실린-나트륨.
실시예 134의 방법으로 3.5g(0.0083몰)의 암옥시실린트리하이드레이트 및 50아미노-4-하이드록시-2-메틸설포닐-피리미딘 2.35g(0.0085몰), 포스겐 850mg 및 트리에틸아민 1.16ml의 반응생성물을 반응시켜 상기 페니실린을 제조한다. 수율 : 3.95g의 나트륨염(69.5%).
IR 스펙트럼 : 1770, 1650, 1600, 1535cm-1.
NMR 스펙트럼 (DMSO+CD3OD)하기 ppm에서의 표시 : 1.55(6H), 2.9(3H), 4.05(1H), 5.45(3H), 6.75(2H), 7.35(4H), 7.65(2H), 8.30(1H).
[실시예 170]
D-α-[3-(2-p-아세틸아밀리노-4-하이록시-5-피리미딜)-우레이도]-p-하이드록시벤질-페니실린-나트륨.
실시예 134의 방법으로 4.2g(0.01몰)의 암옥시실린트리하이드레이트 및 2-p-아세닐아닐리노-5-아미노-4-하이드록시-피리미딘 2.44g(0.01몰), 포스겐 1.0g 및 트리에틸아민 1.37ml의 반응생성물을 사용하여 상기 페니실린을 제조한다. 수율 : 3.83g의 나트륨 염 (58%).
IR 스펙트럼 : 1770, 1660, 1610, 1540cm-1.
NMR 스펙트럼 (DMSO+CD3OD)하기 ppm에서의 표시 : 1.55(6H), 2.1(3H), 4.05(1H), 5.30(g, 2H), 5.45(1H), 6.8(2H), 7.35(4H), 7.6(2H), (8.35(1H).
[실시예 171]
D-α-[3-(2-p-아미노카보닐아닐리노-4-하이드록시-5-피리미딜)-우레이도]-p -하이드록시벤질-페니실린-나트륨.
실시예 129의 방법으로 2.1g(0.005몰)의 암옥시실린 트리하이드레이트 및 5-아미노-2-p-아미노카보닐아닐리노-4-하이드록시-피리미딘 1.23g(0.005몰), 포스겐 500mg 및 트리에아민 0.67ml의 반응생성물을 사용하여 상기 페니실린을 제조한다. 수율 : 2.45g의 나트륨 염 (74%).
IR 스펙트럼 : 1770, 1650, 1600, 1530cm-1.
NMR 스펙트럼 (DMSO+CD3OD)하기 ppm에서의 표시 : 1.55(6H), 4.1(1H), 5.3(g, 2H), 5.4(1H), 6.8(2H), 7.3(4H), 7.55(2H), 8.25(1H).
[실시예 172]
D-α-[3-(4-하이드록시-2-{p-3'-메틸우레이도-아닐리노}-5-피리미딜)-우레이도]-p-하이드록시벤질-페니실린-나트륨.
실시예 129의 방법으로 3.36g(0.008몰)의 암옥시실린트리하이드레이트 및 5-아미노-4-하이드록시-2-(p-3'-메틸우레이도-아닐리노)-피리미딘 2.2g(0.008몰), 포스겐 800mg 및 트리에틸아민 1.1ml의 반응 생성물을 사용하여 상기 페니실린을 제조한다. 수율 : 2.55g의 나트륨 염 (46%).
IR 스펙트럼 : 1770, 1660, 1630, 1600, 1540cm-1.
NMR 스펙트럼 (DMSO+CD3OD)하기 ppm에서의 표시 : 1.55(6H), 2.8(3H), 4.05(1H), 5.35(g, 2H), 5.45(1H), 6.85(2H), 7.35(4H), 7.65(2H), 8.35(1H).
[실시예 173]
D-α-[3-(2-p-시아나닐리노-4-하이드록시-5-피리미딜)-우레이도]-p-하이드록시벤질-페니실린-나트륨.
실시예 134의 방법으로 600mg(0.00153몰)의 암옥시실린트리하이드레이트 및 5-아미노-2-p-시아나닐리노-4-하이드록시-피리미딘 350mg(0.0016몰), 포스겐 160mg 및 트리에틸아민 0.22ml의 반응생성물을 사용하여 상기 페니실린을 제조한다. 수율 : 490mg의 나트륨 염 (50%).
IR 스펙트럼 : 2215, 1770, 1650, 1600, 1550cm-1.
NMR 스펙트럼 (DMSO+CD3OD)하기 ppm에서의 표시 : 1.50(6H), 4.0(1H), 5.35(2H), 5.45(1H), 6.85(2H), 7.4(4H), 7.75(2H), 8.40(1H).
[실시예 174]
D-α-[3-(4-하이드록시-2-m,p-디메톡시아닐리노-5-피리미딜)-우레이도]-p-하이드록시벤질-페니실린-나트륨.
실시예 134의 방법으로 4.2g(0.01몰)의 암옥시실린트리하이드레이트 및 5-아미노-4-하이드록시-2-m,p-디메톡시아닐리노-피리미딘 2.62g, 포스겐 1.0g 및 트리에틸아민 1.37ml의 반응생성을 사용하여 상기 페니실린을 제조한다. 수율 : 5.45g의 나트륨 염 (81%).
IR 스펙트럼 : 1770, 1650, 1610, 1535cm-1.
NMR 스펙트럼 (DMSO+CD3OD)하기 ppm에서의 표시 : 1.55(6H), 3.8(3H), 3.85(3H), 4.05(1H), 5.5(3H), 6.8-7.7(7H), 8.3(1H).
[실시예 175]
D-α-[3-(2-m,m-디클로로아닐리노-4-하이드록시-5-피리미딜)-우레이도]-p-하이드록시벤질-페니실린-나트륨.
실시예 134의 방법으로 1.0g(0.00237몰)의 암옥시실린트리하이드레이트 및 5-아미노-2-m,m-디클로로아닐리노-4-하이드록시-피리미딘 670mg(0.0024몰), 포스겐 240mg 및 트리에틸아민 0.34ml의 반응 생성물을 사용하여 상기 페니실린을 제조한다. 수율 : 1.55g의 나트륨 염 (78.5%).
IR 스펙트럼 : 1770, 1660, 1610, 1600, 1540cm-1.
NMR 스펙트럼 (DMSO+CD3OD)하기 ppm에서의 표시 : 1.55(6H), 4.1(1H), 5.55(3H), [6.9(2H), 7.1(1H), 7.4(2H), 8.0(2H), 8.5(1H).
[실시예 176]
D-α-[3-(2-m,m-디클로로아닐리노-4-하이드록시-5-피리미딜)-우레이도]-벤질-페니실린-나트륨.
실시예 134의 방법으로 1.34g(0.0036몰)의 엠피실린나트륨 및 실시예 175의 피리미딘 1.02mg(0.0036몰) 포스겐 360mg 및 트리에틸아민 05ml.의 반응생성물을 사용하여 상기 페니실린을 제조한다. 수율 : 1.23g의 나트륨 염 (60%).
IR 스펙트럼 : 1765, 1660, 1610, 1530cm-1.
NMR 스펙트럼 (DMSO+D3OD)하기 ppm에서의 표시 : 1.55(6H), 5.4(2H), 5.55(1H), 7.1-(1H), 7.5(5H), 7.9(2H), 8.45(1H).
[실시예 177]
D-α-[3-(2-m,p-디하이드록시아닐리노-4-하이드록시-5-피리미딜)-우레이도]-p-하이드록시벤질-페니실린-나트륨.
실시예 134의 방법으로 840mg(0.002몰)의 암옥시실린트리하이드레이트 및 5-아미노-2-m,p-디하이드록시아닐리노-4-하이드록시-피리미딘 460mg(0.002몰), 포스겐 200mg 및 트리에틸아민 0.27ml의 반응 생성물을 사용하여 상기 페니실린을 제조한다. 수율 : 790mg의 나트륨 염 (60%).
IR 스펙트럼 : 1765, 1660, 1610, 1545cm-1.
NMR 스펙트럼 (DMSO+D3OD)하기 ppm에서의 표시 : 1.55(6H), 5.05(1H), 5.4(g. 2H), 6.85-7.59(m. 7H), 8.25(1H).
[실시예 178]
D-α-[3-(2-m,p-디하이드록시아닐리노-4-하이드록시-5-피리미딜)-우레이도]-벤질-페니실린-나트륨.
실시예 177의 방법으로 2.0g(0.005몰)의 앰피실린나트륨 및 실시예 177의 피리미딘 1.15g(0.005몰), 포스겐 0.5g 및 트리에틸아민 0.68ml의 반응생성물을 사용하여 상기 페니실린을 제조한다.
수율 : 1.59g의 나트륨 염 (52%).
IR 스펙트럼 : 1765, 1650, 1600, 1545cm-1.
NMR 스펙트럼 (DMSO+CD3OD)하기 ppm에서의 표시 : 1.5(6H), 4.0(1H), 5.4(g. 2H), 5.5(1H), 6.85-7.6(m. 8H), 3.2(1H).
[실시예 179]
D-α-[3-(4-하이드록시-2-p-메틸설피닐아닐리노-5-피리미딜)-우레이도]-p-하이드록시벤질-페니실린-나트륨.
실시예 134의 방법으로 2.1g(0.005몰)의 암옥시실린트리하이드레이트 및 5-아미노-4-하이드록시-2-p-메틸설피닐아닐리노-피리미딘 1.32g, 포스겐 500mg 및 트리에틸아민 0.68ml의 반응생성물을 사용하여 상기 페니실린을 제조한다. 수율 : 2.1g의 나트륨 염 (6%).
IR 스펙트럼 : 1770, 1655, 1610, 1545cm-1.
NMR 스펙트럼 (DMSO+CD3OD)하기 ppm에서의 표시 : 1.55(6H), 2.75(3H), 4.05(1H), 5.5(3H), 6.8-7.9(m, 8H), 8.25(1H).
실시예 134의 방법으로 하기 화합물을 합성한다 :
D-α-[3-(2-m,p-디클로로아닐리노-4-하이드록시-5-피리미딜)-우레이도]-사이클로헥사-1,4-디엔-1-일메틸페니실린-나트륨.
D-α-[3-(2-m,p-디클로로아닐리노-4-하이드록시-5-피리미딜)-우레이도]-m,p -디하이드록시-벤질페니실린-나트륨.
D-α-[3-(2-m-클로로아닐리노-4-하이드록시-5-피리미딜)-우레이도]-2-티에닐메틸페니실린나트륨.
D-α-[3-(2-m-클로로아닐리노-4-하이드록시-5-피리미딜)-우레이도]-m,p-디하이드록시-벤질페니실린-나트륨
D-α-[3-(4-하이드록시-2-p-트리플루오로-5-피리미딜)-우레이도]-사이클로헥사-1,4-디엔-1-일메틸페니실린 나트륨
D-α-[3-(2-p-디메틸아미노아닐리노-4-하이드록시-5-피리미딜)-우레이도]-사이클로헥사-1,4-디엔-1-일메틸페니실린-나트륨
D-α-[3-(2-p-디메틸아미노아닐리노-4-하이드록시-5-피리미딜)-우레이도]-2-티에닐메틸페니실린-나트륨
D-α-[3-(2-m-디메틸아미노-4-하이드록시-5-피리미딜)-우레이도]-m,p-디하이드록시-벤질페니실린-나트륨
D-α-[3-(4-하이드록시-2-p-메틸아닐리노-5-피리미딜)-우레이도]-사이클로헥사-1,4-디엔-1-일-메틸페니실린-나트륨
D-α-[3-(4-하이드록시-2-p-메틸아닐리노-5-피리미딜)-우레이도]-m-클로로-p-하이드록시-벤질페니실린-나트륨
D-α-[3-(4-하이드록시-2-p-메틸아미노카보닐-5-피리미딜)-우레이도]-m,p-디하이드록시질페니실린-나트륨
D-α-[3-(4-하이드록하이드록시-2-p-하이드록시아닐리노-5-피리미딜)-우레이도]-사이클로헥사-1,4-디엔-1-일-메틸페니실린벤-나트륨
D-α-[3-(4-하이드록시-2-p-하이드록시아닐리노-5-피리미딜)-우레이도]-벤질페니실린-나트륨
D-α-[3-(4-하이드록시-2-p-하이드록시아닐리노-5-피리미딜)-우레이도]-벤질페니실린-나트륨
D-α-[3-(2-m,m-디클로로아닐리노-4-하이드록시-5-피리미딜)-우레이도]-사이클로헥사-1,4-디엔-1-일-메틸페니실린-나트륨
D-α-[3-(4-하이드록시-2-메톡시카보닐-5-피리미딜)-우레이도]-m,p-디하이드록시벤질페니실린-나트륨.
D-α-[3-(4-하이드록시-2-메틱카보닐옥시-5-피리미딜)-우레이도]-m,p-디하이드록시벤질페니실린-나트륨.
[실시예 180]
D-α-[3-(2-p-아미노설포닐아닐리노-4-하이드록시-5-피리미딜)-우레이도]-p-하이드록시벤질-페니실린-나트륨.
실시예 134의 방법으로 4.2g의 암옥시실린트리하이드레이트 및 5-아미노-2-p-아미노설포닐-아닐리노-4-하이드록시피리미딘 2.8g(0.01몰), 포스겐 1.0g 및 트리에틸아민 1.35ml의 반응생성물을 사용하여 상기 페니실린을 제조한다. 수율 : 4.25g의 나트륨 염 (62%) 1/2
IR 스펙트럼 : 1765, 1660, 1610, 1540cm-1.
NMR 스펙트럼 (DMSO+CD3OD)하기 ppm에서의 표시 : 1.55(6H), 4.05(1H), 5.4(g. 2H), 5.5(1H), 6.8(2H), 7.3(4H), 7.6(2H), 8.3(1H).
[실시예 181]
D-α-[3-(2-벤질아미노-4-하이드록시-5-피리미딜)-우레이도]-p-하이드록시벤질페니실린-나트륨.
실시예 134의 방법으로 4.1g(0.005몰)의 암옥시실린트리하이드레이트 및 5-아미노-2-벤질아미노-4-하이드록시-피리미딘 1.08g(0.005몰), 포스겐 500mg 및 트리에틸아민 0.67ml의 반응생성물을 사용하여 상기 페니실린을 제조한다. 수율 : 2.03g의 나트륨 염 (63.5%)
IR 스펙트럼 : 1770, 1670, 1600, 1530cm-1.
NMR 스펙트럼 (DMSO+CD3OD)하기 ppm에서의 표시 : 1.5(6H), 4.05(1H), 4.0(1H), 4.3(2H), 5.5(3H), 6.8(2H), 7.4(4H), 7.6(2H), 8.2(1H).
[실시예 182]
D-α-[3-(2-p-클로로벤질아미노-4-하이드록시-5-피리미딜)-우레이도]-p-하이드록시벤질-페니실린-나트륨.
실시예 134의 방법으로 4.2g(0.1몰)의 암옥시실린트리하이드레이트 및 5-아미노-2-p-클로로벤질-아미노-4-하이드록시-피리미딘 2.51g(0.01몰), 포스겐 1.0g 및 트리에틸아민 1.37ml의 반응생성물을 사용하여 상기 페니실린을 제조한다. 수율 : 5.25g의 나트륨 염 (82%)
IR 스펙트럼 : 1770, 1650, 1650, 1610, 1530cm-1.
NMR 스펙트럼 (DMSO+CD3OD)하기 ppm에서의 표시 : 1.55(6H), 4.0(1H), 4.4(2H), 5.4(g. 2H), 5.5(1H), 6.8(2H), 7.4(4H), 7.6(2H), 8.2(1H).
[실시예 183]
D-α-[3-(4-하이드록시-2-{N-메틸아닐리노}-5-피리미딜)-우레이도]-p-하이드록시-벤질페니실린-나트륨.
실시예 134의 방법으로 1.75g(0.0042몰)의 암옥시실린트리하이드레이트 및 5-아미노-4-하이드록시-(2-N-메틸아닐리노-피리미딘 950mg(0.0042몰), 포스겐 420 mg 및 트리에틸아민 0.57ml의 반응생성물을 사용하여 상기 페니실린을 제조한다. 수율 : 1.72g의 나트륨 염 (64%)
IR 스펙트럼 : 1770, 1660, 1610, 1530cm-1.
NMR 스펙트럼 (DMSO+CD3OD)하기 ppm에서의 표시 : 1.55(6H), 3.3(3H), 4.0(1H), 4.5(3H), 6.8(2H), 7.4(7H), 8.1(1H).
[실시예 184]
D-α-[3-(4-하이드록시-2-{2'-페닐에틸아미노}-5-피리미딜)-우레이도]-p-하이드록시벤질-페니실린-나트륨.
실시예 134의 방법으로 1.05g(0.025몰)의 암옥시실린트리하이드레이트 및 5-아미노-4-하이드록시-2-(2'-페닐에틸아미노)-피리미딘 540mg(0.0025몰), 포스겐 250mg 및 트리에틸아민 0.34ml의 반응생성물을 사용하여 상기 페니실린을 제조한다. 수율 : 1.04g의 나트륨 염 (66%)
IR 스펙트럼 : 1770, 1660, 1605, 1530cm-1.
NMR 스펙트럼 (DMSO+CD3OD)하기 ppm에서의 표시 : 1.55(6H), 2.8(2H), 3.65(2H), 4.0(1H), 5.5(3H), 6.8(2H), 7.4(7H), 8.1(1H).
[실시예 185]
D-α-[3-(4-하이드록시-2{1'-페닐-에틸아미노}-피리미딜)-우레이도]-p-하이드록시-벤질페니실린-나트륨.
실시예 128의 방법으로 2.1g(0.005몰)의 암옥시실린트리하이드레이트 및 4-아미노-4-하이드록시-2-(1'-페닐에틸아미노)-피리미딘 1.08g(0.005몰), 포스겐 500 mg 및 트리에틸아민 0.67ml의 반응생성물을 사용하여 상기 페니실린을 제조한다. 수율 : 1.94g의 나트륨 염 (61.5%)
IR 스펙트럼 : 1770, 1660, 1610, 1540cm-1.
NMR 스펙트럼 (DMSO+CD3OD)하기 ppm에서의 표시 : 1.5(m. 9H), 4.1(1H), 5.4(2H), 5.5(2H), 5.5(1H), 6.8(2H), 7.4(7H), 8.05(1H).
상기 방법으로 하기 화합물을 제조한다 :
D-α-[3-(2-벤질아미노-4-하이드록시-5-피리미딘)-우레이도]-m,p-디하이드록시-벤질페니실린-나트륨.
D-α-[3-(2-p-클로로벤질아미노-4-하이드록시-5-피리미딜)-우레이도]-m,p-디하이드록시-벤질페니실린-나트륨.
D-α-[3-(4-하이드록시-2-N-메틸-아닐리노}-5-피리미딜)-우레이도]-2-벤질페니실린-나트륨
D-α-[3-(4-하이드록시-2-{2'-페닐-에틸아미노}-5-피리미딜)-우레이도]-m,p -디하이드록시-벤질페니실린-나트륨.
D-α-[3-(4-하이드록시-2-{2'-페닐-에틸아미노}-5-피리미딜)-우레이도]-2-티에닐메틸페니실린-나트륨.
D-α-[3-(4-하이드록시-2-p-하이드록시벤질아미노-5-피리미딜)-우레이도]-m,p-디하이드록시-벤질페니실린-나트륨.
D-α-[3-(2-m,p-디하이드록시-벤질아미노-4-하이드록시-5-피리미딜)-우레이도)-m,p-디하이드록시-벤질페니실린-나트륨.
D-α-[3-(4-하이드록시-2-p-하이드록시-m-메톡시-벤질아미노-5-피리미딜)-우레이도]-디하이드록시-벤질페니실린-나트륨
D-α-[3-(2-p-아미노-m,m-디클로로-벤질아미노-4-하이드록시-5-피리미딜)-우레이도]-p-하이드록시-벤질페니실린-나트륨
D-α-[3-(2-{2'-p-클로로페닐-에틸아미노}-4-하이드록시-5-피리미딜)-우레이도]-p-하이드록시-벤질페니실린-나트륨
D-α-[3-(4-하이드록시-2-{2'-m,p-디하이드록시페닐-메틸아미노}-5-피리미딜)-우레이도-사이클로헥사-1,4-디엔-1-일메틸페니실린-나트륨
D-α-[3-(4-하이드록시-2-{2'-m,m,p-트리메톡시에틸아미노}-5-피리미딜)-우레이도]-사이클로헥사-1,4-디엔-1-일메틸페니실린-나트륨
D-α-[3-(2-{1'-p-클로로페닐-에틸아미노}-4-하이드록시-5-피리미딜)-우레이도]-p-하이드록시-벤질페니실린-나트륨
D-α-[3-(2-{1'm,p-디메톡시페닐-에틸아미노}-4-하이드록시-5-피리미딜}-우레이도]-p-하이드록시-벤질페니실린-나트륨
[실시예 186]
D-α-3-(2-p-클로로아닐리도-4-하이드록시-5-피리미딜)-우레이도]-벤질페니실린-나트륨
2.3g(0.05몰)의 D-α-3-(2-p-클로로아닐리도-4-하이드록시-5-피리미딜)-우레이도]-페닐글리신나트륨 염을 녹인 25ml의 무수 아세톤 현탁액에 10mg의 N-메틸몰폴린을 첨가한다. -20℃ 내지 -15℃로 냉각시키고 상기 용액을 550mg의 에틸클로로포르메이트(0.05몰)을 녹인 상기 온도의 10ml 무수 아세톤 용액에 적가한다. -20℃로 1시간 교반시킨다. 상기 용액에 6-아미노-페니실란산의 트리에틸 암모니움염 1.6g을 녹인 10ml 무수메틸렌 클로라이드 용액을 상기 온도로 첨가한다. -20℃에서 1시간, 0℃에서 1시간 및 실온에서 1시간 교반시킨다. 유기용매를 진공하에서 제거하고 잔사를 pH 7.0의 물 40ml 및 에틸아세테이트 60ml 혼합물에 용해시킨다. 수성층을 분리하고 에틸아세테이트 100ml로 추출해낸 다음 희석 염산을 냉각해가며서 첨가하여 pH 2.0으로 만든다. 유기층을 분리하고 건조시킨 다음 용매를 진공하에서 제거한다. 나트륨 에틸헥사노에이트로 나트륨 염을 제조한다. 수율 : 2.05g (61%)
IR 스펙트럼 : 1770, 1660, 1610, 1515cm-1.
NMR 스펙트럼 (DMSO+CD3OD)하기 ppm에서의 표시 : 1.55(6H), 4.1(1H), 5.5(q. 2H), 5.55(1H), 7.4(m, 5H), 7.9(d, 2H), 8.45(1H).
상기 방법으로 하기 화합물을 제조한다.
D-α-[3-(4-하이드록시-2-D-메틸아닐리노-5-피리미딜)-우레이도]-벤질페니실린-나트륨
D-α-[3-(2-p-클로로-m-트리플루오로메틸 아닐리노)-4-하이드록시-5-피리미딜)-우레이도]-벤질페니실린 나트륨
D-α-[3-(2-p-브로모아닐리노-4-하이드록시-5-피리미딜)-우레이도]-벤질페니실린-나트륨
[실시예 187]
D-α-[3-(2-p-아세틸아미노아닐리노-4-하이드록시-5-피리미딜)-우레이도-m, p-디하이드록시-벤질페니실린-나트륨
2.16g(0.01몰)의 무수 6-아미노페니실란산을 2.5ml의 N,O-(비스트리메틸실릴) 아세트아미드를 녹인 드라이디메틸포름아미드와 실온에서 반응시켜 실리화한다.
상기 용액을 4.9g(0.01몰)의 D-α-[3-(2-p-아세틸아미노아닐리노-4-하이드록시-5-피리미딜)-우레이도]-m,p-디하이드록시-페닐글리신, 1.1g의 에틸-클로로포르메이트 및 1.05g의 N-메틸포르폴린으로 제조한 -20℃용액(실시예 186 참조)에 적가한다. 다음 단계는 실시예 186의 방법으로 진행시킨다. 수율 : 3.54g의 나트륨 염(49%)
IR 스펙트럼 : 1770, 1650, 1610, 1545, 1510cm-1.
NMR 스펙트럼 (DMSO+CD3OD)하기 ppm에서의 표시 : 1.55(6H), 2.10(3H), 4.05(1H), 5.45(q. 2H), 5.55(1H), 7.3(m, 5H), 7.6(q, 2H), 8.30(1H).
[실시예 188]
D-α-[3-(2-아세틸아미노-4-하이드록시-5-피리미딜)-우레이도]-벤질-페니실린-나트륨
2.0g(0.00125몰)의 5-아미노-4-하이드록시-2-아세틸아미노-피리미딘(JACS 1064. p. 5668에 기재된 방법으로 상응하는 질소화합물을 촉매적 수소첨화 반응으로 처리하여 제조)을 100% 테트라하이드로푸란에 용해시킨다. 0℃에서 트리에틸아민 1.2g을 첨가하여 얻은 혼합물을 1.3g의 포스겐을 녹인 테트라하이드로푸란 용액에 적가한다.
상기 혼합물을 0℃에서 30분간 교반시킨다. 과량의 포스겐을 질소와 함께 제거한 다음 상기 혼합물을 50ml 부피로 종축시킨다. 상기 혼합물을 여과하여 트리에틸아민을 제거한다. 2.5g의 엠피실린트리하이드레이트(mmol)을 50ml의 80% 수성 테트라하이드로 푸란에 현탁시킨다. 상기 엠피실린의 pH가 8로 될때까지 트리에틸아민을 냉각해가며서 교반 용해시킨다.
상기 용액에 상기에서 제조한 혼합물을 적가해주며 이때 혼합물의 pH는 트리에틸아민의 첨가로 약 7.5로 조절된다. pH 값을 유지하기 위하여 염기를 더 이상 첨가하지 않아도 될때까지 계속 교반시킨다. 상기 혼합물에 물 50ml를 첨가하여 pH 7.0으로 만든 다음 테트라하이드로푸란을 회전식 증발기에서 제거한다. 잔류 수성용액에 아세테이트 에스테르를 첨가하여 pH 7로 다시 조절한 다음 약 200ml의 아세테이트 에스테르에 냉각해가며서 교반, 분배시키고 2N 염산을 첨가하여 pH 2.0으로 만든다. 유기층을 분리하고 용해되지 않은 생성물을 여과, 제거한 다음 수성층을 아세트에스테르로 다시 추출해낸다. 아세트성 에스테르 추출물을 합하여 포화나트륨 용액으로 세척한 다음 황산나트륨상에서 건조시킨다.
용매를 제거하여 얻을 무색의 잔사를 30ml의 100% 메탄올에 용해시킨 다음 100% 에테르를 첨가하여 희석시킨다. 나트륨 2-에틸헥사노에이트를 녹인 에테르 용액을 첨가하여 나트륨 염을 첨가시킨다.
수율 : 1.2g(34%)
Rf : 0.57
IR 스펙트럼 : 1770, 1660, 1610, 1525cm-1.
NMR 스펙트럼 (D2O)하기 ppm에서의 표시 : 1.4(3H), 1.5(3H), 2.3(3H), 4.2(1H), 5.3-5.6(3H), 7.5(5H), 8.2(1H).
[실시예 189]
D-α-[3-(2-아세틸아미노-4-하이드록시-5-피리미딜)-우레이도]-p-하이드록시벤질-페니실린-나트륨
3.36g(0.02몰)의 2-아세틸아미노-5-아미노-4-하이드록시-피리미딘을 10㎖의 헥사-메틸디실라잔과 함께 80℃로 1시간 가열시킨다. 과량의 실질화제를 제거하여 얻은 고체생성물을 2.0g의 트리에메아민과 함께 20㎖의 100% 테트라하이드로푸란에 얼음으로 냉각해가면서 용해시킨 다음 2.1g의 포스겐을 녹인 30㎖의 100% 테트라하이드로푸란 용액에 적가시킨다. 생성되는 트리에틸아민 하이드로클로라이드를 질소대기하에서 제거시킨다.
상기 용액을 8.4g의 암옥시실린 트리하이드레이트(0.02몰)를 녹인 트리에틸아민을 함유하는 80% 테트라-하이드로푸란을 첨가하여 pH 값을 7.5로 유지시킨다. 상기 실시예의 방법으로 생성물을 제조한다.
수율 : 7.7g(48%)의 나트륨염
Rf : 0.54
IR 스펙트럼 : 1760,1650,1600,1510cm-1
MMR 스펙트럼 (D2O) 하기 ppm에서의 표시 : 1.45(3H), 1.55(3H), 2.3(3H), 4.25(1H), 5.3(1H), 5.5(2H), 7.2(4H), 8.3(1H).
[실시예 190]
D-α-[3-(4-하이드록시-2-프로피오닐아미노-5-피리미딜)-우레이도]-벤질페니실린-나트륨
2.4g(0.006몰)의 앰피실린 트리하이드레이트 및 5-아미노-4-하이드록시-2-프로피오닐-아미노-피리미딘 1.1g(0.006몰), 포스겐 600mg 및 트리에틸아민 600mg을 테트라하이드로푸란에서 반응시킨 반응 생성물을 사용한다. 수율 : 2.55g(75%)
Rf : 0.66
IR 스펙트럼 : 1770,1660,1610,1520cm-1
MMR 스펙트럼 (CD3OD)) 하기 ppm에서의 표시 : 1.2-1.5(t.3H), 1.5(3H), 1.6(3H), 2.5(q.2H), 4.2(1H), 5.6(m,3H), 7.5(5H), 8.4(1H).
[실시예 191]
D-α-[3-(4-하이드록시-2-프로피오닐아미노-5-피리미딜)-우레이도]-p-하이드록시-벤질페니실린-나트륨
2.52g(0.006몰)의 암옥시실린 트리하이드레이트 물 50㎖의 80% 테트라하이드로푸란에 현탁시킨다. 충분량의 트리에틸아민을 냉각해가며서 상기 용액에 첨가한 다음 교반시켜 암옥시실린의 pH를 8.5로 조절한다.
테트라하이드로푸란에서 1.15g의 5-아미노-4-하이드록시-2-프로피오닐-아미노-피리미딘(0.006몰)을 포스겐 0.6g 및 트릴에틸아민 0.6g과 얼음냉강하여서 반응시킨다. 상기 혼합물을 40㎖ 부피로 농축시키고 얼음으로 냉각해가며서 상기 용액에 적가한다. 트리에틸아민을 첨가하여 pH7.5로 유지시킨다. pH갑이 일정해질 때까지 계속 교반시킨다. 실시예 188의 방법으로 생성물을 제조한다. 수율 : 1.7g(46%)
Rf : 0.67
IR 스펙트럼 : 1765,1650,1610,1510cm-1
MMR 스펙트럼(D3O) 하기 ppm에서의 표시 : 1.1-1.3(t.3H), 1.4(3H), 1.5 (1H), 2.5(2H), 4.2(1H), 5.(1H), 5.5(2H),7.1(4H), 8.2(1H).
[실시예 192]
C-α-[3-(4-하이드록시-2-이소부틸아미노-5-피리미딜)-우레이도]-벤질페니실린-나트륨
2.4g의 앰피실린 트리하이드레이트 및 5-아미노-4-하이드록시-2-이소부틸아미노-피리미딘 1.17g과 포스겐의 반응생성물을 사용한다. 수율 : 58%
Rf : 0.77
IR 스펙트럼 : 1765,1660,1600,1525cm-1
MMR 스펙트럼 (D2O) 하기의 ppm에서의 표시 : 1.2(m.6H), 1.4(3H), 1.5(3H), 2.7(m.1H), 4.2(S,1H), 5.5(3H), 7.5(5H), 8.2(1H).
[실시예 193]
D-α-[3-(4-하이드록시-2-이소부틸아미노-5-피리미딜)-우레이도]-p-하이드록시-벤질페니실린-나트륨
실시예 189의 방법으로 2.1g의 암옥시실린 트리하이드레이트(0.005몰) 및 5-아미노-4-하이드록시-2-이소부티릴아미노-피리미딘 98(0.005몰), 포스겐 500mg 및 트리에틸아민 0.67㎖의 반응생성물을 사용하여 상기 페니실린을 제조한다. 수율 : 2.05g의 나트륨 염(66%)
IR 스펙트럼 : 1770, 1610, 1520㎝-1
[실시예 194]
D-α-3-(4-하이드록시-2-발레로일아미노-5-피리미딜)-우레이도]-p-하이드록시-벤질페니실린-나트륨
실시예 188의 방법으로 4.2g(0.01몰)의 암옥시실린 트리하이드레이트 및 5-아미노-4-하이드록시-2-발레로일아미노-피리미딘 2.1g(0.01몰), 포스겐 1.0g 및 트리에틸아민 1.37㎖의 반응생성물을 사용하여 상기 페니실린을 제조한다. 수율 : 3.46g의 나트륨 염(58%)
IR 스펙트럼 : 1770, 1660, 1615, 1525㎝-1
NMR 스펙트럼 (DNSO+CD3OD) 하기 ppm에서의 표시 : 1.1(3H), 1.55(6H), 2.1 (4H), 2.5(2H), 4.05(1H), 5.35(2H), 5.45(1H), 6.85(2H), 7.4(2H), 8.4(1H).
[실시예 195]
D-α-3-(2-사이클로프로피오닐아미노-4-하이드록시-5-피리미딜)-우레이도]-p-하이드록시-벤질페니실린-나트륨
실시예 188의 방법으로 2.1g(0.005몰)의 암옥시실린 트리하이드레이트 및 5-아미노-2-사이클로프로피오닐아미노-4-하이드록시-피리미딘 970㎎(0.005몰), 포스겐 500㎎ 및 트리에틸아민 0.76㎖의 반응생성물을 사용하여 상기 페니실린을 제조한다. 수율 : 2.13g의 나트륨 염(68.5%)
IR 스펙트럼 : 1770, 1665, 1610, 1540㎝-1
NMR 스펙트럼 (DNSO+CD3OD) 하기 ppm에서의 표시 : 0.9(4H), 1.55(6H), 2.1 (1H), 4.05(1H), 5.45(2H), 6.9(2H), 7.4(2H), 8.5(1H).
[실시예 196]
D-α-3-(2-사이클로프로피오닐아미노-4-하이드록시-5-피리미딜)-우레이도]-벤질페니실린-나트륨
실시예 188의 방법으로 3.71g(0.01몰)의 엠피실린 트리하이드레이트 및 실시예 182의 아민 1.94g(0.01몰), 포스겐 1.0g 및 트리에틸아민 1.37㎖의 반응생성물을 사용하여 상기 페니실린을 제조한다.
수율 : 3.55g의 나트륨 염(60%)
IR 스펙트럼 : 1770, 1665, 1605, 1525㎝-1
NMR 스펙트럼 (DNSO+CD3OD) 하기 ppm에서의 표시 : 0.9(4H), 1.55(6H), 2.05(1H), 4.0(1H), 5.45(3H), 7.45(5H), 8.45(1H).
[실시예 197]
D-α-3-(2-사이클로프로피오닐아미노-4-하이드록시-5-피리미딜)-우레이도]-p-하이드록시-벤질페니실린-나트륨
실시예 188의 방법으로 420㎎(0.001몰)의 암옥시실린 트리하이드레이트 및 5-아미노-2-사이클로프로피오닐아미노-4-하이드록시-피리미딘 240㎎(0.001몰), 포스겐 100 및 트리에틸아민 0.14㎖의 반응생성물을 사용하여 상기 페니실린을 제조한다. 수율 : 290㎎의 나트륨 염(44.5%)
IR 스펙트럼 : 1770, 1665, 1610, 1535㎝-1
NMR 스펙트럼 (DNSO+CD3OD) 하기 ppm에서의 표시 : 0.8-1.3(10H), 2.3(1H), 4.05(1H), 5.40(3H), 6.8(2H), 7.35(2H), 8.40(1H).
[실시예 198]
D-α-3-(2-포르밀아미노-4-하이드록시-5-피리미딜)-우레이도]-p-하이드록시-벤질페니실린-나트륨
실시예 189의 방법으로 2.35g(0.0056몰)의 암옥시실린 트리하이드레이트 및 5-아미노-2-포름밀아미노-4-하이드록시-피리미딘 860㎎(0.0056몰), 포스겐 560㎎ 및 트리에틸아민 0.77㎖의 반응생성물을 사용하여 상기 페니실린을 제조한다. 수율 : 1.88g의 나트륨 염(33%)
IR 스펙트럼 : 1770, 1660, 1640, 1610, 1525㎝-1
NMR 스펙트럼 (DNSO+CD3OD) 하기 ppm에서의 표시 : 1.55(6H), 4.1(1H), 5.35(2H), 5.45(1H), 6.85(2H), 7.45(2H), 8.20(1H), 8.45(1H).
[실시예 199]
D-α-3-(2-포르밀아미노-4-하이드록시-5-피리미딜)-우레이도]-벤질페니실린-나트륨
실시예 198의 방법으로 1.0g(0.0027몰)의 엠피실린 트리하이드레이트 및 실시예 198의 아민 415㎎(0.0027몰), 포스겐 270㎎ 및 트리에틸아민 0.37㎖의 반응생성물을 사용하여 상기 페니실린을 제조한다.
수율 : 3.55㎎의 나트륨 염(33%)
IR 스펙트럼 : 1770, 1660, 1635, 1520㎝-1
NMR 스펙트럼 (DNSO+CD3OD) 하기 ppm에서의 표시 : 1.55(6H), 4.0(1H), 5.35(2H), 5.45(1H), 7.45(5H), 8.15(1H), 8.45(1H).
[실시예 200]
D-α-3-(2-벤조일아미노-4-하이드록시-5-피리미딜)-우레이도]-p-하이드록시-벤질페니실린-나트륨
실시예 199의 방법으로 201g(0.005몰)의 암옥시실린 트리하이드레이트 및 5-아미노-벤조일아미노-4-하이드록시-피리미딘 1.1g(0.005몰), 포스겐 500㎎ 및 트리에틸아민 0.67㎖의 반응생성물을 사용하여 상기 페니실린을 제조한다. 수율 : 2.0g의 나트륨 염(63%)
IR 스펙트럼 : 1770, 1660, 1605, 1550㎝-1
NMR 스펙트럼 (DNSO+CD3OD) 하기 ppm에서의 표시 : 1.55(6H), 4.05(1H), 5.45(q, 2H), 5.50(1H), 6.8(2H), 7.6(3H), 8.1(2H), 8.5(1H).
[실시예 201]
D-α-[3-(4-하이드록시-2-트리플루오로아세틸아미노-5-피리미딜)-우레이도]-벤질페니실린-나트륨
실시예 188의 방법으로 1.25g(0.00295몰)의 앰피실린 트리하이드레이트 및 5-아미노-4-하이드록시-2-트리플루오로아세틸아미노-피리미딘 660㎎(0.003몰), 포스겐 230㎎ 및 트리에틸아민 0.4㎖의 반응생성물을 사용하여 상기 페니실린을 제조한다. 수율 : 340㎎(36.5%)
NMR 스펙트럼 (D2O) 하기 ppm에서의 표시 : 1.4(3H), 1.5(3H), 4.2(1H), 5.3 -5.6(dd, 2H), 5.3(1H), 7.5(5H), 8.4(1H).
[실시예 202]
D-α-[3-(4-하이드록시-2-트리플루오로아세틸아미노-5-우레이도]-p-하이드록시-벤질-페니실린 나트륨
실시예 188의 방법으로 2.1g(0.005몰)의 암옥시실린 트리하이드레이트 및 실시예 201의 야민 1.11g(0.005몰), 포스겐 500㎎ 및 트리에틸아민 0.67㎖의 반응생성물을 사용하여 상기 페니실린을 제조한다.
수율 : 1.24g의 나트륨 염(39%)
IR 스펙트럼 : 1776, 1665, 1610, 1535㎝-1
NMR 스펙트럼 (DMSO+CD3OD) 하기 ppm에서의 표시 : 1.55(6H), 4.05(1H), 5.45(2H), 5.50(1H), 6.8(2H), 7.4(2H), 8.45(1H).
[실시예 203]
D-α-[3-(4-하이드록시-2-펜타플루오로프로피오닐아미노-피리미딜)-우레이도]-p-하이드록시-벤질페니실린-나트륨
실시예 188의 방법으로 1.0g(0.00237몰)의 암옥시실린 트리하이드레이트 및 5-아미노-4-하이드록시-2-펜타플루오로프로피오닐-피리미딘 650㎎(0.0024몰), 포스겐 140㎎ 및 트리에틸아민 0.33㎖의 반응생성물을 사용하여 상기 페니실린을 제조한다. 수율 : 655㎎의 나트륨염(40.5%)
IR 스펙트럼 : 1770, 1660, 1610, 1525㎝-1
NMR 스펙트럼 (DMSO+CD3OD) 하기 ppm에서의 표시 : 1.55(6H), 4.05(1H), 5.35(2H), 5.40(2H), 6.85(2H), 7.45(2H), 8.45(1H).
[실시예 204]
D-α-[3-(4-하이드록시-2-페르플루오로부티릴-5-피리미딜)-우레이도]-p-하이드록시-벤질페니실린 나트륨
실시예 188의 방법으로 2.1g의 암옥시실린 트리하이드레이트(0.005몰) 및 5-아미노-2-헵타플루오로프로피오닐-4-하이드록시-피리미딜 1.61g(0.005몰), 포스겐 500㎎ 및 트리에틸아민 0.67㎖의 반응생성물을 사용하여 상기 페니실린을 제조한다. 수율 : 1.48g의 나트륨염(37%)
IR 스펙트럼 : 1770, 1665, 1600, 1525㎝-1
NMR 스펙트럼 (DMSO+CD3OD) 하기 ppm에서의 표시 : 1.55(6H), 4.0(1H), 5.35 (1H), 5.40(2H), 6.5(2H), 7.45(2H), 8.50(1H).
[실시예 205]
D-α-[3-(2-에톡시카보닐아미노-4-하이드록시-5-피리미딜)-우레이도]-p-하이드록시-벤질페니실린 나트륨
실시예 188의 방법으로 800㎎(0.0019몰)의 암옥시실린 트리하이드레이트 및 5-아미노-4-하이드록시-2-에톡시-카보닐아미노-4-하이드록시-피리미딘 380(0.0019몰), 포스겐 200㎎ 및 트리에틸아민 0.32㎖의 반응생성물을 사용하여 상기 페니실린을 제조한다. 수율 : 800㎖의 나트륨염(74%)
IR 스펙트럼 : 1770, 1690, 1660, 1550㎝-1
NMR 스펙트럼 (DMSO+CD3OD) 하기 ppm에서의 표시 : 1.3(3H), 1.55(6H), 4.05 (1H), 4.2(2H), 5.45(3H), 6.85(2H), 7.35(2H), 8.40(1H).
[실시예 206]
D-α-[3-(2-{3'-디메틸-우레이도}-4-하이드록시-벤질페니실린 나트륨
실시예 189의 방법으로 940㎎(0.002몰)의 암옥시실린 트리하이드레이트 및 5-아미노-2-(3'-디메틸-우레이도)-4-하이드록시-피리미딘 395㎎(0.002몰), 포스겐 200㎎ 및 트리에틸아민 0.33㎖의 반응생성물을 사용하여 상기 페니실린을 제조한다. 수율 : 550㎎의 나트륨염(45%)
IR 스펙트럼 : 1770, 1670, 1610, 1525㎝-1
NMR 스펙트럼 (DMSO+CD3OD) 하기 ppm에서의 표시 : 1.55(6H), 2.75(6H), 4.1 (1H), 5.(45(3H), 6.85(2H), 7.35(2H), 8.40(1H).
[실시예 207]
D-α-[3-4-하이드록시-2-{3'-메틸-우레이도}-5-피리미딜)-우레이도]-p-하이드록시-벤질페니실린 나트륨
실시예 189의 방법으로 2.1g(0.005몰)의 암옥시실린 트리하이드레이트 및 5-아미노-4-하이드록시-2-(3'-디메틸-우레이도)-피리미딘 900㎎(0.005몰), 포스겐 500㎎ 및 트리에틸아민 0.67㎖의 반응생성물을 사용하여 상기 페니실린을 제조한다. 수율 : 1.26g의 나트륨염(41%)
IR 스펙트럼 : 1770, 1660, 1610, 1540㎝-1
NMR 스펙트럼 (DMSO+CD3OD) 하기 ppm에서의 표시 : 1.55(6H), 5.4(2H), 5.45(1H), 6.85(2H), 7.35(2H), 8.45(1H).
[실시예 208]
D-α-[3-(4-하이드록시-2-우레이도-5-피미리딜)-우레이도]-P-하이드록시-벤질페니실린 나트륨
실시예 189의 방법으로 2.1g(0.005몰)의 암옥시실린 트리하이드레이트 및 5-아미노-4-하이드록시-2-우레이도-피리미딘 850㎎(0.005몰), 포스겐 500㎎ 및 트리에틸아민 0.67㎖의 반응생성물을 사용하여 상기 페니실린을 제조한다. 수율 : 650㎎의 나트륨염(23%)
IR 스펙트럼 : 1770, 1665, 1615, 1530㎝-1
NMR 스펙트럼 (DMSO+CD3OD) 하기 ppm에서의 표시 : 1.55(6H), 4.0(1H), 5.35 (1H), 5.45(2H), 6.85(2H), 7.45(2H), 8.5(1H).
[실시예 209]
D-α-[3-(2-{3'-사이클로프로필-우레이도}-4-하이드록시-5-피리미딜)-우레이도]-P-하이드록시-벤질페니실린 나트륨
실시예 188의 방법으로 420㎎(0.00몰)의 암옥시실린 트리하이드레이트 및 5-아미노-2-(3'-사이클로프로필-우레이도)-4-하이드록시-피리미딘 200㎎(0.005몰), 포스겐 500㎎ 및 트리에틸아민 0.67㎖의 반응 생성물을 사용하여 상기 페니실린을 제조한다. 수율 : 1.62g의 나트륨염(52%)
IR 스펙트럼 : 1770, 1660, 1610, 1520㎝-1
NMR 스펙트럼 (DMSO+CD3OD) 하기 ppm에서의 표시 : 1.1(4H), 1.55(6H), 2.3 (1H), 4.05(1H), 5.45(3H), 6.85(2H), 2.40(2H), 8.45(1H).
[실시예 210]
D-α-[3-(4-하이드록시-2-(3'-페닐)-우레이도]-P-하이드록시-벤질페니실린 나트륨
실시예 188의 방법으로 4.2g(0.01몰)의 암옥시실린 트리하이드레이트 및 5-4-아미노하이드록시-2-(3'-페닐)-우레이도-피리미딘 1.17g(0.01몰), 포스겐 1.0g 및 반응 트리에틸아민 1.37㎖의 반응생성물을 사용하여 상기 페니실린을 제조한다. 수율 : 4.23g의 나트륨염(64.5%)
IR 스펙트럼 : 1770, 1670, 1615, 1545, 1510㎝-1
NMR 스펙트럼 (DMSO+CD3OD) 하기 ppm에서의 표시 : 1.55(6H), 4.0(1H), 5.45(3H), 6.9(2H), 7.5(7H), 8.40(1H).
[실시예 211]
D-α-[3-(4-하이드록시-2-{피롤리노-카보닐아미노}-우레이도-P-하이드록시-벤질-페니실린 나트륨
실시예 188의 방법으로 840㎎(0.002몰)의 암옥시실린 트리하이드레이트 및 5-아미노-4-하이드록시-2-(피롤리디노-카보닐-아미노-피리미딘 450㎎(0.002몰), 포스겐 200㎎ 및 트리에틸아민 0.27㎖의 반응생성물을 사용하여 상기 페니실린을 제조한다. 수율 : 625㎎의 나트륨염(48%)
IR 스펙트럼 : 1770, 1660, 1620, 1530㎝-1
NMR 스펙트럼 (DMSO+CD3OD) 하기 ppm에서의 표시 : 1.55(6H), 2.0(4H), 3.(4H(, 4.05(1H), 5.35(1H), 5.40(2H), 6.85(2H), 7.40(2H), 8.35(1H).
상기 방법으로 하기 화합물을 제조한다.
D-α-[3-(2-포르밀아미노-(4-하이드록시-5-피리미딜-우레이도]-m-클로로-p-하이드록시-벤질페니실린
D-α-[3-(2-포르밀아미노-4-하이드록시-5-피리미딜-우레이도]-사이클로헥사-1,4-디엔-1-일-메틸페니실린-나트륨
D-α-[3-(2-포르밀아미노-4-하이드록시-5-피리미딜-우레이도]-2-티에닐-메틸페니실린-나트륨
D-α-[3-(2-포르밀아미노-4-하이드록시-5-피리미딜-우레이도]-m,p-디하이드록시-벤질페니실린 나트륨
D-α-[3-(2-아세틸아미노-4-하이드록시-5-피리미딜)-우레이도]-사이클로헥사-1,4-디엔-1일-메틸페니실린 나트륨
D-α-[3-(2-아세틸아미노-4-하이드록시-5-피리미딜)-우레이도]-2-티에닐-메틸페니실린-나트륨
D-α-[3-(2-아세틸아미노-4-하이드록시-5-피리미딜-우레이도]-m,p-디하이드록시벤질페니실린 나트륨
D-α-[3-(2-아세틸아미노-4-하이드록시-5-피리미딜)-우레이도]-m-클로로-p-하이드록시-벤질페니실린 나트륨
D-α-[3-(4-하이드록시-2-프로피오닐아미노-5-피리미딜)-우레이도]-사이클로헥사-1,4-디엔-1-일-메틸페니실린 나트륨
D-α-[3-(4-하이드록시-2-프로피오닐아미노-5-피리미딜)-우레이도]-2-티에닐-메틸페니실린-나트륨.
D-α-[3-(2-부티릴아미노-4-하이드록시-5-피리미딜-우레이도]-p-하이드록시벤질페니실린 나트륨
D-α-[3-(2-크로노일아미노-4-하이드록시-5-피리미딜)-우레이도]-벤질페니실린 나트륨
D-α-[3-(2-크로노일아미노-4-하이드록시-5-피리미딜-우레이도]-P'-하이드록시벤질페니실린 나트륨.
D-α-[3-(4-하이드록시-2-트리플루오로아세틸아미노-5-피리미딜)-우레이도]-사이클로헥사-1,4-디엔-1-일-메틸페니실린 나트륨
D-α-[3-(4-하이드록시-2-트리플루오로프로피오닐아미노-5-피리미딜)-우레이도]-m,p-디하이드록시-벤질-페니실린 나트륨
D-α-[3-(4-하이드록시-2-펜타플루오로프로피오닐아미노-5-피리미딜)-우레이도]-사이클로헥사-1,4-디엔-1-일-메틸페니실린 나트륨
D-α-[3-(2-에톡시카보닐아미노-4-하이드록시-5-피리미딜)-우레이도]-벤질페니실린 나트륨
D-α-[3-(2-{3'-디메틸-우레이도]-4-하이드록시-5-피리미딜)-우레이도]-벤질페니실린 나트륨
D-α-[3-(4-하이드록시-2-{3'-메틸-우레이도}-5-피리미딜)-우레이도]-벤질페니실린 나트륨
D-α-[3-(4-하이드록-2-우레이도-5-피리미딜)-우레이도]-벤질페니실린 나트륨
D-α-[3-(2-{3'-사이클로프로필-우레이도}-4-하이드록시-5-피리미딜)-우레이도]-벤질페니실린 나트륨
D-α-[3-(4-하이드록시-2-{3'-페닐-우레이도}-5-피리미딜)-우레이도]-벤질페니실린 나트륨
D-α-[3-(2-{3'-부틸우레이도-4-하이드록시-5-피리미딜)-우레이도-p-하이드록시-벤질페니실린 나트륨
D-α-[3-(2-{3'-디부틸-우레이도}-4-하이드록시-5-피리미딜)-우레이도]-p-하이드록시-벤질페니실린 나트륨
D-α-[3-(2-{3'-사이클로헥실-우레이도}-4-하이드록시-5-피리미딜)-우레이도 ]-p-하이드록시-벤질페니실린 나트륨
D-α-[3-(4-하이드록시-2-{3'-p-클로로페닐-우레이도}-5-피리미딜)-우레이도 ]-p-하이드록시-벤질페니실린 나트륨
[실시예 212]
D-α-[3-(4-하이드록시-2-메틸설포닐아미노-5-피리미딜)-우레이도]-p-하이드록시-벤질페니실린 나트륨
실시예 189의 방법으로 420㎎(0.001몰)의 암옥시실린트리하이드레이트 및 5-아미노-4-하이드록시-2-메틸설포닐-아미노-피리미딘 255㎎, 포스겐 100㎎ 및 트리에틸아민 0.14㎖의 반응생성물을 사용하여 상기 페니실린을 제조한다. 수율 : 245㎎의 나트륨염(40%)
IR 스펙트럼 : 1770, 1660, 1615, 1525㎝-1
NMR 스펙트럼 (DMSO+CD3OD) 하기 ppm에서의 표시 : 1.55(6H), 2.9(3H), 4.05 (1H), 5.45(1H), 6.85(2H), 7.35(2H), 8.45(1H).
[실시예 213]
D-α-[3-(4-하이드록시-2-메틸설포닐아미노-5-피리미딜)-우레이도]-벤질페니실린 나트륨
실시예 189의 방법으로 615㎎의 앰프실린 나트륨(0.002몰) 및 5-아미노-4-하이드록시-2-메틸설포닐아미노-피리미딘 410㎎(0.002몰), 포스겐 200㎎ 및 트리에틸아민 0.27㎖의 반응생성물을 사용하여 상기 페니실린을 제조한다. 수율 : 450㎎의 나트륨염(43%)
IR 스펙트럼 : 1770, 1650, 1600, 1520㎝-1
NMR 스펙트럼 (DMSO+CD3OD) 하기 ppm에서의 표시 : 1.55(6H), 2.85(3H), 4.0 (1H), 5.45(3H), 7.5(5H), 8.40(1H).
[실시예 214]
D-α-[3-(2-에틸설포닐아미노-4-하이드록시-5-피리미딜)-우레이도]-p-하이드록시-벤질페니실린 나트륨
실시예 189의 방법으로 2.1g(0.005몰)의 암옥시실린트리하이드레이트 및 5-아미노-2-에틸-설포닐아미노-4-하이드록시-피리미딘 1.14g(0.005몰), 포스겐 50㎎ 및 트리에틸아민 0.67㎖의 반응생성물을 사용하여 상기 페니실린을 제조한다. 수율 : 1.5g의 나트륨염(42%)
IR 스펙트럼 : 1770, 1650, 1610, 1530㎝-1
NMR 스펙트럼 (DMSO+CD3OD) 하기 ppm에서의 표시 : 1.4(3H), 1.55(6H), 3.3 (2H), 4.05(1H), 5.40(3H), 6.8(2H), 7.3(2H), 8.45(1H).
[실시예 215]
D-α-[3-(4-하이드록시-2-톨루엔설포닐아미노-5-피리미딜)-우레이도]-p-하이드록시-벤질페니실린 나트륨
실시예 188의 방법으로 840㎎(0.002몰)의 암옥시실린트리하이드레이트 및 5-아미노-4-하이드록시-2-톨루엔설포닐아미노-피리미딘 580㎎(0.002몰), 포스겐 200㎎ 및 트리에틸아민 0.27㎖의 반응생성물을 사용하여 상기 페니실린을 제조한다. 수율 : 820㎎의 나트륨염(59%)
IR 스펙트럼 : 1770, 1650, 1600, 1550㎝-1
NMR 스펙트럼 (DMSO+CD3OD) 하기 ppm에서의 표시 : 1.55(6H), 2.25(3H), 4.05(1H), 5.45(3H), 6.8(2H), 7.0(4H), 8.1(2H), 8.45(1H).
상기 방법으로 하기 화합물을 제조한다.
D-α-[3-(4-하이드록시-2-톨루엔설포닐아미노-5-피리미딜)-우레이도]-벤질페니실린 나트륨
[실시예 Ⅰ]
D-α-[3-(2-사이클로프로필-4-하이드록시-5-피리미딜)-우레이도]-p-하이드록시벤질페니실린 나트륨을 함유하는 정제
2㎏의 활성성분, 5㎏의 락토오즈, 1.8㎏의 토마토전분, 0.1㎏의 마그네슘 스테아레이트 및 0.1㎏의 탈크를 함유하는 혼합물을 200㎎의 활성성분을 함유하는 각 정제로 압축시킨다.
[실시예 Ⅱ]
D-α-[3-(2-사이클로프로필-4-하이드록시-5-피리미딜)-우레이도]-p-하이드록시벤질-페니실린-나트륨을 함유하는 코팅정제
실시예 Ⅰ의 방법으로 제조된 정제를 설탕, 감자전분, 탈크 및 트라가란트로 코팅해준다.
[실시예 Ⅲ]
D-α-[3-(2-사이클로프로필-4-하이드록시-5-피리미딜)-우레이도]-p-하이드록시 벤질 페니실린-나트륨을 함유하는 캡슐
공지된 방법으로 5㎏의 활성성분을 경질의 젤라틴캡슐에 채워넣어 각 캡슐당 500㎎의 활성성분을 함유토록 제조한다.
[실시예 Ⅳ]
D-α-[3-(2-사이클로프로필-4-하이드록시-5-피리미딜)-우레이도]-p-하이드록시벤질페니실린-나트륨을 함유하는 드라이 앰플
무균상태하에서 25㎏의 활성성분을 2008㎖의 증류수에 용해시켜 주사용으로 제조한다. 상기 용액을 밀리포어 여과기(Millipore filter, 포어사이즈 0.22㎛, 미합중국, 배드포드시 밀리포어 회사제품)로 여과시킨다.
상기 용액을 1000개의 유리튜브(용량 10㎖)에 들어 있는 각각의 2.0㎖ 부분표본에 쏟아 넣은 다음 친액 성화시킨다. 상기 유리튜브를 인도산-고무마게 및 알루미늄 캡으로 막는다. 250㎎의 활성성분 및 주사용인 생리염 용액의 부분표본 2.0㎖를 함유하는 각 튜브(No.A) 내용물을 앰플에 채운 다음 상기 앰플을 막는다. 상기 앰플(No.B)을 상기 형태로 유지시킨다. 앰플(No.B)의 생리염 용액을 유리튜브 (No.A)에 쏟아 넣고 정맥내 투여용인 주사조제물을 제조한다. 주사용 증류수 20㎖ 부분표본을 상기 유리 튜브(No.A)에 붓고 상기 용액을 5% 글루코즈 용액에 용해시킨다(25㎖). 상기 방법으로 연속 주입용액을 제조한다. 상기 방법으로 구조식 D의 활성성분 또는 그의 생리학적으로 허용되는 염을 하나 또는 그 이상 함유하는 정제, 코팅정제, 캡슐 및 앰플을 제조한다.

Claims (1)

  1. 다음 일반식(Ⅲ)의 화합물 -20°내지 50℃의 용매에서 다음 일반식(Ⅳ)의 피리미딘 화합물과 반응시키거나 또는 다음 일반식(Ⅴ)의 우레이도 카복실산을 다음 일반식(Ⅵ)의 6-아미노페니실란산, 그의 유기 또는 무기염 유도체와 반응시킨 다음 가수분해시키거나 또는 촉매제 사용의 수소첨화 반응으로 처리함을 특징으로 하는 다음 일반식(Ⅰ)의 신규페니실린 유도체 및 그의 호변이성체와 염의 제조방법.
    Figure kpo00066
    Figure kpo00067
    상기 일반식에서,
    A는 페닐, 4-하이드록시페닐, 2-또는 3-티에틸, 사이클로 헥실, 사이클로헥센-1-일 또는 사이클로헥사 1,4-디엔-1-일기 및 3,4-위치가 클로로원자, 하이드록시 또는 메톡시로 서로 같거나 다르게 치환된 메틸기를 나타내고,
    R은 수소원자; 하나 또는 2개의 이중결합 또는 3중결합을 갖는 1내지 8개의 탄소워자로 된 지방족 측쇄 또는 비측쇄 탄화수소기 ; 하나 또는 2개의 메틸기 또는 에틸기 또는 페닐기로 임의 치환된 사이클로프로필기, 하나 또는 2개의 이중결합을 갖는 4내지 8개의 탄소원자로 된 사이클로알킬기, 다음 일반식의 기.
    Figure kpo00068
    상기 일반식에서 n은 0 또는 1, R1,R2 및 R3는 서로 같거나 다르며 수소, 할로겐원자, 유리 아미노기, 1 내지 4개의 탄소원자로 된 알킬아미노 또는 디알킬아미노기, 하이록시기 1 내지 4개의 탄소원자로 된 알콕시기, 니트로기, 포르밀아미노기, 알킬부분이 1 내지 4개의 탄소원자로된 알킬카보닐기, 알킬부분이 1내지 4개의 탄소원자로 된 알킬카보닐옥시기, 알킬부분이 1 내지 4개의 탄소원자로 된 알킬카보닐옥시기, 알킬부분이 1 내지 4개의 탄소원자로 된 알콕시보닐기, 아미노카보닐기(1 내지 3개의 탄소원자로 된 하나 또는 2개의 알킬기로 치환될 수 있음), 시아노기, 알킬메르캅토기, 1 내지 4개의 탄소원자로 된 알킬설피닐 또는 알킬설포닐기, 아미노설포닐기, 알킬부분이 1 내지 4개의 탄소원자로 된 아미노설포닐 또는 디알킬아미노 설포닐기, 트리플루오로메틸설포닐기, 1 내지 4개의 탄소원자로 된 직쇄 또는 측쇄알킬기, 트리플루오로 페닐기 또는 페닐기를 나타내며 또는
    R은 β-페닐에틸기, γ-페닐프로필기 또는 β-페닐 이텔리덴기, 사이클로프로필메틸 또는 1-사이클로프로필 에틸기, 하이드록시기, 1 내지 8개의 탄소원자로된 알콕시 또는 알케닐옥시기, 3 내지 6개의 탄소원자로된 사이클로알콕시기, 페녹시 또는 벤질옥시기, 유리메르캅토기, 1 내지 8개의 탄소원자로 된 알킬메르캅토기, 3 내지 6개의 탄소원자로 된 사이클로알킬메르캅토기, 페닐메르캅토, 벤질메르캅토 및 p-클로로벤질메르캅토기, 1 내지 4개의 탄소원자로 된 알킬설피닐기, 다음 일반식의 기,
    Figure kpo00069
    (상기 식에서, R4 및 R5는 서로 같거나 다르며 수소원자, 하나 또는 2개의 이중결합 또는 3중결합을 갖는 1내지 8개의 탄소원자 된 지방족의 측쇄 또는 비측쇄 탄화수소기, 하나 또는 2개의 메틸기 또는 에틸기로 임의 치환되었으며 하나 이상의 2중결합을 갖거나 3내지 8개의 탄소원자로 된 알킬리고 치환된 사이클로알킬기를 나타내거나 또는 R4 및 R5는 함께 2 내지 7개의 탄소원자로 된 알킬렌쇄를 형성하여, 1내지 3개의 탄소원자로 된 알킬기 또는 벤질기로 임의치환도니 3 내지 8원의 헤테로환을 형성하며 이 경우 하나 또는 2개의 이중결합을 갖거나 페닐환으로 에닐레이트(Anellate)된다), 또는 다음 일반식의 기,
    Figure kpo00070
    (상기 식에서, R6는 수소원자, 포르밀, 아세틸, 에틸옥시 카보닐, 벤질옥시 카보닐, 메틸, 에틸, 페닐, 벤질기, 모르포릴노, 티오모르폴리노-s-옥사이드 또는 티오모르폴리노-s,s-디옥사이드기)
    또는 다음 일반식의 기
    Figure kpo00071
    (상기 식에서, R7은 수소원자,메틸 혹은 에틸기이고, n은 0,1 또는 2이며, R8,R9 및 R10은 서로 같거나 다르며, 수소, 할로겐, 유리 아미노기, 알릴부분이 1 내지 6개의 탄소원자로 된 알킬아미노 또는 디알킬아미노기, 피롤리딜, 피페리딜, 하이드록시 또는 1 내지 6개의 탄소원자로 된 알콕시기, 1 내지 3개의 탄소원자로 된 포르밀아미노 및 포르밀알킬아미노기, 알킬부분이 1내지 3개의 탄소원자로 구성되고 아실부부이 1 내지 3개의 탄소원자로도니 지방족 아실아미노 및 아실알킬 아미노기, 트리플루오로아세틸 아미노기, 아미노카보닐아미노기, 알킬부분이 1내지 6개의 탄소원자로 된 알킬아미노카보닐아미노 또는 디알킬아미노카보닐아미노기, 니트로, 알킬부분이 1내지 4개의 탄소원자로 된 알킬설포닐아미노 또는 알킬설포닐알킬아미노기, 알킬부분이 1 내지 3개의 탄소원자로 하이드록시설포닐알킬아미노기, 또는 하이드록시설포닐아미노, 1내지 6개의 탄소원자로 된 알킬 카보닐, 아미디노, 구아니디노, 포르밀, 벤조일기, 1내지 6개의 소원자로 된 알킬카보닐옥시, 알콕시카보닐 또는 알킬카보닐옥시기, 1내지 4개의 탄소원자로 된 포르밀옥시, 카복실, 아미노카보닐, 알킬 및 디알킬아미노카보닐, 아미노카복실, 알킬아미노카복실 및 디알킬아미노카복실기, 알킬부분이 1 내지 4개의 탄소원자로 된 알콕시 카보닐아미노 및 알콕시카보닐아미노기, 1내지 6개의 탄소원자로 된 시아노, 메르캅토, 알킬메르캅토, 트리플루오로 메틸메르캅토, 알킬설피닐 및 알킬설포닐기, 1내지 4개의 탄소원자로 된 트리플루오로 메틸설포닐, 아미노설포닐, 알킬및 디알킬 아미노설포닐기, 1내지 4개의 탄소원자로 된 하이드록실설포닐, 악콕시설포닐, 아미노설포닐옥시, 알킬 및 디알킬아미노 설포닐 옥시기; 이중결합을 가지며, 할로겐원자, 2 내지 6개의 탄소원자로 된 아지도, 디알킬메틸렌이미도 또는 디알칼아미노메틸렌아미도기로 치환될 수 있는 1내지 6개의 탄소원자 된 직쇄 또는 측쇄알킬기 또는 페닐기를 나타낸다)를 나타내며, 또한 R은 일반식
    Figure kpo00072
    의 기(상기 일반식에서 R11은 수소원자 1 내지 8개의 탄소원자로 된 알킬 또는 알케닐기, 3 내지 6개의 탄소원자로 된 사이클로 알킬기, 페닐 도는 벤질기, R12 및 R13이 서로 같거나 다르며 수소 또는 염소원자, 메톡시 또는 메틸기인 다음 일반식의 기
    Figure kpo00073
    그리고 n이 1 내지 4개의 수인 일반식 CnF2n+1의 기, 1 내지 4개의 탄소원자로 된 알콕시기, 벤질옥시기, 3 내지 6개의 탄소원자로 된 사이클로 알콕시기, 유리아미노기, 알킬부분이 1 내지 8개의 탄소원자로 된 알킬 또는 디알킬아미노기, 3 내지 6개의 탄소원자로된 사이클로알킬아미노기, 3 내지 6개의 탄소원자로 된 사이클로알킬렌아미노기, R12 및 R13이 상기 정의와 같거나 벤질아미노기인 다음 일반식의 기,
    Figure kpo00074
    를 나타낸다), 또한 R은 R14가 1 내지 6개의 탄소원자로 된 알킬기, 3 내지 6개의 탄소원자로 된 사이클로 알킬기, 하나 내지 3개의 메틸기로 임의 치환된 벤질기, 페닐기, 유리아미노기 및 알킬부분이 1내지 6개의 탄소원자로 된 알킬 또는 디알킬아미노기인 일반식 NHSO2R14기를 나타내고 B는 -NCO기 또는 -NHCOOH의 관능기를 나타낸다.
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