-
Neue Penicilline, ihre Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung
-
und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel Die Erfindung betrifft
neue Penicilline der allgemeinen Formel I
bzw. deren Tautomere der allgemeinen Formel I'
ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Basen,
Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und diese Verbindungen enthaltende
Arzneimittel.
-
In den -obigen allgemeinen Formeln I und I' bedeutet: A die Phenyl-,
4-llydroxyphenyl-, die 2-Thienyl-, die 3,4-Dihydroxyphenyl- oder die 3-Chlor-4-hydroxyphenylgruppe
-R eine Gruppe der allgemeinen Formel IIa
in der die Reste R1 und R2 gleich oder verschieden sind und folgende Bedeutung haben
können: die Methylmercaptogruppe, oder eine Gruppe der allgemeinen Formel
wobei jeder Rest R3 ein Wasserstoffatom oder einen -Alkylrest mit 1-3 Kohlenstoffatomen
bedeuten kann, oder wobei die Reste R3 zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom
den Pyrrolidino-, Piperidino-, Norpholino- oder Thiomorpholino-S-oxidring bilden
können; R kann aber auch eine Gruppe der allgemeinen Formel IIb
darstellen, in der Z für -O-, -S- oder =NR4 und R4 für ein Wasserstoffatom oder
eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen steht,die gegebenenfalls durch eine
Hydroxygruppe substituiert sein kann, R5 ein Wasserstoffatom, die Hydroxy-, Hydroxymethyl-
oder Methylgruppe bedeutet und n die Zahlen 2, 3 oder 4 darstellt.
-
Es versteht sich von selbst, daß die Gruppen der Formel IIa und IIb,
wenn einer oder beide Reste R1 und R2 über eine -NH-Gruppe gebunden sind oder wenn
R4 Wasserstoff bedeuten, auch in den folgenden tautomeren Formen der Formeln IIa'
bzw.
-
IIb' vorliegen können:
Besonders bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der allgemeinen
Formel I bzw. I', in der A die Phenyl- oder p-Ilydroxyphenylgruppe darstellt, und
R für folgende Reste steht:
wobei n=2 oder 3.bedeutet, Zein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Gruppe NR4
darstellt, R4 ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe und R5 ein Wasserstoffatom,
die Hydroxy- oder Hydroxymethylgruppe bedeuten.
-
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln I bzw. I' können bezüglich
des Chiralitätszentrums C in den beiden möglichen -R- und S-Konfigurationen, jedoch
auch als ein Gemisch dieser beiden Konfigurationen, vorliegen. Besonders bevorzugt
sind solche Verbindungen, für welche die D=R-Konfiguration zutrifft.
-
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln I bzw. I' zeigen ein breites
Wirkungsspektrum gegen grampositive und gramnegative Bakterien bei einer sehr guten
Verträglichkeit beim Menschen.
Die Verbindungen der allgemeinen
Formeln I bzw. I' lassen sich wie folgt herstellen: 1) Durch Umsetzung einer Verbindung
der allgemeinen Formel III,
in der A wie oben definiert ist, oder ihrer Salze oder leicht spaltbaren Ester mit
einem Pyrimidinderivat der allgemeinen Formel IV,
in der R wie oben definiert ist und B die Gruppe -NCO oder ein reaktives Derivat
der Gruppe -NiiCOOii bedeutet, wic z.B.
-
die Gruppen -NHCCl, -NHCOBr oder
wobei die Gruppe NHCOCl besonders bevorzugt ist. Es können auch Gemische-von solchen
Pyrimidinderivaten der allgemeinen Formel IV verwendet werden, in der B teils die
eine und teils die andere der vorstehend genannten Bedeutungen besitzt, z. B.
-
die Gruppen -NCO und
gleichzeitig nebeneinander.
-
Die Ausgangangsprodukte der allqemeinen Formel III können in Form
ihrer anorganischen oder organischen Salze, z.B. als Triäthylammoniumsalz oder Natriumsalz,
eingesetzt werden. Die Reaktion kann dann in beliebigen Mischungen von Wasser mit
solchen organischen Lösungsmitteln, die mit Wasser mischbar sind, wie Retonen, z.B.
Aceton,-cyclische äther, z.B.
-
Tetrahydrofuran oder Dioxan, Nitrilen, z.B. Acetonitril, Formamiden,
z.B. Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Alkoholen z.B. Isopropanol oder in
Hexametapol durchge-Führt werden r)abei heilt man den p11 der Reaktionsmischung
durch Zusatz von Basen oder Verwendung von Pufferlösungen in einem pH-Bereich von
eta 2,0 bis 9,0, vorzugsweise zwischen pES 6,5 und 8,0. Es ist aber auch möglich,
die Reaktion in wasserfreien organischen Lösungsmitteln, z.B.
-
halogenierten Kohlenwasserstoffen, wie Chloroform oder Methylenchlorid
unter Zusatz von Basen, vorzugsweise Triäthylamin, Diäthylamin oder N-Äthylpiperidin
durchzuführen.
-
Weiterhin läßt sich die Reaktion in einem Gemenge aus Wasser und einem
mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, wie Äther, z.B. Diäthyläther, halogenierten
Kohlenwasserstoffen, z.B. Chloroform -oder Methylenchlorid, Schwefelkohlenstoff,
Ketonen, z.B. Isobutylmethylketon, Estern, z.B. Essigsäuräthylester, aromatischen
Lösungsmitten, z.B. Benzol ausführen, wobei es zweckmäßig ist, kräftig zu rühren,
und den pH-Wert durch Basenzusatz oder Verwendung von Pufferlösungen in einem Bereich
von etwa pH 2,0 bis 9,0, vorzugsweise zwischen 6,5 und 8,0, zu halten. Man kann
die Reaktion aber auch in Wasser allein in Gegenwart einer organischen oder anorganischen
Base oder unter Zusatz von Pufferstoffen durchführen.
-
Verwendet man als Ausgangsprodukte für das erfindungsgemaße Verfahren
die Silylderivate der Verbindungen der allgemeinen Formel III (z.B. Mono- oder Di-trimethylsilylderivate)
und setzt sie mit Verbindungen der allgemeinen
Formel IV um, so
arbeitet man im allgemeinen zweckmäßigerweise in wasser- und hydroxyl-gruppenfreien
Lösungsmitteln, beispielsweise in halogenierten Kohlenwasserstoffen, z.B.
-
Methylenchlorid oder Chloroform, Benzol, Tetrahydrofuran, Aceton oder
Dimethylformamid usw. Der Zusatz von Basen ist hierbei nicht notwendig, kann jedoch
in einzelnen Fällen vorteilhaft sein, um die Ausbeute und Reinheit der Produkte
zu verbessern. Als gegebenenfalls zugesetzte Pasen werden zweckmäßigerweise tertiäre
aliphatische oder aromatische Amine, wie Pyridin oder Triäthylamin, oder durch sterische
Hinderung schweracylierbare sekundäre Amine, wie Dicyciohexylamin, benützt.
-
Statt der Silylester können auch alle anderen Carboxylderivate von
g -Aminobenzylpenicillinen, die auf dem Gebiet der Herstellung halbsynthetischer
Penicilline bekannt sind, verwendet werden. Typische Beispiele sind die Tritylester,
die p-Nitrobenzylester oder die Phenacylester. Im Anschluß an die Umsetzungen können
diese Derivate nach bekannten Methoden in die erfindungsgemäßen Penicilline umgewandelt
werden. Die Menge der verwendeten Basen ist y.13. durch die gewünschte Einhaltung
eines bestimmten plr-Wertes festgelegt.
-
Wo eine pH-Messung und Einstellung nicht erfolgt oder wegen des Fehlens
von ausreichenden Mengen Wasser im Verdünnungsmittel nicht möglich oder nicht sinnvoll
ist, werden im Falle der Verwendung der nichtsilylierten Verbindungen der allgemeinen
Formel II vorzugsweise 1,0 bis 2,0 Moläquivalente Basen eingesetzt. Im Falle der
Verwendung der silylierten Verbindungen verwendet man vorzugsweise bis zu einem
Moläquivalent Base.
-
Als Basen können prinzipiell alle in der organischen Chemie üblicherweise
verwendeten organischen und anorganischen Basen verwendet werden, wie Alkali- und
Erdalkalihydroxide, Erdalkalioxide, Alkali- und Erdalkalicarbonate und Hydrogencarbonate,
Ammoniak, primäre, sekundäre und tertiäre aliphatische und aromatische Amine sowie
heterocyclische Basen.
-
Beispielhaft seien Natrium-, Kalium- und Calziumhydroxid, Calziumoxid,
Natrium- und Kaliumcarbonat, Natrium- und Kaliumhydrogencarbonat, Äthylamin, Methyl-äthylamin,
Triäthylamin, Hydroxyäthylamin, Anilin, Pyridin und Piperidin genannt. Bei Verwendung
der silylierten Ausgangsstoffe sollten jedoch die oben angegebenen Einschränkungen
bezüglich der Art der Basen beachtet werden.
-
Als Puffersysteme können alle üblichen Puffermischungen verwendet
werden, z.B. Phosphatpuffer, Citratpuffer und Tris-(hydroxymethyl)amino-methan-Puffer.
-
Die Reaktionstemperaturen können in einem größeren Bereich variiert
werden. Im allgemeinen arbeitet man zwischen etwa -20 und etwa +500C, vorzugsweise
zwischen 0 und +200C.
-
Die Reaktionspartner der allgemeinen Formeln II und III können von
vornherein in äquimolaren Mengen miteinander zur Reaktion gebracht werden. Es kann
aber in einzelnen Fällen durchaus zweckmäßig sein, einen der beiden Reaktionspartner
im Überschuß zu verwenden, um sich damit die Reinigung des Endproduktes zu erleichtern
oder um die Ausbeute zu steigern.
-
2) Durch Umsetzung von Ureidocarbonsäuren der allgemeinen Formel V,
in der A und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, ihren Salzen oder reaktiven
Derivaten, mit der 6-Aminopenicillansäure der Formel VI,
oder ihren anorganischen oder organischen Salzen oder Derivaten, die in die 6-Aminopenicillansäure
leicht überführbar sind. Das dabei entstehende Reaktionsprodukt wird gegebenenfalls
anschließend zu einem Penicillin der allgemeinen Formel I bzw. I' hydrolysiert oder
katalytisch iiydroenq1isierL.
-
Als reaktive Derivate der Ureidocarbonsäuren der allgemeinen Formel
V kommen beispielsweise deren Säureanhydride wie z.B.
-
die, die sich von Chlorameisensäureestern, z.B. Chlorameisensäureäthyl-
oder -isobutylester, ableiten, oder deren reaktive Ester,-wie der p-Nitrophenylester
oder der N-Hydroxysuccinimidester, oder deren reaktive Amide, wie das N-Carbonylimidazol,
aber auch deren Säurehalogenide, wie das entsprechende Säurechlorid oder deren Säureazide
in Frage.
-
Prinzipiell können jedoch alle Verknüpfungsmethoden, wie sie aus der
ß-Lactamchemie bekannt sind, verwendet werden.
-
Die 6-Aminopenicillansäure wird vorteilhafterweise in Form eines ihrer
Derivate eingesetzt. Als Derivate kommen hierfür z.B. in Frage: ihr Trimethylsilylester,
Tritylester, -p-Nitrobenzylester , Phenacylester und ihr O,N-Bis-trimethylsilylderivat.
Diese Derivate werden bevorzugt in einem aprotischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid
oder Tetrahydrofuran, umgesetzt. Man kann aber auch die 6-Aminopenicillansäure in
Form ihrer Salze, beispielsweise ihres Triäthylammoniumsalzes, zum Einsatz bringen;
hierbei benutzt man z.B. Methylenchlorid oder ein protisches Lösungsmittel oder
ein wäßriges ttedium oder ein wäßrig-organisches Lösungsmittel, wie z.B. Tetrahydrofuran-Wasser-Gemische.
-
Die Ureidocarbonsäure, ihre Salze oder ihre reaktiven Derivate werden
mit der 6-Aminopenicillansäure oder ihren Derivaten in einen Lösungsmittel bei Temperaturen
zwischen -40°C und +400C, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, umgesetzt. Wird
z.B.
-
ein Anhydrid der Ureidocarbonsäure, beispielsweise das Anhydrid mit
dem Äthylchloroformiat, mit einem Derivat der 6-Aminopenicillansäure umgesetzt,
so wird die Reaktion unter Kiihlung, beispielsweise bei -200C bis +-10°C in einem
Lösungsmittel wie Aceton, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Cilorofoi;m, Dichlormethan,
Hexametapol oder in einem Gemisch
dieser Lösungsmittel, durchgeführt.
Setzt man beispielsweise einen N-Hydroxysuccinimidester der Ureidocarbonsäure mit
der 6-Aminopenicillansäure um, -so wird die Reaktion vorzugsweise bei 0 bis 20°C
in Anwesenheit einer Base, wie z.B. Triäthylamin, in einem Lösungsmittel wie Dimethylformamid,
Dichlormethan, Dioxan oder in einem Gemisch solcher Lösungsmittel durchgeführt.
-
Die Umsetzung einer Ureidocarbonsäure der allgemeinen Formel IV selbst
oder ihrer Salze mit der 6-Aminopenicillansäure oder mit deren Salzen erfolgt vorteilhafterweise
in Gegenwart eines Kondensationsmittels, z.B. in Gegenwart von N ,N' -Dicyclohexylcarbodiimid.
-
Wird ein Derivat der 6-Aminopenicillansäure eingesetzt, beispielsweise
einer ihrer obengenannten Ester, so wird je nach den Reaktionsbedingungen gegebenenfalls
ein Reaktionsprodukt erhalten, welches z.B. noch die Esterfunktion enthält. Ein
solches Reaktionsprodukt ist aber leicht in das Penicillin der allgemeinen Formel
I überführbar. Liegt zum Beispiel die Carboxylgruppe der 6-Aminopenicillanäure in
Form ihres Silylesters vor, so kann sie nach der Reaktion in dem erhaltenen Penicillin
der allgemeinen Formel I ebenfalls in Form ihres Silylesters vorliegen. In diesem
Fall wird anschließend an die eigentliche Umsetzung diese Silylestergruppe abhydrolysiert,
wodurch die Verbindung der allgemeinen Formel I bzw. I' entsteht. In anderen Fällen,
z.B.
-
bei Vorliegen eines p-Nitrobenzylesters, wird nach der eigentlichen
Umsetzung diese p-Nitrobenzylestergruppe hydrogenolytisch gespalten, wobei dann
das Penicillin der allgemeinen Formel I bzw. I' erhalten wird.
-
Die Aufarbeitung des nach beiden Verfahren erhaltenen Reaktionsgemisches
nach erfolgter Umsetzung wird nach den bei ß-Lactam-Antibiotika gebräuchlichen Methoden
vorgenommen; dasselbe
gilt für die Isolierung und Reinigung der
Endprodukte, beispielsweise für die Freisetzung der Säure aus ihren Salzen und die
Überführung der freien Säure in andere Salze mittels anorganischer oder organischer
Basen. Für die Herstellung der Kalium- oder Natriumsalze bewährt sich besonders
die Fällung dieser Salze aus einer alkoholisch-ätnerischen Lösung der freien Säure
durch die Zugabe von Kalium- oder Natrium-2-äthylhexanoat.
-
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel
III sind literaturbekannt, vgl. z.B. E.H.
-
Flynn, Cephalosporines and Penicillines, Academic Press, New York
and London (1972).
-
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel IV können beispielsweise
durch Umsetzung der entsprechenden 5-Aminopyrimidine der allgemeinen Formel VII,
in der R wie oben definiert ist, mit Phosgen gewonnen werden.
-
Diese Umsetzung erfolgt vorzugsweise in einem nicht Hydroxylgruppen-enthaltenden
Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Methylenchlorid, Chloroform, Dimethoxyäthan
oder TIexameta-Pol ci Temperaturen zwischen -40° und +60°C, vorzugsweise zwischen
-100 und +200C. Dabei empfiehlt es sich, den entstehenden Chlorwasserstoff durch
äquimolare engen einer inerten organischen Base, wie Triäthylamin oder Pyridin,
zu binden. Als Lösungsmittel kann auch Pyridin im Überschuß verwendet werden. Sollten
die betreffenden Aminopyrimidine der
allgemeinen Formel VII in
einem der erwähnten Lösungsmittel schwer löslich sein, kann die Phosgenierung auch
in heterogener Phase durchgeführt werden. Desweiteren können die Aminopyrimidine
der allgemeinen Formel VII durch Behandlung mit einem Silylierungsmittel, wie Hexamethyldisilazan,
Trimethylchlorsilan/Triäthylamin oder Trimethylsilyldiäthylamin, in ein im allgemeinen
in den erwähnten Lösungsmitteln sehr leicht lösliches, einfach oder, entsprechend
den vorhandenen austauschbaren Wasserstoffatomen, mehrfach silylicrtes Aminopyrimidin
überführt werden, das mit Phosgen dann zu den entsprechenden Verbindungen der allgemeinen
Formel IV reagiert. Je nach der Art des Losungsmittels, der Höhe der Temperatur,
der Menge und Art der eingesetzten Base entsteht entweder überwiegenddas entsprechende
Isocyanat oder Carbaminsäurehalogenid oder ein Gemisch dieser beiden Verbindungen.
Je nach den Reaktionsbedingungen kann die Verbindung der allgemeinen Formel IV auch
gering oder teilweise als ein, den Isocyanaten isomeres Dihydro-oazolo-pyrimidin
der allgemeinen Formel IVa
vorliegen.
-
Die durch Phosgenierung entstandenen Ausgangsprodukte der allgemeinen
Formel IV bzw. deren Gemische sind in den obenerwähnten Lösungsmitteln im allgemeinen
gut löslich und können, nach Entfernung des überschüssigen Phosgens, ohne weitere
Reinigung mit den entsprechenden Penicillinderivaten der allgemeinen Formel III
direkt umgesetzt werden.
-
Die 5-Amino-4-hydroxy-2-subst. -Pyrimidine der allgemeinen Formel
VII können z. B. nach folgenden Verfahren hergestellt werden: Durch Umsetzung des
2-Chlor- oder des 2-Methylmercapto-4-hydroxy-5-nitropyrimidins der nachfolgenden
Formel VIII (vgl. Vorbrüggen u. Strehlke, Chem. Ber. 106, S. 3039 (1973)) mit substituierten
Anilinen der allgemeinen Formel IX, und anschließender Reduktion der Nitrogruppe
der erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel X bei der R wie eingangs definiert
ist, nach bekannten Verfahren entsprechend folgendem Reaktionsschema:
Beispiele für die Darstellung der substituierten Aniline der allgemeinen Formel
IX, sowie der Pyrimidine X bzw. VII werden im präparativen Teil gegeben.
-
Die Ureidocarbonsäuren der allgemeinen Formel V lassen sich durch
Umsetzung der Pyrimidinderivate der allgemeinen Formel IV mit Glycinderivaten der
allgemeinen Formel XI,
in der A wie oben definiert ist, erhalten. Die Umsetzung erfolgt bei Temperaturen
zwischen -200C und +4O°C, vorzugsweise zwischen OOC und + 200C, in einem Lösungsmittel.
Als Lösungsmittel können hierbei z. B. Gemische von Wasser und organischen Lösungsmitteln,
die mit Wasser mischbar sind, verwendet werden, beispielsweise Aceton, Tetrahydrofuran,
Dioxan, Acetonitril, Dimethylformamid, Äthanol, Dimethylsulfoxid. Gegebenenfalls
wird die Verwendung eines halogenwasserstoffbindenden mittels notwendig, als solche
eignen sich beispielsweise Trialkylamine, wie Triäthylamin, oder anorganische Basen,
wie verdünnte Natronlauge.
-
Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der allgemeinen Formeln I
bzw. I' wertvolle pharmakologische Eigenschaften bei guter Verträglichkeit besitzen.
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe können daher zur Prophylaxe und Chemotherapie von
lokalen und systemischen Infektionen in der Human- und Tiermedizin verwendet werden.
Als Krankheiten, die durch die erfindungsgemäßen Verbindungen verhindert bzw. geheilt
werden können, seien beispielsweise solche der Atmungswege, des Rachenraumes und
der Harnwege genannt; die Verbindungen wirken insbesondere gegen Pharyngitis, Pneumonie,
Peritonitis, Pyelonephritis, Qtitis, Cystitis, Endocarditis, Bronchitis, Arthritis
und allgemeine systemische Infektionen.
-
Dieses wird dadurch ermöglicht, daß die Verbindungen der allgemeinen
Formeln I bzw. I' sowohl in vitro als auch in vivo gegen schädliche Mikroorganismen,
sowohl gegen grampositive als auch besonders gegen gramnegative Bakterien und-bakterien-<-ihni
iche Mikroorqanismen sehr stark wirken, wobei sie sich durch ein breites tlirkungsspektrum
auszeichnen.
-
Mit diesen Penicillinderivaten können beispielsweise lokale und/oder
systemische Erkrankungen behandelt und/oder verhindert werden, die durch die folgenden
Erreger oder durch Mischungen der folgenden Erreger verursacht werden: Micrococcaceae,
wie Staphylokokken; Lactobacteriaceae, wie Streptokokken; Neisseriaceae, wie Neisserien;
Corynebacteriaceae, wie Corynebakterien; Enterobacteriaceae, wie Escherichiae-Bakterien
der Coli-Gruppe; Klebsiella-Bakterien, z.B. K. pneumoniae; Proteae-Bakterien der
Proteus-Gruppe z.B. Proteus vulgaris; Salmonella-Bakterien, z.B. S.thyphimurium;
Shigella-Bakterien, z.B. Shigella dysenteriae; Pseudomonas-Bakterien, z.B. Pseudomonas
aeruginosa; Aeromonas-Bakterien, z.B. Aeromonas lique faciens; Spirillaceae, wie
Vibrio-Bakterien, z.B. Vibrio cholerae; Parvobacteriaceae oder Brucellaceae, wie
Pasteurella-Bakterien; Brucella-Bakterien, z.B. Brucella abortus; Haemophilus-Bakterien,
z.B. Haemophilus influenzae; Bordetella-Bakterien, z.B. Bordetella pertussis; Moraxella-Bakterien,
z.B. Moraxella lacunata; Bacteroidaceae, wie Bacteroides-Bakterien; Fusiforme-Bakterien,
z.B. Fusobacterium fusiforme; Sphaerophorus-Bakterien, z.B. Sphaerophorus necrophorus;
Bacillaceae, wie aerobe Sporenbildner, z.B. Bacillus anthracis; anaerobe Sporenbildner-Chlostridien,
z.B. Chlostridium perfringens;
Spirochaetaceae, wie Borrclia-Bakterien;
Treponema-Bakterien, z.B. Treponema pallidum; Leptospira-Bakterien, wie Leptospira
interrogans.
-
Die obige Aufzählung von Erregern ist lediglich beispielhaft und keineswegs
beschränkend aufzufassen.
-
Die Untersuchungen auf die antibakterielle Wirksamkeit in vitro wurde
nach dem Agar-Diffusionstest und nach dem Reihenverdünnungstest in Anlehnung an
die von P.Klein in "Bakteriologische Grundlagen der Chemotherapeutischen Laboratoriumspraxis,
Springer-Verlag 1957, Seiten 53 bis 76 und 87 bis 109, beschriebenen Methodik durchgeführt.
Es wurde dabei gefunden, daß einige der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen
Formel I bzw. I' z. Teil noch in Konzentrationen von 41,0 iug/ml gegen Escherichia
coli und Klebsiella pneumoniae und c 5 Fg/ml gegen Pseudomonas aeruginosa wirksam
sind. Weiterhin wurden ausgezeichnete Wirkungen z.B. gegen Proteus vulgaris, Proteus
mirabilis, Serratia marcescens und Enterobacter cloacae festgestellt.
-
Darüberhinaus zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine hohe
antibakterielle Wirksamkeit gegen eine Vielzahl klinisch isolierter Bakterien, die
zur Zeit besondere Aufmerksamkeit verdienen. Weiter zeigen die Verbindungen der
allgemeinen Formel I nach parenteraler Gabe hohe Spiegel im Gewebe, im Serum, in
Organen und im Urin.
-
Die hohe in vitro Aktivität konnte auch in vivo bestätigt werden.
Dabei wurde die ED50 einiger der erfindungsgemäße Verbindungen bei einer intraperitonealen
E.coli-Infektion an Albino-Mäusen vom Stamm tERI bestimmt.
-
Für folgende erfindungsgemäßen Verbindungen ergab sich eine ED50 von
weniger als 5 tng/kg: D-α-[3-(4-Hydroxy-2-{4'-(3",4",5",6"-tetrahydro-pyrimidin-2"-yl)
-aminosulfonylanilino-5-pyrimidinyl) -ureido7-p-hydroxybenzylpenicillin-Natrium7
D-α-[3-(4-Hydroxy-2-{4-(4",5"-dihydro-oxazol-2"-yl)-aminosulfonylanilino -5-pyrimidinyl)
-ureido-p-hydroxybeflzylpenicillin-Natrium1 D-α-[3-(4-Hydroxy-2-{4'-(4",5"-dihydro-thiazol-2"-yl)-aminosulfonylanilino}-5-pyrimidinyl)-ureido]-p-hydroxybenzylpenicillin-Natrium
D-α-[3-(4-Hydroxy-2-{4'-(3"-methyl-2",3",4",5"-tetrahydro-oxazol-2"-yl) -iminosulfonylanilino-5-pyrimidinyl)
-ureido7-p-hydroxybenzylpenicillin-Natrium, D-α-[3-(4-Hydroxy-2-{4'-(5"-hydroxymethyl-4",5"-dihydro-oxazol-2"-yl)-aminosulfonylanilino}-5-pyrimidinyl)-ureido7-phydroxybenzylpenicillin-Natrium
D-α-[3-(4-Hydroxy-2-{4"-(amino-methylthio)-methylen-iminosulfonylanilino-5-pyrimidinyl)
ureid9/-p-hydroxybenzylpeni cillin-Natrium, Die akute Toxizität wurde durch perorale
und subcutane Applikation der genannten Verbindungen an weißen Laboratoriumsmäusen
in steigenden Dosen bestimmt. Die LD50 ist die Dosis, nach deren Applikation 50
% der Tiere innerhalb von 8 Tagen sterben.
-
Sämtliche Substanzen zeigten bei oraler Gabe eine LD50 von über 4
g/kg, bei subcutaner Gabe eine LD50 von über 2 g/kg, d.h. bei 2 g/kg starben keine
Tiere, sie sind damit für die Praxis untoxisch.
-
Es ist eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, pharmazeutische
Mittel zu schaffen, die bei der Eehandlung infektiöser Krankheiten sowohl beim Menschen
als auch beim Tier wertvoll sind.
-
Als bevorzugte pharmazeutische Zubereitungen seien Tabletten, Dragees,
Kapseln, Granulate, Suppositorien, Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Salben, Gele,
Cremes, Puder und Sprays genannt. Vorteilhafterweise wird der Wirkstoff in der Human-oder
Tiermedizin oder ein Gemisch der verschiedenen Wirkstoffe der allgemeinen Formel
I in einer Dosierung zwischen 5 und 500 vorzugsweise 10-200 mg/kg Körpergewicht
je 24 Stunden verabreicht, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben. Eine Einzelgabe
enthält den oder die erfindungsgemäßen Wirkstoffe, vorzugsweise in Mengen von etwa
1 bis etwa 250, insbesondere 10 bis 60 mg/kg Körpergewicht. Es kann jedoch erforderlich
sein, von den genannten Dosierungen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von der
Art und dem K(ir}?crgewich1:lles zu behandelnden Objekts, der Art und der Schwere
der Erkrankung, der Art der Zubereitung und der Applikation des Arzneimittels sowie
dem Zeitraum bzw. Intervall, innerhalb welchem die Verabreichung erfolgt. So kann
es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der obengenannten Menge Wirkstoff
auszukommen, während in anderen Fällen die oben angeführte Wirkstoffmenge überschritten
werden muß. Die Festlegung der jeweils erforderlichen optimalen Dosierung und Applikationsart
der Wirkstoffe kann durch jeden Fachmann aufgrund seines Fachwissens leicht erfolgen.
-
Im Falle der Anwendung als Futterzusatzmittel können die neuen Verbindungen
in den üblichen Konzentrationen und Zubereitungen zusammen mit dem Futter bzw. mit
Futterzubereitungen oder mit
dem Trinkwasser gegeben werden. Dadurch
kann eine Infektion durch gramnegative oder grampositive Bakterien verhindert, gebessert
und/oder geheilt werden und ebenso eine Förderung des Wachstums und eine Verbesserung
der Verwertung des Futters erreicht werden.
-
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern:
Beispiele
zur Herstellung der Ausgangsprodukte: Beispiel A 5-Amino-4-hydroxy-2-{4'-(3",4",5",6"-tetrahydro-pyrimidin-2"-yl)-aminosulfonylanilino}-pyrimidin
27,6 g (0,1 Mol) 4-Bismethylthio-methylen-imino-)sulfonylanilin (C.A. 63, 8343b
(1965)) und 9,2 g (0,-1 Mol) 1,3-Diaminopropan werden in 200 ml wasserfreiem Äthanol
3 Stunden zum Sieden erhitzt. Der entstandene Niederschlag wird heiß abgesaugt.
Man erhält 17-,5 g (69 % der Theorie) 4-(3',4',5',6'-tetrahydro-pyrimidin-2'-yl)-aminosulfonyl-anilin
vom F. p 223-225 0C.
-
3,4 g (13,4 mmol) dieser Verbindung werden in 80 ml Wasser auf 900C
erwärmt und 3,5 g (17,7 mmol) 2-Chlor-4-hydroxy-5-nitro-pyrimidin-Natrium portionsweise
zugegeben. Nach 1 Stunde Ruhren bei 90°C wird gekühlt und abgesaugt. Man erhält
3,2 g (60 % der Theorie) 2- {4'-(3",4",5",6"-Tetrahydro-pyrimidin-2"-yl )-aminosulfonyl-anilinoj
-4-hydroxy-5-nitro-pyrimidin vom F.p.> 2700C.
-
4 g. (11 mmol) dieses Produkts werden in einem Gemisch von '50 ml
konz. wässrigem Ammoniak und 100 ml Wasser gelöst. Nach Zugabe von 8,9 g (51 mmol)
Natriumdithionit-wird eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Unter Eiskühlung wird
dann Essigsäure bis zum pH-Wert von 6,9 bis 7,0 zugegeben, das ausgefallene Produkt
mit wenig Eiswasser gewaschen und getrocknet.
-
Man erhält 3,1 g (85 °% der Theorie) der Titelverbindung, die sich
ab 2500C zersetzt.
-
Das Produkt fällt gelegentlich nicht kristallin, sondern ölig an.
In diesem Fall wird vom Öl abdekantiert, mit Eiswasser gewaschen, mit Methanol verrüht,
abgesaugt und mit Äther gewaschen.
-
NMR-Spektrum (DMSO + CD3OD) Signale bei ppm (80 MHz): 1,8(m,2H), 3,25(m,4H),
7,2(s,1H), 7,7(s,4H).
-
Auf diese Weise wurden die in der folgenden Tabelle dargestellten
Verbindungen der allgemeinen Formel VII erhalten:
| Beispiel R' »5R-Spektrum (DMSO + CD30D) Signale |
| bei ppm (80 MHz) |
| N |
| a) -NH- t3 3,6(m,2H), 4,-4(m,2H), 7,1(s,1H), 7,65 |
| (s,4H). (s,4H). |
| b) NHY!» 3,3-3,8(m,4H), 7,25(s,1H), 7,8(s14H). |
| No |
| c) -NHS j 3,6(t,4H), 7,1(s,1H), 7,65(s,4H). |
| d) N zu 2,8(s,3H), 3,5(s,4H), 7,25(s,1H), |
| NHNt 7,7(s,4H). |
| N |
| e) CH 3 2,95(s,6H), 3,6(s,4H), 7,2(s,1H), |
| 7,7(s,4H). |
| I |
| CH3 |
| Beispiel R' NMR-Spektrum (DASO + CD30D) Signale bei |
| ppm (80 MHz) |
| o |
| £) -N=< 1 9(s,3H), 3,7(m,2H), 4,5(m,2H), 7,2(s,1H), |
| ' 7,7(s,4H). |
| CH3 |
| 3 |
| g) NH7ONH3,2(m,4H), 7,2(s,1H), 7,65(s,4H). |
| . |
| H |
| N |
| h) -N-( 1 3,6(m,4H), 4,7(m,1H), 7,2(s,1H), 7,75(s,4H). |
| I ,oH |
| H 20H |
| NH, |
| i) -N=, 7,1(s,1H), 7,65(s,4H). |
| NH, |
| L |
| -N=2,25(s,3H), 7,1(s,1H), 7,7(s,4H). |
| NH2 |
Beispiel B D- a-J3 (4-Hydroxy-2- {4'-(3",4",5",6"-tetrahydro-pyrimidin-2"-yl)-aminosulfonyl-anilino
-5-pyrimidinyl)-ureido7-phydroxv-nhenylglycin 2,0 g (5,5 mmol) 5-Amino-4-hydroxy-2-{4'-(3",4",5",6"-tetrahydro-pyrimidin-2"-yl)-aminosulfonyl-anilinoj
-pyrimidin werden in 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran suspendiert und mit 20 ml
Trimethylsilyldiäthylamin bis zur Lösung gerührt (ca. 1 Stunde bei 20-40°C). Von
eventuell verbleibenden unlöslichen Anteilen wird unter Feuchtigkeitsausschluß filtriert
und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 50 ml Tetrahydrofuran
aufgenommen und zu einer eisgekühlten Lösung von 0,544 g (5 mmol) Phosgen in 20
ml wasserfreiem Tetrahydrofuran getropft. Das Gemisch wird 15 Minuten bei Raumtemperatur
gerührt, dann zur Trockne eingedampft und in 50 ml Tetrahydrofuran aufgenommen (Lösung
I).
-
0,6 g (3,6 mmol) D-a-p-Hydroxyphenylglycin werden in 100 ml 80%igem
wässrigem Tetrahydrofuran suspendiert und mit 3,6 ml 1 N-Natronlauge versetzt, wobei
Lösung eintritt. Bei 0-5°C wird Lösung I zugetropft und anschließend 30 Minuten
bei 0°C und eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Dann werden 100 ml Wasser zugegeben
und das Tetrahydrofuran im Vakuum entfernt. Die wässrige Phase wird mit Essigester
extrahiert, die organische Phase verworfen und die wässrige Phase mit 2N-Salzsäure
auf pH 2,6 gebracht. Der Niederschlag wird abgesaugt und getrocknet. Man erhält
0,9 g (45 %)der Titelverbindung, die sich bei etwa 250°C zersetzt.
-
NMR-Spektrum (DMSO + CD OD) Signale bei ppm (80 MHz): 3 1,75 (m,2H),
3,2(m,4H), 5,15(s,1H), 6,8-7,25(q,4H), 7,75 (s,4H), 8,3(s,breit,1H).
-
Auf analoge Weise wurden die in der folgenden Tabelle zusammengefaßten
Verbindungen der allgemeinen Formel V erhalten:
| Beispiel A R' NMR-Spektrum (DMS0 + CD30D) |
| Signale bei ppm (80 MHz) |
| a H05 NH<9 3,3-3,7(m,4H), 5,15(s,1H), |
| 6,8/7,25(q,4H), 7,75(s,4H), |
| 0 8,3(s,1H). |
| b HO- NHf 3,15(m,2H), 3,4(q,2H), 5,1 |
| N (s,1H), 6,75/7,2(q,4H), 7,7 |
| (s,4H), 8,25(s,breit,1H). |
| H |
| c N N- 1,75(m,2H), 3,25(m,4H), 5,10 |
| N NHI (s,1H), 7,40-7,80(m,9H), |
| 8,25(s,1H). |
-
Beispiele zur Herstellung der Endprodukte: Beispiel 1 D-a-/3-(4-Hydroxy-2-
'-(3",4",5",6"-tetra'hydro-pyrimidin-2" -yl) -amino sulfonyl-inilino3 -5-pyrimidinyl
) -ureido7-phydroxvbenzylp enic illin-Na trium 1,0 g (2,75 mmol) 5-Amino-4-hydroxy-2-{4'-(3",4",5",6"-tetrahydro-pyrimidin
-2"-yl) 2"-yl)-aminosulfonyl-anilino}-pyrimidin werden in 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran
suspendiert und nach Zugabe von 5 ml Trimethylsilyldiäthylamin 2,5 Stunden bei Raumtemperatur
gerührt. Anschließend wird bei 30°C zur Trockne eingedampft und 30 Minuten im Hochvakuum
getrocknet. Der Rückstand wird in 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran aufgenommen
und bei Q-5°C zu 3,4 ml einer Phosgenlösung getropft, die 20 g Phosgen in 250 ml
wasserfreiem Tetrahydrofuran enthält. Es wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt
und dann bei maximal 300C zur Trockne eingedampt. Der Rückstand wird in 40 ml Tetrahydrofuran
aufgenommen (Lösung I).
-
1,1 g (-2,6 mmol) Amoxycillin-Trihydrat werden in 100 ml 80%igem wässrigem
Tetrahydrofuran suspendiert und durch Einstellen des pH-Wertes auf 8,3 (Triäthylamin)
in Lösung gebracht. Bei 5 bis 1000 wird Lösung I zugetropft und der pH-Wert durch'Triäthylamin-Zugabe
bei 7,5 gehalten. Es wird eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt, 100 ml Wasser
zugegeben und das Tetrahydrofuran bei 300C im Vakuum entfernt.
-
Die verbleibende wässrige Lösung wird unter Kühlung mit 2N-Salzsäure
auf pH 2,3 eingestellt, der Niederschlag abzentrifugiert,
mit Wasser
gewaschen und getrocknet (1,6 g).
-
Das Produkt wird in Methanol suspendiert und 0,55 g (3,3 mmol) Natrium-2-äthylhexanoat
zugegeben. Nach Zugabe von Diäthyläther erhält man 1,3 g (62,5 tg der Theorie) der
Titelverbindung als farbloses Pulver.
-
NMR-Spektrum (DMSO + CD30D) Signale bei ppm (80 MHz): 1,4-1,8(d+m,8H),
3,2(s,breit,4H), 4,05(s,1H), zu 5,4(m,3H), 6,75 7,25(q,4H), 7,75(q,4H), 8,3(s,1H).
-
IR-Spektrum: 1765 cm 1.
-
Auf analoge Weise wurden die in der folgenden Tabelle zusammengefaßten
Verbindungen der allgemeinen Formel I hergestellt:
oder erwähnten Bedeutungen für R1, R2, R4, R5, Z und n darstellt,
| Belsp. A NMR-Spektrum (DOMS0 + CDDOD) |
| Aspekt. Signale bei ppm (80 MHz): |
| cm |
| a HO-0- -NH- 1760 1,5(d,6H), 3,6(m,2H), 4,05 |
| (s,1H), 4,4(m,2H), 5,4(m,3H), |
| 6,777,2(q,4H), 7,75(q,4H), |
| S 8,3(s,1H). |
| b H0- O - -NH ij0 1765 1,55(d,6H) 3,3-3,7(m,4H), |
| 4,05(s,1H), 5,45(m,3H), |
| H 6,75/7,25(q,4H), 7,8(q,4H), |
| 8,3(s,1H). |
| C H0- O - -NH NH%\J 2 1765 1,5(d,6H), 3,45(s,4H), 4,05 |
| N (s,1H), 5,4(m,3H), 6,75/ |
| 7,2(q,4H), 7,7(s,4H), 8,3 |
| N (s,1H). |
| d H0- O - -NH-t ; 1760 1,55(d,6H), 2,8(s,3H), 3,5 |
| (s,4H), 4,05(s,1H), 5,5(m,3H), |
| cH113 6.8/ 7,3(q,4H), 7,8(q,4H), |
| CHs |
| e H0\ 1765 1,5(d,6H), 2,9(s,6H), 3,5 |
| (s,4H), 4,0(s,1H), 5,45(m, |
| 0113 3H), 6,75/ 7,25(q,4H), 7,75 |
| (m,4H), 8,25(s,lH). |
| f H0- O - -N=/ 3 1765 1,55(d,6H),.2,85(s,3H), 3,6 |
| (m,2H), 4,1(s,1H), 4,5(m,2H), |
| H3 5,4(m,3H), 6,75/ 7,25(q,4H), |
| 7,75(q,4H), 8,3(s,lH). |
| g H0- NR I%0H 1760 1,55(dS6H), 3,3(m,4H), 4,05 |
| I (s,111), 5,4(m,3H), 6,7/7,25 |
| H (q,4H), 7,75(q,4H), 8,25(s, |
| 1H). |
| Beisp. A R' IR- NMR-Spektrum (DMSO + CD30D) |
| Spekt. Signale bei ppm (80 MHz): |
| cm1 |
| h HO- O - -NH- t 1765 1,5(d,6H), 3,6(m,4H), 4,05 |
| CiH2 (s,1H'), 4,8(m,1H), 5,5(m,3H), |
| OH 6,8/7,25(q,4H), 7,8(q,4H), |
| i H0-- H2 1770 1,5(d,6H), 4,05(s,1H), 5,4 |
| NH (m,3H), 7,2(m,4H), |
| HO/CjCHs 7,75(m,411), 8,3(s,1H). |
| j HO- n = 3 1760 1,55(d,6H), 2,25(s,3H), 4,0 |
| H 2 (s,1H), 5,4(m,3H), 6,7/7,25 |
| 11 |
| ; (q,4H), 7,75(q,4H), 8,3(s,1R). |
| k ß NH( 4 1765 1,45-1,8(d +m,8H), 3,2(m,4H), |
| 4,05(s,1H), 5,45(m,3H), 7,40- |
| 7,80(m,9H), 8,3(s,1H). |
-
Beispiel 2 D-α-[3-(4-Hydroxy-2-{4'-(3",4",5", 6"-tetrahydro-pyrimidin-2"-yl
) -aminosulfonyl-anilinoj-5-pyrimidinyl )-ureidoj-p hydroxybenzylpenicillin-Natrium
1,8 g (3,2 mmol) D-α-[3-(4-Hydroxy-2-{4'-(3",4",5",6"-tetrahydropyrimidin-2"-yl)-aminosulfonyl-anilino}-5-pyrimidinyl)-ureido7-p-hydroxy-phenylglycin
in 80 ml Dimethylformamid werden mit 323 mg N-Methylmorpholin versetzt. Bei -15
bis 20°C werden 345 mg (3,2 mmol) Chlorameisensäureäthylester zugefügt und 30 Minuten
bei dieser Temperatur gerührt (Lösung I).
-
690 mg (3,2 mmol) 6-Aminopenicillansäure, suspendiert in 50 ml Methylenchlorid,
werden mit 2 g (20 mmol) Triäthylamin bis zur Lösung gerührt. Diese Lösung wird
bei -20°C zu Lösung A gegeben und anschließend 30 Minuten bei -20°C und zwei Stunden
bei Raumtemperatur gerührt.
-
Man gibt 200 ml Wasser zu, stellt den pH-Wert auf 7,2 und extrahiert
mit Essigester. Die wässrige Phase wird unter Eiskühlung auf pH 2,3 eingestellt
(2 N-Salzsäure), der Niederschlag abzentrifugiert, mit Eiswasser gewaschen und getrocknet.
Eine methanolische Suspension dieses Produkts wird mit Natrium-2-äthylhexanoat versetzt
und das Natriumsalz mit Diäthyläther gefällt. Man erhalt 1,7 g (68 %) der Titelverbindung
als farbloses Pulver.
-
NMR-Spektrum (DMSO + CD30D) Signale bei ppm (80 MHz): 1,4-1,8(d+m,8H),
3,25(m,4H), 4,05(s,1H), 5,4(m,3H), 6,70 7,2 (q,4H), 7,8(q,4H), 8,3(s,1EI).
-
IR-Spektrum: 1765 cm
Auf analoge Weise wurden die
in der folgenden Tabelle zusammengefaßten Verbindungen der allgemeinen Formel I
erhalten:
| Beisp. A R' IR- NMR-Spektrum (DMSO + CD30D) |
| Spekt. Signale bei ppm (80 MHz): |
| o"l |
| S |
| a HO-Q- -> -NH i9 17651765 1,50(d,6H), 3,25-3,7(m,4H), |
| 4,05(s,1H), 5,4(m,3H), 6,75/ |
| 7,2(q,4H), 7,75(q,4H), 8,3 |
| (S,1H). |
| b HO- NH¼0J 1760 1,50(d,6H), 3,55(m,2H), 4,05 |
| (s,1H), 4,4(m,2H), 5,45(m,311), |
| 11 /7,25(q,4H), 7,8(q,4H), |
| 8,3(s,1H). |
| c M1N 1765 1,4-1,8(d+m,<»H), 5,2(m,4H), |
| 4,05(3,1H), 5,4(m,311), 7,40- |
| 7,80(m,9H), 8,3(s,1H). |
-
Die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 und I' lassen sich in die
üblichen pharmazeutischen Anwendungsformen, wie Tabletten, Dragees, Kapseln oder
Ampullen einarbeiten. Die Einzeldosis beträgt bei Erwachsenen im allgemeinen zwischen
50 und 1000 mg, vorzugsweise 100 bis 500 mg, die Tagesdosis zwischen 100 und 4000
mg, vorzugsweise 250 bis 2000 mg.
-
Beispiel I Tabletten enthaltend D-α-[3-(4-Hydroxy-2-{4'-(3",4",5",6"-tetrahydro-pyrimidin
-2"-yl)-aminosulfonylanilino}-5-pyrimidinyl)-ureido7-p-hydroxy-benzYlnenicillin-Natrium
Ein Gemisch bestehend aus 2 kg Wirksubstanz, 5 kg Lactose, 1,8 kg Kartoffelstärke,
0,1 kg Magnesiumstearat und 0,1 kg Talk wird in üblicher Weise zu Tabletten gepreßt,
derart, daß jede Tablette 200 mg Wirkstoff enthält.
-
Beispiel II Dragees enthaltend D-α-[3-(4-Hydroxy-2-{4'-(3",4",5",6"-tetrahydro-pyrimidin
-2"-yl)-aminosulfonylanilino}-5-PYrimidinyl)-ureidv/-p-hYdroxv-benzYlpenicillin-Natrium
Analog Beispiel I werden Tabletten gepreßt, die anschließend in üblicher Weise mit
einem Überzug bestehend aus Zucker, Kartoffelstärke, Talk und Tragant überzogen
werden.
-
Beispiel III Kapseln enthaltend D-α-[3-(4-Hydroxy-2-{4'-(3",4",5",6"-tetrahydro-pyrimidin
-2"-yl)-aminosulfonylanilino}-5-pyrimidinyl)-ureido]-p-hydroxy-benzylpenicillin-Natrium
5 kg Wirksubstanz werden in üblicher Weise- in Hartgelatinekapseln gefüllt, derart,
daß jede Kapsel 500 mg des Wirkstoffes enthält.
-
Beispiel IV Trockenampullen enthaltend D-α-[3-(4-Hydroxy-2-{4'-(3",4",5",6"-tetrahydro-pyrimidin
-2"-yl)-aminosulfonylanilino-5-pyrimidinyl)-ureido] -p-hydroxy-benzylpenicillin-Natrium
In einem aspetisohen bereich wurde 251 g Wirkstoff in 200 ml destilliertem Wasser
zur Injektion aufgelöst. Die Lösung wurde durch ein Millipore-Filter (Porengröße
0,22 pm, Produkt der Millipore Corporation, Bedford, USA) filtriert. Die Lösung
wurde Jeweils in einer Menge von 2,0 ml in 1000 Gläschen (Kapazität 10 ml) eingegossen
und es wurde lyophilisiert. Die Gläschen wurden sodann mit einem Kautschukstöpsel
und einer Aluminiumkappe verschlossen. Somit wurden Gläschen (Nr. A) je weils mit
250 mg Wirkstoff erhalten.
-
Eine physiologische Kochsalzlösung zur Injektion wurde in einer Menge
von jeweils 2,0 ml in Ampullen abgefüllt und die Ampullen wurden verschlossen. Auf
diese Weise wurden Ampullen (Nre B) erhalten. Die physiologische Kochsalzlösung
in den Ampullen (Nr. B) wurde in die Gläschen (Nr. A) gegossen, wodurch eine injizierbare
Zubereitung für die intravenöse Verabreichung erhalten wurde.
-
Destilliertes Wasser zur Injektion wurde in einer Menge von 20 ml
in die Gläschen (Nr. A) gegossen und die Lösung wurde in' einer 5%igen Lösung von
Glucose für Injektionen (250 ml) aufgelöst. Auf diese Weise wurden Lösungen für
die kontinuierliche Infusion hergestellt.
-
Analog sind Tabletten, Dragees, Kapseln und Ampullen erhEltlich, die
einen oder mehrere der übrigen Wirkstoffe der Formel I oder die physiologisch unbedenklichen
Salze dieser Verbindungen enthalten.