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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Penicilline der allgemeinen Formel
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und ihrer physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Basen.
In der obigen allgemeinen Formel (I) bedeutet :
A die Phenyl-, 4-Hydroxyphenyl-, 2-oder 3-Thienyl-, Cyclohexyl-, Cyclohexen-1-yl-oder Cyclohexa-l, 4-dien-l-ylgruppe, sowie einen in 3, 4-Stellung disubstituierten Phenylrest, wobei die Substituenten gleich oder verschieden und Chloratome, Hydroxy- oder Methoxy- gruppen sein können,
R ein Wasserstoffatom, einen aliphatischen, verzweigten oder unverzweigten Kohlenwasser- stoffrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls eine oder zwei Doppelbindun- gen oder gegebenenfalls eine Dreifachbindung enthalten kann, den Cyclopropylrest, der gegebenenfalls mit ein oder zwei Methylgruppen oder einer Äthylgruppe oder einer
Phenylgruppe substituiert sein kann, einen Cycloalkylrest mit 4 bis 8 Kohlenstoffato- men,
der gegebenenfalls eine oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann, eine Grup- pe der allgemeinen Formeln
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wobei n 0 oder 1 ist, und R, R2 und R3, die gleich oder voneinander verschieden sein können, Wasserstoff- oder Halogenatome, freie Aminogruppen, Alkylamino- oder Dialkylami- nogruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Hydroxygruppen, Alkoxy- gruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Nitrogruppen, Formylamino- gruppen, aliphatische Acylaminogruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffato- men im Alkylteil, Alkylsulfonylaminogruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoff- atomen, Alkylcarbonylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkyl- teil, Alkylcarbonyloxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkyl- teil, Alkoxycarbonylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkyl- teil, Aminocarbonylgruppen,
die gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein können, Cyangruppen, Alkylmercapto-, Alkylsulfoxy- oder Alkylsulfo- nylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Aminosulfonyl-, Alkylami- nosulfonyl- oder Dialkylaminosulfonylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoff- atomen im Alkylteil, Trifluormethylsulfonylgruppen, geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Trifluor-
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methylgruppen oder Phenylgruppen bedeuten ;
R bedeutet des weiteren die ss-Phenyläthylgruppe, die y-Phenylpropylgruppe oder die ss-Phenyläthylidengruppe, die Cyclopropylmethyl- oder die l-Cyclopropyläthylgruppe, die Hydroxygruppe, eine Alkoxy- oder Alkenyloxygruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkoxygruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, die Phenoxy- oder Benzyloxygrup- pe, die freie Mercaptogruppe, eine Alkylmercaptogruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylmercaptogruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, die Phenylmercapto-, Ben- zylmercapto-und die p-Chlorbenzylmercaptogruppe, eine Alkylsulfinylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Gruppe der allgemeinen Formel
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wobei
R4 und Rs gleich oder verschieden sein können und Wasserstoffatome, aliphatische,
verzweigte oder unverzweigte Kohlenwasserstoffreste, die eventuell eine oder zwei Doppelbindungen oder eine Dreifachbindung und 1 bis 8 Kohlen- stoffatome enthalten können, Cycloalkylreste mit 3 bis 8 Kohlenstoffato- men, die mit ein oder zwei Methylgruppen oder Äthylgruppen substituiert sein können und eine oder mehrere Doppelbindungen enthalten können, durch einen Cycloalkylrest substituierte Alkylgruppen mit 3 bis 8 Kohlen- stoffatomen im Cycloalkyl- und 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil,
R4 und Rs können aber auch zusammen eine Alkylenkette mit 2 bis 7 Kohlenstoffato- men bilden, so dass sich ein 3- bis 8gliedriger heterocyclischer Ring bil- det, der eventuell durch eine oder zwei Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlen- stoffatomen oder eine Benzylgruppe substituiert sein oder eine oder zwei
Doppelbindungen enthalten kann, oder mit einem Phenylring annelliert sein kann,
R bedeutet des weiteren eine Gruppe der allgemeinen Formel
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worin R, ein Wasserstoffatom, die Formyl-, Acetyl-, Äthyloxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-,
Methyl-, Äthyl-, Phenyl- und Benzylgruppe bedeuten kann ; R kann die Morpholino-, Thiomorpholino-, Thiomorpholino-S-oxyd- oder Thiomorpholino-
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worin R7 ein Wasserstoffatom, die Methyl- oder Äthylgruppe, n die Zahlen 0, 1 oder 2 und Re, R, und R, o, die gleich oder voneinander verschieden sein können, Wasserstoff,
Halogen, freie Aminogruppen, Alkylamino- oder Dialkylaminogruppen,
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wobei jeder Alkylteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 1 bis
3 Kohlenstoffatome enthält, Pyrrolidyl-, Piperidyl-, Hydroxy- oder
Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 1 bis
3 Kohlenstoffatomen,
Formylamino-und Formylalkylaminogruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, aliphatische Acylamino- und Acylalkyl- aminogruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkyl- und 1 bis
3 Kohlenstoffatomen im Acylteil, Trifluoracetylaminogruppen, Amino- carbonylamino-, Alkylaminocarbonylamino-, Dialkylaminocarbonylami- nogruppen mit 1 bis 6, vorzugsweise 1 bis 3, Kohlenstoffatomen in jeder Alkylgruppe, Nitro, Alkylsulfonylamino- und Alkylsulfonyl- alkylaminogruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in jedem Alkylteil, Hydroxysulfonylamino- und Hydroxysulfonylalkylaminogruppen mit
1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, Amidino-, Guanidino-, Formyl- oder Alkylcarbonylgruppen mit 1 bis 6, vorzugsweise 1 bis 3 Kohlen- stoffatomen, Benzoylgruppen, Alkylcarbonyloxy-,
Alkoxycarbonyl- und Alkoxycarbonyloxygruppen mit 1 bis 6, vorzugsweise 1 bis
3 Kohlenstoffatomen, Formyloxy-, Carboxyl-, Aminocarbonyl-, Alkyl- und Dialkylaminocarbonyl-, Aminocarboxyl-, Alkylaminocarboxyl- und Dialkylaminocarboxylgruppen mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffato- men, Alkoxycarbonylamino-und Alkoxycarbonylalkylaminogruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in jedem Alkylteil, Cyan-, Mercapto-,
Alkylmercapto-, Trifluormethylmercapto-, Alkylsulfoxy- und Alkylsul- fonylgruppen mit 1 bis 6, vorzugsweise 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
Trifluormethylsulfonyl-, Aminosulfonyl-, Alkyl- und Dialkylaminosulfo- nylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Hydroxysulfonyl-, Alkoxy- sulfonyl-, Aminosulfonyloxy-, Alkyl- und Dialkylaminosulfonyloxy- gruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, geradkettige oder verzweigte
Alkylgruppen mit 1 bis 6,
vorzugsweise 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, die auch Doppelbindungen enthalten oder mit weiteren Halogenatomen substituiert sein können, Azido-, Dialkylmethylenimino- oder Dialkyl- aminomethylideniminogruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder
Phenylgruppen bedeuten, des weiteren kann
R eine Gruppe der allgemeinen Formel
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darstellen, in der ill ein Wasserstoffatom, eine Alkyl- oder Alkenylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffato- men, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Phenyl- oder
Benzylgruppe oder eine Gruppe der allgemeinen Formel
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bedeutet, worin R, 2 und R", die gleich oder voneinander verschieden sein können, Wasser- stoff- oder Chloratome, Methoxy- oder Methylgruppen bedeuten können,
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weiter kann Ril auch eine Gruppe der Formel
CnF2n+l' worin n die Zahlen 1 bis 4 darstellt, ferner eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die Benzyloxygruppe, eine Cycloalkoxygruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, die freie Aminogruppe, eine Alkyl- oder Dialkylaminogruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, eine Cycloalkylaminogruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylenamino- gruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, oder eine Gruppe der allgemeinen Formel
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worin R, ;, und R,, wie oben definiert sind, oder eine Benzylaminogruppe bedeuten kann, R bedeutet weiter eine Gruppe der allgemeinen Formel NHSO.
R worin R ; t eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, die Benzylgruppe, eine gegebenenfalls durch 1 bis 3
Methylgruppen substituierte Phenylgruppe, die freie Aminogruppe oder eine Alkyl- oder Dialkylaminogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylteil darstellt.
Bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin
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R die folgenden Bedeutungen besitzt : ein Wasserstoffatom, eine aliphatische, verzweigte oder unverzweigte Kohlenwasserstoff- gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die eine Doppel- oder eine Dreifachbindung enthal- ten kann, die Cyclopropylgruppe, die mit einer Methyl- oder Äthylgruppe substituiert sein kann, eine Cycloalkylgruppe mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen, die eine Doppelbindung
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EMI4.4
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die Cyclopropylmethyl- und die l-Cyclopropyläthylgruppe, die Hydroxygruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Gruppe der allgemeinen Formel
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worin R4 und R :
die oben angegebenen Bedeutungen haben, eine Gruppe der allgemeinen Formel
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worin R6 die oben angegebenen Bedeutungen hat,
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worin R7 bis R und n die oben angegebenen Bedeutungen haben, eine Gruppe der allgemeinen Formel
NHCOR11 worin R11 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Cyclo- alkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine eventuell durch ein Chloratom substituierte Phenylgruppe, eine Gruppe der Formel CnF2n+l' worin n die Zahlen 1 bis 4 bedeutet, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die freie Aminogruppe, eine
Alkyl- oder Dialkylaminogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, eine
Cyclopropylaminogruppe, eine Cycloalkylenaminogruppe mit 4 bis 5 Kohlenstoff- atomen oder eine Gruppe der allgemeinen Formel
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bedeutet,
worin R ; : und R, wie oben definiert sind,
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R bedeutet des weiteren eine Alkylsulfonylaminogruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im
Alkylteil, die Toluolsulfonylaminogruppe, die Aminosulfonylaminogruppe und die Alkyl- oder Dialkylaminosulfonylaminogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil.
Ganz besonders bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin A die Phenyl-, p-Hydroxyphenyl-und 1, 4-Cyclohexadien-l-ylgruppe und R die folgenden Bedeutungen besitzt : ein Wasserstoffatom, die Methyl-, Äthyl-, Isopropyl-, Vinyl-, Allyl-, Propargyl- oder Crotylgruppe, die Cyclopropylgruppe, die 1- oder 2-Methylcyclopropyl- (1) -gruppe, die Cyclobutylgruppe oder eine Gruppe der allgemeinen Formel
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worin n die Zahlen 0 und 1 bedeutet und einer oder zwei der Reste Ri, R :
, und R, Halogenatome, insbesondere Chlor- oder Fluoratome, Methyl-, Äthyl-,
Methoxy-, Äthoxy-, Methylamin-, Dimethylamino-, Acetylamino-, Me- thylsulfonylamino-, Acetyl-, Methoxycarbonyl-, Methylaminocarbo- nyl-, Dimethylaminocarbonyl-, Methylmercapto-, Methylsulfoxy-, Me- thylsulfonyl-, Methylcarbonyloxy-, Nitro-, Cyanogruppen, Trifluorme- thyl-oder Hydroxygruppen bedeuten, und die übrigen Reste R" R2 und R3 Wasserstoffatome darstellen, oder in der
R die 1-Phenyläthylgruppe, die Cyclopropylmethylgruppe, die Hydroxy-, Methoxy- oder Äthoxygruppe oder eine Gruppe der allgemeinen Formel
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bedeutet, worin R t und Rs die oben angegebenen Bedeutungen haben, R kann auch eine Gruppe der allgemeinen Formel
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sein,
worin R 6 die Phenyl-, Formyl- oder Acetylgruppe bedeutet, des weiteren kann
R die Morpholinogruppe oder eine Gruppe der allgemeinen Formeln
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n die Zahlen 0, 1 oder 2 und einer oder zwei der Reste Re. Rg, Rio Halogenatome, insbesondere Brom-, Chlor-oder Fluoratome, Me- thyl-, Äthyl-, Isopropyl-, Amino-, Methylamin-, Dimethylamino-,
Hydroxy-, Methoxy-, Äthoxy-, Nitro-, Acetylamino-, Methylsulfonyl-,
Amidino-, Guanidino-, Acetyl-, Methylcarbonyloxy-, Methoxycarbo- nyl-, Carboxyl-, Aminocarbonyl-, Methyl- und Dimethylaminocarbo- nyl-, Cyan-, Methylmercapto-, Methylsulfoxy-, Methylsulfonyl-, Ami- nosulfonyl-, oder Trifluormethylgruppen darstellen und die übrigen Reste R a, R 9 und R t, Wasserstoff bedeuten,
des weiteren kann
R eine Gruppe der allgemeinen Formel NHCOR, bedeuten, worin Rn ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Cycloal- kylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, die Trifluoracetyl-, Pentafluoräthyl-,
Heptafluorpropylgruppe, eine Äthoxygruppe, eine Amino-, Alkyl- oder Dialkylamino- gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, eine Cyclopropylaminogruppe, eine Pyrrolidino- oder Piperidinogruppe, eine Phenylamino-oder p-Chlorphenyl- aminogruppe darstellt,
R kann aber auch die Methyl-, Äthyl- oder Toluol-sulfonylaminogruppe bedeuten.
Die Penicillinverbindungen der allgemeinen Formel (I) können in zwei tautomeren Formen (nämlich vom Lactim- und vom Lactamtyp) vorliegen. Es hängt besonders vom jeweiligen Lösemittel und von der Art des Substituenten R ab, welche der beiden Formen (I) oder (D überwiegt :
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Es versteht sich von selbst, dass die eingangs angegebenen Verbindungen vom Typ (I) immer beide Tautomeren umfassen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können bezüglich des Chiralitätszentrums C+ in den beiden möglichen R- und S-Konfigurationen, jedoch auch als ein Gemisch dieser beiden Konfigurationen, vorliegen. Besonders bevorzugt sind solche Verbindungen, für welche die D=R-Konfigu- ration zutrifft.
Die neuen halbsynthetischen Penicilline der allgemeinen Formel (I) zeigen ein breites Wir- kungsspektrum gegen grampositive und gramnegative Bakterien bei einer sehr guten Verträglichkeit beim Menschen.
Bekanntlich inhibieren Penicillin-Antibiotika das Wachstum verschiedener grampositiver und gramnegativer Bakterien. Es ist ferner bekannt, dass nur wenige Penicilline gute Wirkung gegen wichtige gramnegative Problemkeime, die vor allem im Hospitalbereich auftreten, wie Pseudomonas und Klebsiella, besitzen. Während der letzten Jahre ist jedoch die Häufigkeit des Auftretens von Infektionen, die durch diese Keime, insbesondere durch Pseudomonas-Arten, hervorgerufen wurde, ständig gestiegen. Penicillin-Derivate wie Carbenicillin (US-PS Nr. 3, 142, 673), Sulbenicillin (USPS Nr. 3, 660, 379) sowie Ticarcillin (US-PS Nr. 3, 282, 926) werden zwar als antipseudomonale Antibiotika beschrieben, weisen jedoch in vitro wie in vivo nur eine mässige Wirksamkeit auf. Eine wichtige Weiterentwicklung sind acylierte Derivate von a-Aminobenzylpenicillinen, z.
B. Ampicillin und Amoxycillin. Aus diesen, in den letzten Jahren intensiv bearbeiteten Verbindungsklassen wurde vor kurzem Azlocillin = 6- {D-a- [ (2-0xo-imidazolidin-l-yl)-carbonylamino]-4-phenylacetamino}-penicillan- säure-Natriumsalz (z. B. BE-PS Nr. 767647) als weiteres Antipseudomonas-PenicilIin eingeführt. Für eine erfolgreiche Behandlung muss dieses Penicillin jedoch hoch dosiert werden. Ausserdem ist seine Wirkung gegen Klebsiella und E. coli-Arten nur mässig. Es besteht daher weiter ein Bedürfnis, nach neuen Penicillinen zu suchen, die eine gesteigerte Wirksamkeit gegen Bakterien, wie Pseudomonas bzw. Klebsiella und E. coli, besitzen.
Während wie erwähnt allgemein über Acylderivate von a-Aminobenzylpenicillinen intensiv geforscht wurde und noch wird, ist nur wenig über Derivate bekanntgeworden, bei denen ein Heterocyclus über eine Ureido-Brücke (NHCNH-) an das a-Benzylkohlenstoffatomen von a-Aminobenzylpeni-
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cillinen geknüpft ist. Lediglich in den DE-OS 2450668 und 2535655 und der US-PS Nr. 4, 031, 230 werden Hydroxypyridylureido-benzylpenicilline der allgemeinen Formel (II) beschrieben :
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Diese Verbindungen sind den neuen Penicillinen strukturell am nächsten. Wie jedoch später in der Tabelle 1 gezeigt wird, zeichnet sich eine Reihe der neuen Penicilline durch eine erheblich stärkere antibakterielle Aktivität, insbesondere gegen Bakterien wie E. coli, Pseudomonas und Klebsiella, aus.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) lassen sich wie folgt darstellen :
Durch Umsetzung von Ureidocarbonsäuren der allgemeinen Formel
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in der
A und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, ihren Salzen oder reaktiven Derivaten, mit der 6-Aminopenicillansäure der Formel
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oder ihren anorganischen oder organischen Salzen oder Derivaten, die in die 6-Aminopenicillan- säure leicht überführbar sind. Das dabei entstehende Reaktionsprodukt wird gegebenenfalls anschlie- ssend zu einem Penicillin der allgemeinen Formel (I) hydrolysiert oder katalytisch hydrogenolysiert.
Als reaktive Derivate der Ureidocarbonsäuren der allgemeinen Formel (II) kommen beispielsweise deren Säureanhydride, wie z. B. die, die sich von Chlorameisensäureestern, z. B. Chlorameisen- säureäthyl-oder-isobutylester, ableiten, oder deren reaktive Ester, wie der p-Nitrophenylester oder der N-Hydroxysuccinimidester, oder deren reaktive Amide, wie das N-Carbonylimidazol, aber auch deren Säurehalogenide, wie das entsprechende Säurechlorid oder deren Säureazide, in Frage.
Prinzipiell können jedoch alle Verknüpfungsmethoden, wie sie aus der ss-Lactamchemie bekannt sind, verwendet werden.
Die 6-Aminopenicillansäure wird vorteilhafterweise in Form eines ihrer Derivate eingesetzt.
Als Derivate kommen hiefür z. B. in Frage : ihr Trimethylsilylester, Tritylester, p-Nitrobenzylester, Phenacylester und ihr O. N-Bis-trimethylsilylderivat. Diese Derivate werden bevorzugt in einem aprotischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid oder Tetrahydrofuran, umgesetzt. Man kann aber auch
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die 6-Aminopenicillansäure in Form ihrer Salze, beispielsweise ihres Triäthylammoniumsalzes, zum
Einsatz bringen ; hiebei benutzt man z. B. Methylenchlorid oder ein protisches Lösungmittel oder ein wässeriges Medium oder ein wässerig-organisches Lösungsmittel, wie z. B. Tetrahydrofuran-Was- ser-Gemische.
Die Ureidocarbonsäure, ihre Salze oder ihre reaktiven Derivate werden mit der 6-Aminopenicil- lansäure oder ihren Derivaten in einem Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen-40 und +40 C, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, umgesetzt. Wird z. B. ein Anhydrid der Ureidocarbonsäure, beispielsweise das Anhydrid mit dem Äthylchloroformiat, mit einem Derivat der 6-Aminopenicillan- säure umgesetzt, so wird die Reaktion unter Kühlung, beispielsweise bei -10 bis +10 C, in Gegen- wart eines tertiären Amins, wie Triäthylamin oder N, N-Dimethylanilin, in einem Lösungsmittel, wie Aceton, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Chloroform, Dichlormethan, Hexametapol oder in einem Gemisch dieser Lösungsmittel, durchgeführt.
Setzt man beispielsweise einen N-Hydroxysuccinimidester der Ureidocarbonsäure mit der 6-Aminopenicillansäure um, so wird die Reaktion vorzugsweise bei 0 bis 20 C in Anwesenheit einer Base, wie z. B. Triäthylamin, in einem Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dichlormethan, Dioxan oder in einem Gemisch solcher Lösungsmittel durchgeführt.
Die Umsetzung einer Ureidocarbonsäure der allgemeinen Formel (II) selbst oder ihrer Salze mit der 6-Aminopenicillansäure oder mit deren Salzen erfolgt vorteilhafterweise in Gegenwart eines Kondensationsmittels, z. B. in Gegenwart von N, N'-Dicyclohexylcarbodiimid.
Wird ein Derivat der 6-Aminopenicillansäure eingesetzt, beispielsweise einer ihrer oben genannten Ester, so wird je nach den Reaktionsbedingungen gegebenenfalls ein Reaktionsprodukt erhalten, welches z. B. noch die Esterfunktion enthält. Ein solches Reaktionsprodukt ist aber leicht in das Penicillin der allgemeinen Formel (I) überführbar. Liegt z. B. die Carboxylgruppe der 6-Aminopenicillansäure in Form ihres Silylesters vor, so kann sie nach der Reaktion in dem erhaltenen Penicillin der allgemeinen Formel (I) ebenfalls in Form ihres Silylesters vorliegen. In diesem Fall wird anschliessend an die eigentliche Umsetzung diese Silylestergruppe abhydrolysiert, wodurch die Verbindung der allgemeinen Formel (I) entsteht. In andern Fällen, z.
B. bei Vorliegen eines p-Nitrobenzylesters, wird nach der eigentlichen Umsetzung diese p-Nitrobenzylestergruppe hydrogenolytisch gespalten, wobei dann das Penicillin der allgemeinen Formel (I) erhalten wird.
Die Aufarbeitung des erhaltenen Reaktionsgemisches nach erfolgter Umsetzung wird nach den bei ss-Lactam-Antibiotika gebräuchlichen Methoden vorgenommen ; dasselbe gilt für die Isolierung und Reinigung der Endprodukte, beispielsweise für die Freisetzung der Säure aus ihren Salzen und die Überführung der freien Säure in andere Salze mittels anorganischer oder organischer Basen. Für die Herstellung der Kalium- oder Natriumsalze bewährt sich besonders die Fällung dieser Salze aus einer alkoholisch-ätherischen Lösung der freien Säure durch die Zugabe von Kaliumoder Natrium-2-äthylhexanoat.
Die Ureidocarbonsäuren der allgemeinen Formel (II) lassen sich leicht durch Umsetzung von Pyrimidinderivaten der allgemeinen Formel
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in der
R wie oben definiert ist, mit Glycinderivaten der allgemeinen Formel
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in der
A wie oben definiert ist, erhalten. Die Umsetzung erfolgt bei Temperaturen zwischen-20 und +40 C, vorzugsweise zwischen 0 und +200C, in einem Lösungsmittel. Als Lösungsmittel können hiebei z. B. Gemische von Wasser und organischen Lösungsmitteln, die mit Wasser mischbar sind, verwendet werden, beispielsweise Aceton, Tetrahydrofuran, Dioxan, Acetonitril, Dimethylformamid, Äthanol, Dimethylsulfoxyd.
Gegebenenfalls wird die Verwendung eines halogenwasserstoffbindenden Mittels notwendig, als solche eignen sich beispielsweise Trialkylamine, wie Triäthylamin, oder anorganische Basen, wie verdünnte Natronlauge.
Es wurde gefunden, dass die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) wertvolle pharmakologische Eigenschaften bei guter Verträglichkeit besitzen. Die erfindungsgemäss hergestellten Wirkstoffe können daher zur Prophylaxe und Chemotherapie von lokalen und systemischen Infektionen in der Human- und Tiermedizin verwendet werden. Als Krankheiten, die durch die neuen Verbindungen verhindert bzw. geheilt werden können, seien beispielsweise solche der Atmungswege, des Rachenraumes und der Harnwege genannt ; die Verbindungen wirken insbesondere gegen Pharyngitis, Pneumonie, Peritonitis, Pyelonephritis, Otitis, Cystitis, Endocarditis, Bronchitis, Arthritis und allgemeine systemische Infektionen.
Weiter können diese Verbindungen als Stoffe zur Konservierung von anorganischen oder organischen Materialien verwendet werden, besonders von organischen Materialien, wie Polymeren, Schmiermittel, Farben, Fasern, Leder, Papier und Holz sowie von Lebensmitteln.
Dieses wird dadurch ermöglicht, dass die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sowohl in vitro als auch in vivo gegen schädliche Mikroorganismen, insbesondere gegen grampositive und gramnegative Bakterien und bakterienähnliche Mikroorganismen sehr stark wirken, wobei sie sich besonders durch ein breites Wirkungsspektrum auszeichnen. Daneben zeigen die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach parenteraler Gabe hohe Spiegel in Gewebe, Serum, Organen und im Urin.
Überraschenderweise zeigt eine Reihe der erfindungsgemässen Penicilline auch nach oraler Gabe bei der Ratte hohe Serum- und Gewebsspiegel sowie hohe Urinspiegel. Dies war auf Grund der bisherigen Erfahrungen mit Acylderivaten von a-Aminobenzylpenicillinen nicht zu erwarten.
Mit diesen Penicillinderivaten können beispielsweise lokale und/oder systemische Erkrankungen behandelt und/oder verhindert werden, die durch die folgenden Erreger oder durch Mischungen der folgenden Erreger verursacht werden :
Micrococcaceae, wie Staphylokokken ;
Lactobacteriaceae, wie Streptokokken ;
Neisseriaceae, wie Neisserien ;
Corynebacteriaceae, wie Corynebakterien ;
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;Salmonella-Bakterien, z. B. S. thyphimurium ; Shigella-Bakterien, z. B. Shigella dysenteriae ; Pseudomonas-Bakterien, z. B. Pseudomonas aeruginosa ; Aeromonas-Bakterien, z. B. Aeromonas lique faciens ;
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Brucella-Bakterien, z. B. Brucella abortus ; Haemophilus-Bakterien, z. B. Haemophilus influenzae ; Bordetella-Bakterien, z. B. Bordetella pertussis ; Moraxella-Bakterien, z. B.
Moraxella lacunata ; Bacteroidaceae, wie Bacteroides-Bakterien ; Fusiforme-Bakterien, z. B. Fusobacterium fusiforme ; Sphaerophorus-Bakterien, z. B. Sphaerophorus necrophorus ; Bacillaceae, wie aerobe Sporenbildner, z. B. Bacillus anthracis ; anaerobe Sporenbildner-Chlostridien,. z. B. Chlostridium perfringens ;
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Spirochaetaceae, wie Borrelia-Bakterien ;
Treponema-Bakterien, z. B. Treponema pallidum ;
Leptospira-Bakterien, wie Leptospira interrogans.
Die obige Aufzählung von Erregern ist lediglich beispielhaft und keineswegs beschränkend aufzufassen.
Die Wirksamkeit der erfindungsgemäss hergestellten Penicilline lässt sich durch folgende Unter- suchungen beispielhaft demonstrieren :
1, In vitro-Versuche
Für die Untersuchungen wurde die Methode des Reihenverdünnungstests im Mikrotitersystem angewendet. Die Prüfung der Substanzen auf Bakteriostase erfolgte in flüssigem Medium. Es wurde die Bakteriostasewirkung bei folgenden Konzentrationen untersucht : 80 ; 40 ; 20 ; 10 ; 5 ; 2, 5 ; 1, 25 ; 0, 6 ; 0, 3 ; 0, 08 und 0, 02 pg/mI.
Es wurde ein Nährboden folgender Zusammensetzung benutzt :
10 g Pepton, 8 g Fleischextrakt-Oxoid, 3 g Natriumchlorid, 2 g sek. Natriumphosphat werden mit dest. Wasser auf 1000 ml aufgefüllt (PH 7, 2 bis 7, 4). Lediglich bei der Testung gegen Streptokokken wurde
1% Glucose hinzugefügt. Das Alter der Primärkulturen betrug etwa 20 h. Die Einstellung der Keimsuspension erfolgte am Photometer (nach"Eppendorf" ; Reagenzglas-Durchmesser 14 mm, Filter 546 nm) an Hand der Trübung einer Bariumsulfat-Vergleichssuspension, die durch eine Bariumsulfat-Aufschwemmung erzeugt wurde, welche durch die Zugabe von 3, 0 ml l% iger Bariumchloridlösung in 97 ml l% ige Schwefelsäure entstand.
Nach der Einstellung wurden Streptococcus Aronson im Verhältnis 1 : 15 und die übrigen Testkeime im Verhältnis 1 : 1500 mit einer Kochsalzlösung weiter verdünnt.
16 mg der jeweiligen Substanz wurden in 10 ml-Messkolben eingewogen und mit dem Lösungsmittel bis zur Marke aufgefüllt. Die weitere Verdünnungsreihe wurde mit destilliertem Wasser oder dem jeweiligen Lösungsmittel hergestellt:-
Die Vertiefungen der Mikrotiterplatten wurden mit 0, 2 ml Nährmedium, 0, 01 ml der entsprechenden Substanzverdünnung und mit einem Tropfen Keimsuspension (0, 01 ml) beschickt und 18 bis 20 h bei 37 C bebrütet. Eine Lösungsmittelkontrolle wurde stets mitgeführt.
Die Ablesung wurde makroskopisch vorgenommen, wobei die jeweilige Grenzkonzentration (= niedrigste noch bakteriostatisch wirksame Konzentration) ermittelt wurde.
Als Testorganismen wurden benutzt :
Staphylococcus aureus SG 511, Streptococcus Aronson, Streptococcus faecalis ATCC 10541, Escherichia coli ATCC 9637,11775 und Escherichia coli 12593/74 (ss-Lactamase-Träger), Pseudomonas aeruginosa Hamburgensis und ATCC 10145, Serratia marcescens ATCC 13880, Klebsiella pneumoniae ATCC 10031 und 272 und Proteus mirabilis Hamburgensis.
In der folgenden Tabelle 1 sind die ermittelten minimalen Hemmkonzentrationen (MIC) für typische Vertreter der erfindungsgemässen Verbindungen aufgeführt :
Natriumsalz von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mit den Bedeutungen von A und R :
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<tb>
<tb> A <SEP> R
<tb> p-Hydroxyphenyl <SEP> Wasserstoff <SEP> = <SEP> A <SEP>
<tb> p-Hydroxyphenyl <SEP> Methyl <SEP> = <SEP> B <SEP>
<tb> p-Hydroxyphenyl <SEP> Cyclopropyl <SEP> = <SEP> C <SEP>
<tb> p-Hydroxyphenyl <SEP> p-Chlorbenzyl <SEP> D <SEP>
<tb> p-Hydroxyphenyl <SEP> Acetylamino <SEP> = <SEP> E <SEP>
<tb> p-Hydroxyphenyl <SEP> Heptafluorpropionylamino <SEP> = <SEP> F <SEP>
<tb> p-Hydroxyphenyl <SEP> Anilino <SEP> = <SEP> G <SEP>
<tb>
<Desc/Clms Page number 13>
EMI13.1
<tb>
<tb> A <SEP> R
<tb> p-Hydroxyphenyl <SEP> p-Chloranilino <SEP> = <SEP> H <SEP>
<tb> p-Hydroxyphenyl <SEP> m,
<SEP> p-Dichloranilino <SEP> = <SEP> J <SEP>
<tb> p-Hydroxyphenyl <SEP> Morpholino <SEP> = <SEP> K <SEP>
<tb> p-Hydroxyphenyl <SEP> Cyclohexylamino <SEP> = <SEP> L <SEP>
<tb> p-Hydroxyphenyl <SEP> 3-DimethyIureido <SEP> = <SEP> M <SEP>
<tb> p-Hydroxyphenyl <SEP> Methylamino <SEP> = <SEP> N <SEP>
<tb> p-Hydroxyphenyl <SEP> p-Chlorbenzylamino <SEP> = <SEP> 0 <SEP>
<tb> p-Hydroxyphenyl <SEP> Propylamino <SEP> = <SEP> P <SEP>
<tb>
Als Vergleichssubstanzen dienten : Penicilline der allgemeinen Formel
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mit (VIa) Rn = H : Azlocillin = Q (VIb) R. s = SO2CH3 : Mezlocillin = R und
D-a- [ (4-Hydroxy-3-pyridyl)-ureido]-benzyl- penicillin-Natrium (vgl.
DE-OS 2450668) = S
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Tabelle1 MHK-Werte verschiedener Penicilline (in g/ml)
EMI14.1
<tb>
<tb> Verbindung <SEP> Staph. <SEP> Strept. <SEP> Strept. <SEP> E. <SEP> coli <SEP> E. <SEP> coli <SEP> E. <SEP> coli <SEP> Pseud. <SEP> Pseud. <SEP> Serrat. <SEP> Klebs. <SEP> Klebs. <SEP> Prot.
<tb> aureus <SEP> Aronson <SEP> faecal. <SEP> ATCC <SEP> ATCC <SEP> 12593/aerug. <SEP> aerug. <SEP> marcesc. <SEP> pneum. <SEP> pneum. <SEP> mirabilis <SEP>
<tb> SG <SEP> 511 <SEP> 9637 <SEP> 11775 <SEP> 74 <SEP> Hbg.
<SEP> ATCC <SEP> ATCC
<tb> 10145 <SEP> 10031 <SEP> 272
<tb> A <SEP> 0, <SEP> 3 <SEP> 0, <SEP> 08 <SEP> 10 <SEP> 2, <SEP> 5 <SEP> 2, <SEP> 5 <SEP> > <SEP> 80 <SEP> 5 <SEP> 2, <SEP> 5 <SEP> 5 <SEP> 80 <SEP> 80 <SEP> 0, <SEP> 6 <SEP>
<tb> B <SEP> 1, <SEP> 25 <SEP> 0, <SEP> 3 <SEP> 10 <SEP> 2, <SEP> 5 <SEP> 1, <SEP> 25 <SEP> 80 <SEP> 5 <SEP> 2, <SEP> 5 <SEP> 5 <SEP> 80 <SEP> 80 <SEP> 0, <SEP> 6 <SEP>
<tb> C <SEP> 0, <SEP> 3 <SEP> 0, <SEP> 08 <SEP> 10 <SEP> 2,5 <SEP> 1,25 <SEP> 80 <SEP> 2,5 <SEP> 1,25 <SEP> 1,25 <SEP> 40 <SEP> 80 <SEP> 1, <SEP> 25 <SEP>
<tb> 0 <SEP> 0, <SEP> 08 <SEP> 0, <SEP> 02 <SEP> 10 <SEP> 2, <SEP> 5 <SEP> 1, <SEP> 25 <SEP> 80 <SEP> 5 <SEP> 2, <SEP> 5 <SEP> 1, <SEP> 25 <SEP> 5 <SEP> 10 <SEP> 1, <SEP> 25 <SEP>
<tb> E <SEP> 1, <SEP> 25 <SEP> 0, <SEP> 3 <SEP> 10 <SEP> 5 <SEP> 2,5 <SEP> > 80 <SEP> 2,5 <SEP> 2,5 <SEP> 10 <SEP> 80 <SEP> 80 <SEP> 1,
<SEP> 25 <SEP>
<tb> F <SEP> 1,25 <SEP> 0,3 <SEP> 10 <SEP> 2,5 <SEP> 2,5 <SEP> > 80 <SEP> 2,5 <SEP> 2,5 <SEP> 2,5 <SEP> 80 <SEP> 80 <SEP> 0,6
<tb> 6 <SEP> 0, <SEP> 3 <SEP> 0, <SEP> 08 <SEP> 5 <SEP> 0, <SEP> 6 <SEP> 1, <SEP> 25 <SEP> > 80 <SEP> 5 <SEP> 2, <SEP> 5 <SEP> 0, <SEP> 3 <SEP> 10 <SEP> 5 <SEP> 2, <SEP> 5 <SEP>
<tb> H <SEP> 1, <SEP> 25 <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 5 <SEP> 1, <SEP> 25 <SEP> 0, <SEP> 6 <SEP> 80 <SEP> 2, <SEP> 5 <SEP> 1, <SEP> 25 <SEP> 1, <SEP> 25 <SEP> 5 <SEP> 2,5 <SEP> 0,6
<tb> J <SEP> 0, <SEP> 3 <SEP> 0,02 <SEP> 2,5 <SEP> 1,25 <SEP> 0,6 <SEP> 10 <SEP> 2,5 <SEP> 2,5 <SEP> 0,8 <SEP> 2,5 <SEP> 2,5 <SEP> 0,6
<tb> K <SEP> 1, <SEP> 25 <SEP> 0, <SEP> 3 <SEP> 10 <SEP> 2, <SEP> 5 <SEP> 2, <SEP> 5 <SEP> > <SEP> 80 <SEP> 2, <SEP> 5 <SEP> 1, <SEP> 25 <SEP> 5 <SEP> > <SEP> 80 <SEP> 80 <SEP> 1, <SEP> 25 <SEP>
<tb> L <SEP> 0, <SEP> 3 <SEP> 0, <SEP> 08 <SEP> 5 <SEP> 0,
6 <SEP> 1,25 <SEP> > 80 <SEP> 2,5 <SEP> 2,5 <SEP> 1,25 <SEP> 20 <SEP> 10 <SEP> 0, <SEP> 6 <SEP>
<tb> M <SEP> 1, <SEP> 25 <SEP> 0, <SEP> 3 <SEP> 80 <SEP> 10 <SEP> 2,5 <SEP> > 80 <SEP> 5 <SEP> 5 <SEP> 10 <SEP> > <SEP> 80 <SEP> > <SEP> 80 <SEP> 2, <SEP> 5 <SEP>
<tb> N <SEP> 0, <SEP> 3 <SEP> 0,0810 <SEP> 2,5 <SEP> 2,5 <SEP> > 80 <SEP> 2,5 <SEP> 2,5 <SEP> 5 <SEP> 80 <SEP> 40 <SEP> 0, <SEP> 3 <SEP>
<tb> 0 <SEP> 0,3 <SEP> 0,02 <SEP> 10 <SEP> 0, <SEP> 3 <SEP> 0, <SEP> 6 <SEP> 80 <SEP> 10 <SEP> 5 <SEP> 1,25 <SEP> 20 <SEP> 10 <SEP> 0,3
<tb> P <SEP> 0, <SEP> 3 <SEP> 0, <SEP> 08 <SEP> 5 <SEP> 1, <SEP> 25 <SEP> 1, <SEP> 25 <SEP> 80 <SEP> 2, <SEP> 5 <SEP> 1, <SEP> 25 <SEP> 1, <SEP> 25 <SEP> 10 <SEP> 10 <SEP> 0, <SEP> 08 <SEP>
<tb>
<Desc/Clms Page number 15>
Tabelle 1 (Fortsetzung)
EMI15.1
EMI15.2
<tb>
<tb>
Verbindung <SEP> Staph. <SEP> Strept. <SEP> Strept. <SEP> E. <SEP> coli <SEP> E. <SEP> coli <SEP> E. <SEP> coli <SEP> Pseud. <SEP> Pseud. <SEP> Serrat. <SEP> Klebs. <SEP> Klebs. <SEP> Prot.
<tb> aureus <SEP> Aronson <SEP> faecal. <SEP> ATCC <SEP> ATCC <SEP> 12593/aerug. <SEP> aerug. <SEP> marcesc. <SEP> pneum. <SEP> pneum. <SEP> mirabilis
<tb> SG <SEP> 511 <SEP> 9637 <SEP> 11775 <SEP> 74 <SEP> Hbg. <SEP> ATCC <SEP> ATCC
<tb> 10145 <SEP> 10031 <SEP> 272
<tb> Vergleichsverbindungen
<tb> 0 <SEP> 20 <SEP> 10 <SEP> 10 <SEP> 5
<tb> R <SEP> 10 <SEP> 5 <SEP> 40 <SEP> 20
<tb> s <SEP> 10 <SEP> 2, <SEP> 5 <SEP> 30 <SEP> 20
<tb>
<Desc/Clms Page number 16>
Wie aus der vorstehenden Tabelle ersichtlich wird, sind alle getesteten Verbindungen den Vergleichssubstanzen Q, R und S in ihrer Wirksamkeit gegenüber typischen Hospitalkeimen, wie E. coli ATCC 11775 und E.
coli 9637, Pseudomonas aerug. Hbg. und ATCC 10145 deutlich überlegen.
Es wurde bei zwei typischen Vertretern, nämlich den Penicillinen C und H, der Einfluss der Inokulumgrösse auf die MHK-Werte gegen Ps. aerug. Hbg. und E. coli ATCC 11775 im Mikrotitersystem bestimmt. Dabei wurden 3 verschiedene Inokulumgrössen (3, 3 x 10', 3, 3 x 10'und 3, 3 x 10'bei
EMI16.1
der das Penicillin Q :
Tabelle 2
Einfluss der Inokulumgrösse auf die MHK-Werte gegen Pseud. aerug. Hbg.
EMI16.2
<tb>
<tb>
4, <SEP> 7 <SEP> x <SEP> 10'4, <SEP> 7 <SEP> x <SEP> 10'4, <SEP> 7 <SEP> x <SEP> 10' <SEP>
<tb> Keime/ml <SEP> Keime/ml <SEP> Keime/ml
<tb> C <SEP> > <SEP> 80 <SEP> 5 <SEP> 2, <SEP> 5 <SEP>
<tb> H <SEP> > <SEP> 80 <SEP> 2, <SEP> 5 <SEP> 2, <SEP> 5 <SEP>
<tb> Q <SEP> > <SEP> 80 <SEP> 10 <SEP> 5
<tb>
Tabelle 3 Einfluss der Inokulumgrösse auf die MHK-Werte gegen E. coli ATCC 11775
EMI16.3
<tb>
<tb> 3, <SEP> 3 <SEP> # <SEP> 106 <SEP> 3,3 <SEP> # <SEP> 104 <SEP> 3,3 <SEP> x <SEP> 102
<tb> Keime/m <SEP> ! <SEP> Keime/ml <SEP> Keime/ml <SEP>
<tb> C <SEP> 2, <SEP> 5 <SEP> 2, <SEP> 5 <SEP> 2, <SEP> 5 <SEP>
<tb> H <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> 0, <SEP> 6 <SEP> 0, <SEP> 3 <SEP>
<tb> Q <SEP> 10 <SEP> 10 <SEP> 10
<tb>
Die akute Toxizität wurde durch perorale und subcutane Applikation der Verbindungen der Tabelle 1 an weisse Laboratoriumsmäuse in steigenden Dosen bestimmt.
Die LD 5 0 ist die Dosis, nach deren Applikation 50% der Tiere innerhalb von 8 Tagen sterben. Sämtliche Substanzen zeigten bei oraler Gabe eine Lad.. von über 4 g/kg, bei subcutaner Gabe eine LDso von über 3 g/kg, d. h. bei 3 g/kg starben keine Tiere, sie sind damit für die Praxis untoxisch.
Zur Bestimmung der Serumspiegel bei Ratten wurden typische Vertreter der erfindungsgemässen Penicilline in einer Dosierung von 10 mg/kg subcutan oder 100 mg/kg per os an Gruppen zu je 3 weiblichen Ratten des Stammes FW 49 (Gewicht 100 bis 130 g) appliziert. Aus dem Herzen entnommene Blutproben wurden aufgearbeitet und die gewonnenen Sera durch die Zylindertest-Agardiffusionsmethode auf Platten mit Sarcina lutea ATCC 15957 getestet und mit Standardkurven verglichen.
Die erzielten Ergebnisse finden sich in der folgenden Tabelle :
<Desc/Clms Page number 17>
Tabelle 4
Rattenblutspiegel (pg/ml) nach Verabreichung einer Einzeldosis der jeweiligen Substanz (Mittel aus 3 Ratten)
Dosis : oral 100 mg/kg subcutan 10 mg/kg subcutan Gabe
EMI17.1
<tb>
<tb> Zeit <SEP> Verbindung <SEP> A <SEP> B <SEP> C <SEP> D <SEP> E <SEP> G <SEP> Q
<tb> 30 <SEP> min <SEP> 9, <SEP> 3- <SEP> 5, <SEP> 1- <SEP> 4, <SEP> 1- <SEP> 2, <SEP> 8 <SEP>
<tb> 60 <SEP> min <SEP> 8,6 <SEP> 7,3 <SEP> 6,8 <SEP> 7,1 <SEP> 5,8 <SEP> 5,6 <SEP> 3,7
<tb> 120 <SEP> min <SEP> 0,4 <SEP> 1,1 <SEP> 0,4 <SEP> 0,3 <SEP> 7,7 <SEP> 1,5 <SEP> 0,4
<tb>
orale Gabe
EMI17.2
<tb>
<tb> Zeit <SEP> A <SEP> B <SEP> C <SEP> D <SEP> E <SEP> G <SEP> Q
<tb> 30 <SEP> min <SEP> 9, <SEP> 1 <SEP> - <SEP> 3,3 <SEP> - <SEP> 13,8 <SEP> - <SEP> 0,8
<tb> 60 <SEP> min <SEP> 9,6 <SEP> 18,8 <SEP> 4,
8 <SEP> 4,1 <SEP> 13,9 <SEP> 0,6 <SEP> 0,6
<tb> 120 <SEP> min <SEP> 2, <SEP> 9 <SEP> 1, <SEP> 9 <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> 13, <SEP> 7 <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> 0, <SEP> 3 <SEP>
<tb>
Eine Reihe der neuen Verbindungen wurde in vivo bei experimentellen Infektionen an Mäusen untersucht. Man verwendete als pathogene Bakterien E. coli ATCC 11775 und Pseudomonas aeruginosa Walter. Es wurde eine intraperitoneale Infektion mit 0, 2 ml einer 5%igen Mucinsuspension der Bakterien gesetzt. Dies entspricht etwa 2 x 10. Keime E. coli bzw. 8 x 10'Keime Pseudomonas/Maus.
Weibliche Mäuse vom Stamm NMRI wurden in Gruppen von jeweils 10 Tieren aufgeteilt, zwei Gruppen blieben unbehandelt, die restlichen Gruppen wurden mit verschiedenen Dosen der jeweiligen erfindungsgemässen Penicilline zur Bestimmung der ED 5' (Dosis, bei der 50% der Tiere überleben) behandelt. Bei der E. coli-Infektion wurde am ersten Tag 3mal therapiert (1, 4 und 7 h post infectionem) und 2 Tage 2mal täglich. Bei der Pseudomonas-Infektion wurde am ersten Tag 6mal (1, 3,6, 9, 12 und 15 h post infectionem) und 2 Tage 2mal täglich behandelt.
Der Beobachtungszeitraum betrug in beiden Fällen 7 Tage. Die Ergebnisse dieser Tests mit repräsentativen Vertretern der erfindungsgemässen Penicilline sind in der Tabelle 5 dargestellt.
Tabelle 5
In vivo Aktivität bei Mäusen a) E.coli-Infektion :
EMI17.3
<tb>
<tb> Verbindung <SEP> ED,, <SEP> (mg/kg) <SEP>
<tb> A <SEP> 6 <SEP> (s. <SEP> c.) <SEP>
<tb> 50 <SEP> (p. <SEP> o.) <SEP>
<tb> B <SEP> 5 <SEP> (s. <SEP> c.) <SEP>
<tb>
<Desc/Clms Page number 18>
Tabelle 5 (Fortsetzung)
EMI18.1
<tb>
<tb> Verbindung <SEP> J <SEP> ED <SEP> 5' <SEP> (mg/kg) <SEP>
<tb> C <SEP> 1. <SEP> 5 <SEP> (s. <SEP> o.) <SEP>
<tb> 30 <SEP> (p. <SEP> o.) <SEP>
<tb> D <SEP> 9 <SEP> (s. <SEP> c.) <SEP>
<tb> E <SEP> 15 <SEP> (s. <SEP> c.) <SEP>
<tb> G <SEP> 8 <SEP> (s. <SEP> c,) <SEP>
<tb> Q <SEP> 35 <SEP> (s. <SEP> c.) <SEP>
<tb> 320 <SEP> (p. <SEP> o.)
<tb>
b) Pseudomonas :
EMI18.2
<tb>
<tb> Verbindung <SEP> ED <SEP> 50 <SEP> (mg/kg) <SEP>
<tb> A <SEP> 50 <SEP> (s. <SEP> c.) <SEP>
<tb> c <SEP> 7 <SEP> (s. <SEP> c.) <SEP>
<tb> Q <SEP> 110 <SEP> (s.c.)
<tb>
Die angeführten Werte zeigen, dass repräsentative Vertreter der neuen Penicilline auf Grund ihres breiten antibiotischen Spektrums, ihrer hohen antibakteriellen Aktivität, ihrer niederen Toxi- zität und ihres hohen Serumgehalts nach subcutaner und oraler Gabe wertvolle Antibiotika sind.
Als bevorzugte pharmazeutische Zubereitungen seien Tabletten, Dragees, Kapseln, Granulate,
Suppositorien, Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Salben, Gele, Cremes, Puder und Sprays ge- nannt. Vorteilhafterweise wird in der Human- oder Tiermedizin der Wirkstoff oder ein Gemisch der verschiedenen Wirkstoffe der allgemeinen Formel (I) in einer Dosierung zwischen 5 und 500, vor- zugsweise 10 bis 200 mg/kg Körpergewicht je 24 h verabreicht, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben. Eine Einzelgabe enthält den oder die erfindungsgemäss hergestellten Wirkstoffe, vorzugsweise in Mengen von etwa 1 bis etwa 100, insbesondere 5 bis 60 mg/kg Körpergewicht.
Es kann jedoch erforderlich sein, von den genannten Dosierungen abzuweichen, u. zw. in Abhängigkeit von der Art und dem Körpergewicht des zu behandelnden Objekts, der Art und der Schwere der Erkrankung, der Art der Zubereitung und der Applikation des Arzneimittels sowie dem Zeitraum bzw.
Intervall, innerhalb welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der oben genannten Menge Wirkstoff auszukommen, während in andern Fällen die oben angeführte Wirkstoffmenge überschritten werden muss. Die Festlegung der jeweils erforderlichen optimalen Dosierung und Applikationsart der Wirkstoffe kann durch jeden Fachmann auf Grund seines Fachwissens leicht erfolgen.
Bei der parenteralen Verabreichung wird es bevorzugt, die neue Penicillinverbindung in einem nichttoxischen flüssigen Medium für Injektionszwecke aufzulösen und die Lösung intramuskulär, intravenös oder subkutan zu injizieren.
Es ist auch möglich, die neue Penicillinverbindung in einem nichttoxischen flüssigen Medium oder in einer Salbengrundlage aufzulösen oder damit zu vermischen, und die Lösung oder das Gemisch direkt auf den geschädigten Ort aufzubringen. Die Verbindungen können auch als Suppositorien nach Vermischen mit einer Grundlage für Suppositorien oder nach dem Auflösen darin verwendet werden.
Beispiele für nichttoxische flüssige Medien, die zur Herstellung von injizierbaren Zubereitungen, welche die Penicillinverbindung als Wirkstoff enthalten, verwendet werden können, sind sterilisiertes entionisiertes Wasser, physiologische Kochsalzlösung, Glucoselösung zur Injektion, Rin-
<Desc/Clms Page number 19>
EMI19.1
<Desc/Clms Page number 20>
Beispiel B : D-a- [3- (2-p-Chloranilino-4-hydroxy-5-pyrimidyl)-ureido]-phenylglycin
2, 36 g (0, 01 Mol) 5-Amino-2-p-chloranilino-4-hydroxypyrimidin werden wie in Beispiel H angegeben mit 1, 05 g Phosgen und 1, 35 ml Triäthylamin in absolutem Tetrahydrofuran umgesetzt.
Die Lösung wird bei 0 bis 5 C zu einer Lösung von 1, 73 g des Natriumsalzes des D-a-Phenylglycins in 50 ml 80% igem wässerigem Tetrahydrofuran getropft. Während der Zugabe wird der PH-Wert der Lösung durch Zugabe einer 2n Natronlauge auf 9, 5 bis 10 gehalten. Die Lösung wird 1 h bei 5 C und 2 h bei Raumtemperatur gehalten. Nach der Umsetzung wird das Tetrahydrofuran unter vermindertem Druck entfernt und die zurückbleibende wässerige Phase zweimal mit Essigsäureäthylester bei PH 7, 5 ausgeschüttelt. Dann wird unter Eiskühlung auf PH 1, 5 gestellt (verdünnte Salzsäure).
Die wässerige Phase wird zweimal mit je 100 ml Essigsäureäthylester ausgeschüttelt. Die organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Zu der organischen Phase gibt man dann die berechnete Menge des Natriumsalzes der 2-Äthylhexansäure, wobei wässerige Kristalle abgeschieden werden, die abgesaugt und getrocknet werden.
Ausbeute : 2, 57 g (56%).
NMR-Spektren (DMSO + CDaOD) Signale bei TpM :
5,10 (s.1H),7,35(m,7H).7,7(d.2H).8,30(s.1H).
II. Darstellung der Endprodukte
Beispiel 1 : D-a- [3- (2-p-Fluorbenzyl-4-hydroxy-5-pyrimidyl) -ureido] -benzylpenicillin-Natrium
1, 98 g D-a- [3- (2-p-Fluorbenzyl-4-hydroxy-5-pyrimidyl) -ureido ]-phenylglycin (0, 005 Mol) werden mit 500 mg (0, 005 Mol) N-Methylmorpholin in 40 ml abs. Tetrahydrofuran gelöst. Man kühlt auf-15 C ab und tropft eine Lösung von 550 mg (0, 0055 Mol) Chlorameisensäureäthylester in 5 ml abs. Tetrahydrofuran zu. Die klare Lösung wird 30 min bei-10 C gerührt. Dann tropft man eine Lösung von 1, 58 g 6-Aminopenicillansäure-triäthylammoniumsalz (0, 005 Mol) in 20 ml Methylen-
EMI20.1
und 1 h bei Raumtemperatur nachreagieren. Anschliessend engt man im Vakuum zur Trockne ein, gibt 50 ml Wasser zu und stellt den PH-Wert auf 7, 0.
Man schüttelt die wässerige Phase zweimal mit Essigester aus, überschichtet dann mit 200 ml Essigester und gibt unter Kühlen und Rühren verdünnte Salzsäure zu, bis der pH-Wert 2,0 erreicht hat. Die Essigesterphase wird abgetrennt, die wässerige Phase noch einmal mit 50 ml Essigester ausgeschüttelt, die beiden Essigesterphasen vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt. Die freie Säure wird dann in Methanol/Äther mit Natriumhexanoat in das Natriumsalz überführt.
Ausbeute : 1, 57 g Natriumsalz (51%).
Rf : 0, 67.
IR-Spektrum : 1770, 1660, 1610, 1550 cm-'.
NMR-Spektrum (DMSO + CDaOD) Signale bei TpM :
1,5 (6H), 3,9 (2H), 4,1 (1H), 5,45 (q, 2H), 5, 7 (1H), 7, 5 (m, 9H),
8, 6 (lH).
Beispiel 2 :
EMI20.2
-benzylpenicillin- NatriumAusbeute : 3, 55 g Natriumsalz (60%).
Rf : 0, 71.
IR-Spektrum : 1775, 1665, 1620,1550 cm-'. NMR-Spektrum (DMSO + CD3OD) Signale bei TpM :
EMI20.3
5 (6H), 4, 0 (lH), 4, 1 (2H), 5, 40 (q, 2H), 5, 5 (lH), 7, 5 (m, 10H),8, 5 (1H).
Beispiel 3 :
EMI20.4
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EMI21.1
<Desc/Clms Page number 22>
[3- (2-Benzyl-4-hydroxy-5-pyrimidyl)-ureido] -p-hydroxybenzylpenicillin-NatriumRf : 0, 46.
IR-Spektrum : 1765, 1660, 1610, 1550,1530 cm-'.
NMR-Spektrum (DMSO + CDaOD) Signale bei TpM : 1, 55 (6H), 3, 1 (6H), 4, 05 (lH), 5, 4 (q, 2H), 5, 5 (lH), 6, 85 (2H), 7, 35 (2H), 8, 2 (lH).
Beispiel 8 :
D-a- [3- (2-Dimethylamino-4-hydroxy-5-pyrimidyl) -ureido] -benzylpenicillin-Natrium
Dieses Penicillin wurde analog Beispiel 1 hergestellt. Man geht aus von 3, 16 g 6-Aminopenicillansäure-triäthylammoniumsalz (0, 01 Mol) sowie dem Umsetzungsprodukt von 3, 32 g (0, 01 Mol) D-a- [3- (2-Dimethylamino-4-hydroxy-5-pyrimidyl) -ureido ]-phenylglycin (0, 01 Mol) mit 1, 0 g N-Methylmorpholin und 1, 1 g Chlorameisensäureäthylester (0, 01 Mol).
Ausbeute : 2, 52 g Natriumsalz (46%).
Rf : 0, 44.
IR-Spektrum : 1770, 1660,1610, 1555 cm-'.
NMR-Spektrum (DMSO + CDsOD) Signale bei TpM :
1,55 (6H),3,05(2H),4,05(1H),5,35(2H),5,45(1H),7,4(5H),8,25 (lH).
Beispiel 9 : D-α-[3-(2-p-Chloranilino-4-hydroxy-5-pyrimidyl)-ureido]-benzylpenicillin-Natrium
Zu einer Suspension von 2, 3 g (0, 005 Mol) D-a- [ (2-p-Chloranilino-4-hydroxy-5-pyrimidyl)- - ureido]-phenylglycin-Natriumsalz in 25 ml wasserfreiem Aceton gibt man 10 mg N-Methylmorpholin.
Man kühlt auf-20 bis 15 C ab und tropft bei dieser Temperatur eine Lösung von 550 mg Chlorameisensäureäthylester (0, 005 Mol) in 10 ml wasserfreiem Aceton zu. Man rührt 1 h bei -200C nach.
Anschliessend wird bei dieser Temperatur eine Lösung von 1, 6 g des Triäthylammoniumsalzes der 6-Aminopenicillansäure in 10 ml wasserfreiem Methylenchlorid zugetropft. Man rührt 1 h bei -200C, 1 h bei OOC und 1 h bei Raumtemperatur nach. Das organische Lösungsmittel wird dann im Vakuum abgezogen und der Rückstand in einem Gemisch von 40 ml Wasser und 60 ml Essigsäureäthylester bei PH 7, 0 gelöst. Die wässerige Phase wird abgetrennt, mit 100 ml Essigsäureäthylester überschichtet und unter Eiskühlung auf PH 2, 0 (mit verdünnter Salzsäure) gestellt. Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Mit Natriumäthylhexanoat wird das Natriumsalz hergestellt.
Ausbeute : 2, 05 g (61%).
IR-Spektrum : 1770, 1660, 1610, 1545,1515 cm-'.
NMR-Spektrum (DMSO + CDsOD) Signale bei TpM :
1, 55 (6H), 4, 1 (lH), 5, 5 (q, 2H), 5, 55 (lH), 7, 5 (m, 5H), 7, 9 (d, 2H),
8, 45 (lH).
Beispiel 10 :
EMI22.1
wird bei-10 C zu einer bei-20 C bereiteten Lösung (s. auch Beispiel 9) von 4, 9 g (0, 01 Mol) D- Q - [3- (2-p-Acetylaminoanilino-4-hydroxy-5-pyrimidyl) -ureido ] -m, p-dihydroxy-phenylglycin, 1, 1 g Chlorameisensäureäthylester und 1, 05 g N-Methylmorpholin getropft. Weitere Umsetzung und Aufarbeitung siehe Beispiel 9.
Ausbeute : 3, 54 g Natriumsalz (49%).
IR-Spektrum : 1770, 1650, 1610, 1545,1510 cm-'.
NMR-Spektrum (DMSO + CDOD) Signale bei TpM :
1,55 (6H), 2,10 (3H), 4,05 (1H), 5,45 (q, 2H), 5, 55 (lH), 7, 3 (m, 5H),
7, 6 (d, 2H), 8, 30 (lH).