DE2851270A1

DE2851270A1 - Neue penicilline, ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Info

Publication number: DE2851270A1
Application number: DE19782851270
Authority: DE
Inventors: Hanns Dr Goeth; Uwe Dr Lechner; Roland Dipl Chem Dr Maier; Wolfgang Dipl Chem Dr Reuter; Bernd Dipl Chem Dr Wetzel; Eberhard Dipl Chem Dr Woitun
Original assignee: Dr Karl Thomae GmbH
Current assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority date: 1978-11-27
Filing date: 1978-11-27
Publication date: 1980-06-12

Description

Neue Penicilline, ihre Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung,
ihre Verwendung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel (Zusatzanmeldung zur deutschen Patentanmeldung P 28 08 153.0) Gegenstand des deutschen Bundespatents Nr ........ (Patentanmeldung P 28 08 153.0) sind neue Penicilline der allgemeinen Formel ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Basen, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel.
In der obigen allgemeinen Formel I' bedeutet A die Phenylgruppe, die p-Hydroxyphenylgruppe, eine 1, 4-Cyclohexadien- 1 -ylgruppe, R1 ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, insbesondere die Methyl- oder Äthylgruppe und R2 ein Wasserstoffatom, einen aliphatischen, verzweigten oder unverzweigten, gesättigten oder ungesättigten Ilohlenwasser stoffrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, die Phenyl- oder Benzylgruppe, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, die Hydroxygruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Alkenyloxygruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkyloxygruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, die Benzyloxygruppe, die Phenoxygruppe, die freie Mercaptogruppe, eine Alkylmercaptogruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylmercaptogruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, die Benzylmercaptogruppe, die freie Aminogruppe, eine Alkyl- oder Dialkylaminogruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, eine Cycloalkylaminogruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, die Benzylaminogruppe, eine Morpholino-oder N-Methylpiperazinogruppe oder eine Gruppe der allgemeinen Formel NHCOR3, in der R3 eine Alkyl- oder Alkenylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoff atomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, die Benzyl- oder Phenylgruppe, ein Wasserstoffatom, die Trifluormethylgruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, die Benzyloxygruppe, eine Cycloalkoxygruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, die freie Aminogruppe, eine Alkyl- oder Dialkylaminogruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, eine Cycloalkylaminogruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder die Benzylaminogruppe darstellt, oder es bedeutet R2 auch eine Gruppe der allgemeinen Formel NHSO2R4, in der R4 eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, die Benzylgruppe, die Phenyl- oder Toluylgruppe darstellt.
Es wurde nun gefunden, daß auch solche Verbindungen der allgemeinen Formel I', in der R1 = Wasserstoff und R2 eine Gruppe der allgemeinen Formel bedeutet, in der R5, R6, R7 und n wie weiter unten definiert sind, ausgezeichnete antibakterielle Wirkungen zeigen.
Die Erfindung bezieht sich also auf Penicilline der allgemeinen Formel in der A die Phenylgruppe, die p-Hydroxyphenylgruppe, eine 1,4-Cyclohexadien-1 -ylgruppe, n die Ziffern 0 und 1 und R5, R6 und R7, die gleich oder voneinander verschieden sein können, Halogenatome, freie Aminogruppen, Alkylamino- oder Dialkylaminogruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Hydroxygruppen, Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Nitrogruppen, Formaminogruppen, aliphatische Acylaminogruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, Alkylsulfonylaminogruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkylcarbonylgruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, Alkylcarbonyloxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, Alkoxycarbonylgruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, Aminocarbonylgruppen, die gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein können, Cyangruppen, Alkylmercapto-, Alkylsulfoxy- oder Alkylsulfonylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Aminosulfonyl-, Alkylaminosulfonyl- oder Dialkylaminosulfonylgruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, Trifluormethylsulfonylgruppen, geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Trifluormethylgruppen oder Phenylgruppen bedeuten, wobei einer bis zwei der Reste Rg, R6 und R7 auch Wasserstoffatome darstellen können.
Bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der A wie oben definiert ist, n die Zahl 1 bedeutet und einer oder zwei der Reste R5, R6 und R7 Ilalogenatome, insbesondere Chlor- oder Fluoratome, Methyl-, Äthyl-, Methoxy-, Ethoxy-, Methylamino-, Dimethylamino-, Acetylamino-, Methylsulfonylamino-, Acetyl-, Methoxycarbonyl-, Methylaminocarbonyl-, Dimethylaminocarbonyl-, Methylmercapto-, Methylsulfoxy-, Methylsulfonyl-, Methylcarbonyloxy-, Nitro-, Cyanogruppen, Trifluormethyl- oder Hydroxygruppen bedeuten und die übrigen Reste R6 und R7 Wasserstoffatome darstellen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können bezüglich des Chiralitätszentrums C+ in den beiden möglichen R- und S-Konfigurationen, jedoch auch als ein Gemisch dieser beiden Konfigurationen, vorliegen. Besonders bevorzugt sind solche Verbindungen, für welche die D=R-Konfiguration zutrifft.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I zeigen ein breites Wirkungsspektrum gegen grampositive und gramnegative Bakterien bei einer sehr guten Verträglichkeit beim Menschen.
Obwohl bereits Acylderivate von d -Aminobenzylpenicillinen beschrieben sind, ist nur wenig über Derivate bekannt geworden, bei denen ein heterocyclisches System über eine Ureidogruppe an das «'-Benzyl- oder top -Cyclohexadienyl-Kohlenstoffatom geknüpft ist. Lediglich in der DE-OS 2 535 655 werden Hydroxypyridylureidobenzylpenicilline beschrieben, deren Wirkung jedoch gegen einige Arten von Problemkeimen, wie insbesondere gegen Klebsiella, nicht befriedigend ist. Die Verbindungen gemäß vorliegender Erfindung zeigen aber auch gegen diese Problemkeime eine gute bis ausgezeichnete Wirkung.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich wie folgt darstellen: 1) Durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel II, in der A wie oben definiert ist, mit einem Pyrimidinderivat der allgemeinen Formel III, ,(III) in der R5, Rg, R7 und n wie oben definiert sind und B die Gruppe -N=C=O oder -NH-CO-Hal darstellt, worin Hal ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chlor- oder Bromatom bedeutet. Es können auch Gemische von solchen Pyrimidinderivaten der allgemeinen Formel III verwendet werden, in der B teils die eine und teils die andere der vorstehend genannten Bedeutungen besitzt.
Die Ausgangsprodukte der allgemeinen Formel II können in Form ihrer Salze, z.B. als Triäthylammoniumsalz oder Natriumsalz, eingesetzt werden. Die Reaktion kann dann in beliebigen Mischungen von Wasser mit solchen organischen Lösungsmitteln, die mit Wasser mischbar sind, wie Ketonen, z.B. Aceton, cyclische Äther, z.B. Tetrahydrofuran oder Dioxan, Nitrilen, z.B. Acetonitril, Formamiden, z.B. Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Alkoholen, z.B. Isopropanol durchgeführt werden.
Dabei hält man den pH der Reaktionsmischung durch Zusatz von Basen oder Verwendung von Pufferlösungen in einem pH-Bereich von etwa 2,0 bis 9,0, vorzugsweise zwischen pH 6,5 und 8,0.
Es ist aber auch möglich, die Reaktion in mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmitteln, z.B. halogenierten Kohlenwasserstoffen, wie Chloroform oder Methylenchlorid unter Zusatz von Basen, vorzugsweise Triäthylamin, Diäthylamin oder N-Äthylpiperidin durchzuführen. Weiterhin läßt sich die Reaktion in einem Gemenge aus Wasser und einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, wie Äther, z.B. Diäthyläther, halogenierten Kohlenwasserstoffen, z.B. Chloroform oder Methylenchlorid, Schwefelkohlenstoff, Ketonen, z.B. Isobutylmethylketon, Estern, z.B. Essigsäureäthylester, aromatischen Lösungsmitteln, z.B.
Benzol ausführen, wobei es zweckmäßig ist, kräftig zu rühren, und den pH-Wert durch Basenzusatz oder Verwendung von Pufferlösungen in einem Bereich von etwa pH 2,0 bis etwa 9,0 vorzugsweise zwischen 6,5 und 8,0 zu halten. Man kann die Reaktion aber auch in Wasser allein in Abwesenheit von organischen Lösungsmitteln in Gegenwart einer organischen oder anorganischen Base oder unter Zusatz von Pufferstoffen durchführen.
Verwendet man als Ausgangsprodukte für das erfindungsgemäße Verfahren die Silylderivate der Verbindungen der allgemeinen Formel II (z.B. Mono- oder Di-trimethylsilylderivate) und setzt sie mit Verbindungen der allgemeinen Formel III um, so arbeitet man im allgemeinen zweckmäßigerweise in wasser- und hydroxyl-gruppenfreien Lösungsmitteln, beispielsweise in halogenierten Kohlenwasserstoffen, z.B. Methylenchlorid oder Chloroform, Benzol, Tetrahydrofuran, Aceton oder Dimethylformamid usw. Der Zusatz von Basen ist hierbei nicht notwendig, kann jedoch in einzelnen Fällen vorteilhaft sein, um die Ausbeute und Reinheit der Produkte zu verbessern. Die gegebenenfalls zugesetzten Basen müssen entweder tertiäre aliphatische oder aromatische Amine, wie Pyridin oder tertiäre Alkylamine, z.B. Triäthylamin oder durch sterische Hinderung schweracylierbare sekundäre Amine, wie Dicyciohexylamin sein.
Die Menge der verwendeten Basen ist z.B. durch die gewünschte Einhaltung eines bestimmten pH-Wertes festgelegt. Wo eine pH-Messung und Einstellung nicht erfolgt oder wegen des Fehlens von ausreichenden Mengen Wasser im Verdünnungsmittel nicht möglich oder nicht sinnvoll ist, werden im Falle der Verwendung der nichtsilylierten Verbindungen der allgemeinen Formel II vorzugsweise 1,0 bis 2,0 Moläquivalente Basen eingesetzt. Im Falle der Verwendung der silylierten Verbindungen verwendet man vorzugsweise bis zu einem Moläquivalent Base.
Als Basen können prinzipiell alle in der organischen Chemie üblicherweise verwendeten organischen und anorganischen Basen verwendet werden, wie Alkali- und Erdalkalihydroxide, Erdalkalioxide, Alkali- und Erdalkalicarbonate und Hydrogencarbonate, Ammoniak, primäre, sekundäre und tertiäre aliphatische und aromatische Amine sowie heterocyclische Basen. Beispielhaft seien Natrium-, Kalium- und Calziumhydroxid, Calziumoxid, Natrium- und Kaliumcarbonat, Natrium-und Kaliumhydrogencarbonat, Äthylamin, Methyl-äthylamin, Triäthylamin, Hydroxyäthylamin, Anilin, Pyridin und Piperidin genannt. Bei Verwendung der silylierten Ausgangsstoffe sollten jedoch die oben angegebenen Einschränkungen hezüglich der Art der Basen beachtet werden.
Als Puffersysteme können alle üblichen Puffermischungen verwendet werden, z.B. Phosphatpuffer, Citratpuffer und Tris-(hydroxymethyl)amino-methan-Puffer.
Die Reaktionstemperaturen können in einem größeren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man zwischen etwa --20 und etwa +500C, vorzugsweise zwischen 0 und +200C.
Die Reaktionspartner der allgemeinen Formeln II und III können von vornherein in äquimolaren-Mengen miteinander zur Reaktion gebracht werden. Es kann aber in einzelnen Fällen durchaus zweckmäßig sein, einen der beiden Reaktionspartner im Überschuß zu verwenden, um sich damit die Reinigung des Endproduktes zu erleichtern oder um die Ausbeute zu steigern.
2) Durch Umsetzung von Ureidocarbonsäuren der allgemeinen Formel IV, in der A, R5, R6, R7 und n die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, ihren Salzen oder reaktiven Derivaten mit der 6-Aminopenicillansäure der Formel V oder ihren anorganischen oder organischen Salzen oder Derivaten, die in die 6-Aminopenicillansäure leicht überführbar sind. Das dabei entstehende Reaktionsprodukt wird gegebenenfalls anschließend hydrolysiert oder katalytisch hydrogenolysiert, um ein Penicillin der allgemeinen Formel I zu hilden.
rls reaktive Derivate der Ureidocarbonsäuren der allgemeinen Formel IV kommen beispielsweise deren Säureanhydride oder deren reaktive Ester, wie der p-Nitrophenylester oder der N-Hydroxysuccinimidester, oder deren reaktive Amide, wie das N-Carbonylimidazol, aber auch deren Säurehalogenide, wie das entsprechendc Säurechlorid oder deren Säureazide in Fraqc. Prinzipiell können jedoch alle Verknüfungsmethoden, wie sie aus der ß-Lactamchemie bekannt sind, verwendet werden.
Die 6-minopenicillansaure wird vorteilhafterweise in Form eines ihrer Derivate eingesetzt. Als Derivate kommen hierfür z.B. in Frage: ihr Trimethylsilylester, Tritylester, p-Nitrobenzylester, Phenacylester und ihr O,N-Bis-trimethylsilylderivat. Diese Derivate werden bevorzugt in einem aprotischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid oder Tetrahydrofuran, umgesetzt. Nan kann aber auch die 6-Aminopenicillansäure in Form ihrer Salze, beispielsweise ihres Triäthylammoniumsalzes, zum Einsatz bringen; hierbei benutzt man z.B. Methylenchlorid oder ein protisches Lösungsmittel oder ein wäßriges Medium.
Die Ureidocarbonsäuren, ihre Salze oder ihre reaktiven Derivate werden mit der ,6-Aminopenicillansäure oder ihren Derivaten in einem Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen -400C und +400C, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, umgesetzt. Wird z.B. ein Anhydrid der Ureidocarbonsäure, beispielsweise das Anhydrid mit dem Äthylchloroformiat, mit einem Derivat der 6-Aminopenicillansäure umgesetzt, so wird die Reaktion unter Kühlung, beispielsweise bei -100C bis +100C in Gegenwart eines tertiären Amins, wie Triäthylamin oder N,N-Dimethylanilin, in einem Lösungsmittel, wie Aceton, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Chloroform, Dichlormethan, Hexamethylphosphoramid oder in einem Gemisch dieser Lösungsmittel, durchgeführt. Setzt man beispielsweise einen N-Hydroxysuccinimidester der Ureidocarbonsäure mit der 6-Aminopenicillansäure um, so wird die Reaktion vorzugsweise bei 0 bis 200C in Anwesenheit einer Base, wie z.B. Triäthylamin, in einem Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dichlormethan, Dioxan oder in einem Gemisch solcher Lösungsmittel durchgeführt.
Die Umsetzung einer Ureidocarbonsäure der allgemeinen Formel IV oder ihrer Salze mit der 6-Aminopenicillansäure selbst oder mit deren Salzen erfolgt vorteilhafterweise in Gegenwart eines Kondensationsmittels, z.B. in Gegenwart von N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid.
Wird ein Derivat der 6-Aminopenicillansäure eingesetzt, beispielsweise einer ihrer obengenannten Ester, so wird je nach den Reaktionsbedingungen gegebenenfalls ein Reaktionsprodukt erhalten, welches z.B. noch die Esterfunktion enthält. Ein solches Reaktionsprodukt ist aber leicht in das Penicillin der allgemeinen Formel I überführbar. Liegt zum Beispiel die Carboxylgruppe der 6-Aminopenicillansäure in Form ihres Silylesters vor, so kann sie nach der Reaktion in dem erhaltenen Penicillin der allgemeinen Formel 1 ebenfalls in Form ihres Silylesters vorliegen. In diesem Fall wird anschließend an die eigentliche Umsetzung diese Silylestergruppe abhydrolysiert, wodurch die Verbindung der allgemeinen Formel I entsteht. In anderen Fällen, z.B. bei Vorliegen eines p-Nitrobenzylesters, wird nach der eigentlichen Umsetzung diese p-Nitrobenzylestergruppe hydrogenolytisch gespalten, wobei dann das Penicillin der allgemeinen Formel I erhalten wird.
Die Aufarbeitung des nach beiden Verfahren erhaltenen Reaktionsgemisches nach erfolgter Umsetzung wird nach den bei B-Lactam-Antibiotika gebräuchlichen Weisen vorgenommen; dasselbe gilt für die Isolierung und Reinigung der Endprodukte, beispielsweise für die Freisetzung der Säure aus ihren Salzen und die Überführung der freien Säure in andere Salze mittels anorganischer oder organischer Basen. Für die Herstellung der Kalium- oder Natriumsalze bewährt sich besonders die Fällung dieser Salze aus einer alkoholisch-ätherischen Lösung der freien Säure durch die Zugabe von Kalium- oder Natrium-2-äthylhexanoat.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel II sind literaturbekannt, vgl. E.K. Flynn, Cephalosporines and Penicillines, Academic Press, New York and London (1972).
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel III können beisspielsweise durch Umsetzung der entsprechenden 5-Aminopyrimidine der allgemeinen Formel in der R eine Gruppe der Formel Ia ist, mit Phosgen gewonnen werden. Diese Umsetzung erfolgt vorzugsweise in einem nicht Hydroxylgruppen-enthaltenden Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Methylenchlorid, Chloroform, Dimethoxyäthan oder Hexametapol bei Temperaturen zwischen -400 und +600C, vorzugsweise zwischen -100 und +200C.. Dabei empfiehlt es sich, den entstehenden Chlorwasserstoff durch äquimolare Mengen einer inerten organischen Base, wie Triäthylamin oder Pyridin, zu binden. Als Lösungsmittel kann auch Pyridin im Überschuß verwendet werden. Sollten die betreffenden Aminopyrimidine der allgemeinen Formel VI in einem der erwähnten Lösungsmittel schwer löslich sein, kann die Phosgenierung auch in heterogener Phase durchgeführt werden. Desweiteren können die Aminopyrimidine der allgemeinen Formel VI durch Behandlung mit einem Silylierungsmittel, wie Hexamethyldisilazan oder Trimethylchlorsilan/Triäthylamin, in ein im allgemeinen in den erwähnten Lösungsmitteln sehr leicht lösliches, einfach oder, entsprechend den vorhandenen austauschbaren Wasserstoffatomen, mehrfach silyliertes Aminopyrimidin überführt werden, das mit Phosgen dann zu den entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel III reagiert. Je nach der Art des Lösungsmittels, der Höhe der Temperatur, der Menge und Art der eingesetzten Base entsteht entweder überwiegend das entsprechende Isocyanat oder Carbaminsäurehalogenid oder ein Gemisch dieser beiden Verbindungen. Je nach den Reaktionsbedingungen kann die Verbindung der allgemeinen Formel III auch gering oder teilweise als ein, den Isocyanaten isomeres Tetrahydro-oxazolo-pyrimidin der allgemeinen Formel vorliegen.
Die durch Phosgenierung entstandenen Ausgangsprodukte der allgemeinen Formel III bzw. deren Gemische sind in den obenerwähnten Lösungsmitteln im allgemeinen gut löslich und können, nach Entfernung des überschüssigen Phosgens, ohne weitere Reinigung mit den entsprechenden Penicillinderivaten der allgemeinen Formel II direkt umgesetzt werden.
Die 5-Aminopyrimidine der allgemeinen Formel VI können analog zu der in der Literatur für die Darstellung von 5-Amino-4-hydroxy-2-subst. Pyrimidinen beschriebenen Verfahren synthetisiert werden. (vgl. A. Weissberger. The Chemistry of Heterocyclic Compounds, The Pyrimidines, John Wiley- New York). Besonders gut eignet sich unter anderem das von Boarland and Mc Omie in J.C.S. 1952, S. 4942 angegebene Verfahren, wenn man den dort verwendeten S-Äthylisothioha£nstoff durch entsprechend substituierte Phenyl- bzw. Benzylamidine ersetzt. Folgendes Reaktionsschema zeigt den Reaktionsablauf: Es können jedoch auch andere Dreikohlenstoffkomponenten mit geschützter oder verkappter Aminofunktion für den Ringschluß zu den Pyrimidinen der allgemeinen Formel VIII verwendet werden z.B. Äthoxymethylen-nitroessigsäure-äthylester, dessen Nitrogruppe sich nach erfolgter Cyclisierung leicht zur Aminogruppe reduzieren läßt.
Die entsprechenden substituierten amidin der allgemeinen Formel VII sind literaturbekannt oder lassen sich leicht analog den in der Literatur bekannten Methoden zur Darstellung von Amidinen synthetisieren.
Zur Charakterisierung der Ausgangsprodukte sollen hier einige typische Vertreter der eingesetzten Pyrimidine der allgemeinen Formel VI genannt werden: 5-Amino-2-benzyl-4-hydroxy-pyrimidin 5-Amino-2- (p-chlorbenzyl) -4-hydroxy-pyrimidin 5-Amino-2-(m-chlorbenzyl)-4-hydroxy-pyrimidin 5-Amino-2-(o-chlorbenzyl)-4-hydroxy-pyrimidin 5-Amino-2- (p-fluorbenzyl) -4-hydroxy-pyrimidin 5-Amino-2-(p-hydroxybenzyl)-4-hydroxy-pyrimidin 5-Amino-2-(p-acetylbenzyl)-4-hydroxy-pyrimidin 5-Amino-2- (p-nitrobenzyl) -4-hydroxy-pyrimidin 5-Amino-2- (p-dimethylaminobenzyl) -4-hydroxy-pyrin'idin 5-Amino-2-(p-methylbenzyl)-4-hydroxy-pyrimidin 5-Rmino-2-(o,p-dichlorbenzyl)-4-hydroxy-pyrimidin 5-Amino-2-(m, p-dichlorbenzyl)-4-hydroxy-pyrimidin 5-Amino-2- (p-amino-m,m-dichlorbenzyl) -4-hydroxy-pyrimidin 5-Amino-2-phenyl-4-hydroxy-pyrimidin 5-Amino-2-(p-chlorphenyl)-4-hydroxy-pyrimidin 5-Amino-2-(m-trifluormethyl-phenyl)-4-hydroxy-nyrimidin S-Amino-2-(p-methoxvphenyl)-4-hydroxy-pyrimidin 5-Amino-2-(p-dimethylamino-phenyl)-4-hydroxy-pyrimidin 5-Amino-2-(m-chlorphenyl)-4-hydroxy-pyrimidin 5-Amino-2-(p-amino-m,m-dichlorphenyl)-4-hydroxy-pyrimidin Die Ureidocarbonsäuren der allgemeinen Formel IV lassen sich leicht durch Umsetzung der Pyrimidinderivate der allgemeinen Formel III mit Glycinderivaten der allgemeinen Formel VIII, in der A wie oben definiert ist, erhalten. Die Umsetzung erfolgt bei Temperaturen zwischen -200 und +400C, vorzugsweise zwischen 00 und +200C, in einem Lösungsmittel. Als Lösungsmittel können hierbei z.B. Gemische von Wasser und organischen Lösungsmitteln, die mit Wasser mischbar sind, verwendet werden, beispielsweise Aceton, Tetrahydrofuran, Dioxan, Acetonitril, Dimethylformamid, ethanol, Dimethylsulfoxid. Gegebenenfalls wird die Verwendung eines halogenwasserstoffbindenden Mittels notwendiq, als solche eignen sich beispielsweise Trialkylamine, wie Triäthylamin oder anorganische Basen, wie verdünnte Natronlauge.
Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel I wertvolle pharmakologische Eigenschaften bei guter Verträglichkeit besitzen. Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe können daher zur Prophylaxe und Chemotherapie von lokalen und systemischen Infektionen in der Human- und Tiermedizin verwendet werden. Als Krankheiten, die durch die erfindungsgemäße Verbindungen verhindert bzw. geheilt werden können, seien beispielsweise solche der Atmungswege, des Rachenraumes und der Harnwege genannt; die Verbindungen wirken insbesondere gegen Pharyngitis, Pneumonie, Peritonitis, Pyelonephritis, Otitis, Cystitis, Endocarditis, Bronchitis, Arthritis und allgemeine systemische Infektionen.
Weiter können diese Verbindungen als Stoffe zur Konservierung von anorganischen und organischen Materialien verwendet werden, besonders von organischen Materialien, wie Polymeren, Schmiermittel, Farben, Fasern, Leder, Papier und Holz sowie von Lebensmitteln.
Dies wird dadurch ermöglicht, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel I sowohl in vitro als auch in vivo gegen schädliche Mikroorganismen, insbesondere gegen grampositive und gramnegative Bakterien sehr stark wirken, wobei sie sich besonders durch ein breites Wirkungsspektrum auszeichnen. Daneben zeigen die Verbindungen der allgemeinen Formel I nach oraler und parenteraler Gabe hohe Spiegel in Gewebe, Serum, Organen und im Urin.

Die folgenden Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der A und die Gruppe eie m aer laDelle genannten zeeeurungen aufweisen, zeigen eine besonders gute antibakterielle Wirksamkeit: Tabelle:

5

A2)n-

Phenyl p-Chlorbenzyl

p-Edydroxyphenyl p-Ch lorb en zyl

Cyclohexa-1 ,4-dien-1-yl p-Chlorbenzyl

Phenyl p-Fluorbenzyl

p- £1ydroxyphenyl p-Fluorbenzyl

Cyclohexa-1,4-dien-1-yl p-Fluorbenzyl

Phenyl m-Chlorbenzyl

p-Hydroxyphenyl m-Chlorbenzyl

Cyclohexa-1 , 4-dien-1 -yl m-Chlorbenzyl

Phenyl p-Acetylbenzyl

p- Uydroxypheny 1 p-Acetylbenzyl

Phenyl p-Nitrobenzyl

p-IIydroxyphenyl p-Nitrobenzyl

Phenyl p-Toluyl

p-Hydroxyphenyl p-Toluyl

Phenyl m-Toluyl

p-IIydroxyphenyl m-Toluyl

Phenyl o,p-Dichlorbenzyl

p- I1ydro xypheny 1 o,p-Dichlorbenzyl

Cyclohexa-1 ,4-dien-1-yl o,p-Dichlorbenzyl

Phenyl p- Dimethylaminobenzyl

p-llydroxyphenyl p-iethylaminobenzy1

Phenyl p-Chlorphenyl

p- E;ydro xvph enyl p- Ch lorphenvl

Phenyl n-Dimethylaminophenyl

p-EIyoroxyphenyl p-Dimethylaminophenyl

Phenyl m, p-Dichlorbenzyl

p-iiydroxyphenyl m,n-Dichlorbenzyl

Phenyl p-Methylb enzy 1

p-Hydroxyphenyl p-Methylbenzyl

Die Untersuchungen auf die antibakterielle Wirksamkeit in vitro wurde nach dem Agar-Diffusionstest und nach dem Reihenverdünnungstest in Anlehnung an die von P. Klein in "Bakteriologische Grundlagen der Chemotherapeutischen Laboratoriurnspraxis", Springer-Verlag 1957, Seiten 53 bis 76 und 87 bis 109, beschriebenen Methodik durchgeführt. Es wurde dabei gefunden, daß die in obiger Tabelle erwähnten Verbindungen der allgemeinen Forrnel I z. Teil noch in Konzentrationen von <2,5 Fg/ml gegen Escherichia coli und < 10 pg/ml gegen Pseudomonas aeruginosa und Klebsiella pneumoniae wirksam sind. Weiterhin wurden ausgczeichnete Wirkungen z.B. gegen Proteus vulgaris, Proteus mirabilis und Serratia marcescens festgestellt. Die Verbindungen wirken aber auch gegen eine Reihe anderer Keime, die gegen andere Penicilline resistent sind.

Die hohe in vitro Aktivität konnte auch in vivo bestätigt werden. Dabei wurde die ED50 einer der obengenannten Verbindungen bei einer intraperitonealen E. coli-Infektion an Albino-Mäusen vom Stamm MNRI bestimmt. Am ersten Tag wurde dreimal behandelt (erstmals 1 h nach Infektion) und 2 weitere Tage zweimalig. Für die Verbindung der allgemeinen Formel I, in der A = p-Hydroxyphenyl und R = p-Fluorbenzyl ist, ergab sich bei einer Infektion mit E. coli des Stammes ATCC 11 775 eine ED50 von weniger als 10 mg/kg bei subcutaner Applikation.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I zeichnen sich weiter durch hohe Verträglichkeit aus. Selbst bei Dosierungen von 1 g/kg konnten an Test-Mäusen keine schädlichen Nebenwirkungen beobachtet werden.
Es ist eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, pharmazeutische Mittel zu schaffen, die bei der Behandlung infektiöser Krankheiten sowohl beim Menschen als auch beim Tier wertvoll sind.
Als bevorzugte pharmazeutische Zubereitungen seien Tabletten, Dragees, Kapseln, Granulate, Suppositorien, Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Salben, Gele, Cremes, Puder und Sprays genannt. Vorteilhafterweise wird der Wirkstoff in der Human- oder Tiermedizin oder ein Gemisch der verschiedenen Wirkstoffe der allgemeinen Formel I in einer Dosierung zwischen 5 und 500, vorzugsweise 10 - 200 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden verabreicht, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben. Eine Einzelgabe enthält den oder die erfindungsgemäßen Wirkstoffe, vorzugsweise in Mengen von etwa 1 bis etwa 250, insbesondere 10 bis 60 mg/kg Körpergewicht. Es kann jedoch-erforderlich sein, von den genannten Dosierungen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von der Art und dem Körpergewicht des zu behandelnden Objekts, der Art und der Schwere der Erkrankung, der Art der Zubereitung und der Applikation des Arzneimittels sowie dem Zeitraum bzw. Intervall, innerhalb welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der obengenannten Menge Wirkstoff auszukommen, während in anderen Fällen die oben angeführte Wirkstoffmenge überschritten werden muß.
Die Festlegung der jeweils erforderlichen optimalen Dosierung und Applikationsart der Wirkstoffe kann durch jeden Fachmann aufgrund seines Fachwissens leicht erfolgen.
Im Falle der Anwendung als Futterzusatzmittel können die neuen Verbindungen in den üblichen Konzentrationen und Zubereitungen zusammen mit dem Futter bzw. mit Futterzubereitungen oder mit dem Trinkwasser gegeben werden. Dadurch kann eine Infektion durch gramnegative oder grampositive Bakterien verhindert, gebessert und/oder geheilt werden und ebenso eine Förderung des Wachstums und eine Verbesserung der Verwertung des Futters erreicht werden.
Die erfindungsgemäßen Penicilline können zum Zweck der Erweiterung des Wirkungsspektrums und um eine Wirkungssteigerung speziell bei ß-lactamasebildenden Bakterien zu erzielen, mit anderen antimikrobiellen Wirkstoffen, z.B. mit penicillinasefesten Penicillinen kombiniert werden. Hierfür eignen sich besonders Oxacillin oder Dicloxacillin. Ferner können die erfindungsgemäßen Penicilline mit ß-Lactamaseinhibitoren wie z.B. Clavulansäure kombiniert werden.
Die erfindungsgemäßen Penicilline können zum Zweck der Erweiterung des Wirkungsspektrums und um eine Wirkungssteigerung zu erreichen auch mit Aminoglykosidantibiotika, wie z.B. Gentamicin, Sisomicin, Kanamicin, Amikacin oder Tobramicin kombiniert werden.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern: (Die Angabe der Rf-Werte bezieht sich auf das System n-Butanol-Wasser-Eisessig = 60:25:15, SiO2-Platte).
Mit "Ampicillin" ist dasjenige α -Aminobenzylpenicillin, mit "Amoxicillin" dasjenige o-Amino-p-hydroxy-benzylpenicillin und mit "Epicillin" dasjenige o «'-Amino-£ - (1 ,4-cyclohexadien-1-yl)-methylpenicillin mit der D=R-Konfiguration in der Seitenkette gemeint.
I. Darstellung der Ausgangsprodukte Beispiel A a) 5-Amino-2-p-chlorbenzyl-4-hvdroxv-tvrimidin 27,1 g p-Chlorbenzylamidinhydrochlorid (0,132 Mol) werden unter Eiskühlung in einer Lösung von 3,03 g Natrium in 200 ml absolutem Äthanol 1 Stunde gerührt. Anschließend wird vom Kochsalz abgetrennt. Man fügt 30 g (0,13 Mol) Äthylcarbäthoxyamino-formulacetat-Natriumsalz (Herstellung siehe M. Boarland und Mc. Omie J. Chem. Soc. 1952, S. 4942) hinzu. Das Gemisch wird 3 Stunden bei OOC und 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird in verdünnter Natronlauge aufgenommen und mit konzentrierter Salzsäure bis zu einem pE-Wert von 5,0 versetzt.
Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen, und in 80 ml Wasser mit 12 g Natronlauge gelöst. Die Lösung wird während 30 Minuten zum Rückfluß erhitzt. Danach wird abgekühlt, mit Essigsäure angesäuert und das ausgefallene Produkt abgesaugt.

Ausbeute 13 g (42,5 t) F.: 2450C aus Äthanol Ber.: C 53,80 H 4,49 N 18,76 Gef.: 54,03 4,51 18,32 Nach dieser Methode wurden die in der folgenden Tabelle aufgeführten Pyrimidine synthetisiert:

n) R5, R6, R7 Ansbeute (%) Schmelzpunkt

b) 1 p-Fluor 41 242°C

c) 1 Wasserstoff 47 202-204°C

d) 1 0,0-Dichlor 31 252-255°C

e) O p-Hydroxy 34 210-2150C(Zers.)

f) O p-Dimethylamino 40 >2500C(Zers.)

g) 1 o-Methoxy 51 247-2500C

h) 1 p-Athoxy 54 265-268°C (Zers)

i) 1 p-Nitro 46 >300°C

k) 1 p-CH3CO 29 250-251°C

1) 0 p-Methylamino 24 232-235°C(Zeis)

m) O o-Chlor 42 276-278

n) 1 p-Methylmercapto 38 242-244°C (Zers)

b) 1 p-Methylsulfoxy 37 265-2670C (Zers)

p) 1 p-Methoxy 58 2280C

Beispiel B a9 5-Amino-2-phenyl-4-hydroxy-pyrimidin 20 g (0,089 Mol) Äthyl-carbäthoxyamino-formylacetat-Natriumsalz werden bei Raumtemperatur in 40 ml Wasser gelöst. Dazu gibt man eine Lösung, die aus 16,7 g (0,09 Mol) Benzamidinhydrochlorid und 3,6 g (0,09 Mol) Natronlauge in 15 ml Wasser bereitet wurde. Man rührt über Nacht bei Raumtemperatur und erhitzt anschließend eine Stunde lang zum Rückfluß. Dann gibt man unter Kühlen konzentrierte Salzsäure zu, so daß der pH-Wert etwa 5,5 beträgt. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt und mit Wasser gewaschen.

Diese Verbindung wird roh mit einer Lösung von 8 g Natronlauge in 50 ml Wasser eine halbe Stunde zum Rückfluß erhitzt.
Man läßt abkühlen und gibt vorsichtig konzentrierte Salzsäure zu bis zu einem pH-Wert von 5,0. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt, mit wenig Wasser gewaschen und gut getrocknet.

Ausbeute: 11,4 g (67%) F.: 2200C (Zers.) Ber.: C 64,16 H 4,85 N 22,45 Gef.: 63,92 4,79 22,69 Nach dieser Methode wurden die folgenden Pyrimidine synthetisiert:

n) R5, R6, R7, Ausbeute F

b) 1 m-Chlor 39 >220°C (Zers.)

c) 1 p-Brom 53 232°C

d) 1 m,p-Dichlor 48 245-2500C

e) 0 p-Methoxy 40 221 0C

f) O p-CONH2 28 189-1900C

g) 1 m,p-Dimethoxy 58 230-2350C

h) 0 m-Trifluormethyl 31 2020C

i) 0 p-Chlor 42 195-1970C

k) 0 m-Methyl 27 191°C

1) O m-Chlor 51 214-2160C

m) 1 m,mp-Trimethoxy 54 234-238°C

n) 1 o,p-Dichlor 48 245-248°C

o) 1 p-Dimethylamino 35 251 0C (Zers.)

P) 1 m,m'-Dichlor- 18 189-1920C (Zers.)

p-amino

q) 1 p-Cyano 47 227°C (Zers.)

beispiel C a) 5-Amino-2-o-methylbenzyl-4-hydroxy-pyrimidin 114 g (0,60 Mol) Äthoxymethylen-nitroessigsäure-äthylester werden unter Rühren zu einer Lösung von 129 g (0,70 Blol) o-lethylbenzamidin-hydrochlorid und 52 g Natronlauge in 300 ml Wasser getropft. Die Temperatur wird dabei unter Kühlung auf 25 0C gehalten. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt und mit wenig eiskaltem Wasser gewaschen. Das Fertigprodukt wird in etwa 2,5 1 heißem Wasser gelöst und unter Kühlen mit-konzentrierter Salzsäure angesäuert. Nach dem Absaugen wird mit Äther gewaschen.

12,2 g (0,05 Mol) -der Nitroverbindung werden in Dimethylformamid gelöst und mit 1,5 g Raney-Nickel in einer Parr-Apparatur bei 3 atm. hydriert. Anschließend wird vom Katalysator abfiltriert und im Vakuum eingedampft. Der feste Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert.

Ausbeute: 5,8g (54 %) F.: 215-2200C Ber.: C 66,96 H 6,09 N 19,52 Gef.: 66,70 6,17 19,32 Nach dieser Methode wurden folgende Pyrimidine synthetisiert:

n) R5, R6, R7 Ausbeute F.

b) 1 o-Chlor 38 180-182°C

c) 1 p-Methyl 41 245-25OOC

d) 1 p-CH3CONH 33 >2200C (Zers.)

e) O o-Methyl 52 163-1660C

f) 1 p-Äthyl 47 2580C

g) 1 m-Methyl 54 241 0C

Beispiel D Analog Beispiel 3 werden iithoxymethylen-nitroessigsäureäthylester und freies Amidin jedoch ohne Basenzusatz unter Erwärmen umgesetzt.

Folgende Pyrimidine wurden so hergestellt:

n R5, R6, R7, Ausbeute F.

a) 0 p-CH3SO2NH 28 >240°C (Zers.)

b) 1 p-CH3COO- 40 188-192°C

c) 0 p-CH3O-CO 44 214°C

d) 1 p-CH3SO2 36 >225°C (Zers.)

e) 0 p-(CH3)2NCO 24 >200°C (Zers.)

Beispiel E D-α-[(2-p-Fluorbenyzl-4-hydroxy-5-pyrimidyl)-ureido]-phenylglycin 2,18 g 5-Amino-2-p-fluorbenzyl-4-hydroxy-pyrimidin (0,01 Mol) werden in der Wärme in 120 ml abs. Tetrahydrofuran gelöst und mit 1,35 ml Triäthylamin versetzt. Die Lösung wird zu einer eisgekühlten Lösung von 1,05 g Phosgen in 40 ml Tetrahydrofuran getropft. Anschließend wird das Gemisch im Vakuum auf etwa 50 ml eingeengt und dann unter Eiskühlung zu einer Lösung von 1,51 g (0,01 Mol) D-Phenylglycin, das mit n/10 Natronlauge bei pH 9 in einem 1:1 Gemisch Tetrahydrofuran/Wasser gelöst wurde, getropft. Nach Zugabe rührt man bei Raumtemperatur 2 Stunden nach, wobei der p-Wert mit n/10 Natronlauge zwischen 9 und 9,5 gehalten wird.
Anschließend wird Tetrahydrofuran im Vakuum entfernt. Die wäßrige Lösung wird bei pH 7 2 mal mit Essigester ausgeschüttelt, dann auf pH 2 angesäuert und sorgfältig mit Essigester ausgeschüttelt. Nach Trocknen und Einengen am Rotationsverdampfer bleiben 2,7 g farbloses Produkt zurück (69 %); IR-Spektrum: 1720, 1650, 1550cm NMR-Spektrum (DMSO + CD30D) Signale bei ppm: 3,9 (2H), 5,4 (1H), 7,4 (m,9H), 8,6 (1H), Ber.: C 60,60 H 4,32 N 14,14 Gef.: 60,40 4,64 14,34 Analog wurden folgende Ausgangsprodukte synthetisiert: a) D-α-[(2-Benzyl-4-hydroxy-5-pyrimidyl)-ureido]-phenylglycin b) D-α-[(2-Benzyl-4-hydroxy-5-pyrimidyl)-ureido]-phydroxy-phenylglycin.
c) D-α-[(2-p-Chlorbenzyl-4-hydroxy-5-pyrimidyl)-ureido?-p-hydroxyphenylglycin d) D-α-[(2-p-Chlorbenzyl-4-hydroxy-5-pyrimidyl)-urei d;3-p-hydroxyphenylglycin e) D-α-[(2-m-Chlorbenzyl-4-hydroxy-5-pyrimidyl)-ureido]-phenylglycin f) D-< -/(2-m-Chlorbenzyl-4-hydroxy-5-pyrimidyl-ureido/-1 , 4-cyclohexadien- 1 -yl-glycin II Darstellung der Endprodukte Beispiel 1 D- 8 2-p-Chlorbenzyl-4-hydroxy-5-pyrimidyl -ureido/-p-hydroxyhenzylsenicillin-Natrium 2,35 g (0,01 Mol) 5-Amino-2-p-chlorbenzyl-4-hydroxy-pyrimidin werden unter Erwärmen in 100 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst. Zu dieser Lösung werden 1,0 g (0,01 Mol) Triäthylamin gefügt. Dieses Gemisch wird unter Eiskühlung zu einer Lösung von 1,05 g Phosgen (0,01 Mol) in abs. Tetrahydrofuran getropft.
Danach wird im Vakuum auf etwa 40 ml eingeengt.
4,2 g Amoxycillin-trihydrat werden in 80 ml eines Tetrahydrofuran-Wasser-Gemisches (4:1) mit Hilfe von Triäthylamin unter Eiskühlung gelöst. Zu dieser Lösung wird unter Kühlen das oben hergestellte Gemisch zugetropft, wobei der cH-Wert mit Hilfe von Triäthylamin auf etwa 7,5 gehalten wird. Nach dem Zutropfen wird eine Stunde lang im Eisbad und eine Stunde bei Raumtemperatur nachgerührt. Anschließend wird das Tetrahydrofuran im Vakuum abgezogen. Die zurückbleibende wäßrige Lösung wird bei pH 7,0 2 mal mit etwas Essigester ausgeschüttelt. Danach wird die wäßrige Phase mit Essigester überschichtet und unter Kühlen und Rühren mit verdünnter Salzsäure langsam auf pH 2,0 gestellt.
Die Essigester-Phase wird abgetrennt, und die wäßrige Phase noch einmal mit Essigester ausgeschüttelt. Die sauren Essigesterphasen werden vereint, mit Edtriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt.
Das erhaltene Penicillin wird in wenig Methanol gelöst, mit der berechneten Menge Natriumhexanoat versetzt und das entstandene Natriumsalz durch Zufügen von Äther ausgefällt.
Man erhält nach dem Trocknen 4,7 g Natriumsalz (73 * Ausbeute), RXf: 0,79.
-1 IR-Spektrum: 1770, 1650, 1610, 1550 cm NMR-Spektrum (DMSO +CD3OD): Signale bei ppm 1,5 (6H), 3,8 (2H), 4,0 (1H), 5,4 (q,2II), 5,45 (1H), 7,0 (d,D4H), 7,35 (4H), 8,45 (1H) Beispiel 2 D-α-[(2-p-Chlorbenzyl-4-hydroxy-5-pyrimidyl)-ureido]-benzylpenicillin-Natrium 1,17 g (0,005 Mol) Pyrimidin werden wie oben angegeben mit Phosgen und Triäthylamin umgesetzt. Das entstandene Gemisch wird unter Eiskühlung zu eine Lösung von 2,0 g Ampicillintrihydrat und Triäthylamin in 80 %igem Tetrahydrofuran getropft.
Die Aufarbeitung erfolgt analog Beispiel 1.
Ausbeute: 2,55 g. Natriumsalz (79 % Ausbeute); Rf: 0,80.
IPSpektrum: 1765, 1650, 1600, 1540 cm 1; NMR-Spektrum (DMSO + CD30D): Signale bei ppm: 1,5 (6H), 3,85 (2H), 4,0 (1H), 5,4 (2), 5,65 (1H), 7,4 (9H).
Beispiel 3 D-0-/(2-p-Chlorbenzyl-4-hydroxy-5-pyrimidyl)-ureido/--(1,4-cyclohexadienyl-1)-methylpenicillin-Natrium Dieses Penicillin wird in der in Beispiel 1 beschriebenen Weise aus 3,7 g Epicillin-Natriumsalz (0,01 Mol) und dem Umsetzungsprodukt von 2,35 g (0,01 Mol) 5-Amino-2-p-chlorbenzyl-4-hydroxy-pyrimidin und 1,0 g Phosgen sowie 1,0 g Triäthylamin hergestellt.
Ausbeute: 4,9 g Natriumsalz (77 %); IR-Spektrum: 1770, 1660, 1610, 1550, 1510 cm NMR-Spektrum (DMSO): Signale bei ppm : 1,5 (6H), 2,7 (4H), 3,85 (2H), 4,0 (1H), 5,05 (1H), 5,4 (2H), 5,75 (3H), 7,4 (m, 4H), 8,5 (1H).
Beispiel 4 D-α-[(2-p-Fluorbenzyl-4-hydroxy-5-pirimidyl)-ureido]-p-hydroxyphenylpenicillin-Natrium Dieses Penicillin wird in der in Beispiel 1 beschriebenen Weise synthetisiert, wobei man von 4,2 g Amoxycillin-trihydrat (0,01 Mol) und dem Umsetzungsprodukt von 2,2 g (0,01 Mol) 5-Amino-2-p-fluorbenzyl-4-hydroxy-pyrimidin mit 1,01 g Phosgen und 1,0 g Triäthylamin ausgeht. Die Aufarbeitung erfolgt analog Beispiel 1.
Ausbeute: 5,1 g Natriumsalz (80 %); Rf: 0,78.
NMR-Spektrum (DMSO + CD30D): Signale bei ppm: 1,5 (6K), 3,85 (2K), 4,0 (1H), 5,35 (q,2H), 5,5 (1H), 6,95 ( D,4H), 7,35 (m,4H), 8,55 (1H).
Beispiel 5 D-α-[(2-p-Fluorbenzyl-4-hydroxy-5-pirimidyl)-ureido]-α -(1 ,4-c~vclohexadienyl-1 )-methylpenicillin- trium 3,7 g (0,01 Mol) Epicillin-Natrium werden in 50 ml eines Tetrahydrofuran-Wasser-Gemisches gelöst. Unter Eis kühlung wird das Umsetzungsprodukt von 2,2 g (0,01 Mol) des Pyrimidins des Beispiels 4 mit 1,01 g Phosgen und 1,0 g Triäthylamin zugetropft.
Man hält den pH mit Triäthylamin bei 7,5 und läßt eine Stunde unter Eiskühlung und zwei Stunden bei Raumtemperatur reaaieren.
Die Aufarbeitung des Gemisches erfolgt analog Beispiel 1.
Ausbeute: 5,2 g Natriumsalz (84 %); Rf: 0,85.
IR-Spektrum: 1765, 1660, 1610, 1550 cm ; NMR-Spektrum (DMSO + CD3OD): Signale bei ppm: 1,55 (6H), 2,75 (4H), 3,90 (2H), 4,05 (1H), 5,1 (1H), 5,45 (2H), 5,75 (3H), 7,4 (m,4H), 8,55 (1H).
Beispiel 6 D-M-/(2-m-Chlorphenyl-4-hydroxy-5-nyrimidyl)-ureido/-phvdroxvbenzylpenicillin-Natrium Analog Beispiel 1 aus 8,4 g Amoxycillin-trihydrat (0,02 Mol) und dem Umsetzungsprodukt von 4,43 g (0,02 Mol) 5-Amino-2-mchlorphenyl-4-hydroxy-pyrimidin mit 2,1 g Phosgen und 2,0 g N-Methylmorpholin.
Ausbeute; 9,4 g Natriumsalz (74 %); Rf: 0,77.
IR-Spektrum: 1770, 1650, 1600, 1550 cm ; NMR-Spektrum: (DMSO + CD30D): Signale bei ppm: 1,55 (6H), 4,1 (1H), 5,45 (q,2H), 5,6 (1H), 7,1 (dd/4H), 7,6 (2H), 8,1 (2H), 8,6 (1H).
Beispiel 7 2-0',0'-Dichlorbenzyl-4-hydroxy-5-pyrimidyl)-ureido]-benzvlpenicillin-Natrium Analog Beispiel 1 aus 1,9 g Ampicillin-Natrium (0,005 Mol) und dem Umsetzungsprodukt von 1,35 g (0,005 Mol) 5-Amino-2-o',-o'-dichlorbenzyl-4-hydroxy-pyrimidin mit 500 mg Phosgen und 0,68 ml Triäthylamin.
Ausbeute: 2,67 g (80%) Natriumsalz; Rf: 0,80.
IR-Spektrum: 1770, 1655, 1610, 1545 cm ; NMR-Spektrum (DMSO + CD30D): Signale bei ppm: 1,5 (6H), 4,0 (1H), 4,3 (2H), 5,4 (q,2H), 5,7 (1H), 7,5 (m,8H), 8,45 (1H).
Beispiel 8 D-q¢-/2-o,p-Dichlorbenzyl-4-hydroxy-5-pyrimidyl)-ureido/-p-hydroxybenzylpenicillin-Natrium 2,16 g 5-Amino-2-o,p-dichlorbenzyl-4-hydroxy-pyrimidn (0,008 Mol) werden unter Erwärmen in 100 ml Tetrahydrofuran gelöst.
Zu dieser Lösung werden 1,1 ml Triäthylamin (0,0078 Mol) gegeben und das Gemisch schnell zu einer eisgekühlten Lösung von 850 mg (0,0085 Mol) Phosgen in 30 ml Tetrahydrofuran getropft. Nach etwa 20 Minuten wird überschüssiges Phosgen mit Stickstoff abgeblasen und das Gemisch im Vakuum auf etwa 40 ml eingeengt.
3,4 g Amoxycillin-trihydrat (0,008 Mol) werden mit Triäthylamin in 60 ml 80 %igem, wäßrigem Tetrahydrofuran gelöst. Zu dieser Lösung wird unter Eiskühlung das oben hergestellte Gemisch getropft. Der pH-)tert wird durch Zugabe von Triäthylamin bei etwa 7,5 gehalten. Nach dem Zutropfen wird zwei Stunden unter Eiskühlung und eine Stunde bei Raumtemperatur nachgerührt.
Anschließend wird Tetrahydrofuran im Vakuum entfernt, mit Wasser auf etwa 100 ml aufgefüllt und zweimal mit je 50 ml Essigester ausgeschüttelt. Die wäßrige Phase wird dann unter guter Kühlung mit Salzsäure auf pH 2 gebracht. Das ausgefallene Produkt wird sofort abgesaugt, mit wenig kaltem Wasser und Äther gewaschen und im Vakuum getrocknet. Das Natriumsalz wird in der in Peispiel 1 angegebenen Weise hergestellt.
Ausbeute: 3,5 g Natriumsalz (66 %); Rf: 0,91.
IR-Spektrum: 1770, 1660, 1605, 1545 cm ; NMR-Spektrum (DMSO + CD30D): Signale bei ppm: 1,55 (6H), 4,05 (1H), 4,1 (2H), 5,45 (q,2H), 5,55 (1H), 7,1 (dd,4H), 7,45 (2B), 7,65 (1H), 8,55 (1H).
Beispiel 9 D- -/2-o,p-Dichlorbenzyl-4-hydroxy-5-pyrimidyl )-ureido/-benzolpenicillin-Natrium Dieses Penicillin wird analog Beispiel 8 hergestellt aus 2,7 g (0,01 Mol) des Pyrimidins des Beispiels 8 und 4,0 g Ampicillintrihydrat (0,01 Mol).
Ausbeute: 5t03 g Natriumsalz (76 *); Rf: 0,91.
IR-Spektrum: 1765, 1660, 1610, 1540 cm ; NMR-Spektrum (RISO + CD30D): Signale bei ppm: 1,5 (6H), 4,05 (3H), 5,4 (q, 2H), 5,7 (1H), 7,45 (8H), 8,55 (1H).
Beispiel 10-D-α-[(2-m,p-Dichlorbenzyl-4-hyfdroxy-5-pyrimidyl)-ureido]-benzylpenicillin-Natrium Analog Beispiel 8 aus 2,0 g Ampicillin-trihydrat (0,005 Mol) und 1,35 g (0,005 Mol) 5-Amino-2-m,p-dichlorbenzyl-4-hydroxypyrimidin.
Ausbeute: 2,5 g Natriumsalz (75 %); Rf: 0,89.
IR-Spektrum: 1775, 1655, 1615, 1555cm 1 NMR-Spektrum (DMSO + CD3OD): Signale bei ppm: 1,55 (6H), 4,05 (1H), 4,2 (2E), 5,45 (q,2H), 5,65 (1H), 7,5 (m,8H), 8,50 (1H).
Beispiel 11 D-α-[(2-p-Amino-m,m-dichlorbenzyl-4-hydroxy-5-pyrimidyl)-ureido]-p-hydroxybenzylpenicillin-Natrium Dieses Penicillin wird analog Beispiel 8 hergestellt, indem man von 2,5 g Amoxycillin (0,006 Mol) und dem Umsetzungsprodukt von 1,71 g 5-Ar..ino-2-(p-amino-m,m-dichlor)benzyl-4-hydroxypyrimidin (0,006 Mol) mit 600 mg Phosgen und 0,82 Ir.l Triäthylamin ausgeht.
Ausbeute: 2,95 g Natriumsalz (54 %); Rf: 0,88.
IR-Spektrum: 1770, 1650, 1615, 1550cm-1; NMR-Spektrum (DMSO + CD30D): Signale bei ppm: 1,55 (611), 4,0 (1H), 4,10 (2H), 5,45 (q, 2H), 5,65 (1H), 6,9 (m, 4H), 7,3 (d, 2H) 8,50 (1H).
Beispiel 12 D-α-[(2-o-Chlorbenzyl-4-hydroxy-5-pyrimidyl)-ureido]-bemnzylpenicillin-Natrium Analog Beispiel 8 ausgehend von 4,0 g Ampicillin-trihydrat (0,01 Mol) und 2,35 g (0,01 Mol) 5-Aminmo-2-o-chlorbenzyl-4-hydroxypyrimidin.
Ausbeute: 5,8 g Natriumsalz (91 %); Rf: 0,70.
IP-pektrum: 1770, 1660, 1610, 1540cm-1; NMR-Spektrum (DMSO + CD3OD): Signale bei ppm: 1,55 (6H), 3,95 (1H), 4,05 (2H), 5,5 (q, 2H), 5,75 (1H), 7,5 (m, 9H), 8,6 (1H).
Beispiel 13 D-α-[(2-m-Chlorbenzyl-4-hydroxy-5-pyrimidyl)-ureido]-p-hydroxubenzylpenicillin-Natrium Dieses Penicillin wird analog Beispiel 8 hergestellt, wenn man von 840 mg Amoxycillin-trihydrat (0,002 Mol) und dem Umsetzungsprodukt von 470 mg 5-Amino-2-m-chlorbenzyl-4-hydroxy-pyrlmidin (0-,002-Mol) mit 200 mg Phosgen und 0,27 ml Triäthylamin ausgeht.
Ausbeute: 1,3 g Natriumsalz (88 %); Rf: 0,73.
IR-Spektrum: 1770, 1665, 1610, 1550cm 1; NMR-Spektrum (DDlSO + CD30D): Signale bei ppm: 1,5 (6H), 3,95 (1K), 4,10 (2H), 5,45 (q,2H), 5,55 (1H), 6,85 (d, 2H), 7,45 (m, 6H), 8,60 (1H).
Beispiel 14 D-α-[(2-o-Chlorphenyl-4-hydroxy-5-pyrimidyl)-ureido]-p-hydroxybenzylpenicillin-Natrium 2,16 g (0,01 Mol) 5-Amino-2-o-chlorphenyl-4-hydroxy-pyrimidin, 1,05 g Phosgen und 1,35 ml Triäthylamin werden wie in Beispiel 1 beschrieben in abs. Tetrahydrofuran umgesetzt. Triäthylaminhydrochlorid wird abfiltriert und die Lösung auf etwa 50 ml eingeengt. Diese Lösung wird unter Eiskühlung zu der mit Triäthylamin hergestellten Lösung von 4,2 g Amoxycillin-trihydrat in 60 ml 80 %igem wäßrigem Tetrahydrofuran getropft. Die Aufarbeitung erfolgt wie in Beispiel 1 beschrieben durch Ausschütteln der gewünschten Penicillinsäure aus Wasser bei pll 2 mit Essigester.
Ausbeute: 5,3 g Natriumsalz (84 %); Rf: 0,80.
Is-Spektrum: 1770, 1660, 1600, 1545cm-1; NMR-Spektrum (DMSO + CD3OD): Signale bei ppm: 1,55 (6H), 4,1 (1H), 5,5 (q,2H), 5,6 (1H), 6,9 (d,2H), 7,4 (d,2H), 7,7 (4H), 8,8 (1H).
Analog zu Beispiel 14 wurden aus Amoxycillin und dem Umsetzungsprodukt des entsprechenden Pyrimidins mit Phosgen folgende Penicilline hergestellt: a) D-α-[(2-o-Methylphenyl-4-hydroxy-5-pyrimidyl)ureido]-phydroxybenzylpenicillin-Natrium b) D-α-[(p-Methoxycarbonyl-benzyl-4-hydroxy-5-pyrimidyl)-ureido]-p-hydroxybenzylpenicillin-Natrium c) D-4 -/(2-p-Dimethylaminocarbonyl-benzyl-4-hydroxy-5-pyrimidyl)-ureido7-p-hydroxybenzylpenicillin-Natrium d) D-α-[(2-m-Methylbenzyl-4-hydroxy-5-pyrimidyl)-ureido]-p-hydroxybenzylpenicillin-Natrium e) D- α-[(2-p-Äthylbenzyl-4-hydroxy-5-pyrimidyl)-ureido]-p-hydroxybenzylpenicillin-Natrium f) D-XC-j(2-p-Ethoxybenzyl-4-hydroxy-5-pyrimidyl)-ureido/-p-hydroxybenzylpenicillin-Natrium.
Beispiel 15 D-α-[(2-p-Methoxyphenyl-4-hydroxy-5-pyrimidyl)-ureido]-p-hydroxybenzylpenicillin-Natrium Dieses Penicillin wird analog Beispiel 14 hergestellt, wobei man von 4,2 g Amoxycillin-trihydrat (0,01 Mol) und dem Umsetzungsprodukt von 2,17 g (0,01 Mol) des 5-Amino-2-p-methoxyphenyl-4-hydroxypyrimidins mit 1,05 g Phosgen ausgeht.
Ausbeute: 5,4 g Natriumsalz (77 %); Rf.: 0,69.
IR-Spektrum: 1765, 1655, 1610, 1550, 1510cm-1; NMR-Spektrum (DMSO + CD30D): Signale bei ppm: 1,5 (6H), 3,85 (s,3H), 4,05 (1H), 5,4 (q,2H), 5,5 (1H), 6,8 (d,2H), 7,1 (d,2H) 7,3 (d,2H), 8,1 (d,2H), 8,5 (s,1H).
Beispiel 16 D-α-[(2-m-Trifluormethylphenyl-4-hydroxy-5-pyrimidyl)-ureido]-p-hydroxybenzylpenicilllin-Natrim Analog Beispiel 1 ausgehend von 2,1 g Amoxycillin-trihydrat (0,005 Mol) und 1,28 g 5-Amino-2-m-trifluormethylphenyl-4-hydroxy-pyrimidin (0,005 Mol).
Ausbeute: 2,45 g Natriumsalz (73 %); Rf: 0,78.
-1 IR-Spektrum: 1765, 1660, 1600, 1550cm NMR-Spektrum (DMSO + CD30D): Signale bei ppm: 1,5 (6H), 4,0 t1H), 5,35 (q,2H), 5,5 (1H), 7,0 (dD,4H), 7,8 (m,2H), 8,4 (m,2H), 8,8 (1H) Beispiel 17 D-α-[(2-m-Methylphenyl-4-hydroxy-5-pyrimidyl)-ureido7-benzylpenicillin-Natrium Analog Beispiel 1 aus 4,0 g Ampicillin-trihydrat (0,001 Mol) und 2,0 g (0,01 Mol) 5-Amino-2-m-methylphenyl-4-hydroxy-pyrimidin.
Ausbeute: 4,14 g (69 %); Rf: 0,78.
IR-Spektrum: 1770, 1650, 1600, 1550cm1 NMR-Spektrum (DMSO + CD30D): Signale bei ppm: 1,55 (6H), 2,4 (3H), 4,0- 4,0-(1H), 5,4 (q,2H), 5,5 (1H), 7,5 (m, 6H), 8,0 (m,2H), 8,7 (1H).
Beispiel 18 D-α-[(2-p-Methylbenzyl-4hydroxy-5-pyrimidyl)-ureido7-benzvlpenicillin-Natrium Analog Beispiel 1 aus 1,6 g Ampicillin-trihydrat (0,004 Mol) und 860 mg (0,004 Mol) 5-Amino-2-p-methylbenzyl-4-hydroxypyrimidin.
Ausbeute: 1,5 g Natriumsalz (64 %); Rf: 0,73.
IR-Spektrum: 1770, 1660, 1600, 1540cm-1; NMR-Spektrum (CD30D): Signale bei ppm: 1,55 (6H), 2,3 (3H), 3,9 (2H), 4,2 (1H), 5,5 (q,2H), 5,5 (1K), 7,5 (m,9H), 8,6 (1H).
Beispiel 19 α-[(2-o-Methylbenzyl-4-hydroxy-5-pyrimidyl)-ureido/-benzylEenicillin-Natrium Analog Beispiel 1 aus 2,4 g Ampicillin-trihydrat (0,006 Mol) und 1,28 g (0,006 Mol) 5-Amino-2-o-methylbenzyl-4-hydroxypyrimidin.
Ausbeute: 2,0 g Natriumsalz (55 %); Rf: 0,66.
IR-Spektrum: 1775, 1660, 1605, 1545cm-1; NMR-Spektrum (DMSO + CD30D): Signale bei ppm: 1,5 (6H), 2,3 (3H), 4,9 (2H), 4,05 (1H), 5,4 (q,2H), 5,7 (1H), 7,4 (m,9I1), 8,55 (1H).
Beispiel 20 D-α-[(2-p-Methylmercaptobenzyl-4-hydroyxy-5-pyrimidyl)-ureido]-p-hydroxybenzylpenicillin-Natrium Analog Beispiel 14 ausgehend von 420 mg Amoxycillin-trihydrat (0,001 Mol) und dem Umsetzungsprodukt von 250 mg (0,001 Mol) 5-Amino-4-hydroxy-2-p-methylmercaptobenzyl-pyrimidin mit 105 mg Phosgen. Die Aufarbeitung erfolgt analog Beispiel 14.
Ausbeute: 320 mg Natriumsalz (50 %); Rf: 0,84.
IR-Spektrum: 1765, 1665, 1610, 1545cm-1; NMR-Spektrum (DMSO + CD30D). Signale bei ppm: 1,55 (6H), 2,95 (3H), 4,0 (2H), 4,1 (1H), 5,40 (q,2H), 5,65 (1H), 7,1 (dd,4H) 7,5 (dD,4H), 8,6 (1H).
Analog wurden synthetisiert: a) D-«7-/(2-p-51ethylsulfoxylbenzyl-4-hydroxy-5-pyrimidyl)-ureido]-p-hydroxybenzylpenicillin-Natrium b) D-α-[(2-p-Methylsulfonylbenzyl-4-hydroxy-5-pyrimidyl)-ureido/-p-hydroxybenzylpenicillin-Natrium Beispiel 21 D-Ob-t(2-p-Methoxybenzyl-4-hydroxy-5-pyrimidyl)-ureido/-p-hydroxvbenzylpenicillin-Natrium Analog Beispiel 1 ausgehend von 16,8 g Amoxycillin-trihydrat (0,04 Mol) und dem Umsetzungsprodukt von 9,08 g (0,04 Mol) 5-Amino-4-hydroxy-2-p-methoxybenzyl-pyrimidin mit 4,1 g Phosgen und 5,4 ml Triäthylamin.
Ausbeute: 18,6 g Natriumsalz (72 %); Rf: 0,79.
IR-Spektrum: 1770, 1660, 1615, 1550cm 1 NMR-Spektrum (DMSO + CD30D): Signale bei ppm: 1,55 (6H), 3,75 (2H), 3,95 (1H), 5,35 (q,4H), 5,45 (1H), 7,0 (m,8H), 8,4 (1H).
Analog wurden synthetisiert: a) D-α-[(2-p-Acetoxybenzyl-4-hydroxy-5-pyrimidyl)-ureido]-p-hydroxybenzylpenicillin-Natrium b) D-α-[(2-Acetylaminobenzyl-4-hydroxy-5-pyrimidyl)-ureido]-p-hydroxybenzylpenicilin-Nartrium c) D- £-(2-p-Aminocarbonylbenzyl-4-hydroxy-5-pyrimidyl)-ureido]-p-hydroxybenzylpenicillin-Natrium d) D-o<' -/(2-p-Methylsulfonylaminobenzyl-4-hydroxy-5-pyrimidyl)-ureido]-p-hydroxybenzylpenicillin-Natrium e) D-α-[(2-o-Methoxybenzyl-4-hydroxy-5-pyrimidyl)-ureido]-p-hydroxybenzylpenicillin-Natrium Beispiel 22 D-α-[(2-m,p-Dimethoxybenyzl-4-hydroxy-5-pyrimidyl)-ureido]-benzylpenicillin-Natrium Dieses Penicillin wird analog Beispiel 1 synthetisiert. Man geht aus von 1,3 g (0,005 Mol) 5-Amino-4-hydroxy-2-m,p-dimethoxybenzyl-pyrimidin und 530 mg Phosgen sowie von 2,0 g Ampicillintrihydrat (0,00S Mol). Die Aufarbeitung erfolgt analog Beispiel 1.
Ausbeute: 2,24 g Natriumsalz (68 %); Rf: 0,82.
IR-Spektrum (DMSO + CD3OD): Signale bei ppm: 1,5 (6H), 3,75 (6H), 3,8 (2H), 4,0 (1H), 5,45 (q,2Ei), 5,7 (1H), 7,0 (d,2H), 7,5 (m, 5H), 8,6 (111).
Analog wurde synthetisiert: D-α-[(2-m,m,p-Trimethoxybenzyl-4-hydroxy-5-pyrimidyl)-ureido]-p-hydroxybenzylpenicillin-Natrium Beispiel 23 α-[(2-p-Bromobenzyl-4-hydroxy-5-pyrimidyl)-ureido]-p-hydroxybenzylpenicillin-Natrium 2,79 g (0,01 Mol) 5-Amino-2-p-brombenzyl-4-hydroxy-pyrimidin werden in der üblichen Weise mit 1,05 g Phosgen und 1,35 ml Triäthylamin in 100 ml abs. Tetrahydrofuran umgesetzt. Es wird von Triäthylaminhydrochlorid abfiltriert und die entstandene Lösung unter Eiskühlung zu 4,2 g (0,01 Mol) Amoxycillintrihydrat, das mit n/100 Natronlauge unter pH-Kontrolle in 80 ml 80%igem wäßrigem Tetrahydrofuran gelöst wurde, getropft. Weise tere Umsetzung und Aufarbeitung analog Beispiel 1.
Ausbeute: 4,05 g Natriumsalz (59 %); Rf: 0,81.
Is-Spektrum: 1770, 1655, ,1610, 1545cm 1 NMR-Spektrum (DMSO + CD30D): Signale bei ppm: 1,55 (6H), 3,9 (1H), 4,1 (2H), 5,45 (q,2H), 5,6 (1H), 6,8 (d,2H), 7,45 (m,6H), 6,8 (1H).
Beispiel 24 D-α-[(2-p-Nitrobenzyl-4-hydroxy-5-pyrimidyl)-urido]-p-hydroxybenzylpenicillin-Natrium 500 mg 5-Amino-4-hydroxy-2-p-nitrobenzyl-pyrimidin (0,002 Mol) werden unter Erwärmen in 50 ml trockenem Pyridin gelöst. Diese Lösung wird rasch zu einer Lösung von 210 mg Phosgen in 50 ml abs. Tetrahydrofuran getropft. Das entstandene Gemisch wird im Vakuum zur Trockene eingeengt. Das entstandene Fertigprodukt wird portionsweise zu 850 mg (0,002 Mol) Amoxycillin-trihydrat, das mit Triäthylamin in 40 ml 80%igem Tetrahydrofuran gelöst wurde, unter Eiskühlung gegeben. Dabei wird der pH-Wert bei etwa 7,5 gehalten.
Man läßt eine Stunde bei Eiskühlung und 2 Stunden bei Raumtemperatur nachreagieren. Dann wird das Tetrahydrofuran im Vakuum abgezogen und die wäßrige Lösung zweimal mit wenig Essigester ausgeschüttelt. Anschließend wird mit Eis gekühlt und mit 2n Salzsäure vorsichtig auf pH 2 angesäuert. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt und getrocknet.
Auf übliche Weise wird das Natriumsalz hergestellt.
Ausbeute: 650 mg Natriumsalz (49 %); Rf: 0,87.
IP-Spektrum: 1770, 1655, 1605, 1545cm1; sMR-Spektrum (DMSO + CD30D): Signale bei ppm: 1,5 (6H), 3,95 (1H), 4,2 (2H), 5,5 (q,2H), 5,75 (1H), 7,1 (dd,411), 8,0 (m,4H), 8,8 (111).
Analog wurde synthetisiert: D-α-[(2-p-Cyanbenzyl-4-hydroxy-5-pyrimidyl)-ureido]-p-hydroxybenzylpenicillin-Natrium Beispiel 25 D-α-[(2-p-Dimethylaminophenyl-4-hydroxy-5-pyrimidyl)-ureido]-p-hydroxybenzylpenicillin-Natrium Analog Beispiel 1 ausgehend von 5,0 g Amoxycillin-trihydrat (0,012 Mol) und 2,9 g (0,012 Mol) 5-Amino-2-p-dimethylaminophenyl-4-hydroxy-pyrimidin.
Aufarbeitung analog Beispiel 1.
Ausbeute: 3,0 g Natriumsalz (39 %); Rf: 0,82.
IR-Spektrum: 1775, 1660, 1615, 1570cm-1; NMR-Spektrum (DMSO + CD30D): Signale bei ppm: 1,6 (6H), 3,05 (6H), 4,05 (1H), 5,45 (q,2H), 5,5 (1H), 6,9 (4H), 7,45 (2H), 8,1 (2H), 8,7 (1H).
Analog wurden synthetisiert: a) D-α-[(2-p-Dimethylaminophenyl-4-hydroxy-5-pyrimidyl)-ureido]-p-hydroxybenzylpenicillin-Natrium b) D- α -(2-p-Methylaminophenyl-4-hydroxy-5-pyrimidyl ) -ureido]-benzylpenicillin-Natrium c) D-4 -/j2-p-Hydroxyphenyl-4-hydroxy-5-pyrimidyl) -ureido7-p-hydroxybenzylpenicillin-Natrium Beispiel 26 D-α-[(2-p-Acetylbenzyl-4-hydroxy-5-pyrimidyl)-ureido]-p-hydrobenzylpenicillin-Natrium Analog Beispiel 1 ausgehend von 1,21 g (0,005 Mol) 5-Amino-2-p-acetylbenzyl-4-hydroxy-pyrimidin und 2,1 g Amoxycillin-trihydrat (0,005 Mol).
Ausbeute: 2,45 g Natriumsalz (75 %); Rf: 0,79.
IR-Spektrum: 1770, 1665, 1610, 1550cm NMR-Spektrum (DMSO + CD30D): Signale bei ppm: 1,55 (6H), 2,6 (311), 4,0 (2H), 4,05 (1H), 5,5 (q,4H), 5,55 (1H), 6,85 (d,2H), 7,4 (d,2H), 7,6 (d,2H), 8,05 (d,2E), 8,65 (1H).
Beispiel 27 D-α-[(2-p-Fluorbenzyl-4-hydroxy-5-pyrimidylö)-ureido]-benzylpenicillin-NAtrium 1,98 g D-α-[(2-Fluorbenzyl-4-hydroxy-5-pyrimidyl)-ureido]-phenylglycin (0,005 Mol) werden mit 500 mg (0,005 Mol) N-Methylmorpholin in 40 ml abs. Tetrahydrofuran gelöst. Man kühlt auf -150C ab und tropft eine Lösung vc 550 mg (0,0055 Mol) Chlorameisensäureäthylester in 5 ml abs. Tetrahydrofuran zu. Die klare Lösung wird 30 Min. bei -10°C gerührt. Dann tropft man eine Lösung von 1,58 g 6-Aminopenicillinsäure-triäthylammoniumsalz in 20 ml Methylenchlorid so zu, daß die Temperatur -10°C nicht übersteigt. Man läßt eine Stunde bei -50C, eine Stunde bei 50C und eine Stunde bei Raumtemperatur nachreagieren. Anschließend engt man im Vakuum zur Trockne ein, gibt 50 ml Wasser zu und stellt den pH-Wert auf 7,0. Man schüttelt die wäßrige Phase zweimal mit Essigester aus, überschichtet dann mit 200 ml Essigester und gibt unter Kühlen und Rühren verdünnte Salzsäure zu, bis der pH-Wert 2,0 erreicht hat. Die Essigesterphase wird abgetrennt, die wäßrige Phase noch einmal mit 50 ml Essigester ausgeschüttelt, die beiden Essigesterphasen vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt. Die freie Säure wird dann in Methanol/Äther mit Natriumhexanoat in das Natriumsalz überführt.
Ausbeute: 1,57 g Natriumsalz (51 %); Rf: 0,67.
IR-Spektrum: 1770, 1660, 1610, 1550cm-1; NMR-Spektrum (DMSO + CD3OD): Signale bei ppm: 1,5 (6H), 3,9 (2H), 4,1 (1H), 5,45 (q, 2H), 5,7 (1H), 7,5 (m, 9H), 8,6 (1H).
Beispiel 28 D-α-[(2-Benzyl-4-hydroxy-5-pyrimidyl)-ureido]-benzylpenicillin-Natrium Analog Beispiel 27 ausgehend von 3,15 g 6-Aminopenicillansäuretriäthylammoniumsalz (0,01 Mol) und 3,78 g (0,01 Mol) D-α-[(2-Benzyl-4-hydroxy-5-pyrimidyl)-ureido/-phenylglycin; Ausbeute 3,55 g Natriumsalz (60 %); Rf: 0,71.
IR-Spektrum: 1775, 1665, 1620, 1550cm ; NMR-Spektrum (DMSO + CD30D): Signale bei ppm: 1,5 (6H), 4,0 <111), 4,1 (2H), 5,40 (q, 2H), 5,5 (1H), 7,5 (m,10H), 8,5 (1H).
Beispiel 29 D-α-[(2-Benzyl-4-hydroxy-5-pyrimidyl)-ureido]-p-hydroxybenzylpenicillin-Natrium Analog Beispiel 27 ausgehend von 950 mg 6-Aminopenicillansäuretriäthylammoniumsalz (0,003 Mol) und 1,15 g (0,003 Mol) D-w'-/(2- Benzyl-4-hydroxy-5-pyrimidyl)-ureido]-p-hydroxyphenylglycin Ausbeute: 980 mg Natriumsalz (55 %); Rf: 0,68.
IR-Spektrum: 1770, 1660, 1610, 1545cm-1; NMR-Spektrum (DMSO+CD30D): Signale bei ppm: 1,55 (6H), 4,05 (1H), 4,15 (2H), 5,45 (q,2H), 5,60 (1H), 6,9 (d,2H), 7,5 (m,7H), 8,55 (1H).
Beispiel 30 D-α-[(2-Chlorphenyl-4-hydroxy-5-pyrimidyl)-ureido]-p-hydroxybenzylpenicillin-Natrium Analog Beispiel 27 aus 1,67 g 6-Aminopenicillansäure-triäthylammoniumsalz (0,005 Mol) und 2,05 g D-o?-/(2-p-Chlorphenyl-4-hydroxy-5-pyrimidyl)-ureido]-p-hydroxyphenylglycin (0,005 Mol).
Ausbeute: 1,94 g Natriumsalz (61 %); Rf: 0,78.
IR-Spektrum: 1770, 1655, 1610, 1550cm-1; NMR-Spektrum (DMSO + CD30D): Signale bei ppm: 1,55 (6H), 4,0 (1H), 5,45 (q,2), 5,55 (1H), 6,8 (d,2H), 7,35 (d,2H), 7,6 (d,2H), 8,2 (d,2H), 8,8 (1H).
Beispiel 31 D-α-[(2-m-Chlorbenzyl-4-hydroxy-5-pyrimidyl)-ureido]-benzylpenicillin-Natrium Line Suspension von 2,16 g (0,01 Mol) 6-Aminopenicillansäure und 3 ml N,O-Bis-(trimethylsilyl)-acetamid in trockenem Dimethylformamid (30 ml) wird 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt.
Diese Lösung wird bei -100C zu einer bei -150C bereiteten Lösung von 4,25 g (0,01 Mol) D- ¢-/(2-m-Chlorbenzyl-4-hydroxy-5-pyrimidyl)-ureido/-phenylglycin, 1,0 g N-Methylmorpholin und 1,0 g Chlorameisensäureäthylester in abs. Tetrahydrofuran getropft.
Man rührt 1 Stunde bei 0 0C und 1 Stunde bei Raumtemperatur nach, zieht Tetrahydrofuran und einen Teil des Dimethylformamids im Vakuum ab und versetzt dann mit 250 ml Eiswasser. Die wäßrige Lösung wird auf pH 7,0 eingestellt und 2mal mit Essigester extrahiert. Dann wird gekühlt, mit 200 ml Essigester überschichtet und mit verdünnter Salzsäure auf pH 2 eingestellt. Die wäßrige Phase wird noch einmal mit Essigester extrahiert, die Essigesterphasen vereinigt, getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt.
Auf übliche Weise wird aus der Penicillinsäure das Natriumsalz hergestellt.
Ausbeute: 2,92 g Natriumsalz (46 %); Rf: 0,76.
IR-Spektrum: 1770, 1665, 1610, 1545cm 1, NMR-Spektrum (DMSO + CD30D): Signale bei ppm: 1,55 (611), 3,8 (2H), 4,0 (1H), 5,40 (q,2H), 5,6 (1H), 7,4 (m,9H), 8,5 (1H).
Analog wurde synthetisiert: D- -j2-m-Chlorbenzyl-4-hydroxy-5-pyrimidyl) -ureid9/-benzylpenicillin-Natrium Beispiel 32 D-α-[(2-o-Chlorbezyl-4-hydroxy-5-pyrimidyl)-ureido]-p-hydroxybenzylpenicillin-Natrium Analog Beispiel 31 ausgehend von 1,13 g (0,005 Mol) 6-Aminopenicillansäure und 2,2 g (0,005 Mol) D-t -/(2-o-Chlorbenzyl-4-hydroxy-5-pyrimidyl)-ureido/-p-hydroxyphenylglycin.
Aufarbeitung analog Beispiel 32.
Ausbeute: 2,27 g Natriumsalz (70 t), Rf: 0,80.
IR-Spektrum: 1770, 1655, 1610, 1540 cm 1, NMR-Spektrum (DMSO+CD3OD): Signale bei ppm: 1,55 (6H), 4,05 (1H), 4,1 (2H), 5,4 (q, 2H), 5,45 (1H), 6,8 (d, 2H), 7,4 (m, 6H), 8,55 (1H).
Die nachstehenden Beispiele betreffen pharmazeutische Zubereitungen, welche Verbindungen der allgemeinen Formel I enthalten: Beispiel 1 Tabletten enthaltend D-α-[(2-p-Flourbenzyl-4-hydroxy-5-pyrimidyl)-ureido]-p-hydroxybenzylpenicillin-Natrium Ein Gemisch bestehend aus 2 kg Wirksubstanz, 5 kg Lactose, 1,8 kg Kartoffelstärke, 0,1 kg Magnesiumstearat und 0,1 kg Talk wird in üblicher Weise zu Tabletten gepreßt, derart, daß jede Tablette 200 mg Wirkstoff enthält.
Beispiel II Drages enthaltend D-α-[(2-p-Fluorbenzyl-4-hydroxy-5-pyrimidyl)-ureido/-p-hydroxybenzylpenicillin-Natrium Analog Beispiel A werden Tabletten gepreßt, die anschließend in üblicher Weise mit einem Überzug, bestehend aus Zucker, Kartoffelstarke, Talk und Tragant überzogen werden.
Beispiel III Kapseln enthaltend DZ (2-p-Fluorbenzyl-4-hydroxy-5-pyrimidyl)-ureido2-p-hydroxybenzylpenicillin-Natrium 5 kg Wirksubstanz werden in üblicher Weise in Hartgelatinekapseln gefüllt, derart, daß jede Kapsel 500 mg des Wirkstoffs enthält.
Beispiel IV Trockenampullen enthaltend D-*t-/(2-p-Fluorbenzyl-4-hydrOxy-5-pyrimidyl)-ureido/-p-hodroxybenzolpenicillin-Natrium In einem aseptischen Bereich wurde 251 g Wirkstoff in 2008 ml destilliertem Wasser zur Injektion aufgelöst. Die Lösung wurde durch ein Millipore-Filter (Porengröße 0,22 um, Produkt der Millipore Corporation, Bedford, USA) filtriert. Die Lösung wurde jeweils in einer Menge von 2,0 ml in 1000 Gläschen (Kapazität 10 ml) eingegossen und es wurde lyophilisiert. Die Gläschen wurden sodann mit einem Kautschukstöpsel und einer Aluminiumkappe verschlossen. Somit wurden Gläschen (Nr. A) jeweils mit 250 mg Wirkstoff erhalten.
Eine physiologische Kochsalzlösung zur Injektion wurde in einer Menge von jeweils 2,0 ml in Ampullen abgefüllt und die Ampullen wurden verschlossen. Auf diese Weise wurden Ampullen (Nr. B) erhalten. Die physiologische Kochsalzlösung in den Ampullen (Nr. B) wurde in die Gläschen (Nr. A) gegossen, wodurch eine injizierbare Zubereitung für die intravenöse Verabreichung erhalten wurde.
Destilliertes Wasser zur Injektion wurde in einer Menge von 20 ml in die Gläschen (Nr. A) gegossen und die Lösung wurde in einer 5%gen Lösung von Glucose für Injektionen (250ml) aufgelöst.
Auf diese Weise wurden Lösungen für die kontinuierliche Infusion hergestellt.
Analog sind Tabletten, Dragees, Kapseln und Ampullen erhältlich, die einen oder mehrere der übrigen Wirkstoffe der Formel I oder die physiologisch unbedenklichen Salze dieser Verbindungen enthalten.

Claims

P a t e n t a n s p r ü c h e 1) Neue Penicilline der allgemeinen Formel I in der A die Phenylgruppe, die p-Hydroxyphenylgruppe, eine 1,4-Cyclohexadien-1 -ylgruppe, n die Ziffern 0 und 1 und R5, R6 und R7, die gleich oder voneinander verschieden sein können, Halogenatome, freie Aminogruppen, Alkylamino-oder Dialkylaminogruppen mit 1 bis 4-Kohlenstoffatomen, Hydroxygruppen, Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Nitrogruppen, Formaminogruppen, aliphatische Acylaminogruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, Alkylsulfonylaminogruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkylcarbonylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, Alkylcarbonyloxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, Alkoxycarbonylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, Aminocarbonylgruppen, die gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein können, Cyangruppen, Alkylmercapto-, Alkylsulfoxy- oder Alkylsulfonylgruppen mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Aminosulfonyl-, Alkylaminosulfonyl- oder Dialkylaminosulfonylgruppen mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, Trifluormethylsulfonylgruppen, geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Trifluormethylgruppen oder Phenylgruppen bedeuten, wobei einer oder zwei der Reste R5, R6 und R7 auch Wasserstoffatome darstellen können.
2) Neue Penicilline der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß A wie im Anspruch 1 definiert ist, n die Zahl 1 bedeutet und einer oder zwei der Reste R5, R6 und R7 Halogenatome, vorzugsweise Chlor- oder Fluoratome, Methyl-, Athyl-, Methoxy- Athoxy-, Methylamino-, Dimethylamino-, Acetylamino-, Methylsulfonylamino-, Acetyl-, Methoxycarbonyl-, Methylaminocarbonyl-, Dimethylaminocarbonyl-, ethylmercapto-, Methylsulfoxy-, Methylsulfonyl-, Methylcarbonyloxy-, Nitro-, Cyano-, Trifluormethyl- oder Hydroxygruppen bedeuten und die übrigen Reste R5, R6 und R7 7 Wasserstoffatome darstellen.
3) Arzneimittel enthaltend eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß den Ansprüchen 1 und 2 neben üblichen TrAger- und/oder Hilfsstoffen.
4) Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß den Ansprüchen 1 und 2 zur Herstellung von Arzneimitteln mit antibakterieller Wirkung.