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Neue Penicilline, ihre Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung
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und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel Die Erfindung betrifft
neue Penicilline der allgemeinen Formel
ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Basen,
Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und diese Verbindungen enthaltende
Arzneimittel.
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In der obigen allgemeinen Formel I bedeutet A die Phenylgruppe, die
p-Hydroxyphenylgruppe, eine Cyclohexadienylgruope,
R1 ein Wasserstoffatom,
eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, insbesondere die.Methyl-
oder A"thylgruppe, und R2 ein Wasserstoffatom, einen aliphatischen, verzweigten
oder unverzweigten, gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis
8 Kohlenstoffatomen, die Phenyl- oder Benzylgruppe, eine Cycloalkylgrupppe mit 3
bis 7 Kohlenstoffatomen, die Hydroxygruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen,
eine Alkenyloxygruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkyloxygrupppe mit
3 bis 6 Kohlenstoffatomen, die Benzyloxygruppe," die Phenoxygruppe, die freie Mercaptogruppe,
eine Alkylmercaptogruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylmercaptogruppe
mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, die Benzylmercaptogruppe, die freie Aminogruppe,
eine Alkyl- oder Dialkylaminogruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen im Alkylteil,
eine Cycloalkylaminogruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, die Benzylaminogrupppe,
eine Morpholino- oder N-Methylpiperazinogruppe oder eine Gruppe der allgemeinen
Formel NHC0R3, in der R3 eine Alkyl- oder Alkenylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen,
eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, die Benzylgruppe, die Phenylgruppe,
ein Wasserstoffatom, die Trifluormethylgruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen,
die Benzyloxygruppe, eine Cycloalkoxygruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, die freie
Aminogruppe, eine Alkyl-oder Dialkylaminogruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen im
Alkylteil, eine Cycloalkylaminogruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylteil,
oder die Benzylaminogruppe darstellt, oder R2 auch eine Gruppe der allgemeinen Formel
NHS02 R4, in der R4 eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe
mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, die Benzylgrupoe, die Phenyl- oder Toluylgruppe bedeutet.
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Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können bezüglich des Chiralitätszentrums
C in den beiden mßglichen R- und S-Konfigurationen, jedoch auch als ein Gemisch
dieser beiden Konfigurationen vorliegen. Bevorzugt sind solche Verbindungen, für
welche die D = R-Konfiguration zutrifft.
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Die Verbindungen der allgemeinen Formel I zeigen ein breites Wirkungsspektrum
gegen grampositive und gramnegative Bakterien bei einer sehr guten Verträglichkeit
beim Menschen. In der DT-OS 2 535 655 werden Hydroxypyridylureidobenzylpenicilline
beschrieben, die jedoch in ihrer Wirkintensität gegen gramnegative Problemkeime
wie Pseudomonas oder Klebsiella nicht befriedigen, des weiteren ist ihre Stabilität
gegen ß-Lactamasen dieser Problemkeime nicht ausreichend.
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Die Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich wie folgt darstellen:
Verbindungen der allgemeinen Formel
in der A und C* die oben angegebenen Bedeutungen haben, werden mit Pyrimidinderivaten
der allgemeinen Formeln
oder mit Gemischen derselben, in welchen R1 und R2 wie oben definiert
sind und X ein Halogenatom, insbesondere ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, in Gegenwart
eines Lösungsmittels und gegebenenfalls eines halogenwasserstoffbindenden Mittels
bei Temperaturen zwischen -200C und +400C umgesetzt. Es ist für das Verfahren ohne
Bedeutung, welche der beiden Verbindungen IIIa oder IIIt vorliegt, meistens entsteht
bei der Herstellung ein Gemisch beider Formen IIIa und IIIb.
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Als Lösungsmittel können hierbei Wasser und alle inerten organischen
Lösungsmittel, vorzugsweise solche, die mit Wasser mischbar sind, verwendet- werden.
Als organische Lösungsmittel kommen beispielsweise in Frage: Aceton, Tetrahydrofuran,
Dioxan, Acetonitril, Dimethylformamid, Athanol, Dimethylsulfoxid. Die Reaktion kann,
sofern Wasser oder Gemische mit Wasser verwendet werden, in einem pH-Bereich zwischen
2,0 und 9,0 durchgeführt werden. Vorzugsweise wird die Umsetzung jedoch bei einem
pH-Bereich zwischen 6,5 und 8,0 durchgefUhrt, wobei gegebenenfalls die erforderliche
Menge an einer Base oder an Puffergemischen zugesetzt werden.
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Die Reaktion läßt sich auch in mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmitteln
ausführen; beispielsweise in halogenierten Kohlenwasserstoffen wie Methylenchlorid
oder Chloroform. Auch hierbei ist der Zusatz einer organischen Base für den Reaktionsablauf
vorteilhaft; als Base eignen sich beispielsweise Trialkylamine, wie Triäthylamin.
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Als halogenwasserstoffbindende Mittel kommen grundsätzlich alle in
der Chemie der Antibiotika Ublichen säurebindenden Mittel in Frage. Hierzu gehören
anorganische Basen, beispielsweise Natronlauge, oder organische Basen, wie tertiäre
Trialkylamine, insbesondere Tritthylamin, oder cyclische Basen, wie Pyridin, oder
schwer acylierbare sekundSre Amine, wie Dicyclohexylamin.
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Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0° und
+200C.
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Die Reaktionspartner der allgemeinen Formeln II und IIIa bzw. IIIb
können von vornherein in äquimolaren Mengen miteinander zur Reaktion gebracht werden.
Es kann aber in einzelnen Fällen durchaus zweckmäßig sein, einen der beiden Reaktionspartner
im Überschuß zu verwenden, um sich damit die Reinigung des Endproduktes zu erleichtern
oder um die Ausbeute zu steigern.
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Die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches nach erfolgter Umsetzung wird
nach den bei ß-Lactam-Antibiotika gebräuchlichen Weisen vorgenommen; dasselbe gilt
für die Isolierung und Reinigung der Endprodukte, beispielsweise für die Freisetzung
der freien Säure aus ihren Salzen und die Überführung der freien Säure in andere
Salze mittels anorganischer oder organischer Basen. Für die Herstellung der Kalium
oder Natriumsalze bewährt sich besonders die Fällung dieser Salze aus einer methanolisch-ätherischen
Lösung der freien Säure durch die Zugabe von Kalium- oder Natrium-2-äthylhexanoat.
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Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel
II sind literaturbekannt, vgl. E.H. Flynn, Cephalosporines and Penicillines, Academic
Press, New York and London (19 72).
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Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel IIIa bzw. IIIb können beispielsweise
durch Umsetzung der entsprechenden 5-Aminopyrimidine der allgemeinen Formel
in der R1 und R2 wie oben definiert sind, mit Phosgen gewonnen werden. Diese Umsetzung
erfolgt vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Methylenchlorid
oder Chloroformt bei Temperaturen zwischen -400 und +600C, vorzugsweise zwischen
-10° und +200C. Dabei empfiehlt es sich, den entstehenden Chlorwasserstoff durch
äquimolare Mengen einer inerten
organischen Base, wie Triäthylamin
oder Pyridin, zu binden. Als Lösungsmittel kann auch Pyridin im Überschuß verwendet
werden.
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Sollten die betreffenden Aminopyrimidine der allgemeinen Formel IV
in einem der erwähnten Lösungsmittel schwer löslich sein, kann die Phosgenierung
auch in heterogener Phase durchgeführt werden.
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Desweiteren können die Aminopyrimidine der allgemeinen Formel IV durch-Behandlung
mit einem Silylierungsmittels wie Hexamethyldisilazan oder Trimethylchlorsilan/Triäthylamin,
in ein im allgemeinen in den erwähnten Lösungsmitteln sehr leicht lösliches, einfach
oder, entsprechend den vorhandenen austauschbaren Wasserstoffatomen mehrfach silyliertes
Aminopyrimidin Uberführt werden, das mit Phosgen dann zu den entsprechenden Verbindungen
der allgemeinen Formeln IIIa bzw. IIIb reagiert. Je nach der Art des Lösungsmittels,
der Höhe der Temperatur, der Menge und Art der eingesetzten Base entsteht entweder
überwiegend eine Verbindung der Formel IIIa oder eine solcheder Formel IIIb oder
ein Gemisch von Verbindungen dieser beiden Formeln.
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Die durch Phosgenierung entstandenen Ausgangsprodukte der allgemeinen
Formeln IIIa und IIIb bzw. deren Gemische sind in den oben erwähnten Lösungsmitteln
leicht löslich und können, nach Entfernung des überschüssigen Phosgens,ohne weitere
Reinigung mit den entsprechenden Penicillinderivaten der allgemeinen Formel Ii direkt
umgesetzt werden. Die Aminopyrimidine der allgemeinen Formel IV sind literaturbekannt
oder können analog den literaturbekannten Methoden hergestellt werden (vgl. A. Weissberger,
The Chemistry of Heterocyclie Compounds, The Pyrimidines, John Wiley-New York).
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Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 wertvolle
pharmakologische Eigenschaften bei guter Verträglichkeit besitzen. Als Krankheiten,
die durch die erfindungsgemäßen Verbindungen verhindert bzw. geheilt werden können,
seien beispielsweise solche der Atmungswege und des Rachenraumes genannt; die Verbindungen
wirken insbesondere gegen Pharyngitis, Pneumonie, Peritonitis, Pyelonephritis, Otitis,
Cystitis, Endocarditis, Bronchitis, Arthritis und allgemeine systemische Infektionen.
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Dies wird dadurch ermöglicht, daß die Verbindungen der allgemeinen
Formel I sowohl in vitro als auch in vivo gegen schZdliche Mikroorganismen, insbesondere
gegen grampositive und gramnegative Bakterien sehr stark wirken, wobei sie sich
besonders durch ein breites Wirkungsspektrum auszeichnen.
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Die folgenden Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der A, R1
und R2 die in der Tabelle genannten Bedeutungen aufweisen, zeigten eine besonders
gute antibakterielle Wirksamkeit: Tabelle: A R1 R2 Phenyl H H p-Hydroxyphenyl H
H Cyclohexa-1,4-dien-1-yl H H Phenyl H Methyl p-Hydroxyphenyl H Methyl Cyclohexa-1,4-dien-1-yl
H Methyl Phenyl H Athoxy p-Hydroxyphenyl H Athoxy Phenyl H Äthylmercapto p-Hydroxyphenyl
H Athylmercapto Phenyl H n-Butylmercapto Cyclohexa-1,4-dien-1-yl H n-Butylmercapto
Phenyl H Hydroxy p-Hydroxyphenyl H Hydroxy Cyclohexa-1,4-dien-1-yl H Hydroxy Phenyl
H Amino Phenyl H Dimethylamino Phenyl Methyl Hydroxy Phenyl H NHCOCH3 p-Hydroxyphenyl
H NHCOCH3 Phenyl H NHCOC2H5 Cyclohexa-1,4-dien-1-yl H NHCOC2H5 p-Hydrophenyl H NHCOCH3
| A R1 2 |
| R1 2 |
| H NHCONH2 |
| Phenyl H NHCONH2 |
| p-Hydroxyphenyl CH3 |
| CH3 |
| Phenyl H NHGOCH |
| CH3 |
| CHJ |
| NHCOCH |
| p-Hydroxyphenyl H NHC0CH CH3 |
| CH3 |
Die Untersuchungen auf die antibakterielle Wirksamkeit in vitro wurde nach dem Agar-Diffusionstest
und nach dem Reihenverdllnnungstest in Anlehnung an die von P. Klein in "Bakteriologische
Grundlagen der Chemotherapeutischen Laboratoriumspraxis", Springer-Verlag 1957,
Seiten 53 bis 76 und 87 bis 109, beschriebenen Methodik durchgeführt. Es wurde dabei
gefunden, daß die in obiger Tabelle erwähnten Verbindungen der allgemeinen Formel
I noch in Konzentrationen von( 10 g/ml gegen Escherichia coli und < 20 pg/ml
gegen Pseudomonas aeruginosa wirksam sind. Weiterhin wurden sehr gute Wirkungen
z.B. gegen Klebsiella pneumoniae, Proteus vulgaris, Proteus mirabilis und Serratia
marcescens festgestellt. Die Verbindungen wirken aber auch gegen eine Reihe anderer
Keime, die gegen andere Penicilline resistent sind.
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Die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 sind ungiftig. Selbst bei
Dosierungen von 1 g/kg peros konnten an Test-Mäusen keine schädlichen Nebenwirkungen
beobachtet werden.
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Es ist eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, pharmazeutische
Mittel zu schaffen, die bei der Behandlung infektiöser Krankheiten sowohl beim Menschen
als auch beim Tier wertvoll sind.
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Als bevorzugte pharmazeutische Zubereitungen seien Tabletten, Dragees,
Kapseln, Granulate, Suppositorien, Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Salben, Gele,
Cremes, Puder und Sprays genannt. Vorteilhafterweise wird der Wirkstoff oder ein
Gemisch
der verschiedenen Wirkstoffe der allgemeinen Formel I in
einer Dosierung zwischen 15 bis 300 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden verabreicht.
Es empfiehlt sich, diese Tagesdosis auf 3 bis 5 Einzelgaben aufzuteilen, wobei dann
Einzeldosen von ca. 5 bis 1(YÖ mg/kg Körpergewicht resultieren.
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Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung nähers erläutern:
Die Rf-Werte wurden an Kieselgel mit Butanol:Eisessig:Wasser im Verhältnis 60:15-25
bestimmt.
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Beispiel 1 α-[3-(4-Hydroxy-2-acetylamino-5-pyrimidyl-)]ureido-benzylpenicillin-Kalium
2.0 g 5-Amino-4-hydroxy-2-acetylamino-pyrimidin (erhalten durch katalytische Hydrierung
der entsprechenden Nitroverbindung wie in JACS 1964, S. 5668 beschrieben) werden
in absolutem Tetrahydrofuran gelöst. Bei 0°C werden 1.2 g Triäthylamin und anschließend
1.3 g Phosgen, gelöst in Tetrahydrofuran, zugetropft. Es wird 30 Min. bei 0°C nachgerührt.
Überschüssiges Phosgen wird mit Stickstoff abgeblasen und das Gemisch auf 50 ml
konzentriert.
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Dieses Gemisch wird ohne Abfiltrieren des Triäthylaminhydrochlorids
eingesetzt.
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2.4 g Ampicillin-trihydrat (6 m Mol) werden in 50 ml 8070igem, wäßrigem
Tetrahydrofuran suspendiert. Dazu gibt man unter Eiskühlung und Rühren soviel Triäthylamin,
bis das Ampicillin bei etwa pH8 eben gelöst ist. Zu dieser Lösung wird das obige
Gemisch zugetropft, wobei der pH der Mischung durch Zugabe von Triäthylamin bei
etwa 7,5 gehalten wird. Man rührt so lange nach, bis zur Aufrechterhaltung dieses
pH-Wertes keine Base mehr zugegeben werden muß. Dann wird mit 50 ml Wasser verdünnt,
der pH-Wert auf 7.0 eingestellt und das Tetrahydrofuran am Rotationsverdämpfer entfernt.
Die verbleibende wäßrige Lösung wird bei PH 7.0 einmal mit Essigester gewaschen,
dann mit ca. 40 ml Essigester überschichtet
und unter Rühren und
Kühlung vorsichtig mit 2 n Salzsäure auf pH 2.0 gebracht. Die organische Phase wird
abgetrennt, etwas unlösliches Produkt abfiltriert und die wäßrige Phase nochmals
mit Essigester aufgeschüttelt. Die vereinigten Essigesterextrakte werden mit gesättigter
Kochsalzlösung gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet.
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Nach Entfernen des Lösungsmittels verbleibt ein farbloser Rückstand,
der in 30 ml absolutem Methanol gelöst und mit 100 ml absolutem Ather verdünnt wird.
Durch Zugeben einer Lösung von Kalium-2-äthylhexanoat in Ather wird das Kalium-Salz
ausgefällt.
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Ausbeute: 1.2 g (34 %) Rf: 0.57 IR-Spektrum: 1770, 1660, 1610, 1525
cml NMR-Spektrum: (D20) Signale bei ppm: 1.4 (3H), 1.5(3H), 4.2(1H), 5.3-5.6 (3H),
7.5 (5H), 8.2 (1H) in analoger Weise wurden synthetisiert: a) D-α-[3-(4-Hydroxy-2-propionylamino-5-pyrimidyl-)]ureidobenzylpenicillin-Kalium
Aus 2.4 g Ampicillin-Trihydrat und dem Umsetzungsprodukt von 1.1 g 5-Amino-4-hydroxy-2-propionylamino-pyrimidin,
600 mg Phosgen und 600 mg Triäthylamin in Tetrahydrofuran.
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Ausbeute: 2.55 g (75 %) Rf: 0.66 IR-Spektrum: 1770, 1660, 1610, 1520
cm NMR-Signale (CD30D) in ppm: 1.2-1.5 (t,3H), 1.5 (3H), 1.6 (3H), 2.5 (9,2H), 4.2
(1H), 5.6 (m,3H), 7.5 (5H), 8.4 (1H) Das Ausgangspyrimidin wurde auf folgendem Weg
gewonnen: Umsetzung von 2-Amino-5-nitro- 4-hydroxypyrimidin mit Propionsäureanhydrid
im Überschuß bei 1400C und anschließende katalytische Reduktion (Ausbeute insges.
68 %).
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b) D-α-[3-(4-Hydroxy-2-isobutyrylammino-5-pyrimidyl-)]ureidobenzylpenicillin-Kalium
Aus 2.4 g Ampicillintrihydrat und dem Umsetzungsprodukt von 1.17 g 5-Amino-4-hydroxy-2-isobutyrylamino-pyrimidin
und Phosgen.
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Ausbeute: 58 % Rf: 0.77 IR-Spektrum: 1765, 1660, 1600, 1525 cm-1
NMR-Signale (D20) bei ppm: 1.2 (m,6H), 1.4 (3H), 1.5 (3H), 2.7 (m,1H), 4.2 (s, 1H),
5.5 m (3H), 7.5 (5H), 8.2 (1H).
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Das Pyrimidin wurde, wie im letzten Beispiel beschrieben, synthetisiert
(Ausbeute 71 %) c) D-α-[3-(4-Hydroxy-2-trifluoracetylamine-5-pyrimidyl-)]ureidobenzylpenicillin-Kalium
Aus 1.2 g Ampicillin-Trihydrat und dem Umsetzungsprodukt von 1.16 g 5-Amino-4-hydroxy-2-trifluoracetylamino-pyrimidin
und 500 mg Phosgen.
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Ausbeute: 850 mg (54 %) NMR-Signale (D20) bei ppm: 1.4 (3H), 1.5
(3H), 4.2 (1H), 5.3-5.6 (dd 2H), 5.3 (1H), 7.5 (5H), 8.4 (1H) 5-Amino-4-hydroxy-2-trifluoracetylamino-pyrimidin
wurde durch Umsetzung von 5-Nitro-isocytosin mit TrifluoressigsRureanhydrid, mit
anschließender katalytischer Reduktion synthetisiert.
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Analog Beispiel 1 wurden weiter synthetisiert: D-α-[3-(4-Hydroxy-2-formylamino-5-pyrimidyl-)]ureido-benzylpenicillin-Kalium
D-α-[3-(4-Hydroxy-2-benzoylamino-5-pyrimidyl-)]ureido-benzylpenicillin-Kalium
D-α-[3-(4-Hydroxy-2-valeroylamino-5-pyrimidyl-)]-ureidobenzylpenicillin-Kalium
[3-(4-Hydroxy-2-benzylcarbonyl-amino-5-pyrimidyl-]ureidobenzylpenicillin-Kalium
D-α-[3-(4-Hydroxy-2-cyclohexylcarbonylamino-5-pyrimidyl-] ureido-benzylpenicillin-Kalium
D-α-[3-(4-Hydroxy-2-(2'-äthyl)-hexanoylamino-5-pyrimidyl-] ureido-benzylpenicillin-Kalium
D-α-[3-(4-Hydroxy-2-ureido-pyrimidyl-)]ureido-benzylpenicillin-Kalium D-α-[3-(4-Hydroxy-2-(N-pyrrolidincarbonylamino)-5-pyrimidyl-)]
ureido-benzylpenicillin-Kalium D-α-[3-(4-Hydroxy-2-methylureido-5-pyrimidyl-)]ureido-benzylpenicillin-Kalium
α-[3-(4-Hydroxy-2-dimethylureido-5-pyrimidyl-)]ureidobenzylpenicillin-Kalium
D-α-[3-(4-Hydroxy-2-phenylureido-5-pyrimidyl-)]-ureido-benzylpenicillin-Kalium
D-α-[3-(4-Hydroxy-2-methylsulfonylamino-5-pyrimidyl-)]ureidobenzylpenicillin-Kalium
D-α-[3-(4-Hydroxy-2-toluolsulfonylamino-5-pyrimidyl-)]ureidobenzylpenicillin-Kalium
D-α-[3-(4-Hydroxy-2-äthoxycarbonylamino-5-pyrimidyl-)]ureidobenzylpenicillin
D-α-[3-(4-Hydroxy-2-benzyloxycarbonylamino-5-pyrimidyl-)]ureidobenzylpenicillin.
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d) D- t -(4-EIydroxy-2-propionylamino-5-pyrimidyl-L7ureido-phydroxybenzylpenicillin
2.4 g Amoxycillin-trihydrat (6 m Mol) werden in 50 ml 80% wäßrigem Tetrahydrofuran
suspendiert. Dazu fügt man unter Eiskühlung und Rühren soviel Triäthylamin, bis
das Ampicillin bei etwa pH8 eben gelöst ist.
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1.1 g 5-Amino-4-hydroxy-2-propionylamino-pyrimidin werden in Tetrahydrofuran
unter Eiskühlung mit..0.6 g Phosgen und 0.6 g Triäthylamin behandelt. Das entstehende
Gemisch wird auf 40 ml eingeengt und unter Eiskühlung zu obiger Lösung getropft.
Dabei wird durch Hinzufügen von Triäthylamin ständig ein pH-Wert von 7.5 aufrechterhalten.
Man rührt so lange nach, bis der-pH-Wert konstant bleibt.
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Die Aufarbeitung erfolgt analog Beispiel 1.
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Ausbeute: 1.7 g (46 %) Rf: 0.67 IR-Spektrum: 1765, 1650, 1610, 1510
cm 1 NMR-Signale (D20) in ppm: 1.1-1.3 (t,3H), 1.4 (1H), 1.5 (1H), 2.5 (9,2H), 4.2
(1H), 5.2 (1H). 5.5 (2H), 7.1 (AA'BB' 4H), 8.2 (1H) e) D- l-E3-(4-Hydroxy-2-acetylamino-5-pyrimidyl
)7ureido-phydroxybenzylpenicillin-Kalium 3.4 g 5-Amino-4-hydroxy-2-acetylaminopyrimidin
(0.02 Mol) werden 1 Stunde.lang mit 10 ml Hexamethyldisilazan auf 800C erhitzt.
Das nach Entfernen des überschüssigen Silylierungsmittels zurückbleibende Festprodukt
wird in 20 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst und unter Eiskühlung zu einer Lösung
von 2.1 g Phosgen und 2 g Triäthylamin in 30 ml absolutem Tetrahydrofuran getropft.
Unter Stickstoff wird vom entstandenen Triäthylaminhydrochlorid abgesaugt.
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Diese Lösung wird bei 0°C zu einer Lösung, die man aus 4.2 g Amoxycillin-trihydrat
in 80 % Tetrahydrofuran mit Triäthylamin bei pH 7.8 hergestellt hat, getropft. Dabei
wird der pH-Wert durch Zugabe von Triäthylamin bei etwa pH 7.5 gehalten.
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Die weitere Aufarbeitung erfolgt wie im letzten Beispiel angegeben.
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Ausbeute an Penicillin 2.9 g (48 %)
Rf: 0.54 IR-Spektrum:
1760, 1650, 1600, 1510 cm NMR-Signale (D20) in ppm: 1.45 (3H), 1.55 (3H), 2.3 (3H),
4.25 (1H), 5.3 (1H), 5.5 (2H), 7.2 (4H), 8.3 (1H) -analog wurden synthetisiert D-α-[3-(4-Hydroxy-2-formylamino-5-pyrimidyl-)]ureido-phydroxybenzylpenicillin-Kalium
D-α-[3-(4-Hydroxy-2-isobutyrylamino-5-pyrimidyl-)]ureidop-hydroxybenzylpenicillin-Kalium
-[3-(4-Hydroxy-2-valerylamino-5-pyrimidyl-)]ureido-phydroxybenzylpenicillin-Kalium
D- 1- - C3- (4-Hydroxy- 2-ureido- 5-pyrimidyl- )7-ureido-p-hydroxybenzylpenicillin-Kalium
-[3-(4-Hydroxy-2-benzylureido-5-pyrimidyl-)]ureido-phydroxybenzylpenicillin-Kalium
-[3-(4-Hydroxy-2-äthoxycarbonyl-5-pyrimidyl-)]ureido-phydroxybenzylpenicillin-Kalium
D- - (4-Hydroxy- 2-cyclohexylureido- 5-pyrimidyl- ureido-phydroxybenzylpenicillin-Kalium
Ausgehend von Epicillin wurden analog synthetisiert: D-α-[3-(4-Hydroxy-2-acetylamino-5-pyrimidyl-)]ureido-1,4-cyclohexadienylmethylpenicillin-Kalium
Rf 0.59 D-α-[3-(4-Hydroxy-2-cyclohexanoylamino-5-pyrimidyn-)]ureido-1,4-cyclohexadienylmethylpenicillin-Kalium
D- -- O-(4-Hydroxy-2-carbEthoxyamino-5-pyrimidyl-)7ureido-1,4-cyclohexadienylmethylpenicillin-Kalium
D-α-[3-(4-Hydroxy-2-butoxycarbonylamino-5-pyrimidyl-)]ureido-1,4-cyclohexadienylmethylpenicillin-Kalium
Beispiel 2 D- 1-L3- (4-Hydroxy-5-pyrimidyl-E7ureido-benzylpenicillin-Kalium
1.1
g (0.01 Mol) 4-Hydroxy-5-amino-pyrimidin werden mit 20 ml Hexamethyldisilazan und
einigen Körnchen Ammonsulfat 3 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Anschließend wird überschüssiges
Hexamethyldisilazan mit Stickstoff abgeblasen. Der Rückstand wird in 30 mol absolutem
Tetrahydrofuran gelöst, mit 1.38 ml Triäthylamin versetzt und unter Eiskühlung zu
einer Lösung von 1 g Phosgen in 50 ml absolutem Tetrahydrofuran getropft. Dann wird
etwa 1 Stunde bei 0°C gerührt. Triäthylaminhydrochlorid wird unter Stickstoff abfiltriert
und die Lösung im Vakuum zur Trockne eingeengt 4 g Ampicillintrihydrat (0.01 Mol)
werden mit 2.5 ml Triäthylamin in 80 ml Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wird
über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und auf 0°C abgekühlt.
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Dann wird eine Lösung des oben erhaltenen Festprodukts in 80 ml absolutem
Methylenchlorid zugetropft. Es wird 1 Stunde bei O C und 2 Stunden bei Raumtemperatur
nachgerührt. Dann wird im Vakuum zur Trockne eingeengt. Das erhaltene Festprodukt
wird mit 50 ml Essigester und 50 ml Wasser versetzt und der pH-Wert auf 7.5 eingestellt.
Die wäßrige Phase wird 2 mal mit wenig Essigester ausgeschüttelt. Dann wird die
wäßrige Phase mit 50 ml Essigester überschichtet und-der pH-Wert unter Eiskühlung
mit verdünnter Salzsäure langsam auf 1.9 gestellt. Das ausgefallene Festprodukt
wird rasch abgesaugt und sorgfältig mit Essigester gewaschen.
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Mit Kaliumhexanoat wird in der üblichen Weise das Kaliumsalz hergestellt.
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Ausbeute: 1.7 g (35 %) NMR (D20)-Signale bei ppm: 1.4 (3H), 1.5 (3H),
4.25 (1H), 5.3-5.6 (3H), 7.5 (5H), 8.3 (1H), 8.6 (1H) Analog wurden synthetisiert:
D-α-[3-(4-Hydroxy-2-methyl-5-pyrimidyl-)]ureido-benzylpenicillin Kalium D-
t- 9-(4-Hydroxy-5-pyrimidyl- -ureido-p-hydroxybenzylpenicillin-Kalium D- - /j- (4-Hydroxy-2-butyl-5-pyrimidy
1 )7ureido-b enzy lpenici llin-Kalium
D-α-[3-(4-Hydroxy-2-octyl-5-pyrimidyl-)]ureido-benzylpenicillin-Kali
um D-α-[3-(4-Hydroxy-2-phenyl-5-pyrimidyl-)]ureido-benzylpenicillin-Kalium
D- - - (4-Hydroxy-2-benzyl- 5-pyrimidyl- ureido-benzylpenicillin-Kalium D-α-[3-(4-Hydroxy-2-cyclohexy-5-pyrimidyl-)]ureido-p-hydroxybenzylpenicillin-Kalium
Beispiel 3 D-α-[3-(2.4-Dihydroxy-5-pyrimidyl-)]ureido-benzylpenicillin-Kali
um Wie im Beispiel 2 werden 1.3 g (0.01) Mol 5-Amino-2,4-dihydroxypyrimidin mit
Hexamethyldisilazan und Phosgen behandelt. Das entstehende Produkt wird in 25 ml
absolutem Methylenchlorid gelöst und bei 0°C zu einer Lösung von 4.3 g Ampicillin-TriEthylammoniumsalz
in 50 ml absolutem Methylenchlorid getropft. Man läßt 2 Stunden bei Raumtemperatur
nachrühren. Dann wird im Vakuum eingeengt und das erhaltene Festprodukt in einem
Gemisch aus 50 ml Essigester und 50 ml Wasser gelöst, wobei der pH-Wert mit Triäthylamin
auf7.5 gestellt wird. Die wäßrige Phase wird abgetrennt, mit 50 ml Essigester Uberschichtet
und mit verdünnter Salzsäure auf einen pH-Wert von 2.0 gebracht.
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Aus der getrockneten Essigesterlösung wird mit Kaliumhexanoat das
Kaliumsalz gefällt.
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Ausbeute: 1.5 g (29 % der Theorie) NMR-Signale (CD30D) in ppm: 1.4-1.5
(d,6H), 4.2 (1H), 5.4-5.6 (3H), 7.5 (5H), 8.4 (1H) analog wurde synthetisiert: D-α-[3-(4-Dihydroxy-5-pyrimidyl-)]ureido-hydroxybenzylpenicillin-Kalium
ausgehend
von Amoxycillin; Ausbeute: 44 % (der Theorie) NMR (D20)-Signale bei ppm: 1.4 (3H),
1.5 (3H), 4.2 (1H), 5.2 (1H), 5.4-5.5 (2H), 7.1 (AA'BB'-Typ 4H), 8.3 (1H) Beispiel
4 D-α-[3-(4-Hydroxy-2-äthoxy-5-pyrimidyl-)]ureido-p-hydroxybenzylpenicillin-Kalium
1.0 g (0.006 Mol) 4-Hydroxy-2-äthoxy-5-aminopyrimidin werden in 50 ml absolutem
Tetrahydrofuran mit 0.6 g Triäthylamin und 0.6 g Phosgen behandelt. Das nach Abfiltrieren
und nach Abdestillieren des Lösungsmittels erhaltene Festprodukt wird in wenig Tetrahydrofuran
gelöst und bei 0°C zu einer Lösung von 2.4 g Amoxycillintrihydrat in 80 aigem, wäßrigem
Tetrahydrofuran und Triäthylamin (pH 8.0) getropft.
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Die Aufarbeitung erfolgte in der üblichen Weise.
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Ausbeute: 2.2 g (63 % der Theorie).
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Rf: 0.66 NMR-Signale (D2O) in ppm: 1.4 (t,3H), 1.5 (3H), 1.6 (3H),
4.2 (1H)*4.4 (9,2H), 5.3 (1H), 5.5 (2H), 7015 (AA'-BB'-Typ, 4H) 8.1 (1H) Analog
wurden synthetisiert: D-α-[3-(4-Hydroxy-2-äthoxy-5-pyrimidyl-)]ureido-benzylpenicillin-Kalium
Ausbeute 69 % (der Theorie), Rf: 0.73; D-α-[3-(4-Hydroxy-2-allyloxy-5-pyrimidyl-)]ureido-benzylpenicllin
Kalium Ausbeute: 56 % (der Theorie), Rf: 0.75;
D-α-[3-(4-Hydroxy-2-benzyloxy-5-pyrimidyl-)]ureido-benzylpenicillin-Kalium
Ausbeute: 49 % (der Theorie) Rf: 0.72 Beispiel 5 D-α-[3-(4-Hydroxy-2-äthylmercapto-5-pyrimidyl-)]ureido-phydroxybenzylpenicillin-Kalium
Diese Verbindung wurde analog Beispiel 4 synthetisiert, ausgehend von 1.1 g 4-Hydroxy-2-äthoxylmercapto-5-aminopyrimidin
und 2.4 g Amoxycillin-trihydrat.
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Ausbeute 3 g (83 % der Theorie), Rf: 0.57, NMR-Signale (D2O) in ppm:
1.35 (t,3H), 1.5 (d,6H), 3.15 (9,2H), 4.2 (1H), 5.3 (1H), 5.5 (2H), 7.2 (AA'-BB'-Typ,
4H), 8.3 (1H).
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Analog wurde synthetisiert D-α-[3-(4-Hydroxy-2-äthylmercapto-5-pyrimidyl-)]ureido-benzylpenicillin-Kalium,
Ausbeute: 60 % (der Theorie); Rf: 0.62.
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D-α-[3-(4-Hydroxy-2-mercapto-5-pyrimidyl-)]ureido-benzylpenicillin
Kalium D-α-[3-(4-Hydroxy-2-benzylmercapto-5-pyrimidyl-)]ureido-benzylpenicillin-Kalium.
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Beispiel 6 D-α-[3-(4-Hydroxy-2-dimethylamino-5-pyrimidyl-)]ureido-benzylpenicillin-Kalium
1.5
g (0.01 Mol) 4-Hydroxy-2-dimethylamino-5-aminopyrimidin werden in absolutem Tetrahydrofuran
mit 1 g Triäthylamin und 1.2 g Phosgen in der üblichen Weise behandelt. Triäthylaminhydrochlorid
wird abfiltriert und die Lösung mit Stickstoff zur Entfernung von überschüssigem
Phosgen durchgespült. Diese Lösung wird bei 0°C zu einer Lösung von 4 g Ampicillintrihydrat
und 1 g Triäthylamin in 80 %igem, wäßrigem Tetrahydrofuran getropft, wobei der pH-Wert
durch Hinzufügen von Triäthylamin bei 7.5 gehalten wird.
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Die Aufarbeitung erfolgt analog Beispiel 1.
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Ausbeute: 1.6 g (30 % der Theorie) NMR-Signale (D20) i-n ppm: 1.4
(3H), 1.5 (3H), 3.05 (6H), 4.2 (1H), 5.4-5.7 (3H, 7.5 (5H), 8.0 (1H).
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Analog wurden synthetisiert: D- α-[3- ( 4-Hydroxy-2-amino-5-pyrimidyl-
ureido-benzylpeni ci llin-Kalium, D-α-[3-(4-Hydroxy-2-äthylamino-5-pyrimidyl-)]ureido-p-hydroxybenzylpenicillin-Kalium,
D-α-[3-(4-Hydroxy-2-piperidyl-5-pyrimidyl-)]ureido-p-benzylpenicillin-Kalium,
D- 1 -£3- (4-Hydroxy- 2-morpholi ny 1- 5-pyrimidyl-)]ureido-benzylpenicillin-Kalium,
D-α-[3-(4-Hydroxy-2-benzylamino-5-pyrimidyl-)]ureido-p-benzylpenicillin-Kalium,
D-α-[3-(4-Hydroxy-2-butylamino-5-pyrimidyl-)]ureido-p-benzylpenicillin-Kalium,
D-α-[3-(4-Hydroxy-2-N-methylpiperazinyl-5-pyrimidyl-)]ureidop-hydroxybenzylpenicillin-Kalium.
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Beispiel 7 D-α-[3-(2.4-Dihydroxy-5-pyrimidyl-)]3-methylureido-benzylpenicillin-Kalium
57.6 g 5-Bromuracil und 40 ml Methylamin in 130 ml Wasser werden
bei
180°C 4 Stunden erhitzt. Ausbeute 18.7 g 2.4-Dihydroxy-5-methy laminopyrimidin.
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1.4 g dieser Verbindung werden in 300 ml Tetrahydrofuran suspendiert
und mit 1 g Phosgen und 1 g Triäthylamin behandelt.
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Die weitere Umsetzung erfolgt analog Beispiel 1 mit 4 g Ampicillintrihydrat.
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Ausbeute: 2.3 g (38 S der Theorie), NMR-Signale (D20) in ppm: 1.5
(3H), 1.6 (3H), 3.1 (3H), 4.25 (1H), 5.4-5.6 (3H), 7.5 (5H), 7.9 (1H) D- 1 - o-(2.4-Dihydroxy-5-pyrimidyl-)73-Sthylureido-henzylpenicillin-Kalium
wurde in analoger Weise aus 1.3 g Ampicillin-Trihydrat und dem Umsetzungsprodukt
von 500 mg Dihydroxy-5-äthylamino-pyrimidin mit 350 mg Phosgen hergestellt.
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Ausbeute: 900 mg (51 % der Theorie), NMR-Signale (D20) in ppm: 1.11
(t,3H), 1.5 (3H), 1.6 (3H), 3.6 (9,2H), 4.2 (1H), 5.5 (3H), 7.4 (5H), 7.7 (iH).
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Die nachstehenden Beispiele betreffen pharmazeutische Zubereitungen,
welche Verbindungen der allgemeinen Formel I enthalten: Beispiel A Tabletten enthaltend
D- α-[3-(4-Hydroxy-2-acetylamino-5-pyrimidyl)]-ureido-benzylpenicillin-Kalium
Ein Gemisch bestehend aus 2 kg Wirksubstanz, 5 kg Lactose, 1,8 kg Kartoftelstärke,
0,1 kg Magnesiumstearat und 0,1 kg Talk wird in üblicher Weise zu Tabletten gepreßt,
derart, daß jede Tablette 200 mg Wirkstoff enthält.
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Beispiel B Dragees enthaltend D-α-[3-(4-Hydroxy-2-piperidyl-5-pyrimidyl)]
ureido-benzylpenicillin-Kalium
Analog Beispiel A werden Tabletten
gepreßt, die anschließend in üblicher Weise mit einem Überzug, bestehend aus Zucker,
Kartottelstärke, Talk und Tragant überzogen werden.
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Beispiel C Kapseln enthaltend D-α-[3-(4-Hydroxy-2-acetylalamino-5-pyrimidyl)]
ureido-benzylpenicillin-Kalium 5 kg Wirksubstanz werden in üblicher Weise in Hartgelatinekapseln
gefüllt, derart, daß jede Kapsel 500 mg des Wirkstoffs enthält.
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Beispiel D Trockenampullen enthaltend D- I - - Il-Hydroxy-2-acety
lami no- 5-pyrimidyl)]-ureido-benzylpenicillin-Kalium In einem aseptischen Bereich
wurde 251 g Wirkstoff in 2008 ml destilliertem Wasser zur injektion aufgelöst. Die
Lösung wurde durch ein Millipore-Filter (Porengröße 0,22 um, Produkt der Millipore
Corporation, Bedford, USA) filtriert. Die Lösung wurde jeweils in einer Menge von
2,0 ml in 1000 Gläschen (Kapazität 10 ml) eingegossen und es wurde lyophilisiert.
Die Gläschen wurden sodann mit einem Kautschukstöpsel und einer Aluminiumkappe verschlossen.
Somit wurden Bläschen (Nr. A) jeweils mit 250 mg Wirkstoff erhalten.
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Eine physiologische Kochsalzlösung zur injektion wurde in einer Menge
von jeweils 2,0 ml in Ampullen abgefüllt und die Ampullen wurden verschlossen. Auf
diese Weise wurden Ampullen (Nr. B) erhalten. Die physiologische Kochsalzlösung
in den Ampullen (Nr. B) wurde in die bläschen -(Nr. A) gegossen, wodurch eine injizierbare
Zubereitung für die intravenöse Verabreichung erhalten wurde.
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Destilliertes Wasser zur Injektion wurde in einer Menge von 20 ml
in die Gläschen (Nr. A) gegossen und die Lösung wurde in einer 5%igen Lösung von
Glucose für Injektionen (250 ml) aufgelöst. Auf diese Weise wurden Lösungen für
die kontinuierliche Infusion hergestellt.
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Analog sind Tabletten, Dragees, Kapseln und Ampullen erhältlich, die
einen oder mehrere der Ubrigen Wirkstoffe der Formel I oder die physiologisch unbedenklichen
Salze dieser Verbindungen enthalten.