DE2104579B2

DE2104579B2 - Cyclische Acylureidopenicilline und sie enthaltende Arzneimittel

Info

Publication number: DE2104579B2
Application number: DE19712104579
Authority: DE
Inventors: Hans Dr. 5000 Koeln Disselkoetter; Hans-Bodo Dr. Koenig; Karl-Georg Dr. Metzger; Wilfried Dr. Schroeck
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1971-02-01
Filing date: 1971-02-01
Publication date: 1980-08-07
Also published as: DE2104579A1; DE2104579C3

Description

H₂N-CH-CH

O = C

Die Erfindung betrifft cyclische Acylureidopenicilline, die sich bei der Behandlung von durch Gram-positive und Gram-negative Bakterien und insbesondere von durch Klebsieila-Bakterien verursachte Infektionskrankheiten eignen.

Antibakterielle Mittel, wie Ampicillin (US-Patentschrift 29 85 648), haben sich bei der Therapie von Infektionen durch Gram-positive und Gram-negative Bakterien als sehr wirksam erwiesen. Sie vermögen jedoch nicht, Klebsiella-Infektionen wirksam zu bekämpfen.

Carbenicillin (US-Patentschriften 3142 673 und 32 82 926) ist beim Menschen bei Infektionen durch Klebsiella-Bakterien nur wirksam, wenn es in anhaltend hoher Dosierung, wie man sie nur durch Infusion 4» R' erreicht, gegeben wird. \

Die Erfindung stellt Verbindungen der in Anspruch 1 Rs — Si — NH — CH wiedergegebenen Formel sowie sie enthaltende Arznei- / |

mittel zur Verfügung, die auch bei Infektionen durch R₉ O = C-

Klebsiella-Bakterien gut wirksam sind. Die überra- ·τ> sehende Überlegenheit dieser Verbindungen gegenüber dem Stand der Technik ergibt sich aus dem Beispiel.

Diese Verbindungen, die bei der Behandlung von Infektionen durch Gram-positive und Gram-negative Keime, insbesondere durch Klebsiella-aerobacter- ".o Stämme, bei niedriger Dosierung wertvolle Hilfe zu leisten vermögen, und deren nichttoxische, pharmazeutisch verträgliche Salze können dadurch hergestellt werden, daß man 6-Aminopenicillansäure (Formel II) oder Verbindungen der allgemeinen Formeln III oder IV

CH₃

CH,

CH

CO- O — Si — R₈

R,

CH

(III)

CH,

CH,

CH

CO — O—Si

R₇

(IV)

worin R₇, R₈ und Rq Mkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit an Jcr Carboxylgruppe abgewandelten Carbonsäuren der allgemeinen Formel V

CH,

HN N —CO —Nil —CII-COOH (V)

(ID B

worin B die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hai, im Falle der Verwendung der 6-Aminopenicillansäure in wasserfreien oder wasserhaltigen Lösungsmitteln in

Gegenwart einer Base, im Falle der Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formeln III oder IV in wasserfreien und hydroxylgruppenfreien Lösungsmitteln mit oder ohne Zusatz einer Base bei einer Temperatur im Bereich von etwa -20" C bis +50⁰C zur Umsetzung bringt. Dabei wird die Veränderung der Carboxylgruppe der Carbonsäuren der allgemeinen Formel V dadurch erreicht, daß man diese Carbonsäuren mit etwa einem Moläquivalent der Verbindungen der allgemeinen Formeln VI, VII, VIII oder IX

R₉

I \

R₁,

(VI)

R₁, N — C—N

CH₂ CH₂

I I

R₉-N ·, ; N — R,
C
W

Rn

W^G (VIl)

W¹

(VIII)

CH₂-CII₂

CH₂

C — W

W"

(IX)

worin Rs die oben angegebene Bedeutung hat, R₁O entweder dieselbe Bedeutung wie R₉ hat oder Phenyl bedeutet, Ri₁ einen divalenten organischen Rest -(CH₂J₄-. -(CHj)₅- oder -(CH₂J₂-O-(CH₂J₂ darstellt und W Halogen oder Azid ist, in einem wasserfreien indifferenten organischen Lösungsmittel in Gegenwart von etwa einem Moläquivalent einer Base bei einer Temperatur von etwa —60 bis +30⁰C zur Umsetzung bringt.

Zu den obenerwähnten, nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Salzen gehören Salze der sauren Carboxylgruppe, wie Natrium-, Kalium-, Magnesium-, Calcium-, Aluminium- und Ammoniumsalze und nichttoxische substituierte Ammoniumsalze mit Aminen wie Di- und Triniedrigalkylaminen, Procain, Dibenzylamin, Ν,Ν'-Dibenzyläthylendiamin, N-Benzyl-0-phenyl-äthylamin, N-Methyl- und N-Äthylmorpholin, 1-Ephenamin, Dehydroabietylamin, Ν,Ν'-Bis-dehydroabiethyläthylendiamin, N-Niedrigalkylpiperidin und andere Amine, die zur Bildung von Salzen von Penicillinen verwendet worden sind.

Mit dem Ausdruck »Niedrigalkyl« sei in der vorliegenden Erfindung sowohl eine ger?clkettige als auch eine verzweigte Alkylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen verstanden.

Bei der Umsetzung der Carbonsäuren der allgemeinen Formel V mit 6-Aminopenicillansäure werden die an der Carboxylgruppe veränderten Carbonsäuren vorzugsweise in Form einer Lösung in einem wasserfreien, indifferenten organischen Lösungsmittel mit einer Lösung der 6-Aminopenicillansäure in Wasser, wasserhaltigen oder wasserfreien organischen Lösungsmitteln in Gegenwart einer Base zusammengebracht. Als Lösungsmittel für die an der Carboxylgruppe veränderten Carbonsäuren eignen sich beispielsweise für ein wasserhaltiges Reaktionsmedium Aceton, Tetrahydrofuran, Dioxyn, Dimethylformamid, Di methylsulfoxid und Hexamethylphosphorsäuretriamid, für ein wasserfreies Reaktionsmedium vorzugsweise Methylenchlorid und Chloroform.

Die 6-Aminopenicillansäure wird vorzugsweise als Lösung ihres Salzes mit einer Base in Wasser oder in einem Gemisch von Wasser mit einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel oder in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel in die erfindungsgemäße Reaktion eingesetzt Geeignete Lösungsmittel, außer Wasser, sind für ein wasserhaltiges Reaktionsmilieu vorzugsweise Aceton, Tetrahydrofuran, Dioxan, Acetonitril, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Hexamethylphosphorsäuretriamid und Isopropanol, für ein wasserfreies Reaktionsmilieu über die genannten Lösungsmittel hinaus vorzugsweise Methylenchlorid und Chloroform. Um die 6-Aminopenicillansäure in das in einem Lösungsmittel gelöste Salz einer Base zu überführen, kann man als dafür geeignete Basen im Falle eines wäßrigen oder wasserhaltigen Reaktionsgemisches beispielsweise anorganische Basen wie Natriumcarbonat, Natriumhydroxyd, Natriumbicarbonat, die entsprechenden Kalium- und Calciumverbindungen, Magnesiumoxid oder Magnesiumcarbonat oder Puffergemische, im Falle eines wasserfreien Reaktionsmediums vorzugsweise Triethylamin, Pyridin, Diethylamin, N-Äthylpiperdin oder N-Äthylmorpholin verwenden.

Die Umsetzung mit an der Carboxylgruppe veränderten Carbonsäuren der allgemeinen Formel V, mit den silylierten 6-Aminopenicillansäuren der allgemeinen Formeln III und IV wird in hydroxylgruppenfreien, indifferenten organischen Lösungsmitteln, beispielsweise in Tetrachlorkohlenstoff, Methylenchlorid, Chloroform, Tetrahydrofuran, Benzol, Diäthyläther oder Toluol ausgeführt.

Die Umsetzung der Carbonsäuren der allgemeinen Formel V, in der an der Carboxylgruppe veränderten Form, mit der 6-Aminopenicillansäure in wäßrigem oder wasserhaltigem Milieu kann bei einem pH von vorzugsweise 6,5 bis 8,0 oder auch bei einem pH von etwa 3 durchgeführt werden.

Wie bei den meisten chemischen Reaktionen können höhere oder niedrigere Temperaturen als die in den Beispielen angegebenen verwendet werden. Geht man jedoch beträchtlich über die dort angegebenen Werte hinaus, werden in zunehmendem Maße Nebenreaktionen stattfinden, die die Ausbeute vermindern oder die Reinheit der Produkte nachteilig beeinflussen. Andererseits vermindern übermäßig erniedrigte Reaktionstemperaturen die Reaktionsgeschwindigkeit so stark, daß Ausbeuteminderungen auftreten können. Es sind daher bei der Umsetzung der an der Carboxylgruppe veränderten Carbonsäuren der allgemeinen Formel \ mit der 6-Aminopenicillansäure oder den silylierten 6-Aminopenicillansäuren der allgemeinen Formeln III

und IV Reaktionstemperaturen von —20 bis +30⁰C bevorzugt Nur in den Fällen, wo die an der Carboxylgruppe veränderten Carbonsäuren nicht genügend stabil sind oder die Gefahr besteht daß bei einem in Nachbarschaft zur Carboxylgruppe befindlichen optisch aktiven Zentrum Racemisierung eintritt, kann es zweckmäßig sein, vorzugsweise bei unter — 20⁰C liegenden Reaktionstemperaturen zu arbeiten. Bei der Umsetzung der an der Carboxylgruppe veränderten Carbonsäuren der allgemeinen Formel V mit der 6-Aminopenicillansäure oder den Verbindungen der allgemeinen Formeln III und IV können die Reaktionspartner in äquimolekularen Mengen zur Reaktion gebracht werden. Es kann jedoch zweckmäßig sein, einen der beiden Reaktionspartner im Überschuß zu verwenden, um sich die Reinigung oder Reindarstellung des gewünschten Penicillins zu erleichtern und die Ausbeute zu erhöhen. So kann man beispielsweise die 6-Aminopenicillansäure oder die Verbindungen der allgemeinen Formeln III und IV mit einem Überschuß von 0,1 bis etwa 0,4 Moläquivalenten einsetzen und dadurch eine bessere Ausnutzung der Carbonsäuren der allgemeinen Formel V erreichen. Bei der Aufarbeitung des Reaktionsgemisches und Isolierung des Penicillins läßt sich eventuell vorhandene 6-Aminopenicillansäure wegen ihrer guten Löslichkeit in wäßrigen Mineralsäuren leicht entfernen. Etwa vorhandene Carbonsäure (siehe Formel V) läßt sich dagegen nu' sehr viel ^j_nJ

schwieriger von dem gebildeten Penicillin trc nnen.

Die Menge der bei der Umsetzung der an der Carboxylgruppe veränderten Carbonsäuren der allgemeinen Formel V mit der 6-Aminopenicillansäu;e bzw. den Verbindungen der allgemeinen Formeln III und IV zugesetzten Basen ist beispielsweise durch die gewünschte Einhaltung eines bestimmten pH festgelegt. s~> Wo eine pH-Messung und Einstellung nicht erfolgt oder wegen des Fehlens von ausreichenden Mengen Wasser im Verdünnungsmittel nicht möglich oder sinnvoll ist, werden im FiIIe der Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel III oder IV etwa 0,5 bis 2,0 Moläquivalente Base, im Falle der Verwendung von 6-Aminopenicillansäure und eines wasserfreien Reaktionsmediums etwa 1,5 bis 2,5 Moläquivalente zugesetzt.

Die Aufarbeitung der Reaktionsansätze zur Herstellung der erfindungsgemäßen Penicilline und ihrer Salze 4■-> erfolgt durchweg in der bei den Penicillinen allgemein bekannten Art und Weise.

Die Carbonsäuren der allgemeinen Forme! V werden dadurch in die an der Carboxylgruppe veränderten Formen übergeführt, daß man sie mit etwa einem in Moläquivalent der Verbindungen der allgemeinen Formeln VI, VII, VIII oder IX in einem wasserfreien, indifferenten organischen Lösungsmittel in Gegenwart von etwa einem Moläquivalent einer tertiären organichen Base bei einer Temperatur von etwa —60 bis + 30⁰C, vorzugsweise +30 bis +5⁰C, zur Umsetzung bringt. Die dabei gebildeten, an der Carboxylgruppe veränderten Formen der Carbonsäuren werden vorzugsweise nicht isoliert, sondern zusa.nmen mit dem Lösungsmittel, in dem sie sich befinden, für die t>o Umsetzung mit der 6-Aminopenicillansäure bzw. den Verbindungen der allgemeinen Formeln III oder IV verwendet. Enthält das Reaktionsgemisch bei der Umsetzung mit der Aminopenicillansäure bzw. den Verbindungen III oder IV Wasser, so werden als. μ Lösungsmittel für die Umsetzung der Carbonsäuren V mit den Verbindungen Vl, VII, VIII oder IX vorzugsweise mit Wasser mischbare organische Lösungsmittel, beispielsweise Acetcn, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Hexamethylphosphorsäuretriamind verwendet Enthält das Reaktionsgemisch kein Wasser, so werden über die genannten Lösungsmittel hinaus auch solche wie vorzugsweise Methylenchlorid oder Chloroform verwendeL

Die bei der vorliegenden Erfindung als Ausgangsmaterial verwendete ö-Aminopenicillansäure wird nach bekannten Verfahren durch Spaltung von Penicillin-G, entweder durch fermentative Prozesse oder durch eine chemische Spaltung (vgl. Niederl. Pat Nr. 67/13 809) gewonnen. Die Carbonsäuren der allgemeinen Formel V werden aus den Aminosäuren der allgemeinen Formel X

H₂N-CH-COOH
B

(X)

durch Umsetzung mit den Verbindungen der allgemeinen Formel XI

N —CO —W

(Xl)

wobei B und W die oben angegebene Bedeutung haben, hergestellt.

Die Herstellung der verwendeten Reagenzien der allgemeinen Formeln Vl, VII und IX ist in der Literatur beschrieben (vgl. J. med. Chem. 9 [1966], S. 980; Ber. 96 [1963], S.2681; Tetrahedron 17 [1962], S. 114). Das Reagenz der allgemeinen Forme! VIII wurde aus N.N'-Dimethyläthylendiamin nach Überführung in die Ν,Ν'-Bistrimethylsilylverbindung, deren Umsetzung mit Phosgen zum entsprechenden cyclischen Harnstoff und dessen Reaktion mit Phosgen erhalten.

Die erfindungsgemäßen Penicilline lassen sich aus den Carbonsäuren der allgemeinen Formel V und 6-Aminopenicillansäure bzw. den silylierten 6-Aminopenicillansäuren (siehe die allgemeinen Formeln III und IV) nach den üblichen Methoden der Peptidchemie (vgl. E. Schröder, K. Lübke, The Peptids, Methods of Peptide Synthesis, Vol. I, S. 76 — 128) nur in weniger vorteilhafter Weise gewinnen.

Die chemotherapeutische Wirksamkeit der neuen Penicilline wurde in vivo und in vitro geprüft.

Das Wirkungsspektrum umfaßt sowohl Gram-negative als auch Gram-positive Bakterien. Der besondere Vorteil der erfindungsgemäßen Penicilline liegt darin, daß sie sowohl in vitro als auch im Tierversuch gegen Penicillin- und Carbenicillin-resistente Klebsiella-Bakterien und gegen Ampicillin-resistente Proteus-Bakterien wirksam sind. Außerdem werden Ampicillin-resistente Pseudomonasarten in vitro und vivo erlaßt. Die zur Abtötung nötigen Konzentrationen werden im Serum nach parenteraler Gabe erreicht.

Die allgemein ausgezeichnete Wirkung wird sowohl bei einmaliger als auch bei mehrmaliger Gabe erreicht. Die erfindungsgemäßen Penicilline sind säurestabil. Sie sind ausgezeichnet verträglich, was besonders deutlich gemacht wird durch die extrem hohe Dosis, die in diesen Fällen bei intravenöser Gabe in die Schwanzvene komplitationslos vertragen wird.

Die erfindungsgemäßen Penicilline können allein oder in Kombination mit einer pharmazeutisch unbedenklichen Trägersubstanz nach üblicher pharmazeutischer Verfahrensweise formuliert und verabreicht werden. Für die orale Verabreichung können sie in Form von Tabletten, die 7. B. zusätzlich Stärke, Milchzucker oder gewisse Typen von Tonerde enthalten können, oder in Form von Kapseln, Tropfen oder Granulaten allein oder zusammen mit denselben oder äquivalenten Zusätzen gegeben werden. Sie können außerdem oral in Form von Säften oder Suspensionen, die für solche Zwecke übliche Geschmackskorrigentien oder Farbstoffe enthalten können, gegeben werden.

Ferner können die erfindungsgemäßen Penicilline durch parenterale Applikation, z. B. intramuskulär,

Wirkdaten MIIK (F./ml)

r> subcutan oder intravenös, eventuell als Dauertropfinfu sion, verabreicht werden. Im !-"alle der parenteraler Verabreichung geschieht dieses am besten als sterile Lösung, die noch andere Lösungsbestandteile, wk Natriumchlorid oder Glucose enthalten kann, um die Lösung isoionisch zu machen. Um solche Lösungen zi bereiten, kann man zweckmäßigerweise diese Penicilline in Form von Trockenampullcn verwenden. Bei oralei und parenteraler Verabreichung ist eine Dosierung vor 25 000 bis 1 Mill. F/kg Körpergewicht/Tag zweckmäßig Man kann sie als Einzelgabe oder als Dauertropnnfusion oder auch verteilt auf mehrere Dosen geben.

Für eine lokale Behandlung kann man die erfindungsgemäßen Penicilline als Salben oder Puder zubereiter und anwenden.

	I:. coli Λ 261	Π.coli C 165	Psdm. aerug. Walter	Klcbs. 63	Slaph. aur. 1756	Staph. aur. 133	Strcpt. face ATCC 979(
Ampicillin Carbenicillin O I	256 256	8-16 8-16	256 64-128	256 64 -128	256 256	1 1	8 128
/\ HN N-CO-	-R 256	16	4	32-64	64	I	4

R = —NH-CH-CO —NH

CII, CH,

COONa

Claims

Patentansprüche: 1. Cyclische Acylureidopenicilline der allgemeinen Formel

HN N — CONH —CH-CONH

^ B

worin B ein durch eine Niedrigalkanoyloxygruppe substituierter Phenylrest ist und deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
2. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Penicillinen nach Anspruch 1.