DE2536948A1

DE2536948A1 - Salze

Info

Publication number: DE2536948A1
Application number: DE19752536948
Authority: DE
Inventors: Andre Dr Furlenmeier; Peter Dr Quitt
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1974-08-21
Filing date: 1975-08-19
Publication date: 1976-03-04
Also published as: DK375875A; JPS5148419A; GB1466553A; AU8364875A; SE7509220L; FR2282271A1; NL7509701A; US4005214A

Description

NVALT 19. Aug. 1975

,!DR. FRANZ LEw •cTii.R

RAN 4410/96-02

F. Hofimann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel/Schweiz

Salze

Die vorliegende Erfindung betrifft die Salze der 6-[(R)- -a-Amino-p-bydroxyphenylacetamidoJ-penicillansäure mit Cholin bzw. N-Methyl-D-glucamin sowie ein Verfahren zu deren Herstellung.

Die 6-[ (R)-a-Amino-p-hydroxyphenylacetamido]-penicillansäure ist ein unter dem Namen Amoxycillin bekanntes Antibiotikum mit breitem Wirkungs Spektrum. Das Amoxycillin, welches in Wasser und wässerigen Lösungen praktisch unlöslich ist, sowie dessen bisher bekannte Salze können parenteral nicht verabreicht werden.

Das zu lösende Problem bestand somit in dem Auffinden einer neuen, nicht toxischen, parenteral verabreichbaren Form des Amoxycillins unter Beibehaltung seiner antibiotischen Eigenschaften.

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Erfindungsgemäss wurde dieses Problem nun durch die Herstellung des Cholinsalzes und des N-Methyl-D-glucaminsalzes von Amoxycillin gelöst.

Das Verfahren zur Herstellung dieser Salze ist dadurch gekennzeichnet, dass man 6-[(R)-a-Amino-p-hydroxyphenylacetamido]-penicillansäure oder eine hydratisierte Form hiervon, wobei die Aminogruppe gegebenenfalls in geschützter Form vorliegt, mit Cholin bzw« N-Methy1-D-glucamin umsetzt, eine gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppe abspaltet und das gebildete Cholinsalz bzw. N-Methyl-D-glucaminsalz aus dem Reaktionsgemisch isoliert.

Die als Ausgangsmaterial verwendete 6-[(R)-a-Amino-p- -hydroxyphenylacetamidol-penicillansäure kann statt einer freien Aminogruppe eine mit einer Schutzgruppe versehene Aminogruppe enthalten. Eine solche geschützte Aminogruppe wird dann in Anschluss an die Umsetzung der 6-[(R)-a-Amino-p-hydroxyphenylacetamido]-penicillansäure mit Cholin bzw. N-Methy 1-D-glucamin in an sich bekannter Weise in die freie Aminogruppe übergeführt. So kann eine gegebenenfalls substituierte Benzyloxycarbonyl- · aminogruppe durch katalytisch^ Hydrierung wieder in die freie Aminogruppe umgewandelt werden.

Bei der Umsetzung von Amoxycillin oder einer hydratisierten Form hiervon mit Cholin bzw. N-Methy 1-D-glucamin werden vorzugsweise äquivalente Mengen beider Reaktanten verwendet. Erwünscht enf alls kann man jedoch einen Ueberschuss bis zu etwa 1Of₀ an Cholin bzw. N-Methy1-D-glucamin verwenden.

Die lÄeetzung von Amoxycillin oder einer hydratisieren Form hiervon mit Cholin kann in Gegenwart von Methanol, Aethanol, Dimethylsulfoxyd, Dimethylformamid oder dgl., oder in G-egenwart eines Gemisches hiervon, oder in Gegenwart von Wasser, vorzugsweise in Gegenwart von Aethanol, als Lösungsmittel durchgeführt werden.

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Die Umsetzung von Amoxycillin oder einer hydratisieren Form hiervon mit N-Methyl-D-glueamin kann in Gegenwart von Methanol, Dimethylsulfoxyd, Dimethylformamid oder dgl., oder in Gegenwart eines Gemisches hiervon, oder in Gegenwart von Wasser, oder in Gegenwart eines Gemisches von Propylenglykol einerseits und Aethanol, Propanol oder Isopropanol andererseits, als Lösungsmittel durchgeführt werden, wobei vorzugsweise Methanol oder ein Gemisch, von Propylenglykol einerseits und Aethanol, Propanol oder Isopropanol andererseits verwendet wird.

Die Umsetzung von Amoxycillin mit Cholin bzw. N-Methyl-D-glucamin wird zweckmässig bei einer Temperatur zwischen etwa O⁰C und 40⁰O durchgeführt.

Wird Wasser als Lösungsmittel verwendet, so kann die Isolierung des Cholinsalzes bzw. des N-Methyl-D-glucaminsalzes von Amoxycillin aus dem Reaktionsgeiu^sch durch Lyophilisierung durchgeführt werden.

Falls die Herstellung des Cholinsalzes von Amoxycillin in Gegenwart von Methanol, Aethanol, Dimethylsulfoxyd, Dimethylformamid oder eines Gemisches hiervon als Lösungsmittel durchgeführt wird oder falls die Herstellung des N-Methyl-D-glucaminsalzes von Amoxycillin in Gegenwart von Methanol, Dimethylsulf oxyd, Dimethylformamid oder eines Gemisches hiervon als Lösungsmittel durchgeführt wird, so kann man zur Isolierung des Cholinsalzes bzw. des N-Methyl-D-glueaminsalzes von Amoxycillin aus dem Rsaktionsgemisch letzteres in ein zweites Lösungsmittel, wie z.B. Diäthylather, Aethylacetat oder dgl., in welchem das Cholinsalz bzw. das N-Methyl-D-glucaminsalz von Amoxycillin unlöslich, ist, einrühren. Hierbei werden zweckmässig mindestens 5 Volumina dieses zweiten Lösungsmittels pro Volumen des ersten Lösungsmittels verwendet.

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Wird die Umsetzung des N-Methyl-D-glucamins mit Amoxycillin in einem Gemisch von Propylenglykol einerseits und Aethanol, Propanol oder Isopropanol andererseits durchgeführt, so verwendet man zweckmässig 30-50 Volumina, vorzugsweise 40 Volumina Propylenglykol, pro 100 Volumina Aethanol und 60-100 Volumina, vorzugsweise 75 Volumina Propylenglykol, pro 100 Volumina Propanol oder Isopropanol. Wird ein solches Gemisch von Propylenglykol einerseits und Aethanol, Propanol oder Isopropanol andererseits als Lösungsmittel bei der Herstellung des K-Methyl-D-glucaminsalzes von Amoxycillin verwendet, so kann man zur Isolierung dieses Salzes aus dem Reaktionsgemisch. letzteres in ein Lösungsmittel, zweckmässig Aethylacetat, Propanol bzw. Isopropanol, in welchem das N-Methyl-D~glucaminsalz von Amoxycillin unlöslich ist, einrühren. Bei der Ausfällung des U-Methyl-D-glucaminsalzes von Amoxycillin werden zweckmässig 7 Volumina eines dieser drei Lösungsmittel pro Volumen des bei der Herstellung des K-Methyl-D-glucaminsalzes von Amoxycillin verwendeten Gemisches von Propylenglykol einerseits und Aethanol, Propanol oder Isopropanol andererseits verwendet.

Das öholinsalz und das N-Methyl-D-glueaminsalz von Amoxycillin haben eine antibiotische Wirksamkeit in der Grössenordnung von derjenigen des Amoxycillins„ Sie besitzten ein breites Wirkungsspektrum gegen grampositive und gramnegative Mikroorganismen.

Die erfindungsgemässen Salze können zur Behandlung und Prophylaxe von Infektionskrankheiten sowie als Desinfektionsmittel verwendet werden. Mir den Erwachsenen kommen Einzeldosierungen von ca. 0,25 bis 2 g bis viermal täglich in Betracht.

Aufgrund ihrer ausgezeichneten Wasserlöslichkeit (mehr als 10^) eignen sich die erfindungsgemässen Salze insbesondere für die parenterale Applikation.

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Die akute Toxizität (ID 50 in mg/kg) des Cholinsalzes und des H-Methyl-D-glucaminsalzes von Amoxycillin (Verbindungen X bzw. Y in der nachstehenden Tabelle) an der Maus bei intravenöser und subkutaner Verabreichung, sowie die Wirksamkeit (CD 50 in mg/kg) dieser beiden Substanzen gegen Escherichia coli bei subkutaner Verabreichung an der Maus werden aus nachstehenden Tabelle ersichtlich.

Substanz	ED 50	i.v.	S.C.	CD 50
X	250-500	2000-4000	5,9
Y	500-1000	> 5000	5,0

Pharmazeutische Präparate können die erfindungsgemässen Salze in Mischung mit einem für die enterale oder insbesondere parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z.B. Wasser, Gelatine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, usw. enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z.B. als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln oder insbesondere in flüssiger Form, z.B. als wässrige lösungen, vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Hetzoder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Vorzugsweise liegen die erfindungsgemässen Salze als aktive Substanzen in einer Trockenampulle vor.

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Beispiel 1

Zu einer bei 5⁰C gerührten Suspension von 4>2 g Amoxycillin-trihydrat in 150 ml Wasser gibt man portionenweise Cholinbase, bis fast völlige Lösung eingetreten ist. Man nutscht von wenig Rückstand ab und lyophilisiert das klare Filtrat. Man erhält 4>5 g des Cholinsalzes von Amoxycillin in Form einer glasigen Masse, die bei ca. 13O⁰C schmilzt. [a]j^ = + 174,8° (c = 1,0 in Wasser).

Beispiel 2

Zu einer bei 5⁰C gerührten Suspension von 6 g Amoxycillin-trihydrat in 80 ml Wasser gibt man 3 g N-Methyl-D-glucamin. Man nutscht von wenig Rückstand ab und lyophilisiert das klare Filtrat. Man erhält 8,1 g des N-Methyl-D-glucaminsalzes von

pp-

Amoxycillin. Smp.: ca. 160⁰C (Zersetzung). [a]_D = + 133° (c = 1 in Wasser).

Beispiel 3

Eine durch Umsetzung von 3,4 g Cholinchlorid mit 0,5 g Natrium in 40 ml abs. Aethanol und anschliessendem Abnutschen von ausgefallenen Natriumchlorid erhaltene äthanolische Lösung von Cholinbase wird unter Rühren, bei Raumtemperatur mit 8,4 g Amoxycillin-trihydrat versetzt. Nach weiteren 5 Minuten Rühren bei Raumtemperatur wird von wenig ungelöstem Material abgenutscht. Das Filtrat wird in 400 ml Diäthylather eingerührt. Man erhält 6,5 g eines Salzes, das mit dem nach Beispiel 1 hergestellten Salz identisch ist.

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Beispiel 4

2,6 g Cholinbase, gelöst in 50 ml abs. Aeth.an.ol werden unter Rühren mit 8,4 g Amoxycillin-trihydrat versetzt und 5 Minuten bei Raumtemperatur weitergeführt. Nach Abnutschen von wenig Ungelöstem wird in 600 ml Diäthylather eingerührt, genutscht, mit Diäthylather nachgewaschen und im Vakuum bei 4O⁰C getrocknet. Man erhält 6,7 g eines Salzes, das mit dem nach Beispiel 1 hergestellten Salz identisch ist.

Beispiel 5

Zu einer gerührten Suspension von 4>3 g N-Methyl-D-glucamin in 40 ml Methanol gibt man 8 g Amoxycillin-trihydrat, rührt 5 Minuten bei Raumtemperatur, nutscht von wenig Ungelöstem ab und rührt das Filtrat in 400 ml Aethylacetat ein. Das ausgefallene Material wird mit Aethylacetat gewaschen, genutscht und im Vakuum bei 40⁰C getrocknet. Man erhält 10,0 g eines Salzes, das mit dem nach Beispiel 2 hergestellten Salz identisch ist.

Beispiel 6

Zu· einer rasch gerührten Suspension von 4,3 g N-Methyl-D-glucamin in einer Mischung von 36 ml abs. Aethanol und 14 ml Propylenglykol gibt man innert 15 Minuten bei 5⁰C 8 g Amoxycillintrihydrat zu, rührt noch eine Stunde bei 5⁰C, nutscht dann und wäscht mit einem Gemisch von 7,2 ml Aethanol und 2,8 ml Propylenglykol nach. Das Filtrat wird in 300 ml auf -5⁰C gekühltes Isopropanol eingerührt und das ausgefallene Material mit Isopropanol und Diäthyläther gewaschen und im Vakuum bei 40⁰C getrocknet. Man erhält 7>5 g eines Salzes, das mit dem nach Beispiel 2 hergestellten Salz identisch ist«

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Beispiel 7

Es wird in üblicher Weise ein Lyophilisat folgender Zusammensetzung, bezogen auf 4 ml spritzfertiger Lösung hergestellt:

Chplinsalz von Amoxycillin 320 mg

p-Hydroxybenzoesäuremethylester 1,1 mg

p-Hydroxybenzoesäurepropylester 0,135 mg

Beispiel 8

Es.wird in üblicher Weise ein Lyophilisat folgender Zusammensetzung, bezogen auf 4 ml spritzfertiger Lösung hergestellt:

N-Methyl-D-glucaminsalz von Amoxycillin 385 mg p-Hydroxybenzoesäuremethylester 1,1 mg

p-Hydroxybenzoesäurepropylester 0,135 mg

Beispiel 9

Es werden in üblicher Weise 640 mg des Cholinsalzes von Amoxycillin in eine Trockenampulle abgefüllt. Zur Herstellung einer spritzfertigen Lösung werden diesem Salz 5 ml steriles Wasser oder 5 ml einer sterilen physiologischen Kochsalzlösung zugesetzt.

Beispiel 10

Es werden in üblicher Weise 770 mg des IT-Methyl-D-glucaminsalzes von Amoxycillin in eine Trockenampulle abgefüllt. Zur Herstellung einer spritzfertigen Lösung werden diesem Salz 5 ml steriles Wasser öder 5 ml einer sterilen physiologischen Kochsalzlösung zugesetzt.

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Claims

Patentansprüche

Verfahren zur Herstellung des Cholinsalzes "bzw. des N-Methyl-D-glucaminsalzes von Amoxycillin, dadurch gekennzeichnet, dass man 6-[(R)-a-Amino-p-hydroxypheny!acetamido]-penicillansäure oder eine hydratisierte Form hiervon, wobei die Aminogruppe gegebenenfalls in geschützter Form vorliegt, mit Oholin bzw. N-Methyl-D-glucamin umsetzt, eine gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppe abspaltet und das gebildete Cholinsalz bzw. IT-Methyl· D-glucaminsalz aus dem Reaktionsgemisch isoliert.
2. Verfahren nach Ansprach 1, zur Herstellung des Cholinsalzes von Amoxycillin, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung der 6-[(R)-a-Amino-p-hydroxyphenylacetamido]-penicillansäure oder einer hydratisierten Form hiervon mit Gholin in Gegenwart von Methanol oder Aethanol als Lösungsmittel durchgeführt wird.
3. Verfahren nach Anspruch 1, zur Herstellung des U-Methyl-D-glucaminsalzes von Amoxycillin, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung der 6-[(R)-a-Amino-p-hydroxyphenylacetamido]-penicillansäure oder einer hydratisierten Form hiervon mit N-Methyl-D-glucamin in Gegenwart von Methanol oder eines Gemisches von Propylenglykol einerseits und Aethanol, Propanol oder Isopropanol andererseits als Lösungsmittel durchgeführt wird.
4. Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten, dadurch gekennzeichnet, dass man das Cholinsalz bzw. das IT-Methyl-D-glucaminsalz von Amoxycillin als wirksamen Bestandteil mit zur therapeutischen Verabreichung geeigneten, nicht-toxischen, inerten, an sich in solchen Präparaten üblichen,

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festen und/oder flüasigen Trägern und/oder Excipientien
vermischt oder in eine Ampulle einfüllt und diese verschliesst.
5. Pharmazeutische Präparate, gekennzeichnet durch einen G-ehalt am Gholinsalz bzw. am E-Methyl-D-glucaminsalz von Amoxicillin, gegebenenfalls zusammen mit einem pharmazeutischen Trägermaterial.
6. Pharmazeutisches Präparat gemäss Anspruch 5> dadurch gekennzeichnet, dass das Cholinsalz bzw. das N-Methyl-D-glucaminsalz von Amoxycillin als aktive Substanz in einer Trockenampulle vorliegt.
7. Das Cholinsalz von Amoxycillin.
8. Das H-Methy1-D-glucaminsalz von Amoxycillin.

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