DE2127848A1 - Substituierte Guanidinverbindungen - Google Patents

Description

• "Substituierte Guanidinverbindungen" Diese Erfindung betrifft zur Behandlung von Herzarrhythmie geeignete Guanidinverbindungen.
• Es wurde bisher vorgeschlagen, daa kräftig hypotonisch wirkende Bethanidin (N-Benzyl-N',N"-dimethylguanidin)-sulfat zur Behandlung von Herzarrhythmie zu verwenden. (Siehe "Bethanidin: A New Anti-fibrillatory Agent", ArchO Int Pharmacodann, 1966, Band 163, Seiten 422 - 426o) Diese Droge hat kräftige antiarrhythmische Eigenschaften, aber die der sympathetischen Blockierung zuzuschreibende hypotonische Wirkung verursacht einen unerwünschten und eine erhebliche Senkung des BlutdrucksO Es ist daher erforderlich, daß dieses Arzneimittel nur bei Patienten unter Aufsicht in Krankenanstalten verwendet wird0 Es wurde nunmehr gefunden, daß die Verbindungen der Formel (i), wie sie nachfolgend definiert werden, unerwartete Vorteile gegenüber Bethanidin bei der Behandlung von Arrhythmie aufweisen, Die Verbindungen der Formel (I) haben nicht nur dem Bethanidin vergleichbare, antiarrhythmische Eigenschaften, sondern eine bedeutend geringere sympathetische Blockierungswirkung, was sie zur Behandlung von Eerzstörungen mit geringer oder ohne nachteilige Wirkung auf den Blutdruck geeignet macht Zu den verschiedenen Arrhythmiearten, zu deren Unterdrückung die Verbindungen dieser Erfindung wirksam sind, gehören ventrikuläres und atrielles Fibrillieren (Herzfliinraern)0 Es wurde gefunden, daß eine wirksame Menge der Verbindungen, die wünschenswerterweise meist in Form ihrer pharmakologisch und pharmazeutisch verträglichen Salze nach dieser Erfindung vorliegen zur Behandlung und zum Unterdrücken von ventrikulärem und atriellem Fibrillieren bei Säugern, wie Menschen, Hunden, Katzen und dergleichen, verwendet werden kanne Die Verbindungen der Formel (I) umfassen die Basen und Säureadditionssalze der Formel

  35,R1

  Aralkyl ~- NH0O

  NR2R3

  worin !Aralkyl' ein unsubstituierter Benzyl-, 4-Hydroxybenzyl-, 4-Jodbenzyl- oder ß-Phenyläthylrest ist, zwei der Gruppen R1, R2 und R3 Methyl sind und die verbleibende Gruppe Wasserstoff ist, vorausgesetzt, daß immer die Reste R2 und R3 beide Methyl sind, wenn 'Aralkyl' eine unsubstituierte Benzylgruppe ist0 Die Aktivität der Verbindungen der Formel (I) beruht auf der Base, wobei die Natur des Salzes nur im Hinblick auf Verabfolgungserfordernisse von Bedeutung ist. Die Verabfolgung der Verbindungen wird oftmals längere Zeit durchgeführt, und für solche Fälle muß das Salz pharmakologisch verträglich, d. h0 nicht toxisch sein, wobei unter nicht toxisch zu verstehen ist, daß es bei dem Patienten während-längerer Behandlungsdauer keine nachteilige Wirkung hat, und die Bezeichnung nicht toxisch'1 wird hier in dieser Bedeutung verwendet.
• Bromide und jodid haben eine ihren Anionen innewohnende, physiologische Wirksamkeit, die besonders bei Langzeitverabfolgung unerwünscht sein kann.
• Salze der Basen der vorausgehenden Formel, die besonders für therapeutische Zwecke bevorzugt werden, sind die Chloride, Sulfate und Sulfonate, wie dasp-Toluolsulfonat.
• Die Verbindungen der Formel (können nach jedem Verfahren hergestellt werden, das zur Herstellung von Verbindungen analoger chemischer Struktur geeignet ist.
• So können die Verbindungen der Formel (I) durch die Reaktion eines geeignet geringer-substituierten Guanidins mit einer Verbindung Aralkyl X oder Methyl X nach Eignung hergestellt werden, wobei X eine Protonenakzeptorgruppe oder ein Akzeptoratom, wie ein Sulfonat oder Halogenatom, ist. Eine solche Reaktion wird vorzugsweise in einem basischen Medium durchgeführt. Diese Reaktion wird in beispielhafter Weise durch den nachfolgenden Reaktionsablauf dargestellt: worin X die oben angegebene Bedeutung hat, und durch den Reaktionsablauf worin eine der Gruppen A und B die Aralkylgruppe, eine andere als die unsubstituierte Benzylgruppe, und die andere Gruppe die Methylgruppe ist und X die oben angegebene Bedeutung hat.
• Nach einem weiteren Beispiel können die Verbindungen der Formel (I) durch die Reaktion eines geeigneten Amins oder eines Salzes desselben mit einem S-substituierten Isothioharnstoff oder einem Salz desselben, einem 0-substituierten Isoharnstoff oder einem Salz desselben oder einem Formamidin, das durch eine ungesättigte, heterocyclische Gruppe substituiert ist> die wenigstens zwei Stickstoffatome im Ring enthält, wobei eines mit dem Kohlenstoffatom der Formamidinstruktur verbunden ist, hergestellt werden. Diese Reaktionen können durch den nachfolgenden Reaktionsablauf dargestellt werden: worin einer der Reste A1 und A2 oder der Reste R4 und R5 unsubstituiertes Benzyl und der andere und R6 Wasserstoff ist und die beiden verbleibenden Gruppen Methyl sind, oder es sind A1 und A2 Wasserstoff, R6 unsubstituiertes Benzyl und die Reste R4 und R5 Methyl; M ist eine Eohlenwasserstoff-(substituenten)-gruppe und T ein.Sauerstoff- oder Schwefelatoms Dabei ist M vorzugsweise eine Alkylgruppe von 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, besonders eine Methyl- oder Xthylgruppe; entweder liegt das Amin- oder Harnstoffderivat vorteilhafterweise als Säureadditionssalz vor, so daß während der Reaktion ungefähr 1 Molekularäquivalent Säure vorhanden i-st. Die se Reaktion wird ebenso durch den nachfolgenden Reaktionsablauf erläutert: worin einer der Reste A1 R4 und R5 die Aralkylgruppe, jedoch nicht die unsubstituierte Benzylgruppe ist und jede der anderen beiden Gruppen Methyl ist, M die oben angegebene Bedeutung hat und die vorausgehend für den Reaktionsablauf 3(a) angegebenen Reaktionsbedingungen gelten.
• Diese Art von Reaktion wird weiterhin durch den nachfolgenden Reaktionsablauf erläutert: worin einer der Reste A1 und A2 oder R4 und R5 eine unsubstituierte Benzylgruppe und der andere und R6 Wasserstoff ist und die beiden verbleibenden Gruppen Methyl sind; oder worin A1 undÄ2 Wasserstoff, R6 unsubstituiertes Benzyl und R4 und R5 Methyl sind und BN eine gegebenenfalls substituierte, ungesättigte, heterocyclische Gruppe mit wenigstens 2 Stickstoffatomen im Ring ist, wobei eines mit dem Kohlenstoffatom der Pormamidinstruktur verbunden ist0 Beispiele für BN sind Pyrazolyl, Dialkylpyrazolyl, Alkylarylpyrazolyl, Dialkylmonohalogenpyrazolyl, Imidazolyl, Diazolyl oder letrazolyl; 3, 5-Dimethylpyrazol-1-yl wird bevorzugt.
• Die gleiche Art von Reaktion wird ebenso durch den folgenden Reaktionsablauf erläutert: worin einer der Reste A1, R4 und R5 die Aralkylgruppe, aber nicht die unsubstituierte Benzylgruppe und jede der beiden verbleibenden Gruppen Methyl ist und BN eine gegebenenfalls substituierte, ungesättigte, heterocyclische Gruppe mit wenigstens 2 Stickstoffatomen im Ring, wie oben erläutert, ist, wobei eines der Atome mit dem Kohlenstoffatom der Pormamidinstruktur verbunden ist.
• Ein weiteres Beispiel zur Herstellung der Verbindung der Formel (I), die die N1,14'-Dimethylgruppe enthält, ist die Reaktion von Dimethylamin mit N-Benzylcyanamid, wobei diese Reaktion durch den nachfolgenden Reaktionsablauf dargestellt werden kann: Als weiteres Beispiel können die Verbindungen der Formel (I), worin eine N,N'-Dimethylgruppe vorhanden ist, dadurch hergestellt-werden, daß man ein geeignetes Amin oder ein Salz desselben mit einem Isocyandihalogenid, einem Imidocarbonat oder Imidothiocarbonat oder einem Diimid umsetzt. Diese Reaktionen können durch den nachfolgenden Reaktionsablauf dargestellt werden: worin X eine Aralkylgruppe, aber nicht eine unsubstituierte Benzylgruppe und Y ein Halogenatom.oder die MU-Gruppe ist, worin T und M die oben angegebene Bedeutung haben; vorzugsweise ist M eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.
• Wenn Y ein Halogenatom ist, so ist es vorzugsweise ein Chlor- oder Bromatom, Diese Reaktion wird zweckmäßigerweise in einem Alkohol durchgeführt, wobei besonders bevorzugt wird ein Alkohol wie Methanol oder Äthanol, der ein inertes Lösungsmittel, wie Äther oder Benzol, enthält, und das Methylamin wird vorzugsweise im Überschuß verwendet.
• Wenn Y die M2-Gruppe ist, dann ist T vorzugsweise Sauerstoff und M vorzugsweise eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, besonders Äthyl oder Methyl0 Diese Reaktion wird normalerweise in einem wäßrigen, alkoholischen Medium durchgeführt, wobei der bevorzugte Wemperaturbereich 10 bis 3000 beträgt, und das Methylamin wird vorzugsweise als Gemisch der Base und eines Säureadditionssalzes derselben verwendet, wobei der Molekularanteil der Base den des Salzes überschreitext. Diese Art von Reaktion wird weiter durch den nachfolgenden Reaktionsablauf erläutert: worin einer der Reste A3, A4 und A5 die Aralkylgruppe, eine andere als die unsubstituierte Benzylgruppe ist und die verbleibenden zwei Gruppen Methyl sind. Diese Reaktionen werden vorzugsweise in Gegenwart eines Niedrig-Alkanol-Lösungsmittels mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen durchgeführt0 Die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel (I) können ebenso aus der entsprechenden Base oder anderen Salzen erhalten werden. Beispielsweise kann das Sulfat aus dem Jodid oder Chlorid durch Reaktion mit Silbersulfat oder aus der Base durch Reaktion mit Schwefelsäure erhalten werden0 In naloger Weise können Salze zu der entsprechenden Base umgewandelt werden, wozu man sie mit einer geeigneten Base, wie atriumhydroxid, behandelt, Die vorliegende Erfindung schafft ebenso die oben angegebenen Herstellungsverfahren für nicht toxische Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel (I)o Die Verbindungen der Formel (I) können in irgendeiner pharmazeutischen Zubereitung zusammen mit einem hierfür verträglichen pharmazeutischen Träger verwendet werden. In einer Zubereitung dieser Erfindung können ein oder mehrere Träger verwendet werden, wobei jeder Träger eine oder mehrere yunktionen als Exzipient in der Zubereitung übernehmen kann, wobei er beispielsweise als Verdünnungsmittels als Suspendierungsmittel, als Lösungsmittel oder in einer Vielzahl weiterer bekannter Punktionen wirken kann. Die Zubereitungen zur oralen oder parenteralen Verabfolgung werden bevorzugt und die orale Verabfolgung wird besonders bevorzugt.
• Zur oralen Verabfolgung können feine Pulver oder Granulate der Verbindungen der Formel (1) Verdünnungs-, Dispersions-und/oder oberflächenaktive Mittel enthalten, und sie können in einem Trank in Wasser oder in einem Sirup, in Kapseln oder Kaschetten in trockenem Zustand oder in einer nicht wäßrigen Suspension dargeboten werden, sofern Suspendierungsmittel der Zubereitung einverleibt werden0 Sie können weiter verabfolgt werden in Form von Tabletten, wenn Bindemittel und Gleitmittel eingeschlossen werden, oder in Form einer Suspension in Wasser, einem Sirup, einem Öl oder einer Wasser/Öl-EmulsionD Sofern wünschenswert oder notwendig können Geschmacksstoffe, Konservierungs-, Suspendierungs-, Eindick-oder Emulgierungsmittel eingeschlossen werden. Tabletten und Granulate werden bevorzugt und diese können beschichtet werden0 Zur parenteralen Verabfolgung können die Verbindungen der Formel (I) in steriler Form, beispielsweise in Form wäßriger Inäektionslösungen, dargeboten werden, die Antioxidationsmittel, Puffer, bakteriostatische Mittel, welche eine relativ unlösliche Verbindung löslich machen und gelöste Stoffe, die das Salz mit dem Blut isotonisch machen, enthalten. In wäßrigen Suspensionen können Suspendierungs- und Eindickmittel ebenso vorgesehen werden, oder die Verbindungen können in nicht wäßrigen Lösungen und Suspensionen vorgesehen werden, wenn die besondere, ausgewählte Verbindung durch Wasser angegriffen wird.
• Die Zubereitungen. der Erfindung können nach irgendeinem der bekannten Verfahren der pharmazeutischen Pormulierung hergestellt werden. Beispielsweise können Pulver durch inniges bliscilen einer Verbindung der Formel (I) mit einem festen, fein verteilten Träger hergestellt werden. Tabletten können dadurch hergestellt werden, daß man ein solches Pulver preßt oder daß man Granulate einer Verbindung der Formel (I) preßt. Injizierbare Lösungen können dadurch hergestellt werden, daß man eine Verbindung der Formel (I) in pyrogenfreiem Wasser löslich macht, die Lösung in einem Behälter verschließt, um eine sterile Zubereitung zu bilden, Dosierungen der Verbindungen der Formel (I) liegen vorzugsweise im Bereich von 1 bis 10 mg/kg der Basen, besonders bei ungefähr 4 mg/kgO Wünschenswerterweise werden die pharmazeutischen Zubereitungen in Dosierungseinheiten dargeboten, wobei diese gewöhnlich 100 bis 600 mg Base enthalten, Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
• Beispiel 1 N-p-Jodbenzyl-N',N"-dimethylguanidinsulfat Eine Lösung von p-Jodbenzylaminhydrochlorid (1D,5 g) in Wasser (400 ml) wurde mit Diäthyliminocarbonat (5,85 g), gelöst in Wasser (25 ml), gemischt. Das abgetrennte Ol wurde mit Äther extrahiert und das Produkt durch Verdampfen unter Vakuum erhalten0 Das so erhaltene rohe Diäthyl-N-p-jodbenzyliminocarbonat (12,5 g) wurde 1 Std. bei Raumtemperatur mit 33 Igem äthanolischem Methylamin (100 ml) und Methylaminsulfat (3,01 g), gelöst in Wasser (40 ml), gerührt. Nach Stehenlassen über Nacht wurde die Lösung unter Vakuum verdampft und der Rückstand aus Methanol-Äther auskristallisiert unter Bildung von N-p-JOdbenzyl-N',N"-dimethylguanidinsulfat.
• Beispiel 2 tabletten (0,555 g) von N-p-Jodbenzyl-N',N"-dimethylguanidinsulfat wurden durch Mischen des Salzes (0,25 g) in einem feinen Pulver mit Laktose (0,25 g) und Stärke (0,05 g), dann durch Granulieren des Gemischs mit -Alkohol oder alkoholischem Polyvinylpyrrolidon oder mit einem Gemisch von gleichen Teilen von Alkohol und Wasser, durch Trocknen der Granulate bei 400C, Zugabe von Magnesiumstearat (0,010 g) als Gleitmittel und durch Pressen des Gemischs hergestellt.
• Beispiel 3 Injektionslösungen mit dem Gehalt von N-p-Jodbenzyl-N',N"-dimethylguanidinsulfat in Wasser zur Injektion (0,2 g pro ml) wurden in der Weise hergestellt, daß man die Lösung in einem Druckbehälter mit einem Dampfdruck von 1,05 kg/cm2 (15 lbs.) 30 Minuten in Dosierungseinheiten-Ampullen oder Mehrdosierbehältern behandelte. Bei den letzteren enthielt das Injektionswasser Benzylalkohol (1,0 0), Phenol (0,5 %) oder Chlorcresol (0,1 ).
• Beispiel 4 N-Benzyl-N'-H'-S-trimethylisothioharnstoffhydrojodid (3,36 g) wurde mit einer Lösung von 0,880 Ammoniak (20 ml) und Äthanol (10 ml) 41/4 Std. erwärmt und dann unter Vakuum auf ungefähr 5 ml verdampft. Das rückständige Öl wurde in verdünnter Salzsäure gelöst und mit Äther gewaschen. iL)ie klare saure Lösung wurde mit einer überschüssigen, konzentrierten Matriumhydroxidlösung baaisch gemacht und mit Ä%1£er extrahiert.
• Die Ätherextrakte wurden zur Trockne verdampft, der Rückstand in n-Propanol gelöst und ein Überschuß aii Oxalsäure, danach Äther und Äthylacetat zugegeben. Das kristalline Produkt wurde aus n-Propanol/Äthylacetat umkristallisiert unter Bildung von N-Benzyl-N',N'-dimethylguanidinhydrogenoxalat, Schmelzpunkt 131 bis 133°C.
• Beispiel 5 Tabletten (0,555 g) von N-Bentyl-N',N'-dimethylguanidinhydrogenoxalat wurden in der Weise hergestellt, daß man das Salz (0,25 g) in Form eines feinen Pulvers mit Laktose (0,25 g) und Stärke (0,05 g) mischt, das Gemisch mit alkohol oder mit alkoholischem Polyvinylpyrrolidon oder einem Gemisch gleicher Teile von Alkohol und Wasser granuliert, die Granulate bei 400C trocknet, Magnesiumstearat (0,010 g) als Gleitmittel zugibt und das Gemisch preßt Beispiel 6 Injektionslösungen mit einem Gehalt von N-Benzyl-N',N'-dimethylguanidinhydrogenoxalat in Wasser zur Injektion (0,2 g pro ml) wurden in der Weise hergestellt, das man die Lösung in einem Autoklaven bei eiem Dampfdruck von 1,05 atm.
• (15 1bs.) 30 Minuten in Dosierungseinheitsampullen oder Mehr@osenbehältern hält. Bei den letzteren enthielt das Injektionswasser benzylalkohol (1,0 ), Phenol (0,5 %) oder Chlorcresol (0,1 %).
• Beispiel 7 Injektionslösungen mit einem Gehalt von N-ß-Phenäthyl-N',N"-dimethylguanidinsulfat in Injektionswasser (0,2 g pro ml) wurden in der leise hergestellt, daß man die Lösung in einem Autoklaven bei einem Dampfdruck von 1,05 atm. 15 lbs.) 30 Minuten in Dosierungseinheitsampullen oder Mehrdosenbehältern hält. Bei den letztere enthielt das Injektionswasser Benzylalkohol (1,0 ), Phenol (0,5 o%) oder Ohlorcresol (0,1 0).
• Beispiel 8 Tabletten (0,555 g) von N-ß-Phenäthyl-N',N"-dimethylguanidinsulfat wurden in der Weise hergestellt, daß man das Salz (0,25 g) als feines Pulver mit Laktose (0,25 g) und Stärke (0,05 g) mischt, das Gemisch mit Alkohol oder alkoholischem Polyvinylpyrrolidon oder einem Gemisch von gleichen Teilen Alkohol und Wasser granuliert, die Granulate bei 400C trocknet, Magnesiumstearat (0,010 g) als Gleitmittel zugibt und das Gemisch preßt.
• Beispiel 9 Zu p-Hydroxybenzylamin (15 g) wurde eine Lösung von Methyl isothiocyanat (7,76 g) in Äther (15 ml) zugegeben und das Reaktionsgemisch auf dem Dampfbad 5 bis 10 Minuten gewärmt.
• Das erhaltene Gemisch wurde gekühlt und weiter mit Äther verdünnt. Der abgetrennte, kristalline N-p-Hydroxybenzyl-N' methylthioharnstoff wurde gesammelt, und nach Umkristallisieren aus Wasser hatte er einen Schmelzpunkt bei 156 bis 15900.
• N-p-Hydroxybenzyl-N'-methylthioharnstoff (7,3 g) wurde in Aceton (110 ml) gelöst, Methyljodid (3,65 ml) wurde zugegeben und die Lösung am Rückfluß 1 Std. gekocht, Nach Zugabe von Äther wurde kristallines N-p-Hydroxybenzyl-N'-S-dimethylisothioharnstoffhydrojodid ausgeschieden0 Nach Umkristallisieren aus einem Isopropanol/Äther-Gemisch hatte dieses einen Schmelzpunkt von~126 - 129°C.
• Dieses Hydrojodid (9,74 g) wurde mit 33 fiOigem äthanolischen Methylamin (50 ml) gemischt und am Rückfluß 6 Std. gekocht.
• Die Lösung wurde zur Trockne verdampft und der feste Rückstand zwei mal aus einem Isopropanol/Äther-Gemisch umkristallisiert unter Bildung von N-p-Hydroxybenzyl-N' ,N"-dimethylguanidinhydrojodid, Schmelzpunkt 151 - 15700. Dieses (6,99 g) wurde in Wasser (50 ml) gelöst und langsam einer Lösung von Silbersulfat (3,22 g) in heißem Wasser (400 ml) zugegeben. Nach Kühlen und Abfiltern des ausgefällten Silberjodids wurde die Lösung zur Trockne verdampft0 Das erhaltene, rohe, feste N-p-Hydroxybenzyl-N',N"-dimethylguanidinsulfat wurde durch Extrahieren mit heißem Äthanol gereinigt, wobei der Rückstand einen Schmelzpunkt von 248 bis 2500C hatte0 Beispiel 10 2-Phenyläthylamin (2,4 g), N,N',S-Trimethylisothioharnstoffhydrojodid (4,92 g) und Äthanol (70 ml) wurden zusammen am Rückfluß 8 Std. gekocht, Es wurde Methylmercaptan gebildet, Die erhaltene lösung wurde zur Trockne verdampft und der Rückstand aus liiethanol/hther-Semisch umkristallisiert unter Bildung von N,N'-Dimethyl-N"-2-phenyläthylguanidinhydrojodid, Schmelzpunkt 156 - 160°C.
• Dieses Hydrojodid wurde in Wasser gelöst, mit iON-Natriumhydroxidlösung basisch gemacht und die ölige Base drei mal mit Benzol extrahiert0 Die zusammengegebenen Extrakte wurden über festem Kaliumhydroxid getrocknet, filtriert und verdampft Die rückständige Base wurde in wenig Äthanol gelöst und ein gleiches Gewicht an Oxalsäure in Äthanol zugegeben, Nach Verdampfen der Lösung und Rühren des Rückstands mit Äthylacetat erhielt man kristallines N,N' -Dimethyl-N"-2-phenyläthylguanidinhydrogenoxalat mit einem Schmelzpunkt bei 125 - 12700 nach Umkristallisieren aus einemIsopropanol/Athylacetat-GemischO Beispiel 11 Tabletten und Injektionslösungen von N-p-Hydroxybenzyl-N', N"-dimethylguanidinsulfat wurden in der gleichen Weise, wie in den Beispielen 2 und 3 beschrieben, hergestellt. Beispiel 12 N-p-Jodbenzyl-N',N"-dimethylguanidinsulfat wurde in Wasser gelöst, mit Natriumhydroxid stark basisch gemacht und die Base mit Äther extrahiert0 Der Äther lieferte nch Verdampfen ein Öl, das in Wasser gelöst, mit verdünnter Salzsäure neutralisiert und verdampft wurde unter Bildung von N-p-Jodbenzyl-N',N"-dimethylguanidinhydrojodid, Schmelzpunkt 235 bis 2390 a nach Umkristallisieren aus Methanol/Äther.
• Patentansprüche:

Claims (1)

1. Patentansprüche: 1. Pharmazeutische Zubereitung gegen Fibrillieren bzw.

   Flimmern, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t daß sie ein Säureadditionssalz einer Verbindung der allgemeinen Formel /NR1 Aralkyl - Mi - a \ ISR2R3 worin 'Aralkyl' unsubstituiertes Benzyl, 4-Hydroxybenzyl, 4-Jodbenzyl oder ß-Phenyläthyl ist, zwei der Gruppen R , R und R3 Methyl sind und die verbleibende Gruppe Wasserstoff ist, immer vorausgesetzt, daß die Reste R2 und R3 beide nur dann Methyl sind, wenn 'Aralkyl' unsubstituiertes Benzyl ist, zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger hierfür enthält.

   2. bubereibunsg gemäß Anspruch 1, d a d u r c h g e -k e n n z e i c h n e t , daß das Säureadditionssalz ein nicht toxisches Säureadditionssalz ist.

   5. Zubereitung gemäß Anspruch 1 oder 2, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t , daß das Säureadditionssalz ein Chlorid-, Sulfat- oder p-Toluolsulfonatsalz ist.

   4¢ Zubereitung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3,. d a -d u r c h g e k e n n z e i c h n e t , daß die Base des Säureadditionssalzes N-p-Jodbenzyl-N',N"-dimethylguanidin, N-Benzyl-N',N"-dimethylguanidin, N-ß-Phenäthyl-N',N"-dimethylguanidin oder N-p-Hydroxybenzyl-N',N"-dimethylguanidin ist.

   5. Zubereitung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, d a -d u r c h g e k e n n z e i c h n e t, daß sie als sterile, injizierbare Lösung des Säureadditionssalzes vorliegt.

   6. Zubereitung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4 , d a -d u r c h g e k e n n z e i c h n e t , daß sie in oral aufnehmbarer Form vorliegt.

   7o Zubereitung gemäß Anspruch 6, d a d u r e h g e k e n n z e i c h n e t o daß sie in Form einer Tablette vorliegt.

   8. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t s daß man ein Gemisch des Säu readditionssalzes mit dem hierfür geeigneten, pharmazeutisch verträglichen Träger herstellt 9O Verfahren gemäß Anspruch 8, d a d u r c h g e -k e n n z e i c h n e t , daß man das Säureadditionssalz mit einem festen, fein verteilten Träger mischt.

   10¢ Verfahren gemäß Anspruch 9, d a d u r c h g e -k e n n z e i c h n e t , daß man das Gemisch aus Träger und Salz gegebenenfalls granuliert und dann das Pulver oder die Granulate in eine Tablette verpreßt.

   11. Verfahren gemäß Anspruch 8, d a d u r c h g e -k e n n z e i c h n e t , daß man das Säureadditionssalz in pyrogenfreiem Wasser löslich macht und die erhaltene Lösung in einer Ampulle unter Bildung einer sterilen, injizierbaren Lösung verschließt.

   12. N-p-Jodbenzyl-N',N"-dimethylguanidin.

   13. N-p-Hydroxybenzyl-N',N"-dimethylguanidin.

   14e Säureadditionssalz von Guanidin gemäß einem der Ansprüche 12 oder 13.

   15. Nicht toxisches Säureadditionssalz eines Guanidin gemäß einem der Ansprüche 12 oder 13.

   16. Nicht toxisches Säureadditionssalz von N-Benzyl-N',N'-dime thyl guani din.

   17. Chlorid-, Sulfat- oder p-Toluolsulfonat-Säureadditionssalze von N-p-Jodbenzyl-N'-N"-dimethylguanidin, N-p-Hydroxybenzyl-N',N"-dimethylguanidin oder N-Benzyl-N',N'-dimethylguanidin.

   18. Verfahren zur Herstellung eines nicht toxischen Säureadditionssalzes einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) NR1 Aralkyl - NH0C (1) NR2R3 worin 'Aralkyl' unsubstituiertes Benzyl, 4-Hydroxybenzyl, 4-Jodbenzyl oder ß-Phenyläthyl ist, zwei der Reste R1, 3 R2 und R3 Methyl sind und der verbleibende Rest Wasserstoff ist, immer unter der Voraussetzung, daß die Reste R2 und R3 nur dann beide Methyl sind, wenn 'Aralkyl' unsubstituiertes Benzyl ist und 'Aralkyl' nicht ß-Phenyläthyl ist, wenn das nicht toxische Salz ### Sulfat ist, da dur c h g e -k e n n z e i c h n e t , daß man ein nicht toxisches Säureadditionssalz einer Verbindung der Formel (I) aus der Reaktion isoliert zwischen (a) einem geeignet geringer-substituierten Guanidin mit dem Gehalt wenigstens einer unsubstituierten i>H2-Gruppe und einer Verbindung Aralkyl X oder Methyl X, je nach Eignung, unter Bildung eines dritten N-Substituenten, worin X ein Proton-Akzeptorrest ist und 'Aralkyl' die oben angegebene Bedeutung hat, (b) Ammoniak, einem Aralkylamin oder DimethJlamin, je nach Eignung, worin 'Aralkyl' die oben angegebene Bedeutung hat und dem geeigneten S-substituierten Isothioharnstoff oder einem Salz desselben, einem 0-substituierten Harnstoff oder einem Salz desselben oder einem Formamidin, das durch eine ungesättigte, heterocyclische Gruppe substituiert ist, die wenigstens 2 Stickstoffatome im Rind enthalt, wobei eines mit dem Kohlenstoffatom der Formamidinstruktur verbunden ist, (c) Dimethylamin und N-Benzylcyanamid unter Bildung eines N-Benzyl-N',N'-dimethylguanidin-nicht-toxischen Salzes, (d) einem Aralkylisocyandihalogenid, einem hralkylimidocarbonat, einem Aralkylimidothiocarbonat oder einem Aralkyl diimid und Methylamin oder einem Aralkylamin, je nach Eignung, oder einem Salz von diesen, worin Aralkyl die oben definierte Bedeutung hat, jedoch kein unsubstituiertes Benzyl ist, oder (e) der Base-ouer einem toxischen Säureadditionssalz einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) und einer nicht toxischen Sure oder deren Salz.

   19. Verfahren gemäß Anspruch 18(a), d a d u r c h g e -k e n n z e i c h n e t , daß man N,N-Dimethylguanidin mit einem unsubstituierten Benzyl X, worin X die im Anspruch 18(a) angegebene Bedeutung hat, umsetzt.

   20o Verfahren gemäß Anspruch 18(a), da d u r c h g e -k e n n z e i c h n e t , daß man ein geringer-substituiertes Guanidin der allgemeinen Formel mit einer Verbindung B X, worin einer der Reste A und B Aralkyl, wie in Anspruch 18 definiert, jedoch kein unsubstituiertes Benzyl und der andere Methyl ist und X die im Anspruch 18(a) angegebene Bedeutung hat, umsetzt.

   21O Verfahren gemäß einem der Ansprüche 18(a), 19 oder 20, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t , daß man eine Verbinduhg verwendet, worin X ein Sulfonat- oder Halogenrest ist.

   22o Verfahren-gemäß einem der Ansprüche 18(a) und 19 bis 21, d a dur c h g e k e n n z e i c h n e t , daß die Reaktion in einem basischen Medium durchgeführt wird0 23. Verfahren gemäß Anspruch 18(b), d a d u r c h g e -k e n n z e i c h n e t , daß man ein Amin A1A2NH mit einer Verbindung der allgemeinen Formel umsetzt, worin einer der Reste A1 und A2 oder R4 und R5 unsubstituiertes Benzyl und der andere und R6 Wasserstoff ist und die beiden verbleibenden Reste jeder eine Methylgruppe ist oder die Reste A1 und A2 Wasserstoff sind, R6 unsubstituiertes Benzyl ist und R4 und R5 Methyl sind, M eine Substituentengruppe und t ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ist.

   24. Verfahren gemäß Anspruch 18(b), d a d u r c h g e -k e n n z e i c h n e t , daß man ein Amin A1KH2 mit einer Verbindung der allgemeinen Formel umsetzt, worin einer der Reste Al, R4 und R5 Aralkyl, wie in Anspruch 18 definiert, .jedoch nicht unsubstituiertes Benzyl ist und die beiden verbleibenden Reste jeder eine Methylgruppe ist, M eine Substituentengruppe und X ein Sauerstoff-oder Schwefelatom ist.

   25. Verfahren gemäß Anspruch 29 oder 24, d a du r c h g e k e n n z e i c h n e t , daß man eine Verbindung verwendet, worin M eine Kohlenwasserstoffgruppe von 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise eine Alkylgruppe ist.

   26. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 23 bis 25, d a -d u r c h g e k e n n z e i c h n e t , daß während der Reaktion ungefahr ein Moläquivalent einer Säure im Hinblick auf das Amin vorhanden ist.

   27. Verfahren gemäß Anspruch 18(b), d a d u r c h g e -k e n n z e i c h n e t , daß man ein Amin A1A2NH mit einer Verbindung der allgemeinen Formel umsetzt, worin einer der Reste A1 und A2 oder~R4 und R5 unsubstituiertes Benzyl und der andere Rest und R6 Wasserstoff ist und die verbleibenden beiden Reste jeder ein Methylrest ist oder die Reste A1 und A2 Wasserstoff sind, R6 unsubstituiertes Benzyl ist und R4 und R5 Methyl sind und BN eine gegebenenfalls substituierte, ungesättigte, heterocyclische Gruppe mit wenigstens zwei Stickstoffatomen im Ring ist, wobei eine mit dem Kohlenstoffatom der Formamidinstruktur verbunden ist.

   28. Verfahren gemäß Anspruch 18(b), d a d u r c h g e -k e n n z e j 0 h n e t , daß man ein Amin A1NH mit einer 2 Verbindung der allgemeinen Formel umsetzt, worin einer der Reste A1, R4 und R5 die Aralkylgruppe, wie in Anspruch 18 definiert, jedoch keine unsubstituierte Benzylgruppe ist und die verbleibenden beiden Gruppen jede eine Methylgruppe ist und BN die im Anspruch 27 definierte Bedeutung hat0 29. Verfahren gemäß Anspruch 18(d), d a d u r c h g e -k e n n z e i c h n e t , daß man ein Methylamin mit einer Verbindung der allgemeinen Formel umsetzt, worin X eine Aralkylgruppe gemäß Anspruch 18, jedoch kein unsubstituiertes Benzyl ist, Y Halogen oder eine MT-Gruppe ist, worin T Sauerstoff oder Schwefel und M eine Substituentengruppe ist, 30. Verfahren gemäß Anspruch 29, d a d u r c h g e -k e n n z e i c h n e t , daß man eine Verbindung verwendet, in der die Substituentengruppe M eine Kohlenwasserstoffgruppe, vorzugsweise eine Alkylgruppe, ist0 31. Verfahren gemäß Anspruch 29, d a d u r c h g e -k e n n z e i c h n e t , daß man eine Verbindung verwendet, worin Y Chlor oder Brom ist.

   32. Verfahren gemäß Anspruch 29, d a d u r c h g e -k e n n z e i c h n e t , daß das Methylamin als ein Gemisch der Base und eines Säureadditionssalzes derselben vorhanden ist.

   33. Verfahren gemäß Anspruch (18d), d a d u r c h g e -k e n n z e i c h n e t , daß man ein Amin A5NH2 mit einem Diimid der allgemeinen Formel A3 » N = C = N - A4 umsetzt, worin einer der Reste A3, A4 und A5 Aralkyl, wie in Anspruch 18 definiert, jedoch kein unsubstituiertes Benzyl ist und die verbleibenden beiden Gruppen jede eine Methylgruppe ist.

   34O Verfahren gemäß Anspruch 33, da dur c h g e -k e n n z e i c h n e t , daß man die Reaktion in Gegenwart eines Niedrigalkanols durchführt0