DE2211420A1 - Pharmazeutisches Präparat - Google Patents
Pharmazeutisches PräparatInfo
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Description
fr-to-A. wn
Dr. Franz tmÜT
Dr. Franz tmÜT
'ATENTANWALif
•RAN 4050/3
F. HofFmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft,' Basel/Schweiz
Pharmazeutisches Präparat
Die vorliegende Erfindung betrifft ein pharmazeutisches Präparat, enthaltend ein therapeutisch wirksames Penicillin und
ein Penicilloylsäurederivat der allgemeinen Formel
H H
σ PM
R CONH C C'
j0 NH CII-^-COOH
HH
X-CH-COOH
Viorin X Wasserstoff oder eine Gruppe der Formel
R -MH-, η eine ganze Zahl von 1-4, R einen organischen
Rest, der als Substituent eines entspre-209839/1164
chenden Penicillins in Betracht kommt; und R^-
Wasserstof-f oder niederes Acyl darstellen,
oder ein Salz davon, sowie ein Verfahren zur Herstellung eines solchen Präparates.
Bevorzugte Reste R sind:
2-Pentenyl, n-Pentyl, n-Heptyl, Allylthiomethyl,
5-Amino-5-carboxypentyl, Benzyl, Carboxybenzyl, a-Aminobenzyl, Phenoxybenzyl, Phenoxymethyl,
a-Phenoxyäthyl, a-Phenoxypropyl, 2,6-Diinethoxyphenyl,
2-Aethoxy-l-naphthyl, 3-Carboxy-2-chinox,alinyl,
5-Methyl-3-phenyl-4-isoxazolyl, 3- (2-Chlorphenyl)-5-methyl-4-isoxazoly-l,
3-(2,6-Dichlorphenyl)-5-methyl-4-isoxazolyl
und 2-Furoyloxyisqbutyl..
Besonders bevorzugte Reste R sind:
Benzyl, α-Aminobenzyl, Phenoxymethyl, a-Phenoxyäthyl,
2,6-Dimethoxyphenyl, 2-Aethoxy-l-naphthyl, 3-(2-Chlorphenyl)-5-methyl-4-isoxazolyl und 2-Puroyloxyisobutyl,
·
Vorzugsweise hat in den Verbindungen der Formel I η
einen Wert von 2-4 und die'Aminocarbonsäurekomponente liegt in
der L-Forni vor.
Unter "niederes Acyl" sind die Formylgruppe und Alkanoylgruppen mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen, insbesondere die Acetylgruppe
zu verstehen.
Beispiele von Salzen der Verbindungen dor Formel I sind
organische Ammoniumsalze, z.B. Procain, Biobenzylammonium- oder Bisdicyclohexylammoniumsalze oder Mineralsalze, wie das Natrium-,
Kalium- oder Calciumsalz. Verbindungen der Formel I, die in Form pharmazeutisch nicht anwendbarer Salze vorliegen, können leicht
in pharmazeutisch verwertbare Salze durch ein an sich bekanntes lonenaustauschverfahren übergeführt werden.
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BAD ORIGINAL
BAD ORIGINAL
Beispiele von Verbindungen der Formel I, die in den erfindungsgemässen Kompositionen Verwendung finden können, sind:
N - (a-Aminobenzyl-a-penicilloyl) -f-amino-capronsäure
N -(Benzyl-a-penicilloyl)-£-amino-capronsäure
N -(Phenoxymethyl-a-penicilloyl)-£-amino-capronsäure
N -(Benzyl-a-penicilloyl)-L-Iysin
f> P
N -(Benzyl-a-penicilloyl)-N -formyl-L-lysin N -(Benzyl-a-penicilloyl)-N -acetyl-L-lysin
N -(Benzyl-a-penicilloyl)-N -acetyl-D-lysin
N -(Benzyl-a-penicilloyl)-N -butyryl-1-ornithin
N-(Benzyl-a-penicilloyl)-N -caproyl-D-a-Y-diaminobuttersäure
N -(2-Pentenyl-a-penicilloyl)-L-lysin N
-(2-Pentenyl-a-penicilloyl)-N -acetyl-L-lysin
N -(2-Pentenyl-a-penicilloyl)-N -formyl-L-lysin N -(Allylthxomethyl-a-penicilloyl)-L-lysin
c ρ
N -(Allylthiomethyl-a-penicilloylO-N -acetyl-L-lysin
ft ?
N -(Allylthiomethyl-a-penicilloyl)-N -formyl-L-lysin
C ρ
N -(Phenoxymethyl-a-penicilloyl)-ü -acetyl-L-lysin
C ρ
N -(Phenoxymethyl-a-penicilloyl)-lT -butyryl-L-lysin
r ρ '
N -(a-Aminobenzyl-a-penicilloyl)-N -acetyl-L-lysin
fi ρ
H -(2,6-Dimethoxyphenyl-a-penicilloyl)-N -acetyl-L-lysin
5 2
N-(2-Aethoxy-l-riaphthyl-a-penicilloyl)-N -acetyl-L-Q
mithin
r ρ
N -(3-Carboxy-2-chinoxalinyl-a-penicilloyl)-N -acetyl-L-lysin
N - (5-Methyl-3-phenyl-4-oxazolyl-a-p.enicilloyl)-N -acetyl-L-lysin
N -[3-(2-Chlorphenyl)-5-methyl-4-isoxazolyl-a-penicilloyl-
2
N -acetyl-L-lysin
N -acetyl-L-lysin
6-[<(R)-1-(2-Furoyloxy)-isobutyH^ -α-penicilloylamino] ·
capronsäure und
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N^—[3—(2,6-Dichlorphenyl)-5-methyl-4-isoxazolyl-a-
penicilloyl]~N -formyl-L-ornithin.
und pharmazeutisch verwerfbare Salze von diesen Verbindungen.
Die Penicilloylsäurederivate der Formel I sind bekannt, bzw. können in an sich bekannter Weise hergestellt werden,
vgl. z.B. die belgische Patentschrift'No. 726 426.
Das erfindungsgemässe Verfahren besteht darin, dass man
ein therapeutisch wirksames Penicillin mit einem Penicilloylderivat
der Formel I oder einem Salz davon, gegebenenfalls unter Zusatz von pharmazeutisch,verträglichen Trägermaterialien bzw.
Hilfsstoffen, vermischt.
Für die erfindungsgemässen Kombinationspräparäte kann
jedes therapeutisch wirksame Penicillin verwendet werden. Beispiele von solchen Penicillinen sind Benzylpenicillin,
rt-Phenoxyäthylpcnicillin, Natrium~2,6-dimethoxyphenylpcn:i cillin-monohydrat,
Natrium-3-o-ciilorPhenyl-5-methyl-4--isoxazolyl-penicillin-monohydrat
und et-Aminobenzylpenicillin.
Der hier verwendete Ausdruck "therapeutisch wirksames Penicillin" umfasst auch Salze von Penicilliner., z.B. solche,
die oben als Salze von Verbindungen der Formel I genannt sind und auch hydratisierte Formen.
In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden
Erfindung ist die Gruppe R im Penicilloylsäurederivat der
Formel I die gleiche wie in dem im Kombinat!onspräparat enthaltenen
Penicillin. Auf diese V/eise ist das Profil des Penicilloylsäurederivates zu einem gewissen Grad dem Profil
des im Kombinationspräparat verwendeten Penicillins ähnlich.
Bevorzugte erfindungsgemässe Kombinationspräparate enthalten:
Benzylpenicillin und N -(Benzyl-et-penicilloyl)-amino-209839/1164
capronsäure;
Phenoxymethylpenicillin -und N -(Phenoxymethyl-a-penicilloyl)-N
-formyl-L-lysin;
"Natrium-2,6-dimethoxyphenylpenicillin-monohydrat und
N -(Phenoxymethyl-a-penicilloyl).-N -formyl-L-lysin;
a-Aminobenzylpenicillin und IT -(a-Aminobenzyl-apenicilloyl)-£-aminocapronsäure;
Natrium-3-(o-chlorphenyl)-5-methyl-4-isoxazolyl-penicillin-monohydrat
und N -[3-(o-Chlorphenyl)-5-methyl-4- isoxazolyl-a-penicilloyl]-E -aminocapronsäure,
< (R) -1- (2-Furoyloxy)-3-methylbutyy penicillin-Natrium
und Calcium-6-[ (R)-l-(2-Furoyloxy)-iSobutyl}-a-penicilloyl-amino]caproat.
Die erfindungsgemässen Kombinationspräparate können überall dort Verwendung finden, wo eine Penicillinbehandlung
angezeigt ist, insbesondere dort, wo eine Penicillinallergie bestellt oder zu befürchten ist.
Weiterhin können die erfindungsgemässen Kombinationspräparate für eine prophylaktische Behandlung von Penicillinallergien
Verwendung finden.
Die Dosierung des erfindungsgemässen Kombinationspräparates ist individuell verschieden und bemisst sich nach der
therapeutisch benötigten Penicillinmenge und der Menge an Penicilloylsäurederivat der Formel I1 die nötig ist, um
die Bildung schädlicher penicilloylspezifischer Antigen-Antikörperkomplexe zu hemmen. Für die normale orale Penicillintherapie kommen Doeierungen von 250 - 625 mg pro Medikation
in Betracht und die erfindungsgemäesen Kombinationspräparate
enthalten für die orale Verabreichung vorzugsweise eine solche Penieillinmenge. Bei parenteraler Verabreichung können
die Einzelctoien beispielsweise Die zu 2 g betragen, Die Meng«
an Penicilloylaäurederivat der Formel I im Kombinationspräparat beträgt vorzugsweise 200 mg bis 1250 mg und bemisst
eich primär nach dem Verhältnis zwischen Penicilloylamin und Penicillin, wie J*Uöh nach der Art und Intensität
Χ0ΪΙ39/1164 ΟΛη^η
der penicillinallergischen Reaktion, die beim Patienten
schon vorhanden oder zu erwarten ist. Die Menge an Penicilloylsäurederivat der Formel I kann auch in Abhängigkeit
von der Natur des Penicillins variiert werden. Das Verhältnis von Penicillin zu Penicilloylsäurederivat der Formel I kann
somit in einem weiten Bereich variieren. Beispielsweise kann das Verhältnis Penicilloylsäurederivat zu Penicillin
von 0,01 : 1 bis 10 : 1 Gewichtsteilen variieren; ein bevorzugter Bereich ist 0,01 : 1 bis 2 : 1 und insbesondere
0,1 : 1 bis 2:1 Gewichtsteile.
Die erfindungsgemassen Kombinationspräparate können in der für pharmazeutische- Präparate gebräuchlichen Form
vorliegen. Beispielsweise können die Wirkstoffe mit konventionellen organischen oder anorganischen inerten pharmazeutischen
Trägern, die für parenterale oder enterale Verabreichung in Betracht kommen, vermischt werden. Beispiele solcher
Träger sind Wasser, Gelatine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche OeIe,
Polyalkylenglykole, Vaseline usw. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z.B. als Tabletten, Dragees,
Suppositorien, Kapseln; in halbfester Form, z.B. als Salben; oder in flüssiger Form, z.B. als Lösungen, Suspensionen oder
Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls sind die Präparate sterilisiert und, bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel,
Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe
enthalten.
• Beispiel 1
Ampullen zur Bereitung einer i.in.-Injektionslösung
mit Benzylperiioillin und N - (Benzyl-cr-penicilloylJ-N^f ormyl-L-lysin
werden wie folgt hergestellt:
110 g N -(Benzyl-<i~penicilloyl)-N -formyl-L-lysincalcium
uad 330 g Penicillin G-Kalium werden in 800 ml Wasser,
das 0,1 % Methyl-p-hydroxy-benzoat und 0,01 fo Propyl-phydroxy-benzoat
enthält, gelöst." Die Lösung wird mit destilliertem Wasser auf ein Volumen von 1 Liter gebracht, steril
filtriert, auf 500 Ampullen verteilt und lyophilisiert.
In Analogie zu Beispiel 1 stellt man Ampullen her, die jeweils 625 rng Penicillin G und 200 mg Benzyl-penicilloyl-C-amino-caproat
enthalten.
In Analogie zu Beispiel 1 stellt man Ampullen her,
die jeweils 600'rng Penicillin V und 200 mg N -(Pbenoxy-
2
methyl-<i-penicilloyl)-N -acetyl-L-lysin-Natrium enthalten
methyl-<i-penicilloyl)-N -acetyl-L-lysin-Natrium enthalten
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■ - 8 -
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In Analogie zu Beispiel 1 stellt man Ampullen her, die jeweils 150 mg Calci-um-6-i<C(R)-l-(2-Furoyloxy)-isolDutyl>~apenicilloylaminojcaproat
und 420 mg Furoyloxyisobutylpenicillin-Natrium
enthalten.
Das hierbei verwendete Calcium-6(X(R)-I-(2-Furoyloxy)-isobutyl^-a-penicilloylamino]caproat
kann wie folgt erhalten werden:-'
91,8 g ε-Aminocapronsäure und 6,8 g Imidazol werden in
700 ml Wasser bei 0-5° unter Rühren mit 31,5 g [(R)-l-<2-Furoyloxy]>isobutyl]penicillin~Natriumsalz
versetzt. Während 2 Stunden wird der pH mit Hilfe von JM lialivuricarbonatlosung auf
9,9 - 10,3 gehalten. Dann uberschichtet man mit Aethylaoetat, stellt mit 3N Schwefelsäure auf pH 4,3 ein, trennt die
organische Phase ab, wäscht mit Wasser und gesättigter Natriurachlpridlö'sung,
trocknet über Natriumsulfat und dampft unter vermindertem Druck bei 20° Badtemperatur ein. Der Rückstand
wird in 100 ml Aceton gelöst und zu einer gerührten »Suspension von 5)2 g Calciumhydroxid in 200 ml Eiswasser gegeben. Nach
5 Minuten wird durch ein Kohlenfilter genutscht,unter vermindertem
Druck von Aceton befreit (20°) und dann lyophilisiert.
Das Lyophilisat (36 g)-wird in 140 ml V/asser gelöst und mit
1000 ml Isopropanol versetzt. Nach Abtrennimg einer ersten unreinen Fraktion wird unter vermindertem Druck bei 20° auf ein
Drittel des Volumens eingeengt und vom Niederschlag genutscht. Dieser wird 16 Stunden bei 40° unter vermindertem Druck getrocknet,
in 240 ml V/asser gelöst und lyophilioiert. Man erhält
21,0 g Calcium-6L <(R)-l-(2-Furoyloxy)-isobutyl>-a-penicilloylamino]caproat
vom Schmelzpunkt 267-270° (Zors.), Ia]^5 = +73,8°
(c = 0,8 in Wasser).
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Eine Kapsel zur oralen Verabreichung weist die folgenden
Inhaltsstoffe auf:
Ampicillin-trihydrat · 208 mg
N -(Benzyl-cc-penicilloyl)-!! -formyl-L-Lysin-Ca 60 mg
Milchzucker 72 mg
Magnesiumstearat 3 mg
Talk , 17 mg
y ■ S
Magnesiumstearat, Talk und N -(Benayl-ce-penicilloyl)-
2
N -formyl-L-lysin-Ca werden homogen gemischt und durch ein Sieb von 0,3 mm Haschenweite gesiebt. Danach wird das .Ampicillin-trihydrat homogen zugemischt, das G-emisch durch ein Sieb der Maschenweite 0,5 mm gesiebt und nochmals gemischt. Anscbliessend wird in Gelatinekapseln Nr. 0 abgefüllt.
N -formyl-L-lysin-Ca werden homogen gemischt und durch ein Sieb von 0,3 mm Haschenweite gesiebt. Danach wird das .Ampicillin-trihydrat homogen zugemischt, das G-emisch durch ein Sieb der Maschenweite 0,5 mm gesiebt und nochmals gemischt. Anscbliessend wird in Gelatinekapseln Nr. 0 abgefüllt.
In Analogie zu Beispiel 5 stellt man Kapseln zur oralen Verabreichung her, die jeweils 200 mg Ampicillin
und 100 mg Natrium·
caproat enthalten.
caproat enthalten.
Das hierbei
penicilloyl}-6~amino-caproat kann wie folgt erhalten werden:
penicilloyl}-6~amino-caproat kann wie folgt erhalten werden:
und 100 mg Hatrium-N -(a-Aminobenzyl-a-penicilloyl)-6-amino-
Das hierbei verwendete Hatrium-N -(a-Aminobenzyl-a-
26 g 6-Aminocapronsäure in 345 ntl 1,OR Natronlauge werden
während 10 Minuten bei 10° mit 58 g Ampicillin-trihydrat versetzt
und noch 20 Minuten gerührt. Dann wird die Lösung auf 1 kg
Ämberlite IR 120 gegeben und mit Wasser eluiert. Die wässrige
Lösung wird lyophilisiert, der Rückstand wird in Alkohol gelöst und mit Äethylacetat gefällt. Das ausgefällte Material
setzt man in methanolischer Lösung mit 2ΪΓ Natrium-äthylcaproat '
in Aethylaeetat um und fällt mit Aether. Aus Methanol/Aether
erhält man nach Behandlung mit Tierkohle, daa Natriumsalz von
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N -(aTAminobenzyl-a-penioilloyl)-6-aminocapronsä-ure; Schmelzpunkt
157-160°, [α]^5 = +30,3° (1,0 in V/asser).
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Claims (11)
1. Verfahren zur Herstellung eines pharmazeutischen Präparates, dadurch gekennzeichnet, dass man ein therapeutisch
wirksames Penicillin mit einem Penicilloylsäurederivat der allgemeinen Formel
H H
I I CH
I I CH
R—COHH— C — C CC °
.Ao I I 01S
I MI—-GH— COOH
JN1Jl
X-OH-COOH
worin X Wasserstoff oder eine Gruppe der Formel R -NH-, η eine ganze Zahl von 1-4» R einen organischen
Rest, der als Substituent eines entsprechenden Penicillins in Betracht kommt; und R.
Wasserstoff oder niederes Acyl darstellen, oder mit einem Salz davon vermischt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Vei-bindung der Formel I eine solche verwendet,
worin η die Zahl 2, 3 oder 4 ist und die Aminosäurekomponente
in der L-Form vorliegt.
3· Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man das Penicilloylsäurederivat in einer Menge
von 0,01 bis 10 Gewichtsteilen pro Gewichtsteil Penicillin verwendet.
4. Verfahren nach Anspruch 1, 2 oder 3» dadurch gekennzeichnet,
dass man das Penicilloylsäurederivat in einer Menge von 0,01 bis 2 Gewichtsteilen pro Gewichtsteil Penicillir
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verwendet.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet,
dass man ein Penicilloylsäurederivat verwendet, worin R 2-Pentenyl, n-Pentyl, n-Heptyl, Allylthiomethyl,
5-Amino-5-carboxypentyl, Benzyl, Oarboxybenzyl, a-Aminobenzyl,
Phenoxybenzyl, Phenoxymethyl, a-Phenoxyäthyl, a-Phenoxypropyl,
2,6-Dimethoxyphenyl, 2-Aethoxy-1-naphthyl, 3-Carboxy~2-chinoxalinyl,
5-Methyl-3-phenyl-4-3soxazolyl, 3-(2-Chlorphenyl)-5-methyl-4-isoxazolyl
oder >-(2,6-Dichlorphe'nyl)'-5-rnetliylisoxazolyl
bedeutet.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet,
dass man ein Penicilloylsäurederivat verwendet, worin R Benzyl, α-Aminobenzyl, Phenoxymethyl, a-Phenoxyäthyl,
2,6-Dimethoxyphenyl, 2-Aethoxy-l-naphthyl oder ^-(2-Chlorphenyl)-5-methyl-4-isoxazo'lyl
bedeutet.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet,
dass als Penicilloylsäurederivat ein solches verwendet wird, worin R. 2-Furoyloxyisobutyl ist.
8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-7, dadurch gekennzeichnet,
dass als Penicilloylsäurederivat ein solches verwendet wird, dessen Rest R dem Acylrest der Penicillinkomponente
entspricht.
9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-8, dadurch gekennzeichnet,
dass man als Penicillin das Benzylpenicillin und als Penicilloylsäureder:
aminocapronsäure verwendet.
und als Penicilloylsäurederivat N -(Benzyl-a-penicilloyl)-
10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-8, dadurch gekennzeichnet,
dass man als Penicillin das Phenoxymethylpenicillin-
und als Penicilloylsäurederivat N -(Phenoxymethyl-cc-penicilloyl)-
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-ϊΓ-acetyl-L-lysin verwendet.
.11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-7, dadurch
gekennzeichnet, da'ss man als Penicillin das Natrium-2.,6-dimethoxyphenylpenicillin-monohydrat
und als Penicilloylsäurederivat IT ■
verwendet.
verwendet.
derivat IT -(Phenoxymethyl-a-penicilloyl)-li -formyl-L-lysin
12. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-8, dadurch gekennzeichnet,
dass man als Penicillin das a-Aminobenzylpenicillin
und als Penicilloylsäurederivat N -(a-Aminobenzyl-ct-.
penicilloyl)-S-aminocapronsäure verwendet.
13. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-8, dadurch gekennzeichnet,
dass man als Penicillin das Natrium-3-(o-chlorphenyl)-5-methyl-4-isQxazölyl-penicillin~monohydrat
und als Penicilloylderivat N -[3-(o-Chlorphenyl)-5-methyl-4-isoxazolyl-2-penicilloyl)-^aminocapronsäure
verwendet.
14. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-8, dadurch,
gekennzeichnet, dass man als Penicillin \(R)-l-(2-Furoyloxy)-3-methylbutyi/penicillin
öder ein Salz davon und als Penicilloylderivat 6-[^(R)-I- (2-Furoyloxy)-isobutyly>-a-penicilloylamino ] ·
capronsäure oder ein Salz davon verwendet.
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15. Pharmazeutisches Präparat enthaltend ein therapeu-,
tisch wirksames Penicillin und ein Penicilloylsäurederivat der. -:- allgemeinen Formel ,
H H
worin X Wasserstoff, .oder eine Gruppe der Formel
R -NH-,- η eine ganze Zahl von 1-4, R einen organischen
Rest, der als Substituent eines entsprechenden Penicillins in Betracht kommt; und R Wasserstoff oder niederes
Acyl darstellen,
oder ein Salz davon.
oder ein Salz davon.
16. Präparat nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass η in der Formel 12,3 oder 4 ist und die Aminosäurekomponente
in der L-Form vorliegt.
17. Präparat nach Anspruch 15 oder 16, dadurch gekennzeichnet,
dass das Verhältnis der Verbindung der Formel I zum Penicillin 0,01 : 1 bis 10 : 1 Gewichtsteile beträgt.
18. Präparat nach Anspruch 15, 16 oder 17, dadurch gekennzeichnet,
dass das Verhältnis der Verbindung der Formel I zum Penicillin 0,01 : 1 bis 2 : 1 Gewichtsteile beträgt.
19. Präpai-at nach einem der Ansprüche 15 - lö, dadurch
gekennzeichnet, dass R in der Verbindung der Formel I 2-Pentenyl, n-Pentyl, n-Heptyl, Allylthiomethyl, 5-Amino-5-oarböxypentyl,
Benzyl, Carboxybenzyl, α-Aminobenzyl, Phenoxybenzyl, Phenoxy-
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221 K2Q
methyl, α-Phenoxyäthyl, α-Phenoxypropyl, 2,6-Dimethoxyphenyl,
2-Aethoxy-l-naphthyl, 3-Carboxy-2-chinoxalinyl, 5-Methyl-3-phenyl-4-isoxazolyl»
3~ (2-Chlorphenyl)-5-methyl-4-isbxazolyl oder
3-(2,6-Mchlorphenyl)-5-methyl-4~isoxazolyl ist.
20. Präparat nach einem der Ansprüche 15-18, dadurch gekennzeichnet, dass R in der Verbindung der Forme
l I Benzyl,
α-Aminobenzyl, Phenoxymethyl, a-Phenoxyäthyl, 2,6-Dimethoxyphenyl,
2-Aethoxy-l-naphthyl, 3-(2-Chlorphenyl)-5-methyl-4-isoxazolyl
ist.
21. Präparat nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass R in der Verbindung der Formel I 2-Furoyloxyisobutyl
bedeutet.
22. Präparat nach einem der Ansprüche 15-20, dadurch
gekennzeichnet, dass der Rest R in der Komponente der Formel I dem Acylrest der Penicillinkomponente entspricht.
23. Präparat nach einem der Ansprüche 15-18, dadurch leichnet, dass es Benzylpenicill:
penicilloyl)-aminocapronsäure enthält.
gekennzeichnet, dass es Benzylpenicillin und N -(Benzyl-a-
24. Präparat nach einem der Ansprüche 15-18, dadurch gekennzeichnet, dass es Phenoxyme thy !penicillin und IT (Phenoxymethyl-a-penieilloyl)-]\i
-soetyl-Ti-lysin enthäl t«
25. Präparat nach einem der Ansprüche 15-18, dadurch gekennzeichnet, dass es Natrium--2,6-dimethoxyphenylpenicillin~
monohydrat und N -(Phenoxymethyl-a-penicilloyl)-ir-formyl-L-Iysin
enthält.
26. Präparat nach einem der Ansprüche 15-18, dadurch gekennzeichnet, dass es α-Aminobenzylpenicillin und N -(a-Aminobenzyl-a-penicilloyl)-^-aminocapronsäure
enthält.
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27. Präparat nach einem der Ansprüche 15-18, dadurch
gekennzeichnet, dass es Natrium-3-(o~chlor^henyl)-5-methyi-4-isoxazolylpenicillin-monohydrat
und K -[3-(o-Chlorphenyl)-5-methyl-4-isoxazo3-yl-a-penicillO3'"l]-£.
-aminocapronsäure enthält.
28. Präparat nach einem der Ansprüche 15-18, dadurch gekennzeichnet, dass es ^(R)-l-(2-Puroyloxy)-3-methyl'butyl^>penicillin
oder ein Salz davon und 6-[^(R)-1-(2-I1UrOyIoXy)-iso"buty3^-a-penicilloylamino]capronsäure
oder ein Salz davon enthält.
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